CN118105387A - 一种伏诺拉生氟比洛芬药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伏诺拉生氟比洛芬盐的药物组合物及其制备方法，涉及化学药物领域。采用成盐的原料药伏诺拉生氟比洛芬盐，配合添加少量注射剂增溶剂，增加原料药在水中的溶解度和生物利用度，提高原料药在高温条件下的稳定性，增强注射液对光的耐受能力，从而获得具有高溶解性、高稳定性、高生物利用度的沃诺拉赞氟比洛芬盐的药物组合物和小容量注射液，可用于静脉给药，解决对口服伏诺拉生富马酸片不适用病人用药的问题，并且，相比口服制剂，在治疗和/或治疗胃酸类疾病、镇痛方面均有更好的药效，并具有较好药用安全性。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，涉及伏诺拉生氟比洛芬盐，具体涉及一种伏诺拉生氟比洛芬药物组合物及其制备方法。
背景技术
胃酸相关性疾病(Acid-related diseases，ARDs)是指一类与胃酸攻击作用密切相关的上消化道疾病，其机制较为复杂，经过数年研究，目前认为抑制胃酸分泌是治疗ARDs的关键，H+，K+-ATP酶抑制剂的研究和开发也成为主要方向。现有质子泵抑制剂，特异性地作用于胃黏膜壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上，即胃壁细胞质子泵(H+，K+-ATP酶)所在部位，并转化为亚磺酰胺的活性形式，通过二硫键与质子泵的巯基发生不可逆行的结合，从而抑制H+，K+-ATP酶的活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，使胃液中的酸含量大为减少。
沃诺拉赞(又名伏诺拉生)富马酸盐(Vonoprazan Fumarate,TAK-438F)是日本武田制药公司研制的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，主要用于胃酸及相关性疾病的治疗和预防。在作用机理上是一种钾离子(k)竞争性酸阻滞剂(p-cab)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制k对h-k-atp酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。与传统的质子泵抑制剂相比，TAK-438F具有起效迅速、高积累、低清除率、有效抑制夜间酸突破、无需酸激活、不受胃酸分泌状态影响，且表现出有限的基因多态性等众多优势。临床报道TAK-438F可以更长久和高效的抑制胃酸分泌，因此它在2014年上市后迅速成为研究热点，且销量逐年上升。
但是，TAK-438F的水溶性差，生物利用度低，仅有口服剂型，不能用于一些急重症或有吞咽困难及禁食患者，限制了其临床应用。现有技术对沃诺拉赞成盐进行了考察，如：专利(CN105693693A)，公开了沃诺拉赞的各种有机酸或无机酸的盐，如富马酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-苹果酸盐、枸橼酸盐；中国专利(CN107759568A)公开了沃诺拉赞双盐酸盐、双磷酸盐、苯磺酸盐、1，4-丁二酸磺酸半盐、2-羟基乙磺酸盐和L-酒石酸盐等；韩国专利(KR1020200120177A)公开了沃诺拉赞与乳清酸的盐。以上专利均只对所得沃诺拉赞盐的溶解度和稳定性等理化性质进行了考察，并未将以上沃诺拉赞盐制备成注射液，并考察其药理性能。
硕士论文(《沃诺拉赞焦谷氨酸盐在SD大鼠体内的药代动力学研究》，乔元)则提供了一种出水溶性高于TAK-438F 1000多倍，且已证实具有良好抑酸活性的药物沃诺拉赞焦谷氨酸盐，并进行了药代动力学和生物等效性研究。但以上沃诺拉赞盐仅具有良好的抑酸活性。
中国专利(CN114989138A)则提供了沃诺拉赞的新型盐及其晶型，具体为沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐、或沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐。其与现有的沃诺拉赞盐相比，具有更好的稳定性，特别是光照稳定性，可开发成静脉给药的注射剂，，解决对口服沃诺拉赞富马酸片不适用病人用药的问题，提高临床用药顺应性，用于临床上预防应激状态时并发的急性胃粘膜损伤。此外，沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，能充分发挥药物的配伍作用，并可在预防和/或治疗胃酸类疾病的同时起到镇痛的效果，以及具有较好药用安全性。
但是，沃诺拉赞(伏诺拉生)氟比洛芬盐仍存在水溶性较差、生物利用度不高、高温条件下不稳定、对光照敏感等问题，需要制备成肠溶制剂或冻干粉针注射剂，亦具有普通质子泵抑制剂所具有的生产工艺复杂，辅料、溶剂较多，对生产设备要求较高，生产成本较高、能耗较大，储存条件苛刻等问题。因此，需要开发出一种具有高溶解性、高生物利用度、高稳定性的沃诺拉赞氟比洛芬盐的药物组合物和注射液，并相应提供一种工艺简单、设备要求低、环保的制备工艺。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，采用成盐的原料药伏诺拉生氟比洛芬盐，配合添加少量注射剂增溶剂，增加原料药在水中的溶解度和生物利用度，提高原料药在高温条件下的稳定性，增强注射液对光的耐受能力，从而获得具有高溶解性、高稳定性、高生物利用度的沃诺拉赞氟比洛芬盐的药物组合物和小容量注射液，并提供了相应的制备工艺，该制备工艺工艺简单、设备要求低、环保。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含质量百分数0.33W/W％-0.66W/W％的活性成分，所述活性成分为式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体，
进一步的，该药物组合物包含药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料是增溶剂及其水溶液、渗透压调节剂。
其中，所述增溶剂选自环糊精衍生物、吐温80、PEG400、甘油、丙二醇、N、N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。优选的，所述增溶剂选自环糊精衍生物，所述环糊精衍生物的质量百分数为4.78W/W％-7.82W/W％，所述环糊精衍生物选自磺丁基-β-环糊精钠和/或羟丙基-β-环糊精钠。
伏诺拉生氟比洛芬盐在水溶液为极微溶解，其溶解性不足以满足注射液的制备，因此需要在处方中加入增溶剂以提高原料药在水中的溶解度。而采用环糊精衍生物作为增溶剂时，环糊精包合技术不仅可以增加溶解度，提高药物的稳定性，还能有效地改善药物的药代动力学性质，提高生物利用度和疗效等。羟丙基-β-环糊精相对表面活性和溶血活性比较低，且对肌肉无刺激性，磺丁基-β-环糊精是阴离子型高水榕性环糊精衍生物，有较好的增溶作用，能降低肾毒性、缓和药物溶血性等，羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精均是理想的注射剂增溶剂。
进一步的，该药物组合物还包含pH调节剂。pH调节剂可以调节药物组合物或注射液的pH，使其具有良好的稳定性，并适合注射。
其中，所述pH调节剂的用量为在配制制剂过程中调节药物组合物溶液的pH值为4-5所需要的量，更优选的，所述pH调节剂的用量为在配制制剂过程中调节药物组合物溶液的pH值为4.5-5.0所需要的量。所述pH调节剂选自盐酸、醋酸或其盐、柠檬酸或其盐、枸橼酸或其盐、氢氧化钠中的一种或几种。
其中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、甘油中的一种或几种。所述渗透压调节剂的质量百分数为0.88W/W％。优选的，所述的渗透压调节剂为氯化钠。渗透压过低，能导致溶血，如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也会产生刺激性，且影响吸收，通过渗透压调节剂可以获得理想的渗透压，满足注射要求。
进一步的，本申请提供了一种药物组合物，包括以下原料：活性成份0.33W/W％-0.66W/W％，增溶剂4.78W/W％-7.82W/W％，渗透压调节剂0.88W/W％，pH调节剂；调节pH值至4～5；
其中，所述活性成分为式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体，
所述增溶剂选自磺丁基-β-环糊精钠和/或羟丙基-β-环糊精钠；
所述渗透压调节剂为氯化钠。
另一方面，本发明提供了一种小容量注射液，该注射液包含上述药物组合物。
最后，本发明还提供了上述小容量注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量80％注射用水，加入配制罐中，然后依次向注射用水中加入处方量的增溶剂、渗透压调节剂、适量的pH值调节剂，充分溶解，得溶液1；
(2)称取处方量活性成分，加入到溶液1中，充分溶解，补加注射用水定量至全量，搅拌混合均匀，得药液；
(3)取样测定药液pH值，调节pH至4.0-5.0，搅拌，得中间体药液；
(4)对中间体药液进行过滤，将过滤后的溶液进行分装、封口、灭菌、灯检、包装，即为小容量注射液成品。
本发明使用的术语“增溶剂”表示是指具有增溶能力的表面活性剂。增溶是指难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。
本发明使用的术语“渗透压”表示是指溶液中溶质微粒对水的吸引力。溶液渗透压的大小取决于单位体积溶液中溶质微粒的数目：溶质微粒越多，即溶液浓度越高，对水的吸引力越大，溶液渗透压越高；反过来，溶质微粒越少，即溶液浓度越低，对水的吸引力越弱，溶液渗透压越低。“渗透压调节剂”是指能够调节溶液溶质粒子多少的一类物质。
本发明使用的术语“过滤”表示在重力或者其他外力作用下通过介质将流体与非流体分离的操作，所述介质包括但不限于滤纸、纱布、滤芯、半透膜、滤网等，理论上，含有多孔结构的材料都可以成为过滤的介质；过滤的设备包括但不限于真空或减压装置、加压装置、离心装置等。
本发明使用的术语“搅拌”表示在非均相体系中通过搅拌器发生循环，使物料混合均匀的过程。搅拌的目的是使反应物充分混合、受热均匀，缩短反应时间。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1.本发明针对原料药伏诺拉生氟比洛芬盐极微溶、在碱性条件下易降解产生杂质，溶解性和稳定性不足以满足注射液的制备的问题，采用环糊精类增溶剂对原料药进行增溶，并优化用量，增加原料药在水中的溶解度，且保证原料药不在注射液中析出、在注射液的使用pH下及制备温度下质量稳定，使其溶解度和稳定性满足注射剂的要求，并通过添加渗透压调节剂调节注射剂的渗透压，使其符合渗透压摩尔浓度的要求，最终制备得到合格的药物组合物，可用于注射制剂。而普通抑制胃酸分泌的药物奥美拉唑、兰索拉唑即使采用环糊精类增溶剂增溶，亦无法满足注射剂的要求。
2.本发明制备得到的伏诺拉生氟比洛芬盐的药物组合物和小容量注射液可用于静脉给药，解决对口服伏诺拉生富马酸片不适用病人用药的问题，提高临床用药顺应性，可用于临床上预防应激状态时并发的急性胃粘膜损伤。并且，通过增溶剂增容、制备成注射剂后，相比口服制剂，在预防和/或治疗胃酸类疾病、镇痛方面均有更好的药效，并具有较好药用安全性，可以开发出一种更好的预防和/或治疗胃酸类疾病同时具有镇痛效果的药物。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
以下原料来源，为示例性说明：
伏诺拉生氟比洛芬盐：化合物HYH2002011，由天地恒一制药股份有限公司提供；
增溶剂：磺丁基β环糊精钠，由淄博千汇生物科技有限公司提供；
增溶剂：聚乙二醇400、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油，普通市售产品；
pH调节剂：盐酸，由湖南尔康制药股份有限公司提供；
渗透压调节剂：氯化钠，由默克提供。
实施例1
处方1：
制备工艺：
(1)称取处方量80％注射用水，加入配制罐中，将注射用水控温30-80℃，控温然后依次向注射用水中加入处方量的磺丁基β环糊精、氯化钠、1mol/L盐酸溶液，充分溶解。
(2)称取处方量活性成分化合物HYH2002011，加入到溶解有磺丁基β环糊精、氯化钠、1mol/L盐酸溶液的配制罐中，充分溶解，补加注射用水定量至全量，搅拌混合均匀。
(3)取样测定药液pH值，用1mol/L盐酸溶液调节pH至4.0-5.0，搅拌20min，得中间体药液。
(4)用0.22μm PTFE对中间体药液进行过滤，将过滤后的溶液用罐装设备装至10mL中硼硅管制安瓿瓶中，每瓶分装10mL，将灌装好的安瓿瓶封口。
(5)将封口的安瓿瓶，转移至水浴灭菌柜中，在灭菌温度121℃，灭菌时间15min，调节下进行灭菌，将灭菌好产品进行灯检，合格的产品进行包装即得成品。
实施例2
处方11：
制备工艺：
(1)称取处方量80％注射用水，加入配制罐中，将注射用水控温80℃，控温然后依次向注射用水中加入处方量的磺丁基β环糊精、氯化钠、1mol/L盐酸溶液，充分溶解。
(2)称取处方量活性成分化合物HYH2002011，加入到溶解有磺丁基β环糊精、氯化钠、1mol/L盐酸溶液的配制罐中，充分溶解，补加注射用水定量至全量，搅拌混合均匀。
(3)取样测定药液pH值，用1mol/L盐酸溶液调节pH至4.0-5.0，搅拌20min，得中间体药液。
(4)用0.22μm PTFE对中间体药液进行过滤，将过滤后的溶液用罐装设备装至10mL中硼硅管制安瓿瓶中，每瓶分装10mL，将灌装好的安瓿瓶封口。
(5)将封口的安瓿瓶，转移至水浴灭菌柜中，在灭菌温度121℃，灭菌时间15min，调节下进行灭菌，将灭菌好产品进行灯检，合格的产品进行包装即得成品。
实施例3
首先，研究了奥美拉唑、兰索拉唑及伏诺拉生氟比洛芬盐原料药的溶解度，为注射液的处方研究提供参考，结果见表1-3。
表1奥美拉唑溶解度
表2兰索拉唑溶解度
表3伏诺拉生氟比洛芬盐在不同介质中的溶解度结果
制备工艺为：取适量不同pH值(pH1.0-8.0范围内)的介质于玻璃容器中，称取一定量(过量)原料药加入上述各瓶中，配成过饱和溶液，置水浴恒温振荡器(37℃±1℃)中振摇24小时，溶液过滤，取续滤液测定原料药在不同pH值溶液中的饱和溶解度。
从表1-2可以看出，奥美拉唑、兰索拉唑在水及pH1.0-pH8.0溶液种溶解度较低，均小于0.4mg/ml，而添加磺丁基-β-环糊精钠作为增溶剂后，其溶解度提高了约1倍。从表3可以看出，伏诺拉生氟比洛芬盐的溶解度无明显的pH依赖性，伏诺拉生氟比洛芬盐在水及pH1.0-pH8.0溶液中均为极微溶解0.871mg/ml-0.974mg/ml，而添加磺丁基-β-环糊精钠作为增溶剂后，伏诺拉生氟比洛芬盐的溶解度提高了6-7倍。比较表1-2和表3，可以看出，添加磺丁基-β-环糊精钠作为增溶剂后，伏诺拉生氟比洛芬盐的溶解度提高程度远大于奥美拉唑、兰索拉唑，这说明磺丁基-β-环糊精钠与伏诺拉生氟比洛芬盐具有更好的配合度，以上增溶剂对伏诺拉生氟比洛芬盐的增溶效果更为显著。
其次，使用不同增溶剂考察增溶效果和稳定性，以研究不同增溶剂制剂增溶效果和稳定性的影响，详见表4和表5。
表4不同增溶剂处方的溶解度
制备工艺：
(1)称取处方量80％注射用水，加入配制罐中，将注射用水控温80℃，控温然后依次向注射用水中加入处方量的增溶剂，充分溶解。
(2)称取处方量原料药化合物化合物HYH2002011，加入到溶解有增溶剂的溶液中，充分溶解搅拌2h。
(3)用0.22μm PTFE对中间体药液进行过滤，将过滤后的溶液用罐装设备装至10mL中硼硅管制安瓿瓶中，每瓶分装10mL，将灌装好的安瓿瓶封口。
(4)将封口的安瓿瓶，转移至水浴灭菌柜中，在灭菌温度121℃，灭菌时间15min，调节下进行灭菌即得成品。
表5不同增溶剂处方的稳定性结果
由表4可以看出，磺丁基β环糊精钠增溶效果明显优于其他增溶剂，采用5.0g磺丁基β环糊精钠，药物溶解度可提高6-7倍；而采用二甲基乙酰胺、聚乙二醇400及丙二醇对原料药的增溶效果无明显差异，采用10-20g以上溶剂，药物溶解度可提高3-4倍，甘油对原料药则没有增溶效果。
由表5可以看出，对于灭菌后的稳定性，采用以上增溶剂增容后，处方中的杂质A-D、吡啶-3-磺酸以及总杂均在指标范围内，其中，采用磺丁基β环糊精钠的处方仅含有杂质K和吡啶-3-磺酸，相比其他增溶剂，杂质种类及含量均最少。
综合表4-5可知，采用磺丁基β环糊精钠作为增溶剂，可以以最小的添加量，获得最好的增溶效果和最佳的稳定性，因此选用磺丁基β环糊精钠作为增溶剂。
实施例4
磺丁基倍他环糊精钠在处方中作为增溶剂，其用量会影响注射液中原料药能否溶解完全，并保证原料药不在注射液中析出。结合原料药在各pH-溶解度试验结果，在处方开发过程中考察了常温下，低pH值水溶液中，不同磺丁基倍他环糊精钠用量下伏诺拉生和氟比洛芬的饱和溶解度，考察结果见表6。
表6磺丁基倍他环糊精钠用量考察
由上述结果，并根据前期药效研究结果初步拟定注射液的规格为10ml：20mg，原料药溶解度至少需要满足2.0mg/ml以上，通常注射剂其原料药在介质中的溶解度要到达规格的2-3倍，即4mg/ml-6mg/ml，因此pH值4.0、磺丁基倍他环糊精钠用量为4.78％～7.82％时，本品原料药的溶解度5.93mg/ml-6.43mg/ml，均能满足制剂规格的制备要求，因此选择磺丁基倍他环糊精钠用量为4.78％～7.82％(w/w)。
实施例5
注射液的pH要求与血液相等或相近，一般静脉给药注射液控制在pH4-9的范围内，结合原料药在碱性条件下易降解产生降解杂质。通过含量、有关物质和吡啶-3-磺酸指标考察了pH4.0，pH5.0，pH5.5的氟比洛芬伏诺拉生注射液的质量，考察结果见表7、表8。
表7不同pH值考察
表8不同pH值注射液的稳定性结果
结果表明，当注射液pH值从5.0升高至5.5时，HYH2002011-D杂质从0.08％增长至0.196％，杂质增长了2.45倍，总杂从0.222％增长至0.349％，吡啶-3-磺酸％从0.0553增长至0.1573，增长了2.84倍，增长明显。因此注射液的pH值范围选择4.0-5.0。
实施例6
正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285-310mOsmol/kg，本品作为注射液，需使用0.9％氯化钠溶液和5％葡萄糖注射液进行配伍后，静脉滴注使用，因此需要考察注射液在配伍后的溶液是否符合渗透压摩尔浓度的要求。考察20ml氟比洛芬伏诺拉生注射液分别和100ml0.9％氯化钠溶液、100ml5％葡萄糖注射液配伍后的渗透压，考察结果见表9、表10。
表9不同处方渗透压考察
| 处方 | 处方9 | 处方10 |
| HYH2002011 | 1.05g | 0.563g |
| 磺丁基倍他环糊精钠 | 8.43g | 4.483g |
| 氯化钠 | / | 1.440g |
| 1mol/L盐酸溶液 | 0.06g | 0.03g |
| 纯化水 | 300.10g | 160.44g |
表10不同处方渗透压稳定性结果
结果表明，处方中无氯化钠的处方9批20ml样品使用100ml0.9％氯化钠溶液和100ml5％葡萄糖溶液配伍后渗透压分别为251mOsmol/kg和234mOsmol/kg，均低于270mOsmol/kg，不符合临床要求；处方中有氯化钠的处方10 20ml样品使用100ml0.9％氯化钠溶液和100ml5％葡萄糖溶液配伍后渗透压分别为296mOsmol/kg和282mOsmol/kg，与人体血液渗透压相等或相近，满足临床要求。同时，处方9批与处方10批样品灭菌后的含量及有关物质结果无明显区别，表明氯化钠的加入不会影响注射液的稳定性，因此，选择在处方中加入0.9％的氯化钠以调节其渗透压。
实施例7
根据实施例1中处方1称取处方量的原辅料，将处方量的原辅料溶解于水溶液中，调pH值为4.0-5.0，将配制的药液各取60ml，分别置于30℃和80℃水浴下，于6h和24h后检测药液的含量、有关物质和吡啶-3-磺酸，考察结果见表11。
表11不同配液温度稳定性结果
结果表明，氟比洛芬伏诺拉生注射液的配制液在30℃-80℃水浴下24h内含量、有关物质和吡啶-3-磺酸均无明显变化，质量稳定，因此配液时的注射用水温度确定为30℃-80℃。
实施例8
被研究化合物单次口服或者静脉给药于动物(例如小鼠、大鼠、犬或者猴子)，在固定的时间点取血。血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，然后8000rpm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸岀血清转移至2mL的聚丙烯管，标明化合物的名称和时间点，在进行LC-MS分析前保存在-40℃冰箱，待测。髙浓度样品用空白血浆稀释测定时。样品处理后，用LCMS/MS对血浆中的物质进行定量分析。通过进行了验证的药动学计算机程序，用以这种方式获得的血浆浓度/时曲线来计算药动学参数。实验发现本发明化合物均具有较好的药代动力学性质。
SD大鼠以表12中的剂量静脉给药后(实施例1注射制剂(处方1)，每组3只)和口服给药(溶媒为5vol％DMSO+10vol％Solutol(HS-15)+85vol％saline，每组3只)，在固定的时间点取血检测。本发明的部分化合物的在大鼠血浆中的伏诺拉生的药代动力学参数如下表五；表9中，IV为静脉给药，PO为灌胃给药，AUC为血浆浓度-时间曲线下面积，Cmax为最大血药浓度，T1/2为消除半衰期，Variable为变量，Mean为平均数，SD为标准差。
表12受试化合物药代动力学参数
实验发现本发明的注射制剂通过静脉给药后，在大鼠血浆中的伏诺拉生的AUC相比对照组口服后在血浆中的伏诺拉生AUC，提高了9倍以上，说明本发明的注射制剂具有良好的药代动力学性质。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (11)
1.一种药物组合物，其特征在于，包含质量百分数0.33W/W％-0.66W/W％的活性成分，所述活性成分为式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料是增溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂选自环糊精衍生物、吐温80、PEG400、甘油、丙二醇、N、N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂选自环糊精衍生物，所述环糊精衍生物的质量百分数为4.78W/W％-7.82W/W％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精衍生物选自磺丁基-β-环糊精钠和/或羟丙基-β-环糊精钠。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂的用量为在配制制剂过程中调节药物组合物溶液的pH值为4-5所需要的量。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、醋酸或其盐、枸橼酸或其盐、氢氧化钠中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的渗透压调节剂的质量百分数为0.88W/W％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、甘油中的一种或几种。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括以下原料：活性成份0.33W/W％-0.66W/W％，增溶剂4.78W/W％-7.82W/W％，渗透压调节剂0.88W/W％，pH调节剂；调节pH值至4～5；
其中，所述活性成分为式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体，
所述增溶剂选自磺丁基-β-环糊精钠和/或羟丙基-β-环糊精钠；
所述渗透压调节剂为氯化钠。
11.一种注射液，其特征在于，包含权利要求1-10任一项所述的药物组合物。
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