UA80095C2 - 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof - Google Patents
2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA80095C2 UA80095C2 UA2004010428A UA2004010428A UA80095C2 UA 80095 C2 UA80095 C2 UA 80095C2 UA 2004010428 A UA2004010428 A UA 2004010428A UA 2004010428 A UA2004010428 A UA 2004010428A UA 80095 C2 UA80095 C2 UA 80095C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- olanzapine
- disorders
- composition
- composition according
- lactose
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 title description 2
- KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C12=NN(C)C=CC=C2C=CC2=C1C=CS2 KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 85
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 35
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 33
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims description 25
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 18
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 17
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 5
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- NFEUHAIRXOEOTJ-LREBCSMRSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound O[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12 NFEUHAIRXOEOTJ-LREBCSMRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000743114 Homo sapiens WASH complex subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100038143 WASH complex subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід надає аморфну ліофілізовану композицію для парентерального введення, що містить 2 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-Т1ОН-тієно|(2,3-51(11,5)-бензодіазепін, який у подальшому називають оланзапіном.
Оланзапін демонструє великі потенційні можливості при лікуванні психотичних пацієнтів. Відомі певні композиції оланзапіну, опис яких наведено, наприклад, у |патентах США Мо5,229,382 та Мо5,919,485). Цей винахід надає аморфну ліофілізовану композицію для парентерального введення, що містить оланзапін як 70 активний інгредієнт, ретельно змішаний із солюбілізатором та стабілізатором.
Оланзапін є сильнодіючим тієнобензодіазепіновим атиповим антипсихотичним агентом, що демонструє іп міго наномолярну спорідненість до серотонінових (5-НТ2А/28/2С, 5-НТЗ, 5-НТб), допамінових (01/02/03/04/055), мускаринових холінергічних (ті-т5), адренергічних (альфа-1) та гістамінових (НІ) рецепторів. Оланзапін, який вводять пероральним шляхом, застосовується зараз для лікування пацієнтів в усьому світі як ринковий продукт, |і до цього часу лікуванню оланзапіном було піддано понад 5,бмлн. пацієнтів.
У деяких випадках, однак, ці пацієнти важко піддаються лікуванню з причини їх знаходження у клінічному стані, який може визначатись як тривожне збудження (гіперактивність, хаотична та/або негативна). Крім того, інші першопричинні стани, окрім психозу, можуть також спричинювати тривожне збудження пацієнта, наприклад (але без обмеження), післяопераційний делірій, розлади поведінки, пов'язані з розумовою відсталістю, депресивні розлади, розлади адаптації, зміни особистості, розлади, що супроводжуються тривогою.
Парентеральному введенню антипсихотичних засобів для контролювання тривожного збудження віддається перевага у тих випадках, коли бажаним є швидке започаткування дії засобу або у тому разі, коли пацієнти є нездатними до перорального введення препаратів. Парентеральна фармакотерапія є клінічно відповідною у тому разі, коли рівень ворожості, збудження, небажання співпрацювати або відсутність контролю спонукань є с такою, що існує ймовірність заподіяння шкоди собі або іншим чи знищення власності. Ге)
Доступні на цей час внутрішньом'язові (ІМ) композиції типових антипсихотичних засобів мають значні обмеження щодо безпечності та ефективності, оскільки спричинюють гостру дистонію (тривале скорочення м'язів голови, шиї або верхніх кінцівок), акатизію (стійкий руховий неспокій та напруженість м'язів), відхилення від норми електрокардіографічних характеристик, таких як подовження інтервалу ОТс, надмірний седативний ефект о та злоякісний синдром, що викликається нейролептичними засобами (ригідність, гарячка, нестійкий рівень Ге») свідомості, нестабільність вегетативної нервової системи та підвищені рівні м'язових ферментів).
Оланзапін є сильнодіючою сполукою, ефективною у невеликих дозах. Приймаючи до уваги сильнодіючу о природу оланзапіну, обов'язковою умовою є відповідна постійність дози. Крім того, оланзапін є метастабільним Га») і піддається гідролізу, зокрема, у розчині або вологому середовищі, при кімнатній температурі або навіть за
Зо умов охолодження. На додаток до цього, оланзапін є відносно нерозчинним у парентеральних розчинниках, со придатних для ін'єкцій.
Ліофілізовані продукти часто важко одержати у вигляді однорідної твердої маси, яка не розкладається, не прилипає до стінок флакону та пробки і відновлюється у повному об'ємі. Нерозчинений продукт становить « особливу проблему у тому разі коли мова йде про сильнодіючу сполуку, таку як оланзапін, із причини З 70 потенційних змін величини дози, які можуть статись у тому разі, якщо активний агент не повністю розчиняється с під час відновлення. Таким чином, існує потреба у стійкій, однорідній, легко відновлюваній, швидкодіючій
Із» ін'єкційній композиції оланзапіну з відносно довгим строком збереження, придатній для застосування на важких для лікування, тривожно збуджених пацієнтах. Така композиція, за варіантом, якому віддається перевага, є ізотонічною і відновлюваною у невеликому ін'єкційному об'ємі.
Заявники створили ін'єкційну аморфну ліофілізовану композицію, яка об'єднує оланзапін із придатним бо солюбілізатором та придатним стабілізатором і забезпечує необхідну фізичну та хімічну стійкість, легкість ав | відновлення, однорідність, тривалий строк збереження та швидку дію, необхідну для лікування пацієнтів, що находяться у стані тривожного збудження. Заявники встановили, що ін'єкційна ліофілізована аморфна о композиція оланзапіну забезпечує найкраще лікування пацієнтів, що знаходяться у стані тривожного збудження.
Те) 20 Згадана композиція за варіантом, якому віддається перевага, є придатною для швидкого подолання тривожного збудження та порушеної поведінки, пов'язаної із тривожним збудженням, яке пов'язується із шизофренією, сл біполярними маніакальними та змішаними психозами, слабоумством та пов'язаними розладами і нейродегенеративними розладами. Згаданий термін "нейродегенеративні розлади", який використовується у цьому описі, означає стани, що пов'язуються з дегенеративною патологічною зміною нервових клітин, яка веде 29 до припинення функціонування центральної нервової системи.
ГФ) Згаданий термін "лікування", який використовується у цьому описі, охоплює профілактику згаданих станів або зменшення інтенсивності симптомів захворювання чи ліквідування стану після його встановлення. о Згаданий термін "ліофілізована композиція" означає сублімовану композицію, одержану способами, відомими у цій галузі, що містить як основні інгредієнти оланзапін, солюбілілізатор та стабілізатор. 60 Вираз "швидкодіюча" означає парентеральну композицію, яка забезпечує ефективне полегшення або значне зменшення тривожного збудження у пацієнта, що знаходиться у стані тривожного збудження, впродовж періоду часу, який становить від приблизно їхв до приблизно 12год після ін'єкції, за варіантом, якому віддається перевага, впродовж періоду часу, який становить від приблизно бхв до приблизно 10Огод після ін'єкції, та за варіантом, якому віддається найбільша перевага, впродовж періоду часу, який становить від приблизно 15хв до бо приблизно 2год після ін'єкції.
Згаданий термін "тривожне збудження" або "пацієнт, що находиться у стані тривожного збудження", який використовується у Цьому описі, означає надмірну рухову або словесну активність, яка, зазвичай, є непродуктивною та повторною. Основними психіатричними симптомами у цьому разі є ворожість, напруження, збудження, небажання співпрацювати та слабкий контроль спонукань.
Тривожне збудження може мати місце при багатьох розладах. Це звичайна складова психотичних розладів, шизофренії, біполярного розладу (як маніакальних, так і змішаних станів), слабоумства і пов'язаних розладів та нейродегенеративних розладів. Симптоматика тривожного збудження є примітно однаковою при різних хворобливих станах, і його клінічний опис є добре визначеним. 70 У четвертому виданні "Пораднику зі статистики та діагностики психічних порушень" (Оіадповіїс апа
Зіайзіїса! Мапиаі, ОБМ ТМ), психомоторне збудження визначається як "надмірна рухова активність ... яка є, зазвичай, непродуктивною та повторною" (ОБМ ІМ, Рой Еайоп, УУазпіпдюп ОС, Атегісап Рвзуспіайгіс
Аззосіайноп, р. 763, 1994). Прикладами рухових проявів тривожного збудження є гіперактивність, агресивність, фізична руйнівна діяльність та погрозлива жестикуляція. Інші автори описують словесні форми тривожного 7/5 Збудження як надмірне словесне або голосове проявлення, яке охоплює голосові вибухи, погрозливу мову, словесні образи та надмірне словесне висловлювання страждань |(Кохен-Менсфілс (Сопеп-Мапзіїе!в) та Біллінг (ВШіпо), 9У. Ат. Оегіаій. Зос, 34:711-721, 1986; Ланц (Іапл) та Марін (Магіп), 9. ОСегіайїг. Рвзуспіангу
Меигої., 9:107-119, 1996; Мінцер (Міпігег) та Браумен-Мінцер (Вгамжтап-Міпігег), 9. Сііп. Рвзуспіайгу, 57 (5):55-63, 1996; Фьюгейт (Ридаїе) та інші, Агсп. РНпуз. Меа. Кепарії., 78:917-923, 1996; Лінденмейєр (Ппдептауег), у. Сіїп. Рзуспіайгу, 61 (виррі. 14):5-10, 2000).
У цьому винаході обсяг згаданого терміну ""тривожне збудження" охоплює тривожне збудження, пов'язане із будь-якою визнаною формою психопатології, за варіантом, якому віддається перевага, тривожне збудження, яке пов'язується із шизофренією, біполярними маніакальними та змішаними станами, слабоумством та пов'язаними розладами і нейродегенеративними розладами. Конкретніше, згаданий термін "тривожне збудження" охоплює сч ов тривожне збудження, пов'язане із делірієм, слабоумством, амнезійними та іншими розладами пізнавальної здатності (ОМ М, стор. 123-164), розладами розумової діяльності, пов'язаними із загальним медичним станом (8) (О5М М, стор. 165-174), розладами, пов'язаними зі зловживанням наркотичними або лікарськими засобами (0О5М
ІМ, стор. 175-272), шизофренією та іншими психотичними розладами (ОМ ІМ, стор. 273-316), депресивними розладами (О5М ІМ, стор. 317-392), розладами, що супроводжуються тривогою (ОМ ІМ, стор. 393-444), ю зо розладами адаптації (ОЗМ ІМ, стор. 623-628) або змінами особистості (ОМ ІМ, стор. 629-674).
Оланзапін форми ІІ є найстійкішою відомою безводною формою оланзапіну і, таким чином, важливою для Ме) комерційної розробки фармацевтично прийнятних композицій. Форма ІІ, однак, є непридатною для о ліофілізованих композицій, оскільки вона важко розчиняється у традиційних парентеральних розчинниках.
Відповідно до цього винаходу, заявники несподівано відкрили, що для стійкої швидкодіючої легковідновлюваної о ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, з відповідно відтворюваною дозою, перевага віддається со аморфному оланзапіну, зокрема, аморфному оланзапіну тартрату.
Цей винахід надає стійку аморфну ліофілізовану композицію для парентерального введення, що містить оланзапін як активний інгредієнт, солюбілізатор та стабілізатор. Така композиція є особливо придатною для лікування тривожного збудження. Ще одним варіантом втілення цього винаходу є застосування згаданої «
Композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування тривожного збудження. Ще одним варіантом з с втілення цього винаходу, якому віддається перевага, є фармацевтична композиція для застосування при
Й лікуванні тривожного збудження у людини, що містить активний інгредієнт для лікування тривожного збудження, и? солюбілізатор та стабілізатор, яка відрізняється тим, що згаданим активним інгредієнтом є оланзапін.
Цей винахід додатково надає композицію, що вводиться шляхом парентеральної внулрішньом'язової ін'єкції.
За ще іншим варіантом втілення цього винаходу, якому віддається перевага, оланзапін знаходиться у
Го! аморфному стані. Композицією за цим винаходом, якій віддається ще більша перевага, є композиція, де оланзапін знаходиться у формі тартрату. о За варіантом, якому віддається перевага, солюбілізатором згаданої композиції є винна кислота, а о стабілізатором є лактоза. За додатковим варіантом, якому віддається перевага, лактоза знаходиться у формі Моногідрату лактози. се) Композиція, якій віддається перевага, містить від приблизно Тмг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну, від сп приблизно 20мг/мл до 50мг/мл моногідрату лактози та від приблизно 0,З5мг/мл до 1Омг/мл винної кислоти.
Композицією, якій віддається особлива перевага, є композиція, що містить від приблизно мг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну, від приблизно 22,5мг/мл до Б5Омг/мл моногідрату лактози та від приблизно
О,З5мг/мл до 1Омг/мл винної кислоти.
Додаткова перевага віддається композиції, що містить 5 мг/мл оланзапіну, 1,/7мг/мл винної кислоти та
Ф) 25мг/мл моногідрату лактози. ка За іншими варіантами цього винаходу, яким віддається перевага, кількість оланзапіну у згаданій композиції вибирають із групи, що включає мг/мл, 2,5мг/мл, 5мг/мл, 7,5мг/мл, 1Омг/мл, 15мг/мл, 20мг/мл. во Варіантом втілення цього винаходу, якому віддається особлива перевага, є композиція, що містить 20мг оланзапіну, 7мг винної кислоти та 10Омг лактози.
За додатковим варіантом втілення цього винаходу, заявники встановили, що композиція за цим винаходом є особливо придатною для лікування тривожного збудження, пов'язаного із розладами, вибраними з групи, що охоплює психотичні розлади, шизофренію, біполярний розлад (як маніакальні, так і змішані стани), слабоумство ве та пов'язані розлади і нейродегенеративні розлади.
Особлива перевага віддається композиції для застосування з метою лікування тривожного збудження, яке пов'язується із розладами, що вибирають із групи, що охоплює делірій, слабоумство, амнезійні та інші розлади пізнавальної здатності (ОМ М, стор. 123-164), розлади розумової діяльності, пов'язані із загальним медичним станом (О5М М, стор. 165-174), розлади, пов'язані зі зловживанням наркотичними або лікарськими засобами (ОМ М, стор. 175-272), шизофренію та інші психотичні розлади (ОМ ІМ, стор. 273-316), депресивні розлади (ОМ М, стор. 317-392), розлади, що супроводжуються тривогою (ОМ ІМ, стор. 393-444), розлади адаптації (О5М М, стор. 623-628) або зміни особистості (ОМ ІМ, стор. 629-674).
Іншим аспектом цього винаходу є готовий виріб, що має в своєму складі пакувальний матеріал та композицію, що містить оланзапін, де оланзапін є придатним для лікування тривожного збудження, і згаданий /о пакувальний матеріал має в своєму складі етикетку або пакувальну вкладку, на якій вказано, що згадана композиція містить оланзапін і може застосовуватись для лікування тривожного збудження.
Згаданий термін "аморфний" означає фізичний стан, що не має структури кристалічних грат і може перевірятись дифракцією рентгенівських променів, ядерним магнітним резонансом твердого стану (З5ММК) та за допомогою інших допоміжних засобів, наприклад, шляхом спостереження за допомогою поляризаційного 7/5 оптичного мікроскопа та диференційної сканувальної калориметрії (ОС).
Порошкова дифракція рентгенівських променів може застосовуватись для визначення того, що ліофілізована композиція знаходиться у аморфному стані. Рентгенівські дифрактограми ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, одержують за допомогою рентгенівського порошкового дифрактометра Зіетепе 05000, спорядженого
СиКа джерелом (Х- 1,54056 А) та напівпровідниковим детектором Кемех, що працює як мінімум при З5КкВ та ЗОмМА. Зразок сканують у межах від 42 до 3592 при 26 з максимальною швидкістю сканування 0,052 при 26 на секунду. Типова рентгенівська дифрактограма аморфної ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, зображена на Фіг.1.
ЗС-ЯМР (55ММЕ) із поперечною поляризацією/обертанням під магічним кутом (СР/МА5) може застосовуватись для визначення того, що оланзапін у ліофілізованій композиції є стабілізованим у аморфному с стані у вигляді тартрату. Спектри "ЗС-ЯМР (55ММЕ) із поперечною поляризацією/обертанням під магічним кутом о (СР/МА5) одержують за допомогою 400МГц ЯМР-спектрометра Магіап Опіу Іпома, що працює на частоті вуглецю (100,573МГЦ) і споряджений повним комплектом напівпровідникової допоміжної апаратури та зондом (5мм Магіап
МТ СР/МАЗ або 7,5мм Спетадпеїйсз 73). Параметри збирання даних: 902 ширина радіоїмпульсу протону 5,Омкс, тривалість впливу 2,О0мс, час повторення імпульсу 10с, частота обертання під магічним кутом 7,ОКГЦ, що) спектральна ширина БОКГц та час збирання даних БОмс. Хімічні зсуви відносять до метилової групи б гексаметилбензолу (5-17,Змлн"!) шляхом заміни зразків. Ідентифікування оланзапіну тартрату базується на порівняльних даних хімічних зсувів, зібраних на ізоструктурних сольватах оланзапіну гемітартрату із о застосуваннях таких самих експериментальних процедур для збирання 55ММК даних, як згадувалось вище. о
Типова 55ММК спектрограма, яка демонструє стабілізацію оланзапіну у аморфному стані у вигляді тартрату, показана на Фіг.2. со
За варіантом, якому віддається найбільша перевага, аморфний оланзапіну тартрат згаданої композиції буде вільним від кристалічних форм оланзапіну і містити менше ніж приблизно 1,595 загальних споріднених речовин, де згаданий термін "споріднені речовини" означає небажані хімічні домішки та продукти розкладу оланзапіну. «
Лактозі віддається перевага як стабілізатору. Оцінювались ліофілізовані комбінації, що містили З 50 альтернативні стабілізатори. Зразки аналізувались на вміст діючої речовини та споріднених речовин після с приблизно двох та трьох тижнів зберігання при температурі 52, 259, 402С/7590 відносній вологості та 5096. "з Композиції, що містили лактозу, на подив, мали більший вміст діючої речовини і менший ступінь розкладу, аніж композиції, що містили інші стабілізатори. Таким чином, лактоза є несподіваною та важливою складовою стійкої, ліофілізованої композиції, що містить оланзапін. Перевага віддається моногідрату лактози.
До придатних солюбілізаторів належать органічні кислоти, наприклад, але без обмеження, винна кислота,
Со хлористоводнева кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота та фосфорна (ав) кислота. Перевага віддається винній кислоті з приводу оптимальних характеристик розчинності, дисперсності, стійкості та сублімації. о Оланзапін є ефективним у широкому діапазоні доз, причому фактична введена доза залежить від стану, який (Се) 50 піддається лікуванню. Наприклад, у разі лікування дорослих людей можуть застосовуватись дози від приблизно сл 0,25мМг на добу до 5ОМг на добу, за варіантом, якому віддається перевага, від мг на добу до ЗОмг на добу та за варіантом, якому віддається найбільша перевага, від їмг на добу до 20мг на добу. Конкретна доза оланзапіну, що вводиться за цим винаходом для одержання терапевтичних ефектів, буде, звичайно, визначатись конкретними обставинами, що мають відношення до цього випадку, у тому числі станом, який піддається 99 лікуванню. Для лікування пацієнтів у стані тривожного збудження придатним є діапазон доз від 1мг на ін'єкцію
ГФ) до 20мг на ін'єкцію, за варіантом, якому віддається перевага, від 2,5мг на ін'єкцію до 12,5мг на ін'єкцію та т за варіантом, якому віддається найбільша перевага, 1Омг на ін'єкцію. Пацієнти у стані тривожного збудження можуть одержувати від однієї ін'єкції на добу до трьох ін'єкцій на добу, за варіантом, якому віддається перевага, одну ін'єкцію на добу. Слід розуміти, що може виникнути необхідність звичайного виправлення дози у 60 залежності від віку та стану пацієнта.
Ліофілізованою композицією за цим винаходом є композиція, що містить від приблизно мг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну як активного інгредієнта (за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно мг/мл до приблизно 1Омг/мл), від приблизно 22,5мг/мл до 50мг/мл моногідрату лактози та від приблизно 0,35мг/мл до 10мг/мл винної кислоти. бо Ліофілізованою композицією за цим винаходом, якій віддається перевага, є композиція, що містить від приблизно 1мг/мл до приблизно 20мг/мл оланзапіну як активного інгредієнта (за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 1мг/мл до приблизно 1Омг/мл), від приблизно 20мг/мл до 50мг/мл моногідрату лактози та від приблизно О,ЗБ5мг/мл до 1Омг/мл винної кислоти. Надлишок винної кислоти відносно оланзапіну, за варіантом, якому віддається перевага, у діапазоні від приблизно 1,67/1 до 0,5/1 у масовому відношенні оланзапіну/винної кислоти, є необхідним для підтримання розчинності оланзапіну. Особлива перевага віддається ліофілізованій композиції, що містить бмг/мл оланзапіну як ефективну кількість активного інгредієнта, 1,7мг/мл винної кислоти та 25мг/мл моногідрату лактози. Крім того, така композиція за варіантом, якому віддається перевага, буде містити не більше ніж приблизно 0,195 до приблизно 1,595 загальних споріднених /о речовин, за варіантом, якому віддається більша перевага, не більше ніж приблизно 1,095 загальних споріднених речовин. На додаток до цього, такі композиції за варіантом, якому віддається перевага, будуть містити не більше ніж приблизно 495 вологи, за варіантом, якому віддається більша перевага, менше ніж приблизно 0,195 вологи.
Згадана композиція за варіантом, якому віддається перевага, відновлюється у від приблизно 1,1мл до /5 приблизно 2,2мл розчинника, за варіантом, якому віддається перевага, 2мл, з одержанням розчинів, що мають концентрації приблизно 5мг/мл та 10мг/мл і можуть розчинятись у фармацевтично прийнятному носії, наприклад, стерильній воді для ін'єкцій (МУРІ), де згадана стерильна вода факультативно містить фізіологічний розчин та/або стерильна вода містить цукри. Наприклад, для внутрішньом'язової ін'єкції, ліофілізована маса може розчинятись у 2мл стерильної води для ін'єкцій.
Аналіз ліофілізованої композиції, що зберігалась за умов підвищеної стійкості впродовж приблизно року, продемонстрував фармацевтично прийнятний вміст діючої речовини та стійкість. Зразки, що зберігались при температурі 259С, 409С та 7595 відносній вологості і 502С, аналізувались на вміст діючої речовини та відсоток споріднених речовин через 39 днів, 77 днів, 109 днів, 202 дні та 343 дні.
Матеріали для цього винаходу можуть куплятись або одержуватись за допомогою цілого ряду способів, с добре відомих пересічним фахівцям у цій галузі. Оланзапін можна одержувати за описом, наведеним у (патенті
США Мо5,229,382 (382) на ім'я Чакрабарті (Спакгабагії)). о
Ліофілізовану аморфну композицію за цим винаходом можна одержати шляхом сублімаційного сушіння розчину, що містить технічно чистий оланзапін, лактозу та солюбілізатор, під високим вакуумом для сублімування води. ю
За варіантом, якому віддається перевага, ліофілізований розчин одержують шляхом розчинення приблизно
З,бБмг/мл винної кислоти (солюбілізатор) та приблизно 5Омг/мл лактози у придатному розчиннику, за варіантом, іа якому віддається перевага, воді або воді для ін'єкцій (М/РІ). Солюбілізатор та лактозу змішують і перемішують о до їх розчинення. Одержаний розчин, за варіантом, якому віддають перевагу, охолоджують до температури від приблизно 22С до приблизно 252С, за варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 62 до приблизно о 129С, перед доданням оланзапіну. За альтернативним варіантом, лактоза може додаватись після додання ее оланзапіну. Оланзапін додають у кількості від приблизно їмг/мл до приблизно 1Омг/мл, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно бмг/мл. рН, у разі потреби, перевіряють і регулюють. рН згаданого розчину повинен бути у діапазоні від приблизно 5,2 до приблизно 6,0, за варіантом, якому віддають перевагу, від 5,5 « до 5,7. РН можна регулювати за допомогою НСІ або Маон. Після цього об'єм розчину доводять до необхідного 70 за допомогою води для ін'єкцій. Початковий об'єм води для ін'єкцій повинен становити щонайменш 9095 від - с загального об'єму для забезпечення прийнятного розчинення оланзапіну. ц Оскільки гідроліз є головним шляхом розкладу, критичне значення мають час витримування та температура "» розчину перед ліофілізацією. Ліофілізаційний розчин перед заповненням рекомендують охолоджувати до температури у межах від приблизно 22С до 122С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури нижче ніж 102С. Розчин повинен бути заповненим і ліофілізація розпочата у межах часу від приблизно год до (ее) приблизно 48год після одержання розчину, за варіантом, якому віддають перевагу, у межах 24год. о Перевага віддається циклу вторинного сушіння, достатнього для зменшення вмісту вологи у кінцевому продукті до рівня нижче ніж 0,695 з метою зведення розкладу оланзапіну до мінімального рівня і забезпечення («в оптимального строку збереження. Ліофілізована маса легко розчиняється у разі відновлення за допомогою о 50 фармацевтично прийнятного розчинника.
У разі потреби, ліофілізаційний розчин перед ліофілізацією може піддаватись фільтрації. Процес фільтрації сл може включати, наприклад, стерилізаційну фільтрацію ліофілізаційного розчину для видалення мікроорганізмів або іншої забруднюючої речовини.
У разі потреби, ліофілізаційний розчин перед ліофілізацією може піддаватись процесу розподілу. Процес розподілу включає, наприклад, у разі ліофілізації у флаконах, процес розподілу відповідного об'єму
Ге! ліофілізаційного розчину перед ліофілізацією у флакони, з прийняттям до уваги концентрації оланзапіну для того, щоб продукт, розподілений по флаконах, містив необхідну кількість оланзапіну. де Ліофілізовану композицію одержують шляхом послідовного охолодження та нагрівання. За варіантом, якому віддають перевагу, спосіб одержання ліофілізованої композиції включає послідовні стадії: 60 (а) охолодження ліофілізаційного розчину до температури нижче -352С впродовж щонайменше год; (5) нагрівання продукту стадії (а) до температури щонайменше -222С впродовж щонайменше 8 год під тиском нижче атмосферного для видалення води; (с) нагрівання продукту стадії (б) до температури щонайменше 302С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури у межах від приблизно 309 до приблизно 402С, впродовж періоду часу, достатнього для бо видалення води з водного розчинника і одержання твердого ліофілізованого продукту, за варіантом, якому віддають перевагу, впродовж щонайменше бгод під тиском нижче атмосферного. Стадії (Б) та (с) здійснюють під тиском нижче атмосферного, який становить менше ніж 125 мторр (16,7Па), за варіантом, якому віддають перевагу, він знаходиться у межах від приблизно 90 мторр (12,0Па) до приблизно 115 мторр (15,3Па).
До параметрів способу ліофілізації, яким віддається перевага, належать параметри, за яких оланзапін заморожують охолодженням до температури нижче ніж -359С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури у межах від приблизно -359С до приблизно -459С. Цю стадію охолодження здійснюють, за варіантом, якому віддають перевагу, впродовж 1-4год. Цей процес у подальшому називають "процесом первинного охолодження". 70 Заморожений розчин, який одержують після процесу первинного охолодження, у подальшому нагрівають до температури у межах від приблизно -159С до приблизно -2592С, за варіантом, якому віддають перевагу, до температури, яка перевищує або дорівнює -222С, під тиском нижче атмосферного, за варіантом, якому віддають перевагу, у межах від приблизно 90 мторр (12,0Па) до приблизно 115 мторр (15,3Па). Цю стадію нагрівання, за варіантом, якому віддають перевагу, здійснюють до завершення впродовж 6-40год. Цей процес у подальшому 75 називають "процесом первинного сушіння".
Композицію, яку одержали після процесу первинного сушіння, сушать під високим вакуумом шляхом сублімування води за способами, відомими фахівцям у цій галузі. Таким чином одержують ліофілізовану композицію за цим винаходом. У разі необхідності, для видалення води може здійснюватись двоетапне сушіння з різною температурою та рівнем вакууму, за способами, відомими фахівцям у цій галузі. Другий етап сушіння, наприклад, може здійснюватись при температурі у межах від приблизно 302С до приблизно 402С, за варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 302 до приблизно 359 впродовж щонайменше бгод.
За допомогою згаданого способу ліофілізації видаляють більшу частину вихідного об'єму води, однак кінцева ліофілізована композиція може містити залишкову вільну воду, за варіантом, якому віддають перевагу, менше ніж 2,595. Вміст води, як правило, може становити від приблизно 0,195 (мас.) до приблизно 2,595 (мас). За більш с 259 типовим варіантом, вміст води може становити від приблизно 0,295 до приблизно 0,690. ге)
Конфігурація композиції (у вигляді концентрованої дози) за цим винаходом являє собою герметизований контейнер, який містить певну кількість ліофілізованої фармацевтичної композиції за цим винаходом. Згадану конфігурацію (у вигляді концентрованої дози) одержують шляхом розміщення ліофілізованої композиції у контейнері (наприклад, скляних або пластикових пляшках, флаконах, ампулах, капсулах, шприцах) у кількості, що) достатній для лікування щонайменше одного ссавця. (Згаданий термін "ссавець", який використовується у цьому Ф описі, означає клас Маттійа вищих хребетних. Згаданий термін "ссавець" охоплює (але не обмежується) людину, а також споріднені важливі з ветеринарної точки зору види ссавців, одомашнених чотириногих, таких як 2 мавпи, собаки, кішки, коні, вівці, свині, кози та корови). о
За варіантом, якому віддають перевагу, згаданий контейнер також має порожній простір достатнього розміру
Зо для надання можливості () додання водного розчинника, плюс (її) додатковий простір, який дозволяє со здійснювати перемішування та забезпечення повного розчинення ліофілізованої композиції у доданій кількості водного розчинника. Згаданий контейнер може споряджатись проникною верхівкою, наприклад, гумовою мембраною, за варіантом, якому віддають перевагу, бутилкаучуковою пробкою з низьким вмістом вологи, « завдяки чому водний розчинник може додаватись шляхом проникнення через згадану мембрану за допомогою голки для підшкірних ін'єкцій з подальшим видаленням концентрату таким самим шляхом. Прикладом о) с конфігурації композиції (у вигляді концентрованої дози) є скляний флакон місткістю від приблизно 5мл до "» приблизно 100мл, що містить від їмг до 150мг оланзапіну у формі ліофілізованої фармацевтичної композиції. " Об'єм порожнього простору над твердою композицією є достатнім для додання розчинника, наприклад, стерильної води для ін'єкцій, плюс простір для перемішування загального вмісту. Наслідком додання водного розчинника до конфігурації у вигляді концентрованої дози є одержання рідкого концентрату, який у подальшому бо може бути зручно використаним для одержання одиничних доз рідкої фармацевтичної композиції шляхом о видалення повного вмісту для негайного застосування для внутрішньом'язової ін'єкції або для розбавлення для введення внутрішньовенним шляхом. Для внутрішньовенного застосування згаданий концентрат додають до о внутрішньовенного (ІМ) контейнера, що містить відповідний водний розчинник. Придатними розчинниками є
Ге! 20 стандартні розчини для ін'єкцій (наприклад, 595 розчин декстрози або стерильна вода для ін'єкцій тощо).
Типовими балонами для одиничної внутрішньовенної дози є звичайні скляні або пластикові контейнери, що сл мають вхідний та вихідний пристрої та стандартну (наприклад, 250мл та 500Омл) ємність. Концентрований розчин ліофілізованої фармацевтичної композиції додають до балона для одиничної внутрішньовенної дози у кількості, достатній для одержання загальної дози від приблизно 1мг до приблизно 4Омг оланзапіну. До ліофілізованих го препаратів за цим винаходом можуть додаватись інші фармацевтично прийнятні додаткові агенти. У разі
ГФ! застосування ліофілізованого препарату для ін'єкцій, до нього можуть додавати ізотонічний агент, заспокійливий засіб чи інші додаткові агенти. ю Внутрішньом'язова ін'єкція є таким, якому віддається перевага, способом введення ссавцю, який піддається лікуванню, зокрема, у критичних ситуаціях. Конкретним прикладом є 5мл скляний флакон із гумовою пробкою, 60 що має низький вміст вологи та низьку швидкість проникнення пари, у якому знаходиться фармацевтична композиція, що містить 1Омг оланзапіну, З,5мг винної кислоти та 50мг моногідрату лактози. За варіантом, якому віддають перевагу, ліофілізовану фармацевтичну композицію за цим винаходом розбавляють водним розчинником, придатним для ін'єкцій, і одержують рідку одиничну дозовану лікарську форму для введення ссавцю. Швидкість всмоктування оланзапіну є більшою після парентерального введення, наприклад, бо внутрішньом'язовим шляхом, аніж у разі перорального введення тієї самої дози.
Ефективність ліофілізованої аморфної композиції для парентерального введення, що містить оланзапін,
призначеної для подолання тривожного збудження, випробували шляхом проведення рандомізованого подвійного сліпого дослідження з контролюванням за допомогою плацебо та активного компаратора на пацієнтах у стані тривожного збудження, наприклад, на пацієнтах із шизофренією, маніакально-депресивним ПпсиХхозом та слабоумством, пов'язаним із нейродегенеративними розладами. Групу пацієнтів становили люди різного віку, від молодих людей до людей похилого віку, що мали цілий ряд клінічних станів, у тому числі психотичні та непсихотичні пацієнти у стані тривожного збудження (від помірного до тяжкого).
Полегшення тривожного збудження оцінювали за допомогою цілого ряду критеріїв, з включенням (але без обмеження) середньої зміни компоненти збудження від вихідного рівня за Шкалою Позитивних та Негативних 7/0 Сбимптомів (Розййме апа Медайме Зупаготе зЗсаіє, РАМЗЗ) (Кей (Кау) та інші, Зспігорпгепіа ВиїйПейіп, 16, 537-545 1990). Додатковими критеріями ефективності є Шкала Оцінки Міри Тривожного Збудження та Спокою (Адііайоп-Са|тпезз ЕмаїЇцайоп Зсаіе, АСЕ5), Корріганівська Шкала Оцінки Збудженої Поведінки (Согтідап
Адігаеа Вепаміог Зсаієе) (Корріган Дж.Д. (Сопідап 9.0), доцгпа! ої Сіїпісаі апа Ехрегітепіа!
Мецгорзуспоіоду, 11 (2):262-77, 1989) та Реєстр Тривожного Збудження Коена-Менсфідда (Сопеп-Мапзйеїй 7/5 ойаноп Іпмепіогу) (Коен-Менсфілд (Сопеп-Мапвйей) та інші, дошигпа! ої Сіїпісаї Реуспіайу, 57 (5): 190-8, 1996; Коен-Менсфілд (Сопеп-Мапвійєвіа) та інші, Іпї Рвусподегіайісв, 4:221-240, 1992; Коен-Менсфілд (Сопеп-Мапзійсеіа) та інші, Сегопісоіїсду, Зб (3): 150-585, 1990). Результати досліджень підтверджують ефективність ліофілізованої композиції, що містить оланзапін, при лікуванні тривожного збудження у різних групах пацієнтів.
Шкала Оцінки Міри Тривожного Збудження та Спокою (АСЕ5) розроблена таким чином, щоб диференціювати стани тривожного збудження, спокою та сну за допомогою спеціально розробленої 9-бальної шкали: 1-явно виражене тривожне збудження 2-помірне тривожне збудження
З-незначне тривожне збудження с 4-нормальний стан
Бб-незначний спокій і) б-помірний спокій 7-явно виражений спокій 8-глибокий сон ю зо 9-безпробудний сон
Кількісні показники можуть коливатись у межах від 1 бала до 9 балів. Ме)
Започаткування дії парентеральної, ліофілізованої аморфної композиції, що містить оланзапін, о досліджували через різні періоди часу у межах від 15бхв до 2год після першої ін'єкції. Ліофілізована композиція, що містить оланзапін, продемонстрували чудове заспокоєння компоненти тривожного збудження за о
Шкалою Позитивних та Негативних Симптомів (РАМ) впродовж найкоротшого визначеного періоду часу со (15хв).
Подальші приклади наведені з ілюстративною метою і не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг заявленого винаходу.
Приклад 1 «
Оланзапін для ін'єкцій, 1Омг, склад одиниці лікарського засобу (мг/флакон): з с Оланзапін, 1Омг
Лактози моногідрат, 5Омг з Кислота винна, З,5мг
Вода для ін'єкцій, достатня кількість до 2мл 1096 розчин НСЇ та/або 1095 розчин Масн, достатня кількість для регулювання рн
Го! Одержання: 1. Внести воду для ін'єкцій до технологічного контейнера (приблизно від 7595 (мас.) до 9090 (мас.) від о достатньої кількості). о 2. Додати у воду винну кислоту і перемішувати до розчинення. 3. Додати до технологічного контейнера лактози моногідрат і перемішувати до розчинення. ік 4. Додати оланзапін і перемішувати до розчинення (від 5хв до бохв). с 5. Довести рН до 5,50-5,70 1095 розчином Маон та/або 1095 розчином НОСІЇ, за потребою. 6. Додати воду для ін'єкцій у кількості, достатній для одержання кінцевої маси. 7. Перевірити рн; у разі потреби, повторно довести до рівня 5,50-5,70. 8. Профільтрувати розчин через 0,22мкм бактеріальний фільтр. 9. Заповнити до відповідного об'єму.
Ф) 10. Висушити сублімуванням. іме)
Claims (1)
- Формула винаходу1. Стійка аморфна ліофілізована композиція для парентерального введення, що містить оланзапін як активний інгредієнт, солюбілізатор та лактозу як стабілізатор, причому кількісне співвідношення оланзапіну до лактози становить від 1:1 до 1:50. 65 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона вводиться шляхом внутрішньом'язової ін'єкції.З. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що оланзапін знаходиться у аморфному стані.4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що солюбілізатором є винна кислота.5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що оланзапін міститься у формі тартрату.6. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що лактоза міститься у формі лактози моногідрату.7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що вона містить від приблизно 1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл оланзапіну, від приблизно 22,5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл лактози моногідрату та від приблизно 0,35 мг/мл до приблизно 10 мг/мл винної кислоти.8. Композиція за п. б, яка відрізняється тим, що вона містить 5 мг/мл оланзапіну, 1,7 мг/мл винної кислоти та 25 мг/мл лактози моногідрату. 70 9. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що кількість оланзапіну вибирають з групи, що включає 1 мг/мл, 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 7,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл.10. Композиція за п. б, яка відрізняється тим, що вона містить 20 мг оланзапіну, 7 мг винної кислоти та 100 мг лактози.11. Композиція за будь-яким із пп. 1-10 для застосування при лікуванні тривожного збудження.12. Композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що тривожне збудження пов'язане із розладами, вибраними з групи, до якої входять психотичні розлади, шизофренія, біполярні розлади (як маніакальні, так і змішані стани), слабоумство та пов'язані розлади і нейродегенеративні розлади.13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що тривожне збудження пов'язане із розладами, вибираними із групи, до якої входять делірій, слабоумство, амнезійні та інші розлади пізнавальної здатності (ОМ М, стор. 123-164), розлади розумової діяльності, пов'язані із загальним медичним станом (ОМ ІМ, стор. 165-174), розлади, пов'язані зі зловживанням наркотичними або лікарськими засобами (ОМ ІМ, стор. 175-272), шизофренія та інші психотичні розлади (ОМ ІМ, стор. 273-316), депресивні розлади (О5М ІМ, стор. 317-392), розлади, що супроводжуються тривогою (О5М ІМ, стор. 393-444), розлади адаптації (О5М ІМ, стор. 623-628) або зміни особистості (ОМ ІМ, стор. 629-674). сч14. Застосування композиції за пп. 1-10 для виготовлення лікарського засобу для лікування тривожного збудження. (8)15. Готовий виріб, що має в своєму складі пакувальний матеріал та композицію, що містить оланзапін, за пп. 1-10, причому оланзапін є придатним для лікування тривожного збудження, а згаданий пакувальний матеріал має в своєму складі етикетку або вкладиш, де зазначено, що згадана композиція містить оланзапін і може ю зо застосовуватись для лікування тривожного збудження.16. Композиція, що містить оланзапін, винну кислоту та лактозу. Ме17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що лактоза міститься у формі лактози моногідрату. о18. Композиція, яка містить від приблизно 1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл оланзапіну, від приблизно 22,5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл лактози моногідрату та від приблизно 0,35 мг/мл до приблизно 10 мг/мл винної о Зв КИСЛОТИ. со19. Композиція, що містить від приблизно 1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл оланзапіну, від приблизно 20,0 мг/мл до приблизно 50 мг/мл лактози моногідрату та від приблизно 0,35 мг/мл до приблизно 10 мг/мл винної кислоти.20. Композиція за будь-яким із пп. 17-19, яка відрізняється тим, що вона є вільною від кристалічних форм « оланзапіну. з с 21. Спосіб одержання композиції, який включає ліофілізацію розчину, що містить оланзапін, солюбілізатор та лактозу як стабілізатор. з 22. Спосіб за п.21, який відрізняється тим, що згаданим розчином є водний розчин.23. Спосіб за п.21, який відрізняється тим, що солюбілізатором є винна кислота.24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що згаданим розчином є водний розчин. (ее) («в) («в) о 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30682901P | 2001-07-20 | 2001-07-20 | |
| US38647402P | 2002-06-07 | 2002-06-07 | |
| PCT/US2002/019799 WO2003007912A2 (en) | 2001-07-20 | 2002-07-05 | Lyophilized formulation comprising olanzapine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80095C2 true UA80095C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=26975390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004010428A UA80095C2 (en) | 2001-07-20 | 2002-05-07 | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040176357A1 (uk) |
| EP (1) | EP1423124B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004537546A (uk) |
| KR (1) | KR20040017330A (uk) |
| CN (1) | CN1537007A (uk) |
| AR (1) | AR036180A1 (uk) |
| AT (1) | ATE369137T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002320134B2 (uk) |
| BR (1) | BR0211250A (uk) |
| CA (1) | CA2448724A1 (uk) |
| CO (1) | CO5540279A2 (uk) |
| CY (1) | CY1107759T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ200484A3 (uk) |
| DE (1) | DE60221674T2 (uk) |
| DK (1) | DK1423124T3 (uk) |
| EA (1) | EA006506B1 (uk) |
| ES (1) | ES2289126T3 (uk) |
| HK (1) | HK1066484A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040037A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0401157A3 (uk) |
| IL (1) | IL159098A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04000541A (uk) |
| MY (1) | MY135452A (uk) |
| NZ (1) | NZ529667A (uk) |
| PE (1) | PE20030281A1 (uk) |
| PL (1) | PL366614A1 (uk) |
| PT (1) | PT1423124E (uk) |
| SI (1) | SI1423124T1 (uk) |
| SK (1) | SK182004A3 (uk) |
| SV (1) | SV2003001179A (uk) |
| UA (1) | UA80095C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003007912A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200400798B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004058773A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0314149D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Generics Uk Ltd | Novel amorphous forms |
| WO2005070938A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
| WO2006076124A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable, non-crystalline formulation comprising olanzapine |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
| CA3087698A1 (en) * | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Impel Neuropharma, Inc. | Intranasal delivery of olanzapine by precision olfactory device |
| HUP2100259A1 (hu) | 2021-07-07 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények |
| CN115006406A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-09-06 | 南京清普生物科技有限公司 | 一种稳定的奥氮平制剂 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059947T3 (es) * | 1989-09-30 | 1994-11-16 | Eisai Co Ltd | Preparados inyectables que contienen cefalosporina y utilizacion de los mismos. |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
-
2002
- 2002-05-07 UA UA2004010428A patent/UA80095C2/uk unknown
- 2002-07-05 JP JP2003513521A patent/JP2004537546A/ja active Pending
- 2002-07-05 SK SK18-2004A patent/SK182004A3/sk unknown
- 2002-07-05 CN CNA028144473A patent/CN1537007A/zh active Pending
- 2002-07-05 MX MXPA04000541A patent/MXPA04000541A/es active IP Right Grant
- 2002-07-05 DE DE60221674T patent/DE60221674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 ES ES02749634T patent/ES2289126T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 PL PL02366614A patent/PL366614A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-05 DK DK02749634T patent/DK1423124T3/da active
- 2002-07-05 CA CA002448724A patent/CA2448724A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-05 SI SI200230629T patent/SI1423124T1/sl unknown
- 2002-07-05 CZ CZ200484A patent/CZ200484A3/cs unknown
- 2002-07-05 AT AT02749634T patent/ATE369137T1/de active
- 2002-07-05 HU HU0401157A patent/HUP0401157A3/hu unknown
- 2002-07-05 IL IL15909802A patent/IL159098A0/xx unknown
- 2002-07-05 KR KR10-2004-7000829A patent/KR20040017330A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-05 EP EP02749634A patent/EP1423124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 EA EA200400211A patent/EA006506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 BR BR0211250-7A patent/BR0211250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 PT PT02749634T patent/PT1423124E/pt unknown
- 2002-07-05 US US10/480,617 patent/US20040176357A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-05 WO PCT/US2002/019799 patent/WO2003007912A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-05 AU AU2002320134A patent/AU2002320134B2/en not_active Expired
- 2002-07-05 NZ NZ529667A patent/NZ529667A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-17 PE PE2002000636A patent/PE20030281A1/es active IP Right Grant
- 2002-07-18 AR ARP020102700A patent/AR036180A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-18 MY MYPI20022723A patent/MY135452A/en unknown
- 2002-07-19 SV SV2002001179A patent/SV2003001179A/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-31 CO CO03113784A patent/CO5540279A2/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-15 HR HR20040037A patent/HRP20040037A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-01-30 ZA ZA2004/00798A patent/ZA200400798B/en unknown
- 2004-12-01 HK HK04109512A patent/HK1066484A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-11 CY CY20071101308T patent/CY1107759T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1523335B1 (en) | Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone | |
| KR100805651B1 (ko) | 안정한 고농축 멜록시캄 용액 | |
| US10493079B2 (en) | Stable carfilzomib formulations | |
| UA75879C2 (en) | Fulvestrant composition (variants) | |
| JP2008543789A (ja) | ドセタキセルの液体薬学的処方物 | |
| UA70357C2 (uk) | Фармацевтична композиція дигідроерготаміну (варіанти), спосіб лікування пацієнта з мігреневим головним болем (варіанти), терапевтична упаковка (варіанти) та спосіб її виготовлення (варіанти) | |
| JP6356873B2 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| UA80095C2 (en) | 2 methyl-thieno-benzodiazepine lyophilized formulation and method for the preparation thereof | |
| JP2023501902A (ja) | セトロレリクス酢酸塩の安定した非経口剤形 | |
| CN110464846B (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
| AU2002320134A1 (en) | Lyophilized formulation comprising olanzapine | |
| BRPI0609794A2 (pt) | composição farmacêutica, produto de fármaco, método de fabricação de uma composição farmacêutica, método de diminuição dos nìveis de bilirrubina em um mamìfero e método para aumento da biodisponibilidade de estanosporfina após administração intramuscular em um paciente humano | |
| JP2001316265A (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
| CN102302495A (zh) | 一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物 | |
| AU2008250717A1 (en) | Aqueous pharmaceutical preparation | |
| RU2192855C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства для инъекций на основе амиодарона | |
| WO2024062443A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |