CZ200484A3 - Lyofilizovaný přípravek s obsahem olanzapinu - Google Patents
Lyofilizovaný přípravek s obsahem olanzapinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200484A3 CZ200484A3 CZ200484A CZ200484A CZ200484A3 CZ 200484 A3 CZ200484 A3 CZ 200484A3 CZ 200484 A CZ200484 A CZ 200484A CZ 200484 A CZ200484 A CZ 200484A CZ 200484 A3 CZ200484 A3 CZ 200484A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- olanzapine
- composition
- disorders
- agitation
- lactose
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 40
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 5
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 4
- NFEUHAIRXOEOTJ-LREBCSMRSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine Chemical compound O[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12 NFEUHAIRXOEOTJ-LREBCSMRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- -1 olanzapine Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940080131 olanzapine 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález poskytuje amorfní, lyofilizovaný parenterální přípravek s obsahem 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepinu, dále uváděného jako olanzapin.
Dosavadní stav techniky
Olanzapin se ukázal jako velmi nadějný při léčbě psychotických případů. Jsou známy určité přípravky olanzapinu, jak je popsáno v U.S. patentech č. 5 229 382 a 5 919 485. Právě předkládaný vynález poskytuje amorfní, lyofilizovaný parenterální přípravek s obsahem olanzapinu jako účinnou složku důkladně smíšenou s rozpouštědlem a stabilizátorem.
Olanzapin je silně účinné atypicky antipsychotická činidlo s obsahem thienobenzodiazepinu, vykazující nanomolární receptorovou afinitu in vitro na serotoninových 5-HT2A/2B/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminových D1/D2/D3/D4/D5, muskarinových cholinergních (ml-m5), alfal-adrenergních a histaminových H1 receptorech. Perorálně podaný olanzapin se v současné době celosvětově komerčně používá k léčbě pacientů, a dosud s ním bylo léčeno přes 5,6 milionu pacientů.
2487047 (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · • · · · · · ······ ······ • · · ·
Ovšem v některých případech se tito pacienti léčí obtížně kvůli svému klinickému stavu, který může být agitovaný (abnormálně aktivní, chaotický a/nebo odmítavý). Další doprovodné stavy kromě psychózy mohou navíc způsobit, že pacienti začnou trpět například pooperačním deliriem, poruchami chování spojenými s mentální retardací, duševními poruchami, nevyrovnaností, poruchami osobnosti a úzkostí.
Parenterální podání antipsychotik je oblíbené pro kontrolu agitovanosti, kde se požaduje rychlý účinek, nebo když pacienti nejsou schopni požít orální přípravky. Parenterální farmakoterapie je klinicky vhodná, když je míra nepřátelství, podráždění, nespolupráce nebo nedostatku sebekontroly pacienta taková, že u něj existuje potenciál k sebepoškození nebo poranění jiných, nebo k ničení věcí.
Intramuskulární (IM) přípravky typických antipsychotik, které jsou v současnosti dostupné, mají podstatná omezení z hlediska bezpečnosti a účinnosti, zahrnující akutní dystonie (trvalé kontrakce svalů hlavy, krku nebo horních končetin), akatizie (neustálý motorický neklid a napjatost svalů), abnormality v EKG, jako například prodloužení intervalu QTc, nadměrná sedace a maligní neuroleptický syndrom (rigidita, horečka, fluktuace hladiny uvědomění, autonomní instabilita a zvýšená hladina svalových enzymů).
Olanzapin je vysoce účinné sloučenina, která je účinná v malých dávkách. Kvůli vysoké účinnosti olanzapinu je nutná důsledná jednotnost dávek. Olanzapin je navíc metastabilní a podléhá hydrolýze, zvláště v roztoku nebo vlhkém prostředí, při teplotě místnosti i při zmrazení. Kromě toho je olanzapin relativně nerozpustný v parenterálních rozpouštědlech vhodných pro injekční použití.
(2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · ···· · ·
Lyofilizované produkty se často obtížně připravují se stálou pevnou zátkou, která se neopotřebovává, je přilnavá ke stěnám ampulky a zátky nebo opouští po rozředění produkt. Nerozpuštěný produkt je zvláště problematický, když se jedná o účinnou sloučeninu, jako například olanzapin, protože mohou nastat odchylky v jednotlivých dávkách, pokud se účinná látka při rozředění úplně nerozpustí. Je zde tudíž potřeba stabilního, jednotného, snadno ředitelného a rychle účinkujícího injekčního přípravku s obsahem olanzapinu s relativně dlouhou dobou expirace, vhodného pro použití u obtížně ošetřitelných agitovaných pacientů. Takový přípravek je přednostně izotonický a ředitelný v malém injekčním objemu.
Podstata vynálezu
Navrhovatelé vytvořili injekční, amorfní, lyofilizovaný přípravek, který kombinuje olanzapin s vhodným rozpouštědlem a vhodným stabilizátorem a zajistí požadovanou fyzikální a chemickou stabilitu, snadné ředění, stejnoměrnost, dlouhou dobu expirace a potřebný rychlý účinek k ošetření agitovaných pacientů. Navrhovatelé zjistili, že injekční lyofilizovaný amorfní přípravek olanzapinu poskytuje agitovaným pacientům kvalitnější léčbu. Přípravek se přednostně používá pro rychlou kontrolu agitovanosti a narušeného chováni spojeného se schizofrenií, manickou fázi a smíšenou fází bipolární poruchy, demence a příbuzných chorob a neurodegenerativních poruch. Termín neurodegenerativní porucha, jak se zde používá, znamená stavy spojené s retrogresivními patologickými změnami neuronů, které vedou ke ztrátě funkce centrální nervové (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · • · · • ·· · « ···· · · • · · • · · · • · · ··· • · · soustavy.
Termín léčba, jak se zde používá, zahrnuje profylaxi uvedeného stavu nebo zlepšení nebo odstranění stavu, jakmile nastal.
Termín lyofilizovaný přípravek znamená mrazem sublimačně vysušený přípravek připravený v technice známými postupy a zahrnuje základní složku olanzapin, rozpouštědlo a stabilizátor.
Termínem rychle účinkující se rozumí parenterální přípravek, který je účinný při zmírnění nebo podstatném snížení agitovanosti u agitovaného pacienta během jedné minuty až dvanácti hodin po injekci, přednostně od pěti minut do deseti hodin po injekci, a nejvýhodněji od patnácti minut do dvou hodin po injekci.
Termíny agitovanost nebo agitovaný pacient, jak se zde používají, znamenají excesivní motorickou nebo verbální aktivitu, která je obvykle neproduktivní a opakuje se. Jeho hlavní psychiatrické symptomy zahrnují nepřátelství, tenzi, excitovanost, nespolupráci a nedostatek sebekontroly.
Agitovanost se může vyskytovat s řadou poruch. Je běžnou součástí psychotických poruch, schizofrenie, manické i smíšené fáze bipolární poruchy, demence a souvisejících poruch a neurodegenerativní poruchy. Jeho fenomenologie je pro jednotlivé poruchy pozoruhodně podobná a jeho klinický popis byl dobře charakterizován.
Diagnostický a Statistický Manuál, 4. vydání (DSM IV) definuje psychomotorickou agitovanost jako excesivní (2487047_CZ.doc) 4.3.2004
Psychiatrie motorických motorickou aktivitu . . . která je obvykle neproduktivní a opakuje se (DSM IV, čtvrté vydání, Washington DC, American Association, str. 763, 1994). Příklady projevů agitovanosti jsou hyperaktivita, útočnost, fyzické ničení a výhrůžná gestikulace. Jiní autoři popisují verbální formy agitovanosti jako slovní nebo hlasité vyjádření, které zahrnuje hlasité výbuchy citů, výhružný jazyk, slovní nadávky, přehnaná vyjádření úzkosti (Cohen-Mansfiels a Billing, J Am Geriatr Soc 34: str. 711721, 1986; Lanz a Marin, J Geriatr Psychiatry Neurol 9: str.
107-119, 1996; Mintzer a Brawman-Mintzer, J Clin Psychiatry
57(s): str. 55-63, 1996; Fugate a kol., Arch Phys Med Rehabil 78: str. 917-923, 1996; Lindenmayer, J Clin
Psychiatry 61 (doplněk 14) : str. 5-10, 2000) .
V tomto vynálezu zahrnuje termín agitovanost agitovanost spojenou s jakoukoliv známou formou psychopatologie, přednostně agitovanost spojenou se schizofrenií, manickými a smíšenými fázemi bipolární poruchy, demenci a souvisejícími poruchami a neurodegenerativními poruchami. Přesněji termín agitovanost zahrnuje agitovanost spojenou s deliriem, demenci a ztrátou paměti a dalšími kognitivními poruchami (DSM IV str. 123-164), mentálními poruchami v důsledku celkového zdravotního stavu (DSM IV str. 165-174), poruchami způsobenými požíváním psychoaktivních látek(DSM IV str. 175272), schizofrenií a dalšími psychotickými poruchami (DSM IV str. 273-316) , poruchami nálady (DSM IV str. 317-392 ) , úzkostí (DSM IV str. 393674 444), poruchami přizpůsobení (DSM IV str. 623-628 ) nebo poruchami osobnosti (DSM IV str. 629- 674).
Olanzapin Forma II je nejstabilnější známá bezvodá (2487047_CZ.doc) 4.3.2004
forma olanzapínu, a je proto důležitá pro komerční vývoj farmaceuticky vhodných přípravků. Forma II je ovšem nevhodná pro lyofilizované přípravky, protože se rychle nerozpouští v konvenčních parenterálních rozpouštědlech. Podle tohoto vynálezu navrhovatelé překvapivě objevili, že amorfní olanzapin, konkrétně amorfní tartrát olanzapinu má přednost pro své stabilní rychlé působení, snadnou rekonstituovatelnost lyofilizovaného přípravku s obsahem olanzapinu s konzistentně reprodukovatelnou dávkou.
Tento vynález poskytuje stabilní, amorfní, lyofilizovaný parenterální přípravek, který zahrnuje olanzapin jako účinnou složku, solubilizátor a stabilizátor. Takový přípravek je zvláště vhodný pro léčbu agitovanosti. Dalším provedením vynálezu je použití přípravku pro výrobu léčiva pro léčbu agitovanosti. V ještě dalším provedení vynálezu se farmaceutický přípravek pro léčbu agitovanosti u lidí, který obsahuje účinnou složku pro léčbu agitovanosti, solubilizátor a stabilizátor, vyznačuje tím, že uvedenou účinnou složkou je olanzapin.
Tento vynález dále poskytuje přípravek podávaný prostřednictvím parenterální, intramuskulární injekce.
V dalším upřednostňovaném provedení tohoto vynálezu je olanzapin v amorfním stavu. Ještě více se v přípravku podle tohoto vynálezu upřednostňuje olanzapin jako tartrátová sůl.
Přednostně je solubilizátor v přípravku kyselina vinná a stabilizátorem je laktóza. V dalším upřednostňovaném provedení je laktóza ve formě monohydrátu laktózy.
Upřednostňovaný je přípravek zahrnující od přibližně (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · ·· · «44 444
444 · · · · · · * * 4 4444 4 4 4 ♦ ··· · · · ···* _ Π _ 44·····?
' 444 · 44 · 44 · mg/1 do přibližně 20 mg/ml olanzapinu, od přibližně 20 mg/ml do přibližně 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od přibližně 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vinné.
Zvláště upřednostňovaný je přípravek, který obsahuje od přibližně 1 mg/ml do přibližně 20 mg/ml olanzapinu, od přibližně 22,5 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od přibližně 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vinné.
Dále se upřednostňuje přípravek, který obsahuje 5 mg/ml olanzapinu, 1,7 mg/ml kyseliny vinné a 25 mg/ml monohydrátu laktózy.
V jiném upřednostňovaném provedení tohoto vynálezu se množství olanzapinu v přípravku vybere ze skupiny obsahující 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml a 20 mg/ml.
Zvláště upřednostňované provedení tohoto vynálezu obsahuje 20 mg olanzapinu, 7 mg kyseliny vinné a 100 mg laktózy.
V dalším provedení tohoto vynálezu navrhovatelé objevili přípravek podle tohoto vynálezu, který je zvláště vhodný pro léčbu agitovanosti spojené s poruchami vybranými ze skupiny obsahující psychotické poruchy, schizofrenii, manickou i smíšenou fázi bipolární poruchy, demenci a související poruchy a neurodegenerativní poruchy.
Zvláště upřednostňovaný je přípravek, který se použije k léčbě agitovanosti spojené s poruchami vybranými ze skupiny obsahující delirium, demenci, amnézii a další kognitivní poruchy (DSM IV str. 123- 164), mentální poruchy (2487047_CZ.doc) 4.3.2004
• ♦· · • · · · · • · · · · · · • ···· · · · ···· • · · · • ·· · způsobené obecným léčebným stavem (DSM IV str. 165-174), poruchy způsobené požíváním psychoaktivních látek (DSM IV str. 175- 272), schizofrenii a další psychotické poruchy (DSM IV 273-316), poruchy nálady (DSM IV str, 317-392 ), úzkostné poruchy (DSM IV str. 393674 444), nevyrovnanost (DSM IV str. 623-628) a poruchy osobnosti (DSM IV str. 629674) .
Dalším aspektem tohoto vynálezu je předmět výroby, zahrnující materiál obalu a přípravek s obsahem olanzapinu, ve kterém je olanzapin vhodný k léčbě agitovanosti a uvedený materiál obalu obsahuje označení nebo příbalový leták, který indikuje, že přípravek obsahuje olanzapin a lze jej použít k léčbě agitovanosti.
Termín amorfní znamená fyzický stav, který nemá mřížkovou krystalickou strukturu a může být ověřen RTGdifrakcí, NMR pevné fáze (SSNMR) a dalšími podpůrnými prostředky, jako například pozorováním mikroskopem v polarizovaném světle a diferenciální skenovací kalorimetrií (DSC).
K určení, že lyofilizovaný přípravek je v amorfním stavu, lze použít RTG-práškovou difrakci. Obrazce lyofilizovaného olanzapinu v RTG-práškové difrakci (XRD) se získají na RTG-práškovém difraktometru Siemens D5000, vybaveného CuKa zdrojem .λ = 1,54 056.10 10 m) a detektorem pevné fáze Kevex, pracujícím při minimálně 35 kV a 30 mA. Vzorek se snímá mezi 4° a 3 5° ve 2θ, s maximální snímací frekvencí 0,05° ve 2θ za sekundu. Typický rentgenový difrakční XRD obrazec pro amorfní lyofilizovaný přípravek s obsahem olanzapinu je na obrázku I.
(2487047_CZ.doc) 4.3.2004 ·· · • · · · · · · · · •J · · · · · · · · · ·
Q · ···· · · · ···· · « * ·*·
- y - ··«····* ··· · ·· · ·· *
Ke zjištění, že olanzapin v lyofilizovaném přípravku je stabilizován v amorfním stavu jako tartrát lze použít 13C křížově polarizovanou / v rotaci pod magickým úhlem (CP/MAS)
NMR (SSNMR). 13C křížově polarizovaná / v rotaci pod magickým úhlem (CP/MAS) NMR (NMR pevné fáze nebo SSNMR) spektra se získají s použitím Varian Unity lnová 400 MHz NMR spektrometru pracujícího na frekvenci uhlíku 100,573 MHz a vybaveného kompletním příslušenstvím pro pevné látky a buď sondou Varian 5 mm VT CP/MAS nebo sondou Chemagnetics 7,5 mm T3. Parametry získání dat jsou následující: 90° protonový r.f. puls široký 5,0 ps, doba kontaktu 2,0 ms, perioda opakování pulzu 10 s, MAS frekvence 7,0 kHz, šířka spektra 50 kHz a doba měření 50 ms. Chemické posuny se odkazují k methylové skupině hexamethylbenzenu (δ = 17,3 ppm) náhradou vzorku. Identifikace tartrátu olanzapinu je založena na komparativním chemickém posunu dat získaných z izostrukturálních solvátů hemitartrátu olanzapinu s použitím stejných experimentálních postupů pro sběr dat SSNMR jako výše. Typický obrazec SSNMR, který ukazuje, že olanzapin je stabilizovaný v amorfní fázi jako tartrát je na obrázku II.
Výhodněji nebude amorfní tartrát olanzapinu v přípravku obsahovat krystalické formy olanzapinu a bude obsahovat méně, než přibližně celkem 1,5 % příbuzných látek, kde příbuzné látky znamenají nežádoucí chemické nečistoty a produkty štěpení olanzapinu.
Upřednostňovaným stabilizátorem je laktóza. Byly vyhodnoceny lyofilizované přípravky obsahující alternativní stabilizátory. Vzorky se testovaly z hlediska účinnosti a příbuzných látek po dvou a třech týdnech skladování při teplotách 5°C, 25°C, 40°C / relativní vlhkost 75 %, a (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 »· · ···* · · · ···· teplotě 50°C. Přípravky obsahující laktózu měly překvapivě větší účinnost a vykazovaly menší degradaci než přípravky obsahující jiné stabilizátory. Proto je laktóza překvapivou a důležitou složkou stabilního lyofilizovaného přípravku s obsahem olanzapinu. Upřednostňuje se monohydrát laktózy.
Vhodné solubilizátory zahrnují organické kyseliny jako například, ale ne pouze, kyselinu vinnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou, kyselinu jablečnou, kyselinu furaarovou a kyselinu fosforečnou. Kyselina vinná se upřednostňuje pro optimální rozpustnost, disperzi, stabilitu a charakteristiky lyofilizace.
Olanzapin je efektivní v širokém rozsahu dávek, aktuální podávaná dávka závisí na léčeném stavu. Například pro léčbu dospělých lze použít dávky od přibližně 0,25 mg do 50 mg, přednostně od 1 mg do 30 mg, a nej výhodněji od 1 mg do 20 mg denně. Konkrétní dávka olanzapinu k dosažení léčebného účinku podaná podle tohoto vynálezu bude samozřejmě dána konkrétními okolnostmi daného případu, včetně léčeného stavu. Pro léčbu agitovaných pacientů je vhodný rozsah dávky od 1 mg do 20 mg/injekce, přednostně od 2,5 mg do 12,5 mg/injekce, nej výhodněj i 10 mg/injekce. Agitovaní pacienti mohou přijmout jednu až tři injekce denně, přednostně jednu injekci denně. Bude uznáno, že může být nezbytné učinit obměny běžných dávek na dávky v závislosti na věku a stavu pacienta.
Lyofilizovaný přípravek podle tohoto vynálezu je přípravek obsahující od přibližně 1 mg/ml do přibližně 20 mg/ml olanzapinu jako účinnou látku (přednostně od přibližně 1 mg/ml do 10 mg/ml), od přibližně 22,5 mg/ml do (2487047_CZ.doc) 4.3.2004
• · · φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ mg/ml monohydrátu laktózy a od přibližně 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vinné.
Upřednostňovaný lyofilizovaný přípravek podle tohoto vynálezu je přípravek, který obsahuje jako účinnou složku od přibližně 1 mg/ml do přibližně 20 mg/ml olanzapinu (přednostně od přibližně 1 mg/ml do přibližně 10 mg/ml), od přibližně 20 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od přibližně 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vinné. Nadbytek kyseliny vinné vzhledem k olanzapinu, přednostně v rozsahu od přibližně 1.67:1 do 0.5:1 hmotnost:hmotnost olanzapin:kyselina vinná je nutný k udržení rozpustnosti olanzapinu. Zvláště upřednostňovaný je lyofilizovaný přípravek obsahující 5 mg/ml mg olanzapinu jako účinné množství účinné složky, 1,7 mg/ml kyseliny vinné a 25 mg/ml monohydrátu laktózy. Dále nebude takový přípravek přednostně obsahovat více než přibližně celkem 0,1 % až přibližně 1,5 % příbuzných látek, přednostně ne více, než přibližně celkem 1,0 % příbuzných látek. Navíc nebudou takové přípravky obsahovat více, než přibližně 4 % vlhkosti, výhodněji méně, než 0,1 % vlhkosti.
Přípravek je přednostně rekonstituovatelný s přibližně 1,1 ml až 2,2 ml solubilizátoru, přednostně 2 ml, aby se získaly roztoky s koncentracemi přibližně 5 mg/ml a 10 mg/ml, a lze je rozpustit ve farmaceuticky přijatelné nosné látce, jako například sterilní voda pro injekci (WFI z angl. water for injection) , sterilní voda s možným obsahem chloridu sodného a/nebo sterilní voda obsahující cukry. Například pro intramuskulární injekci lze lyofilizovaný plug rozpustit ve 2 ml vody pro injekci.
Studie lyofilizovaného přípravku skladovaného za (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 podmínek zrychlené stability na téměř jeden rok ukázala farmaceuticky přijatelnou účinnost a stabilitu. Vzorky se uskladnily při teplotách 25°C, 40°C a 75 % relativní vlhkosti, a 50°C a testovaly se na účinnost a podíl příbuzných látek po 39 dnech, 77 dnech, 109 dnech, 202 dnech a 343 dnech.
Materiály pro tento vynález lze zakoupit nebo připravit různými postupy, které jsou odborníkům dobře známy. Olanzapin lze připravit tak, jak popisuje Chakrabarti v U.S. Patentu č. 5 229 382 ('382).
Lyofilizovaný amorfní přípravek podle tohoto vynálezu lze připravit lyofilizaci roztoku obsahujícího technický stupeň olanzapinu, laktózu a solubilizátor, ve vysokém vakuu pro sublimaci vody.
Přednostně se lyofilizovaný roztok připravuje rozpuštěním přibližně 3,5 mg/ml kyseliny vinné (solubilizátor), a přibližně 50 mg/ml laktózy, ve vhodném solubilizátoru, přednostně vodě nebo vodě pro injekci (WFI). Solubilizátor a laktóza se smíchají a míchají se dokud se nerozpustí a přednostně se roztok před přidáním olanzapinu ochladí na teplotu přibližně od 2°C do přibližně 25°C, přednostně přibližně od 6°C do přibližně 12°C. Alternativně lze přidat laktózu po přidání olanzapinu. Přidá se od přibližně 1 mg/ml do přibližně 10 mg/ml olanzapinu, přednostně přibližně 5 mg/ml. Zkontroluje se hodnota pH, a je-li to nutné, tak se upraví. Hodnota pH roztoku by se měla být v rozsahu od přibližně 5,2 do přibližně 6,0, přednostně 5,5 do 5,7. Hodnotu pH lze upravit pomocí HCI nebo NaOH. Roztok se ‘potom naředí na požadovaný objem vodou pro injekci. Počáteční objem WFI by měl být nejméně 90 % (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 celkového objemu, aby se dosáhlo přijatelného rozpuštění olanzapinu.
Protože je hydrolýza hlavním způsobem rozkladu, je doba uchovávání a teplota roztoku před lyofilizací kritická. Doporučuje se, aby se lyofilizovaný roztok před plněním ochladil na přibližně 2°C až 12°C, přednostně na méně, než 10°C. Roztok by se měl plnit a lyofilizace by měla začít během přibližně 1 hodiny až přibližně 48 hodin po výrobě roztoku, přednostně během 24 hodin.
Druhý vysoušeči cyklus, dostatečný ke snížení vlhkosti ve výsledném produktu na méně než 0,6 % se upřednostňuje k minimalizaci degradace olanzapinu a zajištění optimální doby trvanlivosti. Lyofilizovaný plug se rychle rozpouští při ředění farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem.
Jestliže je to žádoucí, lze lyofilizační roztok před lyofilizací podrobit procesu filtrace. Filtrace může zahrnovat například sterilizační filtraci lyofilizačního roztoku, aby se odstranily mikroorganismy nebo další kontaminující materiál.
Jestliže je to žádoucí, lze lyofilizační roztok před lyofilizací podrobit distribučnímu procesu. Rozdělení zahrnuje například v případě lyofilizace ampulek, postup rozdělení vhodného objemu lyofilizačního roztoku před lyofilizací do ampulek, uvažováním koncentrace olanzapinu tak, že ampulky obsahují požadované množství olanzapinu.
Lyofilizovaný prostředek se připraví postupným ochlazením a zahřátím. Přednostně postup přípravy lyofilizovaného prostředku zahrnuje postupné kroky:
(2487047_CZ.doc) 4.3.2004 (a) ochlazení lyofilizačního roztoku na teplotu pod -35°C na alespoň jednu hodinu, (b) zahřátí produktu kroku (a) na teplotu nejméně -22°C na dobu nejméně osmi hodin za podtlaku, aby se odstranila voda, (c) zahřátí produktu kroku (b) na teplotu nejméně 30°C, přednostně od přibližně 30°C do přibližně 40°C, po dobu dostatečnou k odstranění vody z vodného rozpouštědla a výtěžku pevného lyofilizovaného produktu během nejméně šesti hodin za podtlaku. Kroky (b) a (c) se provádí za podtlaku menšího než 125 mTorr, přednostně od přibližně 90 mTorr do přibližně 115 mTorr.
Upřednostňované parametry lyofilizačního postupu jsou takové, kdy se olanzapin zmrazí ochlazením na méně než.35°C, přednostně od přibližně -35°C do přibližně -45°C. Tento krok ochlazení se provádí přednostně 1 až 4 hodiny. Na tento postup se zde dále odkazuje jako „postup primárního zmrazení.
Zmrazený roztok získaný postupem primárního zmrazení se potom ohřeje na teplotu od přibližně -15°C do přibližně
-25°C, přednostně na vyšší nebo rovnu -22°C, za podtlaku, přednostně v rozsahu od přibližně 90 mTorr do přibližně
115mTorr. Tento krok zahřívání se dokončí během 6 až 40 hodin. Na tento postup se dále odkazuje jako na postup primárního vysoušení .
Směs získaná postupem primárního vysoušení se vysuší za vysokého vakua sublimací vody způsoby, které jsou odborníkům známy. Tím se získá lyofilizovaný přípravek podle tohoto vynálezu. Je-li to žádoucí, lze provést vysoušení ve dvou krocích, jejichž teploty a podtlaky jsou různé, způsoby, (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · · • · · které jsou odborníkům známy. Například lze druhý krok vysoušení provést při teplotách od přibližně 30°C do přibližně 40 °C, přednostně od přibližně 30°C do přibližně °C na nejméně šest hodin.
Lyofilizací se odstraní většina původně přítomné vody, ale výsledný prostředek lyofilizovaného produktu může obsahovat zbytkovou volnou vodu, přednostně méně než 2,5 %. Typicky se obsah vody pohybuje v rozsahu od přibližně 0,1 % do přibližně 2,5 % hmotnostních procent. Obvykleji se obsah vody pohybuje v rozsahu od 0,2 % do přibližně 0,6 %.
Provedení dávkového koncentrátu přípravku podle tohoto vynálezu je utěsněná nádobka obsahující množství lyofilizovaného farmaceutického vynálezu. Dávkový koncentrát lyofilizované směsi plastových lahví, přípravku podle tohoto se připraví umístěním (např. skleněných nebo do nádobky lékovek, ampulek, zásobníků nebo stříkaček) v dostatečném množství k léčbě alespoň jednoho savce. (Termín savec, jak se zde používá, odkazuje na třídu savců nebo vyšších obratlovců. Termín „savec zahrnuje, ale neomezuje se na člověka, stejně jako příbuzné důležité veterinární druhy savců, domácí zvířata jako například opice, psi, kočky, koně, ovce, prasata, kozy a ovce).
Nádobka přednostně obsahuje také volné místo dostatečné velikosti, aby bylo možné (i) přidat vodné rozpouštědlo a (ii) další místo nezbytné k umožnění protřepání a účinného kompletního rozpuštění lyofilizované směsi v přidaném vodném rozpouštědle. Nádobka může obsahovat penetrovatelné víčko, například gumové těsnění, přednostně zátku z butylkaučuku s nízkým zadržováním vlhkosti, takže (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · • · · • · · · ·
- 16 • · · · · · penetrací prostředky provedení uzávěru postupně dávkového • · • · · • ··· lze vodné rozpouštědlo přidat hypodermickou jehlou a stejnými koncentrát odebrat.
Příkladem koncentrátu je skleněná lékovka s objemem od přibližně 5 do přibližně 100 mililitrů, obsahující 1 až 150 miligramů olanzapinu v lyofilizovaném_ farmaceutickém přípravku. Prázdný prostor nad pevnou směsí dává dostatečný prostor pro přidání rozpouštědla injekci a prostor k rozpouštědlo. rozpouštědla pro injekci jako například sterilní vody pro protřepání celého obsahu. Přidáním vodného rozpouštědla do provedení dávkového koncentrátu vznikne kapalný koncentrát, který lze potom běžně použít k vytvoření jednotkových dávek kapalného farmaceutického přípravku odstraněním veškerého obsahu pro bezprostřední použití jako intramuskulární injekci nebo pro rozpuštění pro intravenozní použití. Pro intravenozní použití se koncentrát přidá do IV (intravenozní) nádoby obsahující vhodné vodné Vhodná rozpouštědla jsou standardní (např. 5% roztok dextrózy nebo sterilní voda pro injekci atd.). Typické IV vaky jednotkové dávky jsou běžné skleněné nebo plastové nádoby s napouštěcími a vypouštěcími prostředky a standardními objemy (např. 250 ml a 500 ml). Koncentrovaný roztok lyofilizovaného farmaceutického přípravku se přidá do IV vaku jednotkové dávky v množství dostatečném k dosažení celkové dávky od přibližně 1 do přibližně 40 mg olanzapinu. Do lyofilizovaných přípravků podle tohoto vynálezu lze přidat jiná farmaceuticky přijatelná činidla. Kde se lyofilizovaný přípravek používá pro injekci, lze přidat izotonizující činidlo nebo moderační činidlo nebo další přísady.
Upřednostňovaným způsobem podání savci léčenému v naléhavých situacích je intramuskulární injekce. Specifickým (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 •••to · · ···· příkladem je 5ml skleněná lékovka s gumovou zátkou s nízkým zadržováním vlhkosti a nízkou propustností par, obsahující lyofilizovanou farmaceutickou směs s obsahem 10 mg olanzapinu, 3,5 mg kyseliny vinné a 50 mg monohydrátu laktózy. Přednostně se lyofilizovaný farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu rozpustí ve vodném rozpouštědle vhodném pro injekci a kapalnou jednotkovou dávkovou formu připravené pro podání savci. Rychlost olanzapinu je větší po parenterálním podání, jako například intramuskulárním, než po orálním podání stejné dávky.
Účinnost lyofilizovaného amorfního parenterálního přípravku s obsahem olanzapinu pro léčbu agitovanosti se v randomizované, dvojitě-slepé, placebem a vyhodnotila srovnávacím léčivem kont ro1ováné studii agitovaných pacientů, jako například pacientů se schizofrenií, manickou fází bipolární poruchy a demencí spojenou s neurodegenerativními poruchami. Pacienti jsou z věkového rozsahu od mladých až po staré a rozsah klinických stavů zahrnuje jak psychotické, tak nepsychotické se zmírněním prudké agitovanosti.
Zmírnění agitovanosti se vyhodnotí použitím řady měření, zahrnujících, ale neomezujících se na, průměrnou změnu od základní škály pozitivních a negativních příznaků excitované složky (PANSS), Kay a kol., Schizophrenia Bulletin, 16, 537-545 1990). Další měření účinnosti zahrnují Agitation-Calmness Evaluation Scale (ACES), Corrigan Agitated Behavior Scale (Corrigan JD Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 11(2):262-77,1989) a CohenMansf ield Agitation Inventory (Cohen-Mansfield a kol., Journal of Clinical Psychiatry, 57(5):190-8, 1996; CohenMansfield et. , Int Psychogeriatrics 4:221-240, 1992; Cohen (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • ·
Mansfield et. Al., Gerontology, 36 (3);150-8, 1990). Výsledky studií podporují účinnost lyofilizovaného přípravku s obsahem olanzapinu v léčbě agitovanosti v různorodé populaci pacientů.
ACES je určena k rozlišení mezi stavy agitovanosti, klidu a spánku využitím speciálně vyvinuté devítibodové stupnice:
= Nápadná agitovanost = Střední agitovanost = Lehká agitovanost = Normální = Mírný klid = Střední klid = Nápadný klid = Hluboký spánek = Neprobudítelný
Hodnocení by se mělo pohybovat v rozsahu od 1 do 9.
Rychlý nástup účinku parenterálního lyofilizovaného přípravku s obsahem amorfního olanzapinu se zkoumal v různých časových okamžicích od 15 minut do 2 hodin po první injekci. Lyofilizovaný přípravek s obsahem olanzapinu vykázal značné snížení agitovanosti v excitované složce PANSS v nejčasnějším měřeném časovém okamžiku (15 minut).
Následující příklady jsou poskytnuty pro účely ilustrace a neměly by být brány jako omezení rozsahu nárokovaného vynálezu.
(2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • ·
RTG práškový difrakční obrazec lyofilizovaného přípravku s obsahem olanzapinu
Přehled obrázků
13C CP/MA.S NMR spektrum lyof ilizovaného přípravku s obsahem olanzapinu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Olanzapin pro injekci, lOmg, jednotkový předpis (mg/lékovka)
Olanzapin 10 mg Monohydrát laktózy 50 mg Kyselina vinná 3,5 mg
Voda pro injekci podle potřeby do 2 ml
10% roztok HCI a/nebo 10% roztok NaOH podle potřeby pro úpravu hodnoty pH
Příprava:
1. Rozdělení WFI do výrobních nádob (přibližně 75 % až 90 % potřebné hmotnosti)
2. Do vody se přidá kyselina vinná a míchá se, dokud se nerozpustí.
3. Do výrobní nádoby se přidá monohydrát laktózy a míchá se, dokud se nerozpustí.
4. Přidá se olanzapin a míchá se, dokud se nerozpustí (5 až 60 minut).
5. Hodnota pH se podle potřeby upraví na 5,50 až 5,70 (2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • ·· «·· 4 4 4 • · · 4 · · · · 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · 9 9 9 9 9 · 9 9 99 9
- Ο Π - · · 444 ·*?
444 · ··· ··· použitím 10% roztoku NaOH a/nebo 10% roztoku HCl.
6. Podle potřeby se přidá voda pro injekci do konečné hmotnosti.
7. Kontrola hodnoty pH; podle potřeby opakovaná úprava hodnoty na 5,50 až 5,70.
8. Roztok se zfiltruje přes 0,22μτη mikrobiální retenční filtr.
9. Naplnění odpovídajícího objemu.
10. Lyofilizace.
(2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · ♦ · *
9999 · • · ····
9
9 ·
• 9
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilní amorfní lyofilizovaný parenterální přípravek obsahující olanzapin jako účinnou látkou, solubilizátor a stabilizátore.2. Přípravek podle nároku 1, ve kterém se přípravek podá prostřednictvím intramuskulární injekce.3. Přípravek podle nároku 2, ve kterém je olanzapin v amorfním stavu.4. Přípravek podle nároku 3, ve kterém je solubilizátor kyselina vinná a stabilizátor je laktóza.• 9999
5 . v podobě Přípravek podle nároku tartrátu. 4, ve kterém je olanzapin 6. Přípravek podle nároku 4, ve kterém je laktóza v podobě monohydrátu laktózy. 7 . Přípravek podle nároku 6, obsahuj ící od přibližně 1 mg/ml do přibližně 20 mg/ml olanzapinu, od přibližně 22,5 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od přibližně 0,35 m/ml do 10 mg/ml kyseliny vinné. 8. Přípravek podle nároku 6, obsahující 5 mg/ml mg olanzapinu, 1,7 mg/ml kyseliny vinné a 25 mg/ml monohydrátu laktózy.9. Přípravek podle nároku 6, ve kterém se množství olanzapinu vybere ze skupiny obsahující 1, 2,5, 5, 7,5, 10,2487047 (2487047_CZ.doc) 4.3.2004- 22 • ·· · ·· · • · · · · * · • · · ··♦ · ··· ···· · · · ···· · · ···· • · · · · · · • · ·· · · · · a 20 mg/ml.10. Přípravek podle nároku 6, obsahující 20 mg olanzapinu, 7 mg kyseliny vinné a 100 mg laktózy.11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 pro použití při léčbě agitovanosti.12. Přípravek podle nároku 11, ve kterém je agitovanost spojena s poruchami vybranými ze skupiny zahrnující psychotické poruchy, schizofrenii, manickou i smíšenou fázi bipolární poruchy, demenci a související poruchy a neurodegenerativní poruchy.13. Přípravek podle nároku 12, ve kterém je agitovanost spojena s poruchami vybranými ze skupiny obsahující delirium, demenci a ztrátu paměti a další kognitivní poruchy (DSM IV str. 123-164), mentální poruchy způsobené obecným léčebným stavem (DSM IV str. 165-174), poruchy způsobené požíváním psychoaktivních látek (DSM IV str. 175- 272), schizofrenii a další psychotické poruchy (DSM IV 273-316), poruchy nálady (DSM IV str. 317-392 ), úzkostné poruchy (DSM IV str. 393674 444) poruchy přizpůsobení (DSM IV str. 623-628) , a poruchy osobnosti (DSM IV str. 629- 674).14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10, uzpůsobený pro léčbu agitovanosti.15. Použití přípravku podle nároků 1 až 10 pro výrobu léku pro léčbu agitovanosti.16. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 10 pro (2487047__CZ.doc) 4.3.2004 • ftftft · · • ft • ftft • · · · · · • ft • ftft • ftftftft • ft použití při léčbě agitovanosti u člověka, obsahující účinnou složku pro léčbu agitovanosti, solubilizátor a stabilizátor, vyznačující se tím, že účinnou složkou je olanzapin.17. Předmět výroby zahrnující materiál obalu a přípravek s obsahem olanzapinu podle nároků 1 až 10, ve kterém je olanzapin vhodný k léčbě agitovanosti, přičemž materiál obalu obsahuje označení nebo příbalový leták indikující, že tento přípravek obsahuje olanzapin a lze jej použít k léčbě agitovanosti.18. Přípravek obsahující olanzapin, kyselinu vinnou a stabilizátor.19. Přípravek podle nároku 18, stabilizátorem laktóza.ve kterémZJe20. Přípravek podle nároku stabilizátorem monohydrát laktózy.18, ve kterémZJe21. Přípravek obsahující od přibližně 1 mg/ml do přibližně 20 mg/ml olanzapinu, od přibližně 22,5 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od přibližně 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vinné.22. Přípravek obsahující od přibližně 1 mg/ml do přibližně 20 mg/ml olanzapinu, od přibližně 20,0 mg/ml do 50 mg/ml monohydrátu laktózy a od přibližně 0,35 mg/ml do 10 mg/ml kyseliny vinné.23. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 18 až 22, ve kterém přípravek neobsahuje krystalické formy olanzapinu.(2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • · · · · · · ··· ···· · · · ···· · · · ···· • · · · · · ·24. Přípravek, který lze zahrnuje lyofilizaci roztoku solubilizátor a stabilizátor.získat postupem, který obsahujícího olanzapin,25. Přípravek podle nároku 24, vodný roztok.ve kterém je roztok26. Přípravek podle nároku 24, ve kterém je solubilizátor kyselina vinná a stabilizátorem laktóza.27. Přípravek vodný roztok. podle nároku 2 6, vi e kterém je roztok 28. Přípravek podle nároku 27, ve kterém se přípravek umístí do nádoby v dostatečném množství k léčbě i j ednoho savce. 29. Přípravek podle nároku 28, ve kterém se množství olanzapinu pohybuje od 0,25 mg do 50 mg. 30. Přípravek podle nároku 28, ve kterém se množství olanzapinu pohybuje od 1 mg do 30 mg. 31. Způsob výroby přípravku, který zahrnuj e lyofilizaci roztoku obsahuj ícího olanzapin, solubilizátor a stabilizátor.32. Způsob podle nároku 31, ve kterém je roztok vodný roztok.33. Způsob podle nároku 31, ve kterém je solubilizátor kyselina vinná a stabilizátorem laktóza.(2487047_CZ.doc) 4.3.2004 • 4 »4444 4 • 444 ·44 44 4 44 44434. Způsob podle nároku 33, ve kterém je roztok vodný roztok.35. ZPůsob podle nároku 34, ve kterém se přípravek umístí do nádoby v množství dostatečném k léčbě jednoho savce.(2487047_CZ.doc) 4.3.20041/2Φ φ φφ φ φφ »φ φ φφφ · φ φφφ φφφφ «φ φ φφφφ φ · φ φφφφ φ » · φ φ φφφ φ · φ · φφφφ·. φ φφφφ φ φ φφφ» φφφ φ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30682901P | 2001-07-20 | 2001-07-20 | |
| US38647402P | 2002-06-07 | 2002-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200484A3 true CZ200484A3 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=26975390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200484A CZ200484A3 (cs) | 2001-07-20 | 2002-07-05 | Lyofilizovaný přípravek s obsahem olanzapinu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040176357A1 (cs) |
| EP (1) | EP1423124B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004537546A (cs) |
| KR (1) | KR20040017330A (cs) |
| CN (1) | CN1537007A (cs) |
| AR (1) | AR036180A1 (cs) |
| AT (1) | ATE369137T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002320134B2 (cs) |
| BR (1) | BR0211250A (cs) |
| CA (1) | CA2448724A1 (cs) |
| CO (1) | CO5540279A2 (cs) |
| CY (1) | CY1107759T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ200484A3 (cs) |
| DE (1) | DE60221674T2 (cs) |
| DK (1) | DK1423124T3 (cs) |
| EA (1) | EA006506B1 (cs) |
| ES (1) | ES2289126T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20040037A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0401157A3 (cs) |
| IL (1) | IL159098A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04000541A (cs) |
| MY (1) | MY135452A (cs) |
| NZ (1) | NZ529667A (cs) |
| PE (1) | PE20030281A1 (cs) |
| PL (1) | PL366614A1 (cs) |
| PT (1) | PT1423124E (cs) |
| SI (1) | SI1423124T1 (cs) |
| SK (1) | SK182004A3 (cs) |
| SV (1) | SV2003001179A (cs) |
| UA (1) | UA80095C2 (cs) |
| WO (1) | WO2003007912A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200400798B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003300324A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0314149D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Generics Uk Ltd | Novel amorphous forms |
| AR047459A1 (es) | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Synthon Bv | Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina) |
| WO2006076124A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Stable, non-crystalline formulation comprising olanzapine |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
| JP2021509677A (ja) * | 2018-01-05 | 2021-04-01 | インペル ニューロファーマ インコーポレイテッド | 精密嗅覚装置によるオランザピンの鼻孔間送達 |
| HUP2100259A1 (hu) | 2021-07-07 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények |
| CN115006406A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-09-06 | 南京清普生物科技有限公司 | 一种稳定的奥氮平制剂 |
| WO2025056094A1 (zh) * | 2023-09-15 | 2025-03-20 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种冻干制剂和注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69004921T2 (de) * | 1989-09-30 | 1994-05-05 | Eisai Co Ltd | Injizierbare Cephalosporinpräparate und ihre Anwendung. |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
-
2002
- 2002-05-07 UA UA2004010428A patent/UA80095C2/uk unknown
- 2002-07-05 JP JP2003513521A patent/JP2004537546A/ja active Pending
- 2002-07-05 DE DE60221674T patent/DE60221674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 ES ES02749634T patent/ES2289126T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 AU AU2002320134A patent/AU2002320134B2/en not_active Expired
- 2002-07-05 EP EP02749634A patent/EP1423124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 HU HU0401157A patent/HUP0401157A3/hu unknown
- 2002-07-05 PT PT02749634T patent/PT1423124E/pt unknown
- 2002-07-05 SK SK18-2004A patent/SK182004A3/sk unknown
- 2002-07-05 CN CNA028144473A patent/CN1537007A/zh active Pending
- 2002-07-05 MX MXPA04000541A patent/MXPA04000541A/es active IP Right Grant
- 2002-07-05 IL IL15909802A patent/IL159098A0/xx unknown
- 2002-07-05 HR HR20040037A patent/HRP20040037A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-07-05 EA EA200400211A patent/EA006506B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 KR KR10-2004-7000829A patent/KR20040017330A/ko not_active Ceased
- 2002-07-05 PL PL02366614A patent/PL366614A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-05 CA CA002448724A patent/CA2448724A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-05 WO PCT/US2002/019799 patent/WO2003007912A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-05 AT AT02749634T patent/ATE369137T1/de active
- 2002-07-05 DK DK02749634T patent/DK1423124T3/da active
- 2002-07-05 SI SI200230629T patent/SI1423124T1/sl unknown
- 2002-07-05 NZ NZ529667A patent/NZ529667A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 CZ CZ200484A patent/CZ200484A3/cs unknown
- 2002-07-05 US US10/480,617 patent/US20040176357A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-05 BR BR0211250-7A patent/BR0211250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-17 PE PE2002000636A patent/PE20030281A1/es active IP Right Grant
- 2002-07-18 MY MYPI20022723A patent/MY135452A/en unknown
- 2002-07-18 AR ARP020102700A patent/AR036180A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-19 SV SV2002001179A patent/SV2003001179A/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-31 CO CO03113784A patent/CO5540279A2/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-30 ZA ZA2004/00798A patent/ZA200400798B/en unknown
-
2007
- 2007-10-11 CY CY20071101308T patent/CY1107759T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2801678T3 (es) | Formulaciones de rifaximina y sus usos | |
| JP5406197B2 (ja) | ダントロレン治療剤の送達を改善するための、共溶媒組成物および方法 | |
| CN102872011A (zh) | 包含(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物 | |
| KR20150009601A (ko) | 속효형 벤조디아제핀을 포함하는 조성물 | |
| JP5845193B2 (ja) | 過増殖性疾患、自己免疫疾患、および心疾患の治療のための３−キヌクリジノンを含有する水溶液 | |
| JP6182262B2 (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
| CZ200484A3 (cs) | Lyofilizovaný přípravek s obsahem olanzapinu | |
| CN105434373A (zh) | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
| AU2002320134A1 (en) | Lyophilized formulation comprising olanzapine | |
| CN102512378A (zh) | 稳定安全的供注射用奥拉西坦药物组合物 | |
| TW522015B (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| US20160235717A1 (en) | Bendamustine pharmaceutical compositions | |
| CN111848512A (zh) | 使用高纯度盐酸罂粟碱制备粉针剂药物组合物 | |
| CA2881121A1 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
| HK1066484B (en) | Lyophilized formulation comprising olanzapine | |
| JP2002527395A (ja) | エストロゲン欠乏症候群用の医薬製剤 | |
| AU761978B2 (en) | Use of 2-amino-6- trifluoromehthoxy- benzothiazole for preventing or treating cerebellum dysfunction | |
| CN115634229B (zh) | 一种瑞马唑仑的组合物及其制备方法 | |
| CN118105387A (zh) | 一种伏诺拉生氟比洛芬药物组合物及其制备方法 | |
| WO2020108343A1 (zh) | 以4'-硫代核苷类化合物为活性成分的口服药物组合物、其制备方法及其用途 | |
| JPWO2003013522A1 (ja) | コリン作動性神経障害予防・治療薬 |