KR20030069995A - 약제학적 조성물 - Google Patents

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바이오케미 게젤샤프트 엠베하
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Abstract

입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm인 클라불란산 및 약제학적 조성물에서의 그의 용도.

Description

약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions}
본 발명은 아목시실린과 배합된 클라불란산의 약제학적 조성물과 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
AUGMENTINR(참조, Merck Index 12th Edition, Item 2402)은 광범위한 항생제 아목시실린 (트리하이드레이트의 형태)와 배합된 β-락타마아제 저해제 클라불란산(칼륨 염 형태)의 상용형의 약제학적 조성물이다. 경구 투여되는 경우, 상기 조성물의 활성 성분 아목시실린 및 베타-락타아제 저해제는 바람직한 양 및 농도로 흡수 부위에서 용해된 형태로 이용될 수 있어야 한다.
클라불란산의 통상의 제조 방법에 따라, 클라불란산 및 그의 염은 예를 들면, 바늘, 막대-형 결정 또는 로세트(rosettes) 형태로; 80%의 입자, 예로서 결정형 입자가 40μm 이상, 예로서 250μm 이하의 입도를 갖고 입자의 평균값은 70 μm 이상 예로서 110μm 이하인 입도 및 입도 분포도로 수득될 수 있다. 입도 및 입도 분포도는 공지된 방법, 예로서, 패턴 분석(pattern analysis) 또는 레이져 분획 방법에 의해 측정될 수 있다. 중앙값은 평균값을 대신하여 사용될 수 있는 중심 값이다. 입도의 경우, 중앙값은 입자중 50%의 실제 입도는 중앙값보다 더욱 크고 50%의 실제 입도는 중앙값보다 더욱 작은 것을 의미한다. 중앙값은 통상의 방법, 예로서,실측 입도 분포도에 기초하는 수치계산법에 의해 결정될 수 있다.
놀랍게도 본 발명자는 클라불란산의 중앙값, 및/또는 입도가 특정 크기인 경우 클라불란산은 경구 투여후 위장관으로부터 부분적으로 잘 흡수될 수 있다는 것을 발견하였다.
일면으로, 본 발명은
-입자의 중앙값이 8μm, 바람직하게 10μm, 내지 35μm, 바람직하게 30μm이고/거나
-클라불란산 입자중 80%는 1μm 내지 70μm, 예로서 2μm 내지 70μm의 입도를 갖는 예로서 칼륨 염의 형태로 클라불란산을 제공한다.
중앙값은 바람직하게 10μm 내지 30μm, 더욱 바람직하게 12μm 내지 30μm이다. 바람직하게 클라불란산 입자중 80%는 2μm 내지 70μm의 입도를 갖는다. 클라불란산은 유리 형태의 클라불란산 및 염 형태, 예로서 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리토 염, 바람직하게 칼륨염 형태의 클라불란산을 포함한다. 본 발명에 따른 클라불란산은 고형 입자 형태, 예로서 분말형 또는 결정형이다.
놀랍게도 본 발명에 따른 클라불란산 입자는 약제학적 조성물 예로서, 예를 들면, AUGMENTINR조성물의 형태로 투여되는 경우 그의 바람직한 흡수성을 유지한다는 것이 발견되었다.
또다른 일면으로, 본 발명은
-입자의 중앙값이 8μm, 바람직하게 10μm, 내지 35μm, 바람직하게 30μm이고/거나
-클라불란산 입자중 80%는 1μm 내지 70μm, 예로서 2μm 내지 70μm의 입도를 갖는 클라불란산 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 경구용 약제학적 조성물 예로서 정제, 필름-코팅된 정제, 츄잉형 정제, 경구용 현탁제용 분말제 및 분산형 정제를 포함한다.
본 발명에 따른 클라불란산을 예로서 하기와 같이 수득할 수 있다:
바람직하게 칼륨염 형태의 클라불란산은 용매, 바람직하게 n-부탄올 및/또는 이소부탄올으로부터 분리, 예를 들면 결정화될 수 있고, 용매로 습윤 상태인 수득된 결정은 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm이고/거나, 클라불란산 입자중 80%는 1μm 내지 70μm의 입도를 가질 때까지 결합 건조기/믹서기로 처리한다.
놀랍게도 본 발명자는 n-부탄올 및/또는 이소부탄올외의 다른 용매를 사용한 경우와 비교하여 클라불란산(칼륨 염)의 제조에서 n-부탄올 및/또는 이소부탄올을 용매로서 사용하는 경우 결합 건조기/믹서기로 처리한 후 본 발명에 따른 클라불란산을 수득함에 특히 유용한 크기로 생산될 수 있다는 것을 발견하였다.
또다른 일면, 본 발명은
a) 유기 용매, 예로서, n-부탄올 및/또는 이소부탄올로부터 칼륨염의 형태로 클라불란산을 분리하고,
b) 단계 a)에서 수득한 입자를 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm이고/거나, 클라불란산 입자중 80%는 1μm 내지 70μm의 입도를 가질 때까지 결합 건조기/믹서기로 처리하는 단계를 포함하는, 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm이고/거나 클라불란산 입자중 80%는 1μm 내지 70μm인 클라불란산을 제조하는 방법을 제공한다.
n-부탄올 및/또는 이소부탄올로부터 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 클라불란산을 분리하는 것은 공지되어 있고 예를 들면, WO 97/18216에 기술되어 있다. WO 97/18216의 내용 및 본 명세서에서 인용되는 문헌의 내용은 본 출원에서 본 출원의 일부로서 참고문헌으로서 인용된다.
WO 97/18216에는 용매로서 n-부탄올 및/또는 이소부탄올중 클라불란산을 클라불란산의 약제학적으로 허용가능한 염, 예로서 알칼리 또는 알칼리토금속 염 바람직하게 칼륨 염으로 전환시키는 방법이 기술되어 있다. 출발물질로서, 클라불란산은 그 자체로서 또는 염 형태, 예로서 리튬염 또는 아민 염, 바람직하게 아민 염의 형태로 사용될 수 있다. WO 97/18216에 기술된 바와 같이 아민 염은 아민과 클라불란산과의 염, 예로서 t-부틸아민, t-옥틸아민 (2-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄), N, N'-디이소프로필에틸렌디아민, N, N, N', N'-테트라메틸-디아미노에탄 및 1,3-비스 (디메틸아미노)-2-프로판올, 바람직하게 t-옥틸아민 또는 t-부틸아민을 포함한다. 아민과의 염 형태의 클라불란산은 본 명세서에서 인용되는 문헌을 포함하여 WO 97/18216에 기술된 방법중 어느 하나, 바람직하게는 하기와 같이 제조될 수 있다:
a) 적절한 미생물, 예로서 발효시 클라불란산을 생산할 수 있는 미생물을 발효시켜 클라불란산을 포함하는 비순수 수성 발효 브로쓰를 수득하고;
b) 임의로 단계 a)에서 수득한 발효 브로쓰 일부를 수거하거나,
c) 임의로 단계 a) 또는 b)의 발효 브로쓰를 예를 들면,
-발효 브로쓰로부터 적어도 일부의 고체를 제거하고/거나
-물과 접촉할때 2개의 상을 형성할 수 있는 유기 용매로 클라불란산을 포함하는 비순수 또는 예비-정제된 수성 발효 브로쓰를 추출하여 예비-정제함으로써 클라불란산을 포함하는 예비-정제된 수성 발효 브로쓰를 수득하거나;
d) 임의로 단계 a), b) 또는 c)의 비순수 또는 예비-정제된 수성 발효 브로쓰 또는 수성 용액을 농축시키거나;
e) 단계 a), b), c) 또는 d)의 발효 브로쓰를 산성화하여 클라불란산을 포함하는 산성화된 비순수 또는 예비-정제된, 임의로 농축된 수성 발효 브로쓰 또는 용액을 수득하고;
f) 단계 e)의 산성화된 발효 브로쓰 또는 용액을 클라불란산이 추출조건하에 가용성이고, 물과 접촉할때 2개의 상을 형성할 수 있는 유기 용매로 추출하여 유기 용매중 클라불란산 용액을 수득하고;
g) 단계 f)에서 수득한 용액을 아민, 바람직하게 t-부틸아민, t-옥틸아민, N, N'-디이소프로필에틸렌디아민, N, N, N', N'-테트라메틸-디아미노에탄 또는 1,3-비스 (디메틸아미노)-2-프로판올, 더욱 바람직하게 t-옥틸아민 또는 t-부틸아민으로 처리하여 클라불란산을 아민과의 염 형태, 및/또는 용매화물 형태, 예로서 아세톤 용매로서 수득하고; 임의로 수득한 염을 분리시키고;
h) 단계 g)의 염을 클라불란산의 약제학적으로 허용가능한 염, 예로서 칼륨 염으로 전환시키는 것을 포함한다.
단계 h)에 따른 전환은 적절하게 예로서 하기와 같이 수행될 수 있다:
아민과의 염 형태의 클라불란산을 n-부탄올 및/또는 이소부탄올에 용해시킨다. 예를 들면, 클라불란산을을 용해시키기에 충분한 양으로 n-부탄올 또는 이소부탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 물은 예를 들면, 0.5 내지 10%, 예로서 1.0 내지 5%, 예로서, 1.0 내지 4%, 예로서, 1.5 내지 3.0%로 용액중에 존재할 수 있다. 수득된 용액은 임의로 활성화된 탄소으로 처리되고, 클라불란산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온의 원(source)과 접촉한다. 이러한 종류의 양이온 원은 본 명세서에서 인용되는 문헌,예로서 WO 97/18216에 기술되어 있고, 예로서 (C2-8)-카복실산, 예로서, 2-에틸헥사노산의 알킬리토 또는 알킬리 염, 예로서 그의 칼륨염, 및 아세테이트, 예로서 아세트산칼륨을 포함한다. 아세테이트를 양이온 원으로서 사용하는 경우 아세트산은 추가로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 클라불란산 아민 염 용액과 양이온 원은 본 명세서에서 인용되는 문헌, 예로서, WO 97/18216에 기술된 방법중 어느 하나에 따라 접촉하고, 바람직하게 하기에 따라 수행된다:
용매, 바람직하게 n-부탄올 및/또는 이소부탄올중 양이온 원의 용액을 예를 들면, 1분량으로 클라불란산의 아민 염의 용액에 가한다. 클라불란산(염) 1mol당 적어도 1당량의 양이온 원, 바람직하게 1.0, 예로서 1.1, 내지 바람직하게 3.0, 예로서 2.0 당량을 사용한다. 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 클라불란산은 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다. 예를 들면, 침전을 종결시키기 위하여 약제학적으로허용가능한 염이 불완전하게 가용성인 추가의 용매를 혼합물에 가할 수 있고/거나 수득한 혼합물을 예를 들면, 영하의 온도 내지 약 10℃, 예를 들면 0℃ 내지 약 5℃으로 냉각시킬 수 있다. 클라불란산의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 여과법, 원심분리법에 의해 여과되고 고형, 예를 들면, 결정형, 로제트-트리형태 또는 로제트 형태로 수득된다.
예를 들면, 용매로 습윤 상태인 클라불란산의 약제학적으로 허용가능한 염은 믹서기와 결합된 건조기로 건조된다(여기에서, 믹서기의 전단력을 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm 이고/거나 클라불란산 입자, 예를 들면 결정 또는 분말 입자중 80%는 1μm 내지 70μm의 입도를 갖는 클라불란산을 수득하기 위하여 세팅한다). 믹서기와 결합된 건조기와 상업적으로 이용할 수 있다. 믹서기의 전단력 및 따라서 클라불란산의 입도는 건조하는 동안 단기 또는 장기간동안 믹서기를 온/오프함으로써 조절할 수 있다. 믹서기를 온/오프 하는 가장 적절한 시간은 사전 시험에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 중앙값이 8μm 내지 35μm 이고/거나 클라불란산 입자, 예를 들면 결정 또는 분말 입자중 80%는 1μm 내지 70μm의 입도를 갖는 약제학적으로 허용가능한 형태의 클라불란산을 수득할 수 있다.
또다른 일면으로 본 발명은
a) 클라불란산의 아민 염을 클라불란산의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고
- 여기에서, 아민염은 유기 용매중 클라불란산 용액을 아민으로 처리하여 수득하고,
- 여기에서, 유기 용매중 클라불란산 용액은 클라불란산을 포함하는 산성화된 수성, 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰 또는 용액을 추출조건하에 이 유기 용매중에서 클라불란산이 가용성이고, 물과 접촉할때 2개의 상을 형성할 수 있는 유기 용매로 추출하여 수득되며,
- 여기에서, 클라불란산을 포함하는 산성화된 수성, 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰 또는 용액은 클라불란산을 포함하는 예비-농축된 수성, 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰 또는 용액을 산성화하여 수득되고,
- 여기에서, 클라불란산을 포함하는 예비-농축된 수성, 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰 또는 용액은 클라불란산을 포함하는 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰 또는 용액을 임의로 농축시켜 수득되며.
- 여기에서, 클라불란산을 포함하는 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰 또는 용액은 클라불란산을 포함하는 발효 브로쓰로부터 적어도 일부를 고체를 제거하고/거나, 클라불란산을 포함하는 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰를 물과 접촉할때 2개의 상을 형성할 수 있는 유기 용매로 추출하여 수득하고,
- 여기에서, 클라불란산을 포함하는 비순수 수성 발효 브로쓰는 적절한 미생물을 발효하여 수득하며,
b) 단계 a)에서 수득한 용매와의 습윤 상태의 클라불란산의 약제학적으로 허용가능 염을 결합된 건조기 및 믹서기에서 입자의 중앙값이 8μm, 바람직하게 10μm, 내지 35μm, 바람직하게 30μm이고/거나 클라불란산 입자중 80%는 1μm 내지 70μm, 예로서 2μm 내지 70μm의 입도를 가질 때까지, 예로서, 믹서기의 전단력을 사용하여 건조시 믹서기를 적절하게 온/오프함으로써 적절한 중앙값 및/또는 입도를 조절하여 처리하는 단계를 포함하는, 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm이고/거나 클라불란산 입자중 80%는 1μm 내지 70μm의 입도를 갖는 약제학적으로 허용가능한 염, 예로서 칼륨 염의 형태로 클라불란산을 제조하는 방법을 제공한다.
클라불란산 수용액은 수성 용매계에 클라불란산을 용해시켜 제조할 수 있다.
하기 실시예에서 모든 온도는 섭씨온도이고 보정되지 않았다.
하기 약어를 사용한다:
CS-K: 칼륨 염 형태의 클라불란산
실시예 A
CS-K는 WO 97/18216의 실시예 1 내지 9의 방법에 따라 제조되었고 반응 혼합물로부터 분리하였다. 35μm 이상의 중앙값을 갖고 80%의 입자가 1μm 내지 70μm의 입도를 갖는 결정형 입자를 수득하였다. 상기와 같이 수득한 용매와의 습윤 상태인 CS-K를 하기 실시예에 따라 처리하였다:
실시예 1
실시예 A에 따라 수득된 103μm의 중앙값을 갖고 80%의 입자가 40μm 내지 250μm의 입도를 갖는, 용매와의 습윤 상태인 CS-K(이하 "CS-B"로 언급함)를 입자가 동시에 혼합되고 건조될 수 있는 건조기에서 처리하였다. 건조하는 동안 믹서기를 온/오프하여 입자의 중앙값이 25μm이고 입자의 80%가 5μm 내지 60μm의 입도를 갖는 CS-K 입자(이하 "CS-A"로 언급함)을 수득하였다. CS-A을 수득하기 위하여 믹서기의 온/오프 빈도수 및 믹싱 시간을 사전에 결정하였다.
실시예 2
상이한 믹싱 시간 및 믹싱 스위칭을 사용하는 것을 제외하고 실시예에 기술된 바와 같이 실시예 A에 따라 수득된 87μm의 중앙값을 갖고 80%의 입자가 50μm 내지 200μm의 입자를 갖는, 용매와의 습윤 상태인 CS-K(이하 "CS-D"로 언급함)를처리하였다. 입자의 중앙값이 18μm이고 입자의 80%가 2μm 내지 50μm의 입도를 갖는 CS-K 입자(이하 "CS-C"로 언급함)을 수득하였다.
실시예 3
필름-코팅된 정제
트리하이드레이트 형태의 아목시실린 및 가교 전분을 혼합하고, 물로 과립하고 건조시키고 균일화시켰다. 수득한 과립을 CS-A 또는 CS-B, 셀룰로오스, 활석 및 마그네슘 스테아레이트과 혼합하고 수득한 혼합물을 정제로 압착시켰다.
정제당 1.0 g의 트리하이드레이트 형태의 아목시실린(0.875g의 아목시실린과 일치), 가교 전분, 셀룰로오스, 활석 및 마그네슘 스테아레이트 및
- 정제 "A"에는 0. 149g의 "CS-A" (0.125g의 클라불란산과 일치), 및
- 정제 "B"에는 0. 149g의 "CS-B" (0.125g의 클라불란산과 일치)을 포함하는 정제 "A" 또는 "B"를 수득하였다.
정제 "A" 및 "B"를 피막 조성물로 피복시켰다. 정제 "A" 또는 "B"를 포함하고, 정제당 피막-형성 성분, 염료, 가소화제를 포함하는 피막 코팅으로 피복된 필름-코팅된 정제 "A" 또는 필름-코팅된 정제 "B"를 수득하였다.
실시예 4
츄잉형 정제
트리하이드레이트 형태의 아목시실린, 슈가 알코올 및 착색제를 혼합하고 수득한 혼합물을 물로 과립화하고 건조시키고 균질화하였다. 수득한 과립을 CS-C 또는 CS-D, 감미제, 방향제, 가교 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 수득한 혼합물을 정제로 압착하였다.
정제당 0.466g의 트리하이드레이트 형태의 아목시실린 (0.4g의 아목시실린과 일치), 슈가 알코올, 감미제, 방향 물질, 가교 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트 및
- 츄잉형 정제 "C"에서는 0. 068g의 CS-C (0.057g의 클라불란산과 일치); 및
- 츄잉형 정제 "D"에서는 0. 068g의 CS-D (0.057g의 클라불란산과 일치)을 일치하는 츄잉형 정제 "C" 또는 "D"를 수득하였다.
실시예 5
경구용 현탁제용 분말제
경구트리하이드레이트 형태의 아목시실린, CS-C 또는 CS-D, 카복실산, 감미제, 방향제, 농후제, 슈가 알코올 및 실리콘 디옥사이드을 혼합하였다. 경구용 현탁제용 분말제 "C" 또는 "D"를 하기와 같이 수득하였다. 23 g 분량의 수득한 경구용 현탁제용 분말제 "C" 또는 "D"를 글래스 유리병(다중-1회 분량의 용기)내 채웠다. 투여에 앞서, 84㎖의 물을 이 유리병에 가하였다. 각 5㎖의 20회 분량을 나타내는 100 ㎖의 즉석(ready-to-use), 경구용 현탁제 "C" 또는 "D"를 수득하였다. 각 1회 분량은 0.466g의 트리하이드레이트 형태의 아목시실린 (0.4g의 아목시실린과 일치), 카복실산, 감미제, 방향제, 농후제, 슈가 알코올, 실리콘 디옥사이드 및
- 경구용 현탁제 "C"에서는 0. 068g의 CS-C (0.057g의 클라불란산과 일치); 및
- 경구용 현탁제 "D"에서는 0.068g의 CS-D (0.057g의 클라불란산과 일치)을 포함하였다.
생체이용률 시험
24명의 건강한 발단자(proband)(시험된 사람)에게
- 필름-코팅된 정제 "A" 또는 필름-코팅된 정제 "B"
- 츄잉형 정제 "C" 또는 츄잉형 정제 "D"
- 경구용 현탁제 "C" 또는 경구용 현탁제 "D"를 투여하였다.
약물 형태의 클라불란산의 생체이용률은 관련된 EU 및 ICH 가이드라인 레귤레이션을 유지하면서 유러피언 에이젼시 포 이벨류에이션 오브 메디컬 프러덕트(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)(EMEA), 휴먼 메디슨 이벨류에이션 유니트(Human Medicines Evaluation Unit), 17-Dec-1998 (CPMP/EWP/QWP/1401/98)의 "Note for guidance on the investigation of bioavailavility and bioequivalence" 타이틀하의 드래프트 오브 더 커미티 포 프로프리에터리 메디슨 프로덕트(Draft of the Committee for proprietary MedicinalProducts)(CPMP)의 가이드라인에 따라 측정하였다.
Cmax은 최대 혈장 농도이다.
AUC는 t = 무한대로 외삽법에 의해 추정된 혈장 농도 곡선하 면적이다.
사용된 각각의 대표적인 약제학적 조성물에 대하여 수득한 AUC (μg x h/㎖) 및 Cmax(μg/㎖) 값을 하기 표 1에 나타낸다:
표 1
약물 형태 AUC (μg x h/㎖) Cmax(μg/㎖)
필름-코팅된 정제 "A" 6.6+/-2.3 3.1+/-1.1
필름-코팅된 정제 "B" 6. 0 +/-2.3 2.7+/-1.1
츄잉형 정제 "C" 3. 0+/-0.85 1.45+/-0.4
츄잉형 정제 "D" 2. 6 +/-0. 83 1. 3+/-0.4
경구용 현탁제 "C" 3.2+/-1.0 1. 6+/-0. 4
경구용 현탁제 "D" 2.8 +/-1. 1 1.4+/-0.5
표 1로부터, 각각, 25μm의 중앙값을 갖고 80%의 입자가 5μm 내지 60μm의 입도를 갖거나, 18μm의 중앙값을 갖고 80%의 입자가 2μm 내지 50μm의 입자를 갖는 CS-K 입자를 포함하는 필름-코팅된 정제 "A", 츄잉형 정제 "C" 및 경구용 현탁제 "C"로 클라불란산의 생체이용률이 각각, 103μm의 중앙값을 갖고 80%의 입자가 40μm 내지 250μm의 입도를 갖거나, 87μm의 중앙값을 갖고 80%의 입자가 50μm 내지 200μm의 입자를 갖는 CS-K 입자를 포함하는 필름-코팅된 정제 "B", 츄잉형 정제 "D" 및 경구용 현탁제 "D"와 비교하여 적어도 10% 개선되었음을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm인 클라불란산 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 클라불란산 입자중 80%가 1μm 내지 70μm의 입도를 갖는 클라불란산 또는 그의 염.
  3. - 클라불란산 입자중 80%는 2μm 내지 70μm 범위의 입도를 갖고
    - 입자의 중앙값이 10μm 내지 30μm인 클라불란산 또는 그의 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 클라불란산이 칼륨염 형태인 클라불란산 또는 그의 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에서 정의된 클라불란산 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 정제, 필름-코팅된 정제, 츄잉형 정제, 경구용 현탁제용 분말제, 또는 분산형 정제인 약제학적 조성물.
  7. a) 유기 용매로부터 클라불란산을 분리하고,
    b) 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm일 때까지 단계 a)에서 수득한 입자를 결합된 건조기/믹서기에서 처리하는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에서 정의된 클라불란산을 제조하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 단계 a)에서 유기 용매가 n-부탄올 및/또는 이소부탄올인 방법.
  9. a) 적절한 미생물을 발효시켜 클라불란산을 포함하는 비순수 수성 발효 브로쓰를 수득하고;
    b) 임의로 단계 a)에서 수득한 발효 브로쓰 일부를 수거하거나,
    c) 임의로 단계 a) 또는 b)의 발효 브로쓰를 예비-정제하여 클라불란산을 포함하는 예비-정제된 수성 발효 브로쓰 또는 수성 용액을 수득하거나;
    d) 임의로 단계 a), b) 또는 c)의 비순수 또는 예비-정제된 발효 브로쓰 또는 수성 용액을 농축시키고;
    e) 단계 a), b), c) 또는 d)의 발효 브로쓰를 산성화하여 클라불란산을 포함하는 산성화된 비순수 또는 예비-정제된, 임의로 농축된 수성 발효 브로쓰 또는 용액을 수득하고;
    f) 단계 e)의 산성화된 발효 브로쓰 또는 용액을 클라불란산이 추출조건하에 가용성이고, 물과 접촉할때 2개의 상을 형성할 수 있는 유기 용매로 추출하여 유기 용매중 클라불란산 용액을 수득하고;
    g) 단계 f)에서 수득한 용액을 아민으로 처리하여 아민과의 염 형태로 클라불란산을 수득하고,
    h) 단계 g)의 염을 클라불란산의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키고
    i) 입자의 중앙값이 8μm 내지 35μm일 때까지 단계 h)에서 수득한 입자를 결합된 건조기/믹서기에서 처리하는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에서 정의된 클라불란산 또는 그의 염을 제조하는 방법.
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