SK182004A3 - Freeze-dried composition containing olanzapine - Google Patents

Description

LYOFILIZOVANÝ PRÍPRAVOK S OBSAHOM OLANZAPÍNU

Oblasť techniky

Tento vynález poskytuje amorfný lyofilizovaný parenterálny prípravok s obsahom 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepínu, ďalej uvádzaného ako olanzapín.

Doterajší stav techniky

Olanzapín sa ukázal ako veľmi nádejný pri liečbe psychotických prípadov. Sú známe určité prípravky olanzapinu, ako sú opísané v U. S. patentoch č. 5 229 382 a 5 919 485. Práve predkladaný vynález poskytuje amorfný lyofilizovaný parenterálny prípravok s obsahom olanzapinu ako účinnou zložkou dôkladne zmiešanou s rozpúšťadlom a stabilizátorom.

Olanzapín je silne účinné atypicky antipsychotické činidlo s obsahom tienobenzodiazepínu, vykazujúce nanomolárnu receptorovú afinitu in vitro na serotonínových 5-HT2A/2B/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopamínových D1/D2/D3/D4/D5, muskarínových cholinergných (m1-m5), alfal-adrenergných a histamínových H1 receptoroch. Perorálne podaný olanzapín sa v súčasnej dobe celosvetovo komerčne používa na liečbu pacientov, a doposiaľ s ním bolo liečených cez 5,6 milióna pacientov.

Avšak v niektorých prípadoch sa títo pacienti liečia obťažne kvôli svojmu klinickému stavu, ktorý môže byť agitovaný (abnormálne aktívny, chaotický a/alebo odmietavý). Ďalšie doprovodné stavy okrem psychózy môžu naviac spôsobiť, že pacienti začnú trpieť napríklad pooperačným delíriom, poruchami chovania spojenými s mentálnou retardáciou, duševnými poruchami, nevyrovnanosťou, poruchami osobnosti a úzkosťou.

235/B

Parenterálne podanie antipsychotík je obľúbené na kontrolu agitovanosti, kde sa požaduje rýchly účinok, alebo keď pacienti nie sú schopní užiť orálne prípravky. Parenterálna farmakoterapia je klinicky vhodná, keď je miera nepriateľstva, podráždenia, nespolupráce alebo nedostatku sebakontroly pacienta taká, že u neho existuje potenciál k sebapoškodzovaniu alebo k poraneniu iných, alebo k ničeniu vecí.

Intramuskulárne (IM) prípravky typických antipsychotík, ktoré sú v súčasnosti dostupné, majú podstatné obmedzenie z hľadiska bezpečnosti a účinnosti, zahrňujúce akútne dystónie (trvalé kontrakcie svalov hlavy, krku alebo horných končatín), akatízie (nestály motorický nepokoj a napnutosť svalov), abnormality v EKG, ako napríklad predĺženie intervalu QTc, nadmerné upokojenie a malígny neuroleptický syndróm (rigidita, horúčka, fluktuácia hladiny uvedomenia, autonómna instabilita a zvýšená hladina svalových enzýmov).

Olanzapín je vysoko účinná zlúčenina, ktorá je účinná v malých dávkach. Pre vysokú účinnosť olanzapínu je nutná dôsledná jednotnosť dávok. Olanzapín je naviac metastabilný a podlieha hydrolýze, obvzlášť v roztoku alebo vlhkom prostredí, pri teplote miestnosti i pri zmrazení. Okrem toho je olanzapín relatívne nerozpustný v parenterálnych rozpúšťadlách vhodných pre injekčné použitie.

Lyofilizované produkty sa často obťažne pripravujú so stálou pevnou zátkou, ktorá sa neopotrebováva, je priľnavá ku stenám ampulky a zátky alebo opúšťa po rozriedení produkt. Nerozpustený produkt je obvzvlášť problematický, keď sa jedná o účinnú zlúčeninu, akou je napríklad olanzapín, pretože môžu nastať odchýlky v jednotlivých dávkach, ak sa účinná látka pri rozriedení úplne nerozpustí. Je tu teda potreba stabilného, jednotného, ľahko riediteľného a rýchle účinkujúceho injekčného prípravku s obsahom olanzapínu s relatívne dlhou dobou expirácie, vhodného na použitie u obťažne ošetriteľných agitovaných pacientov. Taký prípravok je prednostne izotonický a riediteľný v malom injekčnom objeme.

235 B

Podstata vynálezu

Navrhovatelia vytvorili injekčný, amorfný, lyofilizovaný prípravok, ktorý kombinuje olanzapín s vhodným rozpúšťadlom a vhodným stabilizátorom a zaistí požadovanú fyzikálnu a chemickú stabilitu, ľahké riedenie, rovnomernosť, dlhú dobu expirácie a potrebný rýchly účinok pri ošetrení agitovaných pacientov. Navrhovatelia zistili, že injekčný lyofilizovaný amorfný prípravok olanzapínu poskytuje agitovaným pacientom kvalitnejšiu liečbu. Prípravok sa prednostne používa pre rýchlu kontrolu agitovanosti a narušeného chovania spojeného so schizofréniou, manickou fázou a zmiešanou fázou bipolárnej poruchy, demenciou a príbuzných chorôb a neurodegeneratívnymi poruchami. Termín neurodegeneratívna porucha’’, ako sa tu používa, znamená stavy spojené s retrogresívnymi patologickými zmenami neurónov, ktoré vedú ku strate funkcie centrálnej nervovej sústavy.

Termín liečba’’, ako sa tu používa, zahrňuje profylaxiu uvedeného stavu alebo vylepšenie alebo odstránenie stavu, akonáhle nastal.

Termín lyofilizovaný prípravok” znamená mrazom sublimačne vysušený prípravok pripravený v technike známymi postupmi a zahrňuje základnú zložku olanzapín, rozpúšťadlo a stabilizátor.

Termínom rýchle účinkujúci” sa rozumie parenterálny prípravok, ktorý je účinný pri zmiernení alebo podstatnom znížení agitovanosti u agitovaného pacienta počas jednej minúty až dvanástich hodín po injekcii, prednostne od piatich minút do desiatich hodín po injekcii, a najvýhodnejšie od pätnástich minút do dvoch hodín po injekcii.

Termíny agitovanosť” alebo agitovaný pacient”, ako sa tu používajú, znamenajú excesívnu motorickú alebo verbálnu aktivitu, ktorá je obvykle neproduktívna a opakuje sa. Jej hlavné psychiatrické symptómy zahrňujú nepriateľstvo, tenziu, excitovanosť, nespoluprácu a nedostatok sebakontroly.

235'B

Agitovanosť sa môže vyskytovať s radom porúch. Je bežnou súčasťou psychotických porúch, schizofrénie, manickej i zmiešanej fázy bipolárnej poruchy, demencie a súvisiacich porúch a neurodegeneratívnej poruchy. Jej fenomenológia je pre jednotlivé poruchy pozoruhodne podobná a jej klinický opis bol dobre charakterizovaný.

Diagnostický a Štatistický Manuál, 4. vydanie (DSM IV) definuje psychomotorickú agitovanosť ako excesívnu motorickú aktivitu ... ktorá je obvykle neproduktívna a opakuje sa” (DSM IV, štvrté vydanie, Washington DC, Američan Psychiatrie Association, str. 763, 1994). Príklady motorických prejavov agitovanosti sú hyperaktivita, útočnosť, fyzické ničenie a výhražná gestikulácia. Iní autori opisujú verbálne formy agitovanosti ako slovné alebo hlasité vyjadrenie, ktoré zahrňuje hlasité výbuchy citov, výhražný jazyk, slovné nadávky, prehnané vyjadrenie úzkosti (Cohen-Mansfiels a Billing, J Am Geriatr Soc 34: str. 711-721, 1986; Lanz a Marin, J Geriatr Psychiatry Neurol 9: str. 107-119, 1996; Mintzer a Brawman-Mintzer, J Clin Psychiatry 57(s): str. 55-63, 1996; Fugate a kol., Árch Phys Med Rehabil 78: str. 917-923, 1996; Lindenmayer, J Clin Psychiatry 61 (doplnok 14): str. 5-10, 2000).

V tomto vynáleze zahrňuje termín agitovanosť” agitovanosť spojenú s akoukoľvek známou formou psychopatológie, prednostne agitovanosť spojenú so schizofréniou,manickými a zmiešanými fázami bipolárnej poruchy, demenciou a súvisiacimi poruchami a neurodegeneratívnymi poruchami. Presnejšie termín agitovanosť” zahrňuje agitovanosť spojenú s delíriom, demenciou a stratou pamäti a ďalšími kognitivnymi poruchami (DSM IV str. 123-164), mentálnymi poruchami v dôsledku celkového zdravotného stavu (DSM IV str. 165-174), poruchami spôsobenými požívaním psychoaktívnych látok (DSM IV str. 175-272), schizofréniou a ďalšími psychotickými poruchami (DSM IV str. 273-316), poruchami nálady (DSM IV str. 317-392), úzkosťou (DSM IV str. 393674 444), poruchami prispôsobenia (DSM IV str. 623-628) alebo poruchami osobnosti (DSM IV str. 629-674).

235/B

Olanzapín Forma II je najstabilnejšia známa bezvodá forma olanzapínu, a je preto dôležitá pre komerčný vývoj farmaceutický vhodných prípravkov. Forma II je avšak nevhodná pre lyofilizované prípravky, pretože sa rýchle nerozpúšťa v konvenčných parenterálnych rozpúšťadlách. Podľa tohto vynálezu navrhovatelia prekvapivo objavili, že amorfný olanzapín, konkrétne amorfný tartrát olanzapínu má prednosť pre svoje stabilné rýchle pôsobenie, ľahkú rekonštituovateľnosť lyofilizovaného prípravku s obsahom olanzapínu s konzistentne reprodukovateľnou dávkou.

Tento vynález poskytuje stabilný, amorfný lyofilizovaný parenterálny prípravok, ktorý zahrňuje olanzapín ako účinnú zložku, solubilizátor a stabilizátor.Taký prípravok je obvzlášť vhodný pre liečbu agitovanosti . Ďalším uskutočnením vynálezu je použitie prípravku na výrobu liečiva na liečbu agitovanosti. V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu sa farmaceutický prípravok na liečbu agitovanosti u ľudí, ktorý obsahuje účinnú zložku na liečbu agitovanosti, solubilizátor a stabilizátor, vyznačuje tým, že uvedenou účinnou zložkou je olanzapín.

Tento vynález ďalej poskytuje prípravok podávaný prostredníctvom parenterálnej, intramuskulárnej injekcie.

V ďalšom uprednostňovanom uskutočnení tohto vynálezu je olanzapín v amorfnom stave. Ešte viac sa v prípravku podľa tohto vynálezu uprednostňuje olanzapín ako tartrátová soľ.

Prednostne je solubilizátor v prípravku kyselina vínna a stabilizátorom je laktóza. V ďalšom uprednostňovanom uskutočnení je laktóza vo forme monohydrátu laktózy.

Uprednostňovaný je prípravok zahrňujúci od približne 1mg/l do približne 20 mg/l olanzapínu, od približne 20 mg/l do približne 50 mg/l monohydrátu laktózy a od približne 0,35 mg/l do 10 mg/l kyseliny vínnej.

Obzvlášť uprednostňovaný je prípravok zahrňujúci od približne 1mg/l do približne 20 mg/l olanzapínu, od približne 22,5 mg/ml do 50 mg/l monohydrátu laktózy a od približne 0,35 mg/l do 10 mg/l kyseliny vínnej.

235/B

Ďalej sa uprednostňuje prípravok, ktorý obsahuje 5 mg/ml olanzapínu, 1,7 mg/ml kyseliny vínnej a 25 mg/ml monohydrátu laktózy.

V inom uprednostňovanom uskutočnení tohto vynálezu sa množstvo olanzapínu v prípravku vyberie zo skupiny obsahujúcej 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml a 20 mg/ml.

Obzvlášť uprednostňované uskutočnenie tohto vynálezu obsahuje 20 mg olanzapínu, 7 mg kyseliny vínnej a 100 mg laktózy.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu navrhovatelia objavili prípravok podľa tohto vynálezu, ktorý je obzvlášť vhodný pre liečbu agitovanosti spojenej s poruchami vybranými zo skupiny obsahujúcej psychotické poruchy, schizofréniu, manickú i zmiešanú fázu bipolárnej poruchy, demenciu a súvisiace poruchy a neurodegeneratívne poruchy.

Obzvlášť uprednostňovaný je prípravok, ktorý sa použije na liečbu agitovanosti spojenej s poruchami vybranými zo skupiny obsahujúcej delírium, demenciu, amnéziu a ďalšie kognitívne poruchy (DSM IV str. 123-164), mentálne poruchy spôsobené celkovým liečeným stavom (DSM IV str. 165174), poruchy spôsobené požívaním psychoaktívnych látok (DSM IV str. 175272), schizofréniu a ďalšie psychotické poruchy (DSM IV 273-316), poruchy nálady (DSM IV str. 317-392), úzkostné poruchy (DSM IV str. 393674 444), nevyrovnanosť (DSM IV str. 623-628) a poruchy osobnosti (DSM IV str. 629674).

Ďalším aspektom tohto vynálezu je predmet výroby, zahrňujúci materiál obalu a prípravok s obsahom olanzapínu, v ktorom je olanzapín vhodný na liečbu agitovanosti a uvedený materiál obalu obsahuje označenie alebo príbalový leták, ktorý indikuje, že prípravok obsahuje olanzapín a je možné ho použiť na liečbu agitovanosti.

Termín amorfný” znamená fyzický stav, ktorý nemá mriežkovú kryštalickú štruktúru a môže byť overený RTG-difrakciou, NMR v pevnej fáze (SSNMR) a ďalšími podpornými prostriedkami, ako napríklad pozorovaním

235. B

Ί mikroskopom v polarizovanom svetle a diferenciálnou skenovacou kalorimetriou (DSC).

Na určenie, že lyofilizovaný prípravok je v amorfnom stave, možno použiť RTG-práškovú difrakciu. Obrazce lyofilizovaného olanzapínu v RTG-práškovej difrakcii (XRD) sa získajú na RTG-práškovom difraktometri Siemens D5000, vybaveného CuKa zdrojom λ = 1,54056.10’¹⁰ m) a detektorom pevnej fázy Kevex, pracujúcim pri minimálne 35 kV a 30 mA. Vzorka sa sníma medzi 4° a 35 v 2Θ, s maximálnou snímacou frekvenciou 0,05 v 2Θ za sekundu. Typický róntgenový difrakčný XRD obrazec pre amorfný lyofilizovaný prípravok s obsahom olanzapínu je na obrázku I.

Na zistenie, že olanzapín v lyofilizovanom prípravku je stabilizovaný v amorfnom stave ako tartrát možno použiť ¹³C krížovú polarizovanú / v rotácii pod magickým uhlom (CP/MAS) NMR (SSNMR). ¹³C krížovú polarizovanú / v rotácii pod magickým uhlom (CP/MAS) NMR (NMR pevnej fázy alebo SSNMR) spektrá sa získajú s použitím Varian Unity Inova 400 MHz NMR spektrometra pracujúceho na frekvencii uhlíka 100,573 MHz a vybaveného kompletným príslušenstvom pre pevné látky buď sondou Varian 5 mm VT CP/MAS alebo sondou Chemagnetics 7,5 mm T3. Parametre získania dát sú nasledujúce: 90 protónový r.f. pulz široký 5,0 ps, doba kontaktu 2,0 ms, perióda opakovania pulzu 10 s, MAS frekvencia 7,0 kHz, šírka spektra 50 kHz a doba merania 50 ms. Chemické posuny sa vzťahujú ku metylovej skupine hexametylbenzénu (δ = 17,3 ppm) náhradou vzorky. Identifikácia tartrátu olanzapínu je založená na komparatívnom chemickom posune dát získaných z izoštrukturálnych solvátov hemitartrátu olanzapínu s použitím rovnakých experimentálnych postupov pre zber dát SSNMR ako vyššie. Typický obrazec SSNMR, ktorý ukazuje, že olanzapín je stabilizovaný v amorfnej fáze ako tartrát je na obrázku II.

Výhodnejšie nebude amorfný tartrát olanzapínu v prípravku obsahovať kryštalické formy olanzapínu a bude obsahovať menej než približne celkom 1,5 % príbuzných látok, kde príbuzné látky” znamenajú nežiadúce chemické nečistoty a produkty štiepenia olanzapínu.

235/B

Uprednostňovaným stabilizátorom je laktóza. Boli výhodnotené lyofilizované prípravky obsahujúce alternatívne stabilizátory. Vzorky sa testovali z hľadiska účinnosti a príbuzných látok po dvoch a troch týždňoch skladovania pri teplotách 5°C, 25 C, 40 C / relatívna vlhkosť 75 %, a teplota 50 C. Prípravky obsahujúce laktózu mali prekvapivo väčšiu účinnosť a vykazovali menšiu degradáciu než prípravky obsahujúce iné stabilizátory. Preto je laktóza prekvapivou a dôležitou zložkou stabilného lyofilizovaného prípravku s obsahom olanzapínu. Uprednostňuje sa monohydrát laktózy.

Vhodné solubilizátory zahrňujú organické kyseliny ako napríklad, ale nie iba, kyselinu vínnu, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu citrónovú, kyselinu octovú, kyselinu jablčnú, kyselinu fumarovú a kyselinu fosforečnú. Kyselina vínna sa uprednostňuje pre optimálnu rozpustnosť, disperziu, stabilitu a charakteristiky lyofilizácie.

Olanzapín je efektívny v širokom rozsahu dávok, aktuálna podávaná dávka závisí od liečeného stavu. Napríklad na liečbu dospelých možno použiť dávky od približne 0,25 mg do 50 mg, prednostne od 1 mg do 30 mg a najvýhodnejšie od 1 mg do 20 mg denne. Konkrétna dávka olanzapínu na dosiahnutie liečebného účinku podaná podľa tohto vynálezu bude samozrejme daná konkrétnymi okolnosťami daného prípadu, včítane liečeného stavu. Na liečbu agitovaných pacientov je vhodný rozsah dávky od 1 mg do 20 mg/injekciu, prednostne od 2,5 mg do 12,5 mg/injekciu, najvýhodnejšie 10 mg/injekciu. Agitovaní pacienti môžu prijať jednu až tri injekcie denne, prednostne jednu injekciu denne. Možno uznať, že môže byť nevyhnutné urobiť obmeny dávok na dávky v závislosti od veku a stavu pacienta.

Lyofilizovaný prípravok podľa tohto vynálezu je prípravok obsahujúci od približne 1 mg/ml do približne 20 mg/ml olanzapínu ako účinnú látku (prednostne od približne 1 mg/ml do 10 mg/ml), od približne 22,5 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od približne 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vínnej.

235/B

Uprednostňovaný lyofilizovaný prípravok podľa tohto vynálezu je prípravok, ktorý obsahuje ako účinnú zložku od približne 1 mg/ml do približne 20 mg/ml olanzapínu (prednostne od približne 1 mg/ml do približne 10 mg/ml), od približne 20 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od približne 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vínnej. Nadbytok kyseliny vínnej vzhľadom na olanzapín, prednostne v rozsahu od približne 1,67:1 do 0,5:1 hmotnosť:hmotnosť olanzapín:kyselina vínna je nutný na udržanie rozpustnosti olanzapínu. Obzvlášť uprednostňovaný je lyofilizovaný prípravok obsahujúci 5 mg/ml olanzapínu ako účinného množstva účinnej zložky, 1,7 mg/ml kyseliny vínnej a 25 mg/ml monohydrátu laktózy. Ďalej nebude taký prípravok prednostne obsahovať viac než približne celkom 0,1 % až približne 1,5 % príbuzných látok, prednostne nie viac, než približne celkom 1,0 % príbuzných látok. Naviac nebudú také prípravky obsahovať viac, než približne 4 % vlhkosti, výhodnejšie menej než 0,1 % vlhkosti.

Prípravok je prednostne rekonštituovateľný s približne 1,1 ml až 2,2 ml solubilizátora, prednostne 2 ml, aby sa získali roztoky s koncentráciami približne 5 mg/ml a 10 mg/ml a možno ich rozpustiť vo farmaceutický prijateľnej nosnej látke, akou je napríklad sterilná voda pre injekciu (WFI - z angl. water for injection), sterilná voda s možným obsahom chloridu sodného a/alebo sterilná voda obsahujúca cukry. Napríklad pre intramuskulárnu injekciu možno lyofilizovaný sediment rozpustiť v 2 ml vody pre injekciu.

Štúdia lyofilizovaného prípravku skladovaného pri podmienkach akcelerovanej stability na temer jeden rok ukázala farmaceutický prijateľnú účinnosť a stabilitu. Vzorky sa uskladnili pri teplotách 25 C, 40 C a 75 % relatívnej vlhkosti a 50°C a testovali sa na účinnosť a podiel príbuzných látok po 39 dňoch, 77 dňoch, 109 dňoch, 202 dňoch a 343 dňoch.

Materiály pre tento vynález je možné zakúpiť alebo pripraviť rôznymi postupmi, ktoré sú odborníkom známe. Olanzapín možno pripraviť tak, ako opisuje Chakrabarti v U.S. Patente č. 5 229 382 ('382).

235/B

Lyofilizovaný amorfný prípravok podľa tohto vynálezu možno pripraviť lyofilizáciou roztoku obsahujúceho technický stupeň olanzapínu, laktózu a solubilizátor, vo vysokom vákuu pre sublimáciu vody.

Prednostne sa lyofilizovaný roztok pripravuje rozpustením približne 3,5 mg/ml kyseliny vínnej (solubilizátor) a približne 50 mg/ml laktózy, vo vhodnom solubilizátore, prednostne vode alebo vode pre injekciu (WFI). Solubilizátor a laktóza sa zmiešajú a miešajú sa pokiaľ sa nerozpustí a prednostne sa roztok pred pridaním olanzapínu ochladí na teplotu približne od 2 C do približne 25°C, prednostne približne od 6 C do 12 C. Alternatívne možno pridať laktózu po pridaní olanzapínu. Pridá sa od približne 1 mg/ml do približne 10 mg/ml olanzapínu, prednostne približne 5 mg/ml. Skontroluje sa hodnota pH a ak je to nutné, tak sa upraví. Hodnota pH roztoku by mala byť v rozsahu od približne

5,2 do približne 6,0, prednostne 5,5 do 5,7. Hodnotu pH možno upraviť pomocou HCI alebo NaOH. Roztok sa potom zriedi na požadovaný objem vodou pre injekciu. Počiatočný objem WFI by mal byť najmenej 90 % celkového objemu, aby sa dosiahlo prijateľné rozpustenie olanzapínu.

Pretože je hydrolýza hlavným spôsobom rozkladu, je doba uchovávania a teplota roztoku pred lyofilizáciou kritická. Doporučuje sa, aby sa lyofilizovaný roztok pred plnením ochladil na približne 2 C až 12 C, prednostne na menej, než 10 C. Roztok by sa mal plniť a lyofilizácia by mala začať počas približne 1 hodiny až približne 48 hodín po výrobe roztoku, prednostne počas 24 hodín.

Druhý vysúšací cyklus, dostatočný na zníženie vlhkosti vo výslednom produkte na menej než 0,6 % sa uprednostňuje pre minimalizáciu degradácie olanzapínu a zaistenie optimálnej doby trvanlivosti. Lyofilizovaný sediment sa rýchle rozpúšťa pri riedení farmaceutický prijateľným rozpúšťadlom.

Ak je to žiadúce, možno lyofilizačný roztok pred lyofilizáciou podrobiť procesu filtrácie. Filtrácia môže zahrňovať napríklad sterilizačnú filtráciu lyofilizačného roztoku, aby sa odstránili mikroorganizmy alebo ďalší kontaminujúci materiál.

Ak je to žiadúce, možno lyofilizačný roztok pred lyofilizáciou podrobiť distribučnému procesu. Rozdelenie zahrňuje napríklad v prípade lyofilizácie

235/B ampuliek, postup rozdelenia vhodného objemu lyofilizačného roztoku pred lyofilizáciou do ampuliek, vzatím do úvahy koncentrácie olanzapínu tak, že ampulky obsahujú požadované množstvo olanzapínu.

Lyofilizovaný prostriedok sa pripraví postupným ochladením a zahriatím. Prednostne postup prípravy lyofilizovaného prostriedku zahrňuje postupné kroky:

(a) ochladenie lyofilizačného roztoku na teplotu pod -35°C na aspoň jednu hodinu, (b) zahriatie produktu kroku (a) na teplotu najmenej -22°C počas najmenej ôsmich hodín za podtlaku, aby sa odstránila voda, (c) zahriatie produktu kroku (b) na teplotu najmenej 30°C, prednostne od približne 30°C do približne 40°C, po dobu dostatočnú na odstránenie vody z vodného rozpúšťadla a výťažku pevného lyofilizovaného produktu počas najmenej šiestich hodín za podtlaku. Kroky (b) a (c) sa uskutočňujú za podtlaku menšieho než 125 mTorr, prednostne od približne 90 mTorr do približne 115 mTorr.

Uprednostňované parametre lyofilizačného postupu sú také, keď sa olanzapín zmrazí ochladením na menej než -35 C, prednostne od približne 35 C do približne -45 C. Tento krok ochladenia sa uskutočňuje prednostne 1 až 4 hodiny. Na tento postup sa tu ďalej odkazuje ako “postup primárneho zmrazenia”.

Zmrazený roztok získaný postupom primárneho zmrazenia sa potom ohreje na teplotu od približne -15°C do približne -25°C, prednostne na vyššiu alebo rovnú -22 C, za podtlaku, prednostne v rozsahu od približne 90 mTorr do približne 115 mTorr. Tento krok zahrievania sa dokončí počas 6 až 40 hodín. Na tento postup sa ďalej odkazuje ako na postup primárneho vysušenia”.

235/B

Zmes získaná postupom primárneho vysúšania sa vysuší za vysokého vákua sublimáciou vody spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe. Tým sa získa lyofilizovaný prípravok podľa tohto vynálezu. Ak je to žiadúce, možno uskutočniť vysušenie v dvoch krokoch, v ktorých teploty a podtlaky sú rôzne, spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad možno druhý krok vysušenia uskutočniť pri teplotách od približne 30 C do približne 40°C, prednostne od približne 30 C do približne 35 C počas najmenej šiestich hodín.

Lyofizáciou sa odstráni väčšina pôvodne prítomnej vody, ale výsledný prostriedok lyofilizovaného produktu môže obsahovať zvyškovú voľnú vodu, prednostne menej než 2,5 %. Typicky sa obsah vody pohybuje v rozsahu od približne 0,1 % do približne 2,5 % hmotnostných percent. Obvyklejšie sa obsah vody pohybuje v rozsahu od 0,2 % do približne 0,6 %.

Vyhotovenie dávkového koncentrátu prípravku podľa tohto vynálezu je utesnená nádobka obsahujúca množstvo lyofilizovaného farmaceutického prípravku podľa tohto vynálezu. Dávkový koncentrát sa pripraví umiestnením lyofilizovanej zmesi do nádobky (napr. sklenených alebo plastových fliaš, liekoviek, ampuliek, zásobníkov alebo striekačiek) v dostatočnom množstve na liečbu aspoň jedného cicavca. (Termín cicavec”, ako sa tu používa, odkazuje na triedu cicavcov alebo vyšších stavovcov. Termín “cicavec” zahrňuje, ale neobmedzuje sa na človeka, rovnako ako príbuzné dôležité veterinárne druhy cicavcov, domáce zvieratá akými sú napríklad opice, psy, mačky, kone, ovce, ošípané, kozy a ovce).

Nádobka prednostne obsahuje také voľné miesto dostatočnej veľkosti, aby bolo možné (i) pridať vodné rozpúšťadlo a (ii) ďalšie miesto nevyhnutné pre umožnenie pretrepania a účinného kompletného rozpustenia lyofilizovanej zmesi v pridanom vodnom rozpúšťadle. Nádobka môže obsahovať penetrovateľné viečko, napríklad gumové tesnenie, prednostne zátku z butylkaučuku s nízkym zadržiavaním vlhkosti, takže je možné vodné rozpúšťadlo pridať penetráciou uzáveru subkutánnou ihlou a rovnakými prostriedkami postupne koncentrát odobrať. Príkladom vyhotovenia dávkového koncentrátu je sklenená liekovka s objemom od približne 5 do približne 100

235 B mililitrov, obsahujúca 1 až 150 miligramov olanzapínu v lyofilizovanom farmaceutickom prípravku. Prázdny priestor nad pevnou zmesou dáva dostatočný priestor pre pridanie rozpúšťadla ako napríklad sterilnej vody pre injekciu a priestor na pretrepanie celého obsahu. Pridaním vodného rozpúšťadla do vyhotovenia dávkového koncentrátu vznikne kvapalný koncentrát, ktorý možno potom bežne použiť na vytvorenie jednotkových dávok kvapalného farmaceutického prípravku odstránením celého obsahu pre bezprostredné použitie pre intramuskulárnu injekciu alebo pre rozpustenie pre intravenózne použitie. Pre intravenózne použitie sa koncentrát pridá do IV (intravenóznej) nádoby obsahujúcej vhodné vodné rozpúšťadlo. Vhodné rozpúšťadlá sú štandardné rozpúšťadlá pre injekciu (napr. 5 % roztok dextrózy alebo sterilná voda pre injekciu atd.). Typické IV vaky jednotkovej dávky sú bežné sklenené alebo plastové nádoby s napúšťacími a vypúšťacími prostriedkami a štandardnými objemami (napr. 250 ml a 500 ml). Koncentrovaný roztok lyofilizovaného farmaceutického prípravku sa pridá do IV vaku jednotkovej dávky v množstve dostatočnom na dosiahnutie celkovej dávky od približne 1 do približne 40 mg olanzapínu. Do lyofilizovaných prípravkov podľa tohto vynálezu možno pridať iné farmaceutický prijateľné činidlá. Keď sa lyofilizovaný prípravok používa pre injekciu, možno pridať izotonizujúce činidlo alebo moderačné činidlo alebo ďalšie prísady.

Uprednostňovaným spôsobom podania cicavcovi liečenému v naliehavých situáciách je intramuskulárna injekcia. Špecifickým príkladom je 5 ml sklenená liekovka s gumovou zátkou s nízkym zadržiavaním vlhkosti a nízkou priepustnosťou pár, obsahujúca lyofilizovanú farmaceutickú zmes s obsahom 10 mg olanzapínu, 3,5 mg kyseliny vínnej a 50 mg monohydrátu laktózy. Prednostne sa lyofilizovaný farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu rozpustí vo vodnom rozpúšťadle vhodnom pre injekciu a kvapalnú jednotkovú dávkovú formu pripravenú pre podanie cicavcovi. Rýchlosť olanzapínu je väčšia po parenterálnom podaní, akým je napríklad intramuskulárne, než po orálnom podaní rovnakej dávky.

235/B

Účinnosť lyofilizovaného amorfného parenterálneho prípravku s obsahom olanzapínu na liečbu agitovanosti sa vyhodnotila v randomizovanej, dvojito-slepej, placebom a porovnávacím liečivom kontrolovanej štúdii agitovaných pacientov, akými sú napríklad pacienti so schizofréniou, manickou fázou bipolárnej poruchy a demenciou spojenou s neurodegenerativnymi poruchami. Pacienti sú z vekového rozsahu od mladých až po starých a rozsah klinických stavov zahrňuje ako psychotické, tak i nepsychotické so zmiernením prudkej agitovanosti.

Zmiernenie agitovanosti sa vyhodnotí použitím radu meraní, zahrňujúcich, ale neobmedzujúcich sa na, priemernú zmenu od základnej škály pozitívnych a negatívnych príznakov excitovanej zložky (PANSS), Kay a kol., Schizophrenia Bulletin, 16, 537-545 1990). Ďalšie meranie účinnosti zahrňuje Agitation-Calmness Evaluation Scale (ACES), Corrigan Agitated Behavior Scale (Corrigan JD Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 11(2) :262-77,1989) a Cohen-Mansfield Agitation Inventory (Cohen-Mansfield a kol., Journal of Clinical Psychiatry, 57(5) :190-8, 1996; Cohen-Mansfield et., Int Psychogeriatrics 4:221-240, 1992; Cohen-Mansfield et. Aľ, Gerontology, 36(3); 150-8, 1990). Výsledky štúdií podporujú účinnosť lyofilizovaného prípravku s obsahom olanzapínu na liečbu agitovanosti v rôznorodej populácii pacientov.

ACES je určená na rozlíšenie medzi stavmi agitovanosti, pokoja a spánku využitím špeciálne vyvinutej deväťbodovej stupnice:

= Nápadná agitovanosť = Stredná agitovanosť = Ľahká agitovanosť = Normálna = Mierny pokoj = Stredný pokoj

23?'B = Nápadný pokoj = Hlboký spánok = Neprebuditeľný

Hodnotenie by sa malo pohybovať v rozsahu od 1 do 9.

Rýchly nástup účinku parenterálneho lyofilizovaného prípravku s obsahom amorfného olanzapínu sa skúmal v rôznych časových okamihoch od 15 minút do 2 hodín po prvej injekcii. Lyofilizovaný prípravok s obsahom olanzapínu vykázal značné zníženie agitovanosti v excitovanej zložke PANSS v najskoršom meranom časovom okamihu (15 minút).

Nasledujúce príklady sú poskytnuté na účely ilustrácie a nemali by byť považované za obmedzenie rozsahu nárokového vynálezu.

Prehľad obrázkov obr. 1 RTG práškový difrakčný obrazec lyofilizovaného prípravku s obsahom olanzapínu obr. 2 13C CP/MAS NMR spektrum lyofilizovaného prípravku s obsahom olanzapínu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Olanzapín pre injekciu, 10mg, jednotkový predpis (mg/liekovka)

Olanzapín 10 mg

Monohydrát laktózy 50 mg

Kyselina vínna 3,5 mg

Voda pre injekciu podľa potreby do 2 ml % roztok HCI a/alebo 10 % roztok NaOH podľa potreby pre úpravu hodnoty pH

235/B

Príprava:

1. Rozdelenie WFI do výrobných nádob (približne 75 % až 90 % potrebnej hmotnosti)

2. Do vody sa pridá kyselina vínna a mieša sa, pokiaľ sa nerozpustí.

3. Do výrobnej nádoby sa pridá monohydrát laktózy a mieša sa, pokiaľ sa nerozpustí.

4. Pridá sa olanzapín a mieša sa, pokiaľ sa nerozpustí (5 až 60 minút).

5. Hodnota pH sa podľa potreby upraví na 5,50 až 5,70 použitím 10 % roztoku HCI.

6. Podľa potreby sa pridá voda pre injekciu do konečnej hmotnosti.

7. Kontrola hodnoty pH; podľa potreby opakovaná úprava hodnoty na 5,50 až 5,70.

8. Roztok sa filtruje cez 0,22pm mikrobiálny retenčný filter.

9. Naplnenie odpovedajúceho objemu.

10. Lyofilizácia.

Claims (35)

1. Stabilný amorfný lyofilizovaný parenterálny prípravok obsahujúci olanzapín ako účinnú látku, solubilizátor a stabilizátor.

2. Prípravok podľa nároku 1, v ktorom sa prípravok podá prostredníctvom intramuskulárnej injekcie.

3. Prípravok podľa nároku 2, v ktorom je olanzapín v amorfnom stave.

4. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom je solubilizátor kyselina vínna a stabilizátor je laktóza.

5. Prípravok podľa nároku 4, v ktorom je olanzapín v podobe tartrátu.

6. Prípravok podľa nároku 4, v ktorom je laktóza v podobe monohydrátu laktózy.

7. Prípravok podľa nároku 6, obsahujúci od približne 1 mg/ml do približne 20 mg/ml olanzapínu, od približne 22,5 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od približne 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vínnej.

8. Prípravok podľa nároku 6, obsahujúci 5 mg/ml olanzapínu, 1,7 mg/ml kyseliny vínnej a 25 mg/ml monohydrátu laktózy.

9. Prípravok podľa nároku 6, v ktorom sa množstvo olanzapínu vyberie zo skupiny obsahujúcej 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 a 20 mg/ml.

10. Prípravok podľa nároku 6, obsahujúci 20 mg/ml olanzapínu, 7 mg kyseliny vínnej a 100 mg laktózy.

32 235 B

11. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie pri liečbe agitovanosti.

12. Prípravok podľa nároku 11, v ktorom je agitovanosť spojená s poruchami vybranými zo skupiny zahrňujúcej psychotické poruchy, schizofréniu, manickú i zmiešanú fázu bipolárnej poruchy, demenciu a súvisiace poruchy a neurodegeneratívne poruchy.

13. Prípravok podľa nároku 12, v ktorom je agitovanosť spojená s poruchami vybranými zo skupiny obsahujúcej delírium, demenciu a stratu pamäti a ďalšie kognitívne poruchy (DSM IV str. 123-164), mentálne poruchy spôsobené celkovým liečeným stavom (DSM IV str. 165-174), poruchy spôsobené užívaním psychoaktívnych látok (DSM IV str. 175-272), schizofréniu a ďalšie psychotické poruchy (DSM IV 273-316), poruchy nálady (DSM IV str. 371-392), úzkostné poruchy (DSM IV str. 393674 444) poruchy prispôsobenia (DSM IV str. 623-628), a poruchy osobnosti (DSM IV str. 629-674).

14. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 10, prispôsobený na liečbu agitovanosti.

15. Použitie prípravku podľa nárokov 1 až 10 na výrobu lieku na liečbu agitovanosti.

16. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 10 na použitie pri liečbe agitovanosti u človeka, obsahujúci účinnú zložku na liečbu agitovanosti, solubilizátor a stabilizátor, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je olanzapín.

17. Predmet výroby zahrňujúci materiál obalu a prípravok s obsahom olanzapínu podľa nárokov 1 až 10, v ktorom je olanzapín vhodný na liečbu agitovanosti, pričom materiál obalu obsahuje označenie alebo príbalový leták indikujúci, že tento prípravok obsahuje olanzapín a možno ho použiť na liečbu agitovanosti.

32 235/B

18. Prípravok obsahujúci olanzapín, kyselinu vínnu a stabilizátor.

19. Prípravok podľa nároku 18, v ktorom je stabilizátorom laktóza.

20. Prípravok podľa nároku 18, v ktorom je stabilizátorom monohydrát laktózy.

21. Prípravok obsahujúci od približne 1 mg/ml do približne 20 mg/ml olanzapínu, od približne 22,5 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od približne 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vínnej.

22. Prípravok obsahujúci od približne 1 mg/ml do približne 20 mg/ml olanzapínu, od približne 20,0 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od približne 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vínnej.

23. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 22, v ktorom prípravok neobsahuje kryštalické formy olanzapínu.

24. Prípravok, ktorý možno získať postupom, ktorý zahrňuje lyofilizáciu roztoku obsahujúceho olanzapín, solubilizátor a stabilizátor.

25. Prípravok podľa nároku 24, v ktorom je roztok vodný roztok.

26. Prípravok podľa nároku 24, v ktorom je solubilizátor kyselina vínna a stabilizátorom laktóza.

27. Prípravok podľa nároku 26, v ktorom je roztok vodný roztok.

28. Prípravok podľa nároku 27, v ktorom sa prípravok umiestni do obalu v dostatočnom množstve na liečbu jedného cicavca.

29. Prípravok podľa nároku 28, v ktorom sa množstvo olanzapínu pohybuje od 0,25 mg do 50 mg.

32 235/B

30. Prípravok podľa nároku 28, v ktorom sa množstvo olanzapínu pohybuje od 1 mg do 30 mg.

31. Spôsob výroby prípravku, ktorý zahrňuje lyofilizáciu roztoku obsahujúceho olanzapín, solubilizátor a stabilizátor.

32. Spôsob podľa nároku 31, v ktorom je roztok vodný roztok.

33. Spôsob podľa nároku 31, v ktorom je solubilizátor kyselina vínna a stabilizátorom laktóza.

34. Spôsob podľa nároku 33, v ktorom je roztok vodný roztok.

35. Spôsob podľa nároku 34, v ktorom sa prípravok umiestni do obalu v množstve dostatočnom na liečbu jedného cicavca.