ES2289126T3 - Formulacion liofilizada que comprende olanzapina. - Google Patents

Abstract

Una formulación parenteral, liofilizada, amorfa, estable que comprende olanzapina como ingrediente activo, un solubilizante y lactosa como estabilizante.

Description

Formulación liofilizada que comprende olanzapina.

Esta invención proporciona una formulación parenteral, liofilizada, amorfa, de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, a partir de ahora denominada como olanzapina.

La olanzapina ha demostrado ser muy prometedora en el tratamiento de pacientes psicóticos. Se conocen ciertas formulaciones de olanzapina, como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.229.382, 5.457.101 y 5.919.485. La invención actualmente reivindicada proporciona una formulación parenteral, liofilizada, amorfa que comprende olanzapina como ingrediente activo íntimamente mezclado con un solubilizante y lactosa como estabilizante.

La olanzapina es un potente agente antipsicótico atípico de tienobenzodiazepina que presenta afinidad de receptor nanomolar in vitro en receptores de serotonina 5-HT2A/2B/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopamina D1/D2/D3/D4/D5, colinérgicos muscarínicos (m1-m5), alfa1-adrenérgicos, y de histamina H1. La olanzapina administrada por vía oral se usa actualmente para tratar a pacientes en todo el mundo como un producto comercializado y unos 5,6 millones de pacientes se han tratado con olanzapina hasta la fecha.

Sin embargo, en algunos casos, estos pacientes son difíciles de tratar a causa del estado clínico que presentan que puede ser agitado (superactivo, caótico y/o negativo). Además, otras afecciones subyacentes más allá de la psicosis también pueden causar que los pacientes lleguen a estar agitados (tales como, aunque sin limitación, delirio post-quirúrgico, alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ajuste, trastornos de personalidad, trastornos de ansiedad).

La administración parenteral de antipsicóticos se favorece para el control de la agitación cuando es deseable una rápida aparición de la acción o cuando los pacientes son incapaces de cumplir con las preparaciones orales. La farmacoterapia parenteral es clínicamente apropiada cuando el nivel de hostilidad, excitación, falta de cooperación o ausencia de control de los impulsos es tal que existe el potencial de dañarse a sí mismos o a otros, o de destruir la propiedad.

Las formulaciones intramusculares (IM) actualmente disponibles de antipsicóticos típicos tienen limitaciones de seguridad y eficacia significativas incluyendo distonías agudas (contracción sostenida de los músculos de la cabeza, cuello, o extremidades superiores), acatesia (inquietud motora persistente y rigidez muscular), anormalidades ECG tales como prolongación del intervalo QTc, sedación excesiva, y síndrome maligno neuroléptico (rigidez, fiebre, un nivel fluctuante de consciencia, inestabilidad autónoma, y enzimas musculares elevadas).

La olanzapina es un compuesto altamente potente que es eficaz a pequeñas dosis. En vista de la naturaleza potente de la olanzapina, es imprescindible una uniformidad de dosis sistemática. Además, la olanzapina es metaestable y está sujeta a hidrólisis, particularmente en solución o entornos húmedos, a temperatura ambiente o incluso en refrigeración. Además, la olanzapina es relativamente insoluble en diluyentes parenterales adecuados para inyección.

Los productos liofilizados a menudo son difíciles de preparar con un lecho sólido, uniforme que no se degrada, se adhiere a las paredes del vial y el tapón o deja detrás producto cuando se reconstituye. El producto sin disolver es particularmente problemático cuando se trata con un compuesto potente, tal como la olanzapina, a causa de la variación de dosificación potencial que podría suceder si el agente activo no se disuelve completamente cuando se reconstituye. Por tanto, existe la necesidad de una formulación de olanzapina inyectable de acción rápida, fácilmente reconstituible, uniforme, estable con un periodo de validez relativamente largo, adecuada para su uso en pacientes agitados, difíciles de tratar. Dicha formulación, preferiblemente, es isotónica y reconstituible en un pequeño volumen de inyección.

Los solicitantes han creado una formulación liofilizada, amorfa, inyectable que combina olanzapina con un solubilizante adecuado y un estabilizante adecuado y proporciona la estabilidad física y química deseada, facilidad de reconstitución, uniformidad, largo periodo de validez y rápida acción necesarios para tratar a pacientes agitados. Los solicitantes han descubierto que la formulación de olanzapina amorfa, liofilizada, inyectable proporciona terapia superior para pacientes agitados. La formulación es preferiblemente útil para el rápido control de la agitación y comportamientos alterados asociados con la agitación asociada con la esquizofrenia, estados bipolares maniacos y mixtos, demencia y trastornos asociados, y trastornos neurodegenerativos. Como se usa en este documento, la expresión "trastornos neurodegenerativos" significa afecciones asociadas con un cambio neuronal regresivo patológico que conduce a la pérdida de función del sistema nervioso central.

El término "tratar" como se usa en este documento incluye profilaxis de la afección nombrada o mejora o eliminación de la afección una vez se ha establecido.

La expresión "formulación liofilizada" significa una formulación secada por congelación preparada por los procedimientos conocidos en la técnica y que comprende como ingredientes esenciales olanzapina, un solubilizante y lactosa como estabilizante.

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Por "acción rápida" se entiende una formulación parenteral que es eficaz en aliviar o reducir sustancialmente la agitación en un paciente agitado en aproximadamente un minuto a aproximadamente doce horas después de la inyección, preferiblemente en aproximadamente cinco minutos a aproximadamente diez horas después de la inyección, más preferiblemente en aproximadamente quince minutos a aproximadamente dos horas después de la inyección.

El término "agitación" o "paciente agitado" como se usa en este documento significa actividad motora o verbal excesiva que es habitualmente no productiva y repetitiva. Sus síntomas psiquiátricos centrales incluyen hostilidad, tensión, excitación, falta de cooperación y mal control de los impulsos.

La agitación puede suceder con muchos trastornos. Es un componente común de trastornos psicóticos, esquizofrenia, trastorno bipolar (estados tanto maniaco como mixto), demencia y trastornos asociados y trastornos neurodegenerativos. Su fenomenología es remarcadamente similar en las patologías y su descripción clínica se ha caracterizado bien.

El Diagnostic and Statistical Manual 4ª Edición (DSM IV) define la agitación psicomotora como "actividad motora excesiva ... que habitualmente es no productiva y repetitiva" (DSM IV, Cuarta Edición, Washington DC, American Psychiatric Association, pág. 763, 1994). Ejemplos de manifestaciones motoras de agitación son hiperactividad, agresividad, destrucción física y gestos amenazantes. Otros autores describen formas verbales de agitación como expresión verbal o vocal excesiva que incluyen arrebatos vocales, lenguaje amenazante, abuso verbal y verbalizaciones excesivas de angustia (Cohen-Mansfiels y Billing, J Am Geriatr Soc 34:711-721, 1986; Lanz y Marin, J Geriatr Psychiatry Neurol 9: 107-119, 1996; Mintzer y Brawman-Mintzer, J Clin Psychiatry 57(s):55-63,1996; Fugate y col., Arch Phys Med Rehabil 78:917-923, 1996; Lindenmayer, J Clin Psychiatry 61 (supl. 14):5-10, 2000).

En la presente invención, el término "agitación" abarca agitación asociada con cualquier forma reconocida de psicopatología, preferiblemente, agitación asociada con esquizofrenia, estado bipolar maniaco y mixto, demencia y trastornos asociados y trastornos neurodegenerativos. Más específicamente, el término "agitación" incluye agitación asociada con Delirio, Demencia y Trastornos de Amnesia y Otros Trastornos Cognitivos (DSM IV pág. 123-164), Trastornos Mentales Debidos a una Afección Médica General (DSM IV pág. 165-174), Trastornos Relacionados con Sustancias (DSM IV pág. 175-272), Esquizofrenia y Otros Trastornos Psicóticos (DSM IV pág. 273-316), Trastornos del Estado de Ánimo (DSM IV pág. 317-392), Trastornos de Ansiedad (DSM IV pág. 393674 444), Trastornos de Ajuste (DSM IV pág. 623-628), o Trastornos de Personalidad (DSM IV pág. 629-674).

La olanzapina Forma II es la forma anhidra más estable de la olanzapina conocida y por lo tanto es importante para el desarrollo comercial de formulaciones farmacéuticamente elegantes. Sin embargo, la Forma II no es adecuada para formulaciones liofilizadas porque no se disuelve fácilmente en diluyentes parenterales convencionales. De acuerdo con esta invención, los solicitantes han descubierto, sorprendentemente, que la olanzapina amorfa, particularmente tartrato de olanzapina amorfo, se prefiere para una formulación de olanzapina liofilizada, fácilmente reconstituible, de acción rápida, estable con una dosis sistemáticamente reproducible.

La presente invención proporciona una formulación parenteral, liofilizada, amorfa, estable que comprende olanzapina como ingrediente activo, un solubilizante y lactosa como estabilizante. Dicha formulación es particularmente útil para tratar la agitación. Otra realización más de la invención es el uso de la formulación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agitación. Otra realización preferida más, es una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la agitación en un ser humano, que comprende un ingrediente activo para tratar la agitación, un solubilizante y lactosa como estabilizante, caracterizada porque dicho ingrediente activo es olanzapina.

La presente invención proporciona adicionalmente una formulación que puede administrarse por inyección parenteral, intramuscular.

Otra realización preferida de la formulación de la invención, es una en la que la olanzapina es una sal tartrato.

Preferiblemente, el solubilizante de la formulación es ácido tartárico y el estabilizante es lactosa. En una realización adicionalmente preferida, la lactosa es lactosa monohidrato.

Se prefiere una formulación que comprende de 1 a 20 mg/ml de olanzapina, de 20 a 50 mg/ml de lactosa monohidrato y de 0,35 a 10 mg/ml de ácido tartárico.

Se prefiere particularmente una formulación que comprende de 1 a 20 mg/ml de olanzapina, de 22,5 a 50 mg/ml de lactosa monohidrato y de 0,35 a 10 mg/ml de ácido tartárico.

Además, se prefiere una formulación que comprende 5 mg/ml de olanzapina, 1,7 mg/ml de ácido tartárico y 25 mg/ml de lactosa monohidrato.

En otra realización preferida de la invención, la cantidad de olanzapina en la formulación se selecciona entre 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20 mg/ml.

Una realización especialmente preferida de la invención es una que comprende 20 mg de olanzapina, 7 mg de ácido tartárico y 100 mg de lactosa.

En una realización adicional de la invención, los solicitantes han descubierto que la formulación de la invención es particularmente útil para tratar la agitación asociada con trastornos seleccionados entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, trastorno bipolar (estados tanto maniaco como mixto), demencia y trastornos asociados, y trastornos neurodegenerativos.

Se prefiere especialmente la formulación cuando se usa para tratar la agitación asociada con trastornos seleccionados entre Delirio, Demencia y Trastornos de Amnesia y Otros Trastornos Cognitivos (DSM IV pág. 123-164), Trastornos Mentales Debidos a una Afección Médica General (DSM IV pág. 165-174), Trastornos Relacionados con Sustancias (DSM IV pág. 175-272), Esquizofrenia y Otros Trastornos Psicóticos (DSM IV pág. 273-316), Trastornos del Estado de Ánimo (DSM IV pág. 317-392), Trastornos de Ansiedad (DSM IV pág. 393674 444), Trastornos de Ajuste (DSM IV pág. 623-628), y Trastornos de Personalidad (DSM IV pág. 629-674).

El término "amorfo" significa un estado físico que no tiene estructura de red cristalina y puede verificarse por difracción de rayos X, RMN en estado sólido (SSNMR) y otros medios de soporte, tales como observación con un microscopio de luz polarizada y Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC).

La difracción de rayos X en polvo puede usarse para establecer que la formulación liofilizada está en un estado amorfo. Los patrones de difracción de rayos X en polvo (XRD) para la formulación de olanzapina liofilizada se obtienen en un difractómetro de rayos X en polvo Siemens D5000, equipado con una fuente de CuK\alpha (\lambda = 1,54056 \ring{A}) y un detector de estado sólido Kevex, que funciona a un mínimo de 35 kV y 30 mA. La muestra se explora entre 4º y 35º en 2\theta, con un índice de exploración máximo de 0,05º en 2\theta por segundo. Se muestra un patrón de XRD típico para la formulación de olanzapina liofilizada, amorfa en la Figura I.

Puede usarse RMN (SSNMR) por polarización ^{13}C cruzada/rotación en ángulo mágico (CP/MAS) para establecer que la olanzapina en la formulación liofilizada está estabilizada en el estado amorfo como una sal tartrato. Los espectros de RMN(RMN en estado sólido o SSNMR) por polarización ^{13}C cruzada/rotación en ángulo mágico (CP/MAS) se obtienen usando un espectrómetro de RMN Varian Unity Inova 400 MHz que funciona a una frecuencia de carbono de 100,573 MHz y equipado con un accesorio de sólidos completo y una sonda Varian 5 mm VT CP/MAS o Chemagnetics 7,5 mm T3. Los parámetros de adquisición son los siguientes: anchura de pulso de r.f. de 90º para protones 5,0 \mus, tiempo de contacto 2,0 ms, tiempo de repetición de pulso 10 s, frecuencia MAS 7,0 kHz, anchura espectral 50 kHz, y tiempo de adquisición 50 ms. Los desplazamientos químicos son con referencia al grupo metilo de hexametilbenceno (\delta = 17,3 ppm) por reemplazo de muestra. La identificación de tartrato de olanzapina se basa en los datos de desplazamiento químico recogidos sobre solvatos isoestructurales de hemi-tartrato de olanzapina usando los mismos procedimientos experimentales para la recogida da datos de SSNMR que anteriormente. Un patrón SSNMR típico que demuestra que la olanzapina está estabilizada en el estado amorfo como una sal tartrato se muestra en la figura II.

Más preferiblemente, el tartrato de olanzapina amorfo de la formulación estará libre de formas cristalinas de olanzapina y contendrá menos de aproximadamente el 1,5% de sustancias relacionadas totales, donde "sustancias relacionadas" se refiere a impurezas químicas indeseadas y productos de degradación de olanzapina.

Se evaluaron formulaciones liofilizadas que contienen estabilizantes alternativos. Las muestras se ensayan para la potencia y sustancias relacionadas después de aproximadamente dos y tres semanas de almacenamiento a 5ºC, 25ºC, 40ºC/humedad relativa del 75%, y 50ºC. Las formulaciones que contienen lactosa, sorprendentemente, tienen mayor potencia y muestran menos degradación que las formulaciones que contienen otros estabilizantes. Por lo tanto, la lactosa es un componente sorprendente e importante de una formulación liofilizada, estable de olanzapina. Se prefiere lactosa monohidrato.

Los solubilizantes adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como, aunque sin limitación, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico y ácido fumárico. Se prefiere el ácido tartárico para características óptimas de solubilidad, dispersión, estabilidad y secado por congelación.

La olanzapina es eficaz sobre un amplio intervalo de dosificación, dependiendo la dosis real administrada de la afección que se está tratando. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, pueden usarse dosificaciones de aproximadamente 0,25 a 50 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, y más preferiblemente de 1 a 20 mg por día. La dosis específica de olanzapina administrada de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos se determinará, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo la afección que se está tratando. Para el tratamiento de pacientes agitados es adecuado un intervalo de dosis de 1 a 20 mg/inyección, preferiblemente de 2,5 a 12,5 mg/inyección, más preferiblemente 10 mg/inyección. Los pacientes agitados pueden recibir de una a tres, preferiblemente una, inyección(es) por día. Puede apreciarse que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias a la dosificación dependiendo de la edad y estado del paciente.

Una formulación liofilizada de la invención es una formulación que comprende de 1 a 20 mg/ml de olanzapina como ingrediente activo (preferiblemente de 1 a 10 mg/ml), de 22,5 a 50 mg/ml de lactosa monohidrato y de 0,35 a 10 mg/ml de ácido tartárico.

Una formulación liofilizada preferida de la invención es una formulación que comprende de 1 a 20 mg/ml de olanzapina como ingrediente activo (preferiblemente de 1 a 10 mg/ml), de 20 a 50 mg/ml de lactosa monohidrato y de 0,35 a 10 mg/ml de ácido tartárico. Un exceso de ácido tartárico con relación a olanzapina, preferiblemente en el intervalo de 1,67/1 a 0,5/1 peso/peso de olanzapina/ácido tartárico, es necesario para mantener la solubilidad de la olanzapina. Se prefiere especialmente una formulación liofilizada que comprende 5 mg/ml de olanzapina como una cantidad eficaz del ingrediente activo, 1,7 mg/ml de ácido tartárico y 25 mg/ml de lactosa monohidrato. Además, dicha formulación preferiblemente contendrá no más de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1,5% de sustancias relacionadas totales, más preferiblemente no más de aproximadamente el 1,0% de sustancias relacionadas totales. Además, dichas formulaciones preferiblemente contendrán no más de aproximadamente el 4% de humedad, más preferiblemente menos de aproximadamente el 0,1% de humedad.

La formulación es preferiblemente reconstituible en aproximadamente 1,1 a aproximadamente 2,2 ml de diluyente, preferiblemente 2 ml, para obtener soluciones que tienen concentraciones de aproximadamente 5 y 10 mg/ml, y puede disolverse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril para inyección (API), agua estéril que contiene opcionalmente solución salina y/o agua estéril que contiene azúcares. Por ejemplo, para inyección intramuscular, el lecho liofilizado puede disolverse en 2 ml de API.

Un estudio de la formulación liofilizada almacenada en condiciones de estabilidad acelerada durante casi un año muestra potencia y estabilidad farmacéuticamente aceptables. Las muestras se almacenan a 25ºC, 40ºC y humedad relativa del 75%, y 50ºC y se ensayan para la potencia y porcentaje de sustancias relacionadas a los 39 días, 77 días, 109 días 202 días y 343 días.

Los materiales para la presente invención pueden adquirirse o prepararse por una diversidad de procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica. La olanzapina puede prepararse como se describe por Chakrabarti en la Patente de Estados Unidos Nº 5.229.382 ('382).

La formulación amorfa, liofilizada de la presente invención puede prepararse secando por congelación una solución que contiene olanzapina de calidad técnica, lactosa y un solubilizante, en elevado vacío para sublimar el agua.

Preferiblemente, la solución de liofilización se prepara disolviendo aproximadamente 3,5 mg/ml de ácido tartárico (solubilizante), y aproximadamente 50 mg/ml de lactosa, en un disolvente adecuado, preferiblemente agua o Agua para Inyección (API). El solubilizante y la lactosa se mezclan y se agitan hasta que se disuelven y la solución se enfría preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 2ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente de aproximadamente 6ºC a aproximadamente 12ºC, antes de la adición de olanzapina. Como alternativa, la lactosa puede añadirse después de la adición de olanzapina. Se añade de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de olanzapina, preferiblemente aproximadamente 5 mg/ml. El pH se comprueba y ajusta, si es necesario. El pH de la solución debe estar en el intervalo de aproximadamente 5,2 a aproximadamente 6,0, preferiblemente 5,5 a 5,7. El pH puede ajustarse con HCl o NaOH. La solución después se lleva al volumen apropiado con API. El volumen inicial de API debe ser al menos el 90% del volumen total para conseguir la disolución aceptable de la olanzapina.

Como la hidrólisis es el paso principal de la degradación, el tiempo de retención y la temperatura de la solución antes de la liofilización son críticos. Se recomienda que la solución de liofilización se refrigere de aproximadamente 2 a 12ºC, preferiblemente menos de 10ºC, antes de su carga. La solución debe cargarse e iniciarse la liofilización en aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas de la fabricación de la solución, preferiblemente en 24 horas.

Se prefiere un ciclo de secado secundario, suficiente para reducir la humedad en el producto final a menos del 0,6% para minimizar la degradación de la olanzapina y proporcionar un periodo de validez óptimo. El lecho liofilizado se disuelve fácilmente cuando se reconstituye con un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Si se desea, antes de la liofilización, la solución de liofilización puede someterse a un procedimiento de filtración. El procedimiento de filtración puede incluir, por ejemplo, una filtración esterilizante de la solución de liofilización para eliminar los microorganismos u otra materia contaminante.

Si se desea, antes de la liofilización, la solución de liofilización puede someterse a un procedimiento de distribución. El procedimiento de distribución incluye, por ejemplo en el caso de liofilizaciones en vial, un procedimiento para distribuir un volumen adecuado de la solución de liofilización antes de la liofilización en viales, teniendo en consideración la concentración de olanzapina para que los productos del vial lleven una cantidad deseada de olanzapina.

La composición liofilizada se prepara por un procedimiento de enfriado y calentamiento secuencial. Preferiblemente, el procedimiento para preparar una composición liofilizada comprende las etapas secuenciales de:

(a) enfriar la solución de liofilización a una temperatura por debajo de -35ºC durante al menos una hora;

(b) calentar el producto de la etapa (a) a una temperatura de la menos -22ºC durante al menos ocho horas a presión subatmosférica para retirar el agua;

(c) calentar el producto de la etapa (b) a una temperatura de la menos 30ºC, preferiblemente de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 40ºC, durante un tiempo suficiente para retirar el agua del disolvente acuoso y producir un producto liofilizado sólido, preferiblemente al menos seis horas a presión subatmosférica. Las etapas (b) y (c) se realizan a una presión subatmosférica de menos de 16,63 Pa (125 mTorr), preferiblemente de aproximadamente 11,97 Pa (90 mTorr) a aproximadamente 15,30 Pa (115 mTorr).

Los parámetros preferidos en el procedimiento de liofilización son aquellos en los que la olanzapina se congela por enfriamiento a menos de -35ºC, preferiblemente de aproximadamente -35ºC a aproximadamente -45ºC. Esta etapa de enfriamiento se realiza preferiblemente durante 1 a 4 horas. Este procedimiento se menciona a continuación en este documento como el "procedimiento de congelación principal".

La solución congelada obtenida en el procedimiento de congelación principal después se calienta a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -15ºC a aproximadamente -25ºC, preferiblemente a más de o igual a -22ºC, a presión subatmosférica, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 11,97 Pa (90 mTorr) a aproximadamente 15,30 Pa (115 mTorr). Esta etapa de calentamiento se realiza preferiblemente hasta completarse en 6 a 40 horas. Este procedimiento se menciona a continuación en este documento como el "procedimiento de secado principal".

La composición obtenida a través del procedimiento de secado principal se seca a elevado vacío sublimando el agua de acuerdo con procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Por tanto, se obtiene una preparación liofilizada de la presente invención. Si se desea, puede realizarse un secado de dos etapas en las que la temperatura y el grado de vacío son diferentes, para retirar el agua, de acuerdo con procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la segunda etapa de secado puede realizarse a temperaturas de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 35ºC durante al menos seis horas.

El procedimiento de liofilización retira la mayoría del agua originalmente presente, pero la composición de producto liofilizado final puede contener agua libre residual, preferiblemente menos del 2,5%. Típicamente, el contenido de agua puede variar de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2,5% en peso. More típicamente, el contenido de agua varía de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,6%.

Una configuración de dosis concentrada de la formulación de la invención es un recipiente precintado que alberga una cantidad de formulación farmacéutica liofilizada de la invención. La configuración de dosis concentrada se prepara colocando composición liofilizada en un recipiente (por ejemplo, frascos, viales, ampollas, cartuchos, jeringas de vidrio o plástico) en cantidad suficiente para tratar al menos a un mamífero. (Como se usa en este documento, el término "mamífero" se referirá a la clase Mammalia de vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, aunque sin limitación, un ser humano así como especies veterinarias de mamíferos importantes relacionadas, cuadrúpedos domesticados tales como monos, perros, gatos, caballos, ovejas, cerdos, cabras y vacas.)

El recipiente preferiblemente también contiene un espacio vacío de tamaño suficiente para permitir (i) la adición de disolvente acuoso más (ii) el espacio adicional necesario para permitir la agitación y realizar la solución completa de la composición liofilizada en el disolvente acuoso añadido. El recipiente puede estar equipado con una parte superior penetrable, por ejemplo, un precinto de goma, preferiblemente un tapón de goma de butilo de baja humedad, de modo que el disolvente acuoso pueda añadirse penetrando el precinto con una aguja hipodérmica y pueda retirarse el concentrado posteriormente por el mismo medio. Un ejemplo de una configuración de dosis concentrada es un vial de vidrio que tiene una capacidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mililitros que contiene de 1 a 150 miligramos de olanzapina en la formulación farmacéutica liofilizada. El espacio vacío por encima de la composición sólida tiene suficiente sitio para la adición de un disolvente tal como agua estéril para inyección más sitio para agitar los contenidos totales. La adición del disolvente acuoso a la configuración de dosis concentrada da como resultado un concentrado líquido que después puede usarse adecuadamente para formar dosificaciones unitarias de formulación farmacéutica líquida retirando los contenidos completos para su uso inmediato en forma de una inyección intramuscular o para dilución para uso intravenoso. Para uso intravenoso, el concentrado se añade a un recipiente IV (intravenoso) que contiene un disolvente acuoso adecuado. Los disolventes útiles son soluciones convencionales para inyección (por ejemplo, dextrosa al 5% o Agua Para Inyección estéril, etc.). Las bolsas de dosificación unitaria IV típicas son recipientes de vidrio o plástico convencionales que tienen un medio de entrada y de salida y que tienen capacidades convencionales (por ejemplo, 250 ml y 500 ml). La solución concentrada de formulación farmacéutica liofilizada se añade a la bolsa de dosis unitaria IV en una cantidad suficiente para conseguir una dosis total de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg de olanzapina. Pueden añadirse otros agentes aditivos farmacéuticamente aceptables a las preparaciones liofilizadas de la presente invención. Cuando la preparación liofilizada tiene que usarse para inyección, puede añadirse a la misma un agente de isotonicidad o un agente balsámico u otros aditivos.

La inyección intramuscular es el modo preferido de suministro al mamífero que se está tratando particularmente en situaciones de emergencia. Un ejemplo específico, es un vial de vidrio de 5 ml con un tapón de goma con control de baja humedad e índices bajos de transmisión de vapor, que tiene una composición farmacéutica liofilizada que contiene 10 mg de olanzapina, 3,5 mg de ácido tartárico, y 50 mg de lactosa monohidrato. Preferiblemente, la formulación farmacéutica liofilizada de esta invención se diluye con disolvente acuoso adecuado para inyección y una forma de dosificación unitaria líquida preparada para la administración a un mamífero. La velocidad de absorción de olanzapina es más rápida después de administración parenteral, tal como IM, que después de administración oral de la misma dosis.

La eficacia de la formulación de olanzapina parenteral, amorfa, liofilizada para el control de la agitación se evalúa en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo en pacientes agitados, tales como, por ejemplo, aquellos con esquizofrenia, manía bipolar, y demencia asociada con trastornos neurodegenerativos. Los pacientes representan un intervalo de edades de jóvenes a ancianos, y un intervalo de afecciones clínicas que implican tanto pacientes psicóticos como no psicóticos con agitación de moderada a grave.

El alivio de la agitación se evalúa por el uso de una batería de medidas, incluyendo, aunque sin limitación, el cambio medio desde la medida inicial en el Componente Excitado de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) (Kay y col., Schizophrenia Bulletin, 16, 537-545 1990). Las medidas de eficacia adicionales incluyen la Escala de Evaluación de Agitación-Calma (ACES), la Escala de Comportamiento Agitado de Corrigan (Corrigan JD Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 11(2):262-77, 1989) y el Inventario de Agitación de Cohen-Mansfield (Cohen-Mansfield y col., Journal of Clinical Psychiatry, 57(5): 190-8, 1996; Cohen-Mansfield y col., Int Psychogeriatrics 4:221-240, 1992; Cohen Mansfield y col., Gerontology, 36(3); 150-8, 1990). Los resultados de los estudios apoyan la eficacia de la formulación de olanzapina liofilizada para tratar la agitación en diferentes poblaciones de pacientes.

La ACES está diseñada para diferenciar entre el estado agitado, en calma, y sueño utilizando una escala de 9 puntos especialmente desarrollada:

1 = Agitación Marcada

2 = Agitación Moderada

3 = Agitación Leve

4 = Normal

5 = Calma Leve

6 = Calma Moderada

7 = Calma Marcada

8 = Sueño Profundo

9 = Inalterable.

Los valores podrían variar de un único valor de 1 a 9.

La aparición de la acción de la formulación de olanzapina parenteral, liofilizada, amorfa se investiga en diversos momentos puntuales que varían de 15 minutos a 2 horas después de la primera inyección. La formulación de olanzapina liofilizada demostró una reducción superior en la agitación en el Componente Excitado de PANSS en el momento puntual más temprano (15 minutos) medido.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración.

Ejemplo 1

Olanzapina para Inyección, 10 mg,

Fórmula Unitaria (mg/vial) de Olanzapina 10 mg

Lactosa Monohidrato 50 mg

Ácido Tartárico 3,5 mg

API c.s. hasta 2 ml

Solución de HCl al 10% y/o solución de NaOH al 10% c.s. para ajuste del pH.

Preparación

1. Se dispensa API en el recipiente de fabricación (aproximadamente del 75 al 90% del peso c.s.)

2. Se añade ácido tartárico en agua y se agita hasta disolverlo.

3. Se añade lactosa monohidrato en el recipiente de fabricación y se agita hasta disolverlo.

4. Se añade olanzapina y se agita hasta disolverlo (5 a 60 minutos).

5. Se ajusta el pH de 5,50 a 5,70 con solución de NaOH al 10% y/o HCl al 10% según sea necesario.

6. C.S. hasta el peso final con API.

7. Se comprueba el pH; se reajusta de 5,50 a 5,70 si es necesario.

8. Se filtra la solución a través de un filtro de retención microbiano de 0,22 micrómetros.

9. Se carga al volumen apropiado.

10. Se seca por congelación.

Claims (23)

1. Una formulación parenteral, liofilizada, amorfa, estable que comprende olanzapina como ingrediente activo, un solubilizante y lactosa como estabilizante.

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el solubilizante es ácido tartárico.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la olanzapina es una sal tartrato.

4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la lactosa es lactosa monohidrato.

5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende de 1 a 20 mg/ml de olanzapina, de 20,0 a 50 mg/ml de lactosa monohidrato y de 0,35 a 10 mg/ml de ácido tartárico.

6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende de 1 a 20 mg/ml de olanzapina, de 22,5 a 50 mg/ml de lactosa monohidrato y de 0,35 a 10 mg/ml de ácido tartárico.

7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende 5 mg/ml de olanzapina, 1,7 mg/ml de ácido tartárico y 25 mg/ml de lactosa monohidrato.

8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la cantidad de olanzapina se selecciona entre 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20 mg/ml.

9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende 20 mg de olanzapina, 7 mg de ácido tartárico y 100 mg de lactosa.

10. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de la agitación.

11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la agitación está asociada con trastornos seleccionados entre trastornos psicóticos, esquizofrenia, trastorno bipolar (estados tanto maniaco como mixto), demencia y trastornos asociados, y trastornos neurodegenerativos.

12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la agitación está asociada con trastornos seleccionados entre Delirio, Demencia y Trastornos de Amnesia y Otros Trastornos Cognitivos (DSM IV pág. 123-164), Trastornos Mentales Debidos a una Afección Médica General (DSM IV pág. 165-174), Trastornos Relacionados con Sustancias (DSM IV pág. 175-272), Esquizofrenia y Otros Trastornos Psicóticos (DSM IV pág. 273-316), Trastornos del Estado de Ánimo (DSM IV pág. 317-392), Trastornos de Ansiedad (DSM IV pág. 393674 444), Trastornos de Ajuste (DSM IV pág. 623-628), y Trastornos de Personalidad (DSM IV pág. 629-674).

13. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agitación.

14. Una formulación que se puede obtener por un procedimiento que comprende liofilización de una solución que comprende olanzapina, un solubilizante, y lactosa.

15. La formulación de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la solución es una solución acuosa.

16. La formulación de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en la que el solubilizante es ácido tartárico.

17. La formulación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la formulación se coloca en un recipiente en cantidad suficiente para tratar a un mamífero.

18. La formulación de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la cantidad de olanzapina es de 0,25 a 50 mg.

19. La formulación de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la cantidad de olanzapina es de 1 a 30 mg.

20. Un procedimiento para preparar una formulación que comprende liofilización de una solución que comprende olanzapina, un solubilizante, y lactosa.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la solución es una solución acuosa.

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que el solubilizante es ácido tartárico.

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la formulación se coloca en un recipiente en cantidad suficiente para tratar a un mamífero.