CN112220748A - 地氯雷他定口服液制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药领域，特别是涉及口服液制剂领域，更为具体的说是涉及地氯雷他定口服液制剂及其制备方法，所述地氯雷他定口服制剂为水剂，由地氯雷他定活性组分、稳定剂、药学上可接受的辅料及溶剂水组成。本发明公开的地氯雷他定口服溶液剂及其制备方法，制备工艺简单，患者依从性良好。通过影响因素试验和加速试验可知，采用本专利处方工艺可制得质量稳定的产品。

Description

地氯雷他定口服液制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，特别是涉及口服液制剂领域，更为具体的说是涉及地氯雷他定口服液制剂及其制备方法。
背景技术
地氯雷他定，其化学名为：8-氯-11-(哌啶-4-亚烷基)-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶。结构式为：
Figure BDA0002743813220000011
地氯雷他定是新型第三代抗组胺药，是一种非镇静的长效组胺拮抗剂，具有选择性的外周H1受体拮抗剂活性，口服给药后，地氯雷他定选择性地阻断周围的组胺H1受体，因此该物质不进入中枢神经系统。地氯雷他定用于缓解慢性荨麻疹及过敏性鼻炎的全身及局部症状。以地氯雷他定为活性成分的药物具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物副作用少以及无食物禁忌等优点。
由于地氯雷他定几乎不溶于水，并且不耐高温，不耐高湿，同时地氯雷他定对光照敏感，容易在空气中氧化发生变质，因此，目前较为常见的口服类制剂是胶囊剂、片剂、糖浆剂、干混悬剂和分散片。
地氯雷他定制剂在长期存放后，容易发生降解或析出，使得溶液呈现粉红色。
因此，如何提高地氯雷他定制剂的稳定性是本领域技术人员研究的热点和亟待解决的难点问题。
同时，对于制剂领域的研究人员来说，口服液剂型能够显著提高生物利用度，是一种理想的药物剂型。但是，制备口服液相较于糖浆剂、干混悬剂、分散片等剂型来说，对活性药物成分的溶解性要求较高。一般说来，活性药物成分必须具有较高的溶解性才有望制备形成口服液制剂。对于微溶、难溶的活性药物成分来说，很难制备形成口服液，只能制备糖浆剂、干混悬剂或者分散片等剂型。
所以，如何开发地氯雷他定口服液，从而提供一种新的，具有高生物利用度的地氯雷他定临床药物制剂，对于本领域技术人员来说是亟待解决的难点问题，也是本领域技术人员研究的热点问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种地氯雷他定口服液制剂及其制备方法，在满足药物稳定性要求的前提下显著提高药物生物利用度。
为了解决上述技术问题，本发明公开了地氯雷他定口服液制剂，所述地氯雷他定口服制剂为水剂，由地氯雷他定活性组分、稳定剂、药学上可接受的辅料及溶剂水组成。
进一步优选的，所述地氯雷他定活性组分是由地氯雷他定、增溶剂和丙二醇组成。进一步优选的是，其中地氯雷他定、增溶剂、丙二醇的混合质量比为1：(6-16)：200。
其中，所述增溶剂优选为聚维酮、精氨酸、葡甲胺中的一种或者几种，更为优选的是葡甲胺。
发明人在实验的过程中惊喜的发现，通过将增溶剂、丙二醇、地氯雷他定预先混溶形成地氯雷他定活性组分后，再加入至制剂中，不仅可以极大的提高地氯雷他定的溶解性，满足口服制剂对于活性成分的溶解性要求。同时，更为重要的是，在药物稳定性及加速试验中，以地氯雷他定活性组分的形式制备的口服液制剂具有更高的稳定性，不易发生降解和析出。
进一步优选的，所述稳定剂为羟丙甲纤维素、丙二醇、甘油中的一种或几种，其中最为优选的是羟丙甲纤维素。进一步优选的是，所述稳定剂在地氯雷他定口服液制剂中的含量为1±0.2g/L。
通过稳定剂的加入可以显著提高药物制剂的稳定性。特别是，在加入羟丙甲纤维素的试验中，发明人惊喜的发现该稳定剂针对地氯雷他定具有更为优异的稳定效果。通过与地氯雷他定活性组分配合作用后，能够显著的提高制剂的稳定性，保证口服制剂的稳定性和有效性。
同时，在本发明中还进一步优选公开了，所述药学上可接受的辅料包括甜味剂、香精、抗氧剂、pH调节剂。
作为一种优选的技术方案，所述甜味剂选自木糖醇、山梨醇、三氯蔗糖中的一种或几种，其中最为优选的是山梨醇和三氯蔗糖。
在本发明中，通过山梨醇和三氯蔗糖的配合替代蔗糖，对口服液进行矫味。可以避免由于蔗糖带来的促地氯雷他定降解作用，提高口服液制剂的稳定性。
进一步优选的是，所述香精优选为树莓香精。
在一个优选的技术方案中，所述pH调节剂由枸橼酸和枸橼酸钠组成。
在一个优选的技术方案中，所述抗氧剂优选为依地酸二钠。
同时，在本发明中还公开了地氯雷他定口服液制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1：将稳定剂溶解，形成稳定剂溶液；
S2：将pH调节剂、甜味剂、抗氧剂等辅料溶于稳定剂溶液中，形成混合溶液I；
S3：将地氯雷他定和增溶剂溶解于丙二醇中，制备得到地氯雷他定活性组分；
S4：将地氯雷他定活性组分溶解于S2得到的混合溶液中，得到混合溶液II；
S5：向混合溶液II中加入香精，并搅拌均匀；
S6：过滤，并补加水至全量，得到地氯雷他定口服液。
优选的，所述稳定剂为羟丙甲基纤维素，所述步骤S1为，将羟丙甲基纤维素加入水中，加热至70-100℃，搅拌溶解形成羟丙甲基纤维素溶液，冷却至室温待用。
进一步优选的是，混合溶液I的pH值范围为5.0-6.0。
本发明的发明人发现通过预配的方式先形成地氯雷他定活性组分后再作为主药添加，不仅可以得到口服液制剂，而且可以有效改善药物性质，提高药物稳定性，同时通过稳定剂和丙二醇的配合作用，协同发挥稳定效果，提高药物稳定性。在制备过程中，我们意外的发现香精在不同顺序加入后，产品的质量会受到影响。当采用本发明中所公开的方式，最后加入香精，可以显著提高产品质量。
采用本发明公开的技术方案，不仅为临床提供了一种新的地氯雷他定药物制剂，从而有效提高地氯雷他定药物的生物利用度。同时，本发明公开的地氯雷他定口服液制剂具有很好的稳定性，长期放置后最大单杂、总杂含量均无显著变化。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
处方组成：
Figure BDA0002743813220000041
制备过程：(1)将羟丙甲纤维素加入纯化水中，并加热至70～100℃，搅拌溶解，冷却至室温；(2)向上述溶液中加入枸橼酸和枸橼酸钠、山梨醇和三氯蔗糖、依地酸二钠，搅拌溶解备用；(3)将活性成分地氯雷他定和增溶剂葡甲胺加入丙二醇中，搅拌溶解后，加入上述(2)溶液中，搅拌均匀；(4)向上述溶液中加入香精，搅拌均匀；(5)过滤并补加纯化水至全量；(6)分装。
实施例2
处方组成：
Figure BDA0002743813220000051
制备过程：(1)将羟丙甲纤维素加入纯化水中，并加热至70～100℃，搅拌溶解，冷却至室温；(2)向上述溶液中加入枸橼酸和枸橼酸钠、山梨醇和三氯蔗糖、依地酸二钠，搅拌溶解备用；(3)将活性成分地氯雷他定和增溶剂葡甲胺加入丙二醇中，搅拌溶解后，加入上述(2)溶液中，搅拌均匀；(4)向上述溶液中加入香精，搅拌均匀；(5)过滤并补加纯化水至全量；(6)分装。
实施例3
处方组成：
Figure BDA0002743813220000052
Figure BDA0002743813220000061
制备过程：(1)将羟丙甲纤维素加入纯化水中，并加热至70～100℃，搅拌溶解，冷却至室温；(2)向上述溶液中加入枸橼酸和枸橼酸钠、山梨醇和三氯蔗糖、依地酸二钠，搅拌溶解备用；(3)将活性成分地氯雷他定和增溶剂聚维酮K30加入丙二醇中，搅拌溶解后，加入上述(2)溶液中，搅拌均匀；(4)向上述溶液中加入香精，搅拌均匀；(5)过滤并补加纯化水至全量；(6)分装。
实施例4
处方组成：
Figure BDA0002743813220000062
制备过程：(1)将羟丙甲纤维素加入纯化水中，并加热至70～100℃，搅拌溶解，冷却至室温；(2)向上述溶液中加入枸橼酸和枸橼酸钠、山梨醇和三氯蔗糖、依地酸二钠，搅拌溶解备用；(3)将活性成分地氯雷他定和增溶剂精氨酸加入丙二醇中，搅拌溶解后，加入上述(2)溶液中，搅拌均匀；(4)向上述溶液中加入香精，搅拌均匀；(5)过滤并补加纯化水至全量；(6)分装。
实施例5
处方组成：
Figure BDA0002743813220000071
制备过程：(1)将羟丙甲纤维素加入纯化水中，并加热至70～100℃，搅拌溶解，冷却至室温；(2)向上述溶液中加入枸橼酸和枸橼酸钠、山梨醇和三氯蔗糖、依地酸二钠，搅拌溶解备用；(3)将活性成分地氯雷他定和增溶剂精氨酸加入丙二醇中，搅拌溶解后，加入上述(2)溶液中，搅拌均匀；(4)向上述溶液中加入香精，搅拌均匀；(5)过滤并补加纯化水至全量；(6)分装。
对照实施例1
处方组成：
Figure BDA0002743813220000072
制备过程：(1)将羟丙甲纤维素加入纯化水中，并加热至70～100℃，搅拌溶解，冷却至室温；(2)向上述溶液中加入枸橼酸和枸橼酸钠、山梨醇和三氯蔗糖、香精、依地酸二钠，搅拌溶解备用；(3)将活性成分地氯雷他定和增溶剂葡甲胺加入丙二醇中，搅拌溶解后，加入上述(2)溶液中，搅拌均匀；(4)过滤并补加纯化水至全量；(5)分装。
实施例6
对比实施例1与对照实施例1得到的产品性能。结果如表1所示，
表1：
Figure BDA0002743813220000081
实施例7
将实施例1、实施例3、实施例4和原研制剂进行影响因素试验。
按照2015版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对实施例1、实施例3和实施例4进行影响因素试验，将样品放置于高温60℃、光照条件下，分别于放置10天、30天时取样品按照稳定性重点考察项目进行检测。从表2～表5数据可以看出，采用本发明的处方工艺，可制得质量稳定样品。
表2实施例1影响因素试验结果
Figure BDA0002743813220000082
表3实施例3影响因素试验结果
Figure BDA0002743813220000083
表4实施例4影响因素试验结果
Figure BDA0002743813220000084
Figure BDA0002743813220000091
表5原研制剂影响因素试验结果
Figure BDA0002743813220000092
实施例8
将实施例1、实施例3和实施例4在加速试验(温度40℃/湿度75％)条件下放置，分别在1月、2月、3月和6月时取样测定，测定结果见表6～表8。
表6实施例1加速试验结果
Figure BDA0002743813220000093
表7实施例3加速试验结果
Figure BDA0002743813220000094
表8实施例4加速试验结果
Figure BDA0002743813220000095
Figure BDA0002743813220000101
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种地氯雷他定口服液制剂，其特征在于：所述地氯雷他定口服制剂为水剂，由地氯雷他定活性组分、稳定剂、药学上可接受的辅料及溶剂水组成。
2.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服液制剂，其特征在于：所述地氯雷他定活性组分是由地氯雷他定、增溶剂和丙二醇组成；进一步优选的是，其中地氯雷他定、增溶剂、丙二醇的混合质量比为1：(6-16)：200。
3.根据权利要求2所述的地氯雷他定口服液制剂，其特征在于：所述增溶剂优选为聚维酮、精氨酸、葡甲胺中的一种或者几种，更为优选的是葡甲胺。
4.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服液制剂，其特征在于：所述稳定剂为羟丙甲纤维素、丙二醇、甘油中的一种或几种，其中最为优选的是羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求1或4所述的地氯雷他定口服液制剂，其特征在于：所述稳定剂在地氯雷他定口服液制剂中的含量为1±0.2g/L。
6.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服液制剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括甜味剂、香精、抗氧剂、pH调节剂。
7.根据权利要求6所述的地氯雷他定口服液制剂，其特征在于：所述甜味剂选自木糖醇、山梨醇、三氯蔗糖中的一种或几种，其中最为优选的是山梨醇和三氯蔗糖；
和/或，所述香精优选为树莓香精；
和/或，所述pH调节剂由枸橼酸和枸橼酸钠组成；
和/或，所述抗氧剂优选为依地酸二钠。
8.权利要求1至7中任意一项所述的地氯雷他定口服液制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将稳定剂溶解，形成稳定剂溶液；
S2：将pH调节剂、甜味剂、抗氧剂等辅料溶于稳定剂溶液中，形成混合溶液I；
S3：将地氯雷他定和增溶剂溶解于丙二醇中，制备得到地氯雷他定活性组分；
S4：将地氯雷他定活性组分溶解于S2得到的混合溶液中，得到混合溶液II；
S5：向混合溶液II中加入香精，并搅拌均匀；
S6：过滤，并补加水至全量，得到地氯雷他定口服液。
9.根据权利要求8所述的地氯雷他定口服液制剂的制备方法，其特征在于：所述稳定剂为羟丙甲基纤维素，所述步骤S1为，将羟丙甲基纤维素加入水中，加热至70-100℃，搅拌溶解形成羟丙甲基纤维素溶液，冷却至室温待用。
10.根据权利要求8所述的地氯雷他定口服液制剂的制备方法，其特征在于：混合溶液I的pH值范围为5.0-6.0。
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