BR112020012986A2 - formulações orais líquidas para inibidores de pde v - Google Patents

Abstract

A presente descrição é direcionada a composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de PDE V e um ou mais excipientes ou aditivos farmacêuticos em que as composições farmacêuticas estão na forma de composições farmacêuticas líquidas. As composições farmacêuticas da presente descrição são úteis para o tratamento de doenças ou condições que são tratáveis pela administração do fármaco inibidor de PDE V, como hipertensão arterial pulmonar, disfunção erétil, etc.

Description

FORMULAÇÕES ORAIS LÍQUIDAS PARA INIBIDORES DE PDE V CAMPO

[001] A presente descrição se refere, em geral, ao campo farmacêutico e mais precisamente se refere às composições farmacêuticas compreendendo Inibidores de PDE V. Em particular, a presente descrição se refere às composições líquidas compreendendo inibidores de PDE V, por exemplo, sildenafila, tadalafila ou citrato de sildenafila. As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser úteis para tratamento de hipertensão arterial pulmonar e/ou doenças nas quais os inibidores de PDE V foram descobertos como terapia efetiva para, por exemplo, disfunção erétil masculina.

SUMÁRIO

[002] As modalidades aqui estão direcionadas a formulações orais líquidas de inibidores de PDE V. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica líquida de um fármaco inibidor de PDE V compreende um fármaco inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo e um agente umectante, em que o pH da composição farmacêutica é cerca de 4 a cerca de

8. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em veículo, solventes/cossolventes, — solubilizadores, —agentes —intensificadores de solubilidade, agentes modificadores de viscosidade, intensificadores de penetração/permeação, agentes de tonicidade, mucoadesivos, agentes de volume/agentes de suspensão auxiliar, agentes quelantes, agentes umectantes, agentes antiespumantes, agentes antiaglomerantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes modificadores de pH e/ou agentes de ajuste de pH, tensoativos, conservantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e agentes corantes e combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis é um Agente de tamponamento. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma suspensão, em que o agente umectante é glicerina. Em algumas modalidades, a glicerina para a razão de Agente de tamponamento na composição farmacêutica é cerca de 40:60. Em algumas modalidades, o Agente de tamponamento está em uma quantidade adequada para fazer a composição com pH cerca de 4 a cerca de 8. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida pode estar na forma de uma solução ou uma suspensão. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma suspensão compreendendo adicionalmente um agente modificador de viscosidade.

[003] Em algumas modalidades, o fármaco inibidor de PDE V é selecionado a partir do grupo compreendendo Avanafil, AWD-12-250, BF/GP-385, BMS-22313, BMS-341400, CP-248, CP- 461, DA-8159, Dasantafil, DMPPO, E-4021, E-8010, EMD-82639, EMR- 62203, Exisulind, FR-181074, FR-226807, FR-229934, GF-248, KF-31327, KT-734, LAS-34 179, Lusupultida, MJ-12504, NCX-91 1, NM-702, OPC- 35564, OSI-461, QAD-I71A, Roflumilast, SB-96231, SCH-46642, SCH- 51866, SCH-59498, Sildenafila, Citrato de sildenafila, SK-350, SK-3530, SKF- 96231, Sophoflavescenol, SR-265579, T-0156, T-1032, Tadalafila, UK-l 14502, UK- 1 14542, UK-357903, UK-369003, UK-371800, UK-83405, Vardenafila, WIN-65579, WS-63967, YC- | e Zaprinast ou sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados químicos tais como polimorfos, solvatos, hidratos, formas anidras, formas amorfas, pró-fármacos, misturas racêmicas ou formas puras, quelatos e complexos dos mesmos. Em algumas modalidades, o fármaco inibidor de PDE V é sildenafila. Em algumas modalidades, o fármaco inibidor de PDE V é citrato de sildenafila. Em algumas modalidades, o fármaco inibidor de PDE V é Tadalafila.

[004] Algumas modalidades são direcionadas ao uso de uma composição farmacêutica líquida de acordo com uma modalidade aqui no tratamento de pelo menos uma doença ou condição selecionada a partir do grupo compreendendo hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, hipertensão arterial pulmonar, disfunção erétil, cirrose, tumor sólido, insuficiência cardíaca, vasoespasmo cerebral, artrite, artrite reumatoide, aterosclerose, doenças cardíacas congênitas, doença de Parkinson, encefalopatia neonatal, pré-eclâmpsia, câncer de próstata, câncer de pâncreas, encefalopatia hepática, estenose aórtica, fibrose cística, doença arterial periférica oclusiva, anemia falciforme, priapismo, degeneração macular relacionada à idade, esquizofrenia, displasia broncopulmonar, impotência, linfangioma, dismenorreia, incontinência urinária, doença pulmonar obstrutiva crônica, malformações linfáticas, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, fibrose pulmonar, infecção micobacteriana não tuberculosa, fibrose pulmonar idiopática, fenômeno de Raynaud, hiperplasia prostática, hiperplasia prostática benigna da macroglobulinemia de Waldenstrom e qualquer combinação dos mesmos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[005] Antes das presentes composições e métodos serem descritos, deve ser entendido que esta invenção mão está limitada aos processos particulares, formulações, composições ou metodologias descritas, conforme pode variar. Deve ser também entendido que a terminologia usada na descrição é para o propósito de descrever apenas as versões particulares ou modalidades e não pretende limitar o escopo das modalidades aqui que serão limitadas apenas pelas reivindicações anexas. À menos que de outra forma definida, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm os mesmos significados conforme comumente entendido por uma pessoa versada na técnica. Apesar de quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos aqui poderem ser usados na prática ou testagem de modalidades das modalidades aqui, os métodos preferidos, dispositivos e materiais são agora descritos. Todas as publicações mencionadas aqui estão incorporadas por referência em sua totalidade. Nada aqui deve ser construído como uma admissão de que as modalidades aqui não têm direito de atender tal descrição por virtude da invenção anterior. Definições

[006] Deve ser também notado que conforme aqui usado e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “uma,” “um,” e “o/a” incluem referência plural a menos que o contexto mostre claramente de outra forma. Assim, por exemplo, referência a um “tensoativo” é uma referência a um ou mais tensoativos e equivalentes do mesmo conhecidos por aqueles versados na técnica e assim adiante.

[007] Conforme aqui usado, o termo “cerca de” significa mais ou menos 10% do valor numérico do número com o qual está sendo usado. Portanto, cerca de 50% significa na faixa de 45% a 55%.

[008] “Administração” quando usada em conjunto com um meio terapêutico para administrar um terapêutico diretamente em ou para um tecido alvo ou para administrar um terapêutico a um paciente pelo qual o terapêutico impacta positivamente o tecido ao qual é um alvo. Assim, conforme aqui usado, o termo “administração”, quando usado em conjunto com um ingrediente farmacêutico ativo, pode incluir, sem limitar, prover o ingrediente farmaceuticamente ativo em ou para o tecido alvo; prover o ingrediente farmaceuticamente ativo sistematicamente a um paciente por, por exemplo, injeção intravenosa pela qual o terapêutico alcança o tecido alvo; prover o ingrediente farmaceuticamente ativo na forma da sequência de codificação do mesmo para o tecido alvo. “Administrar” uma composição pode ser feita por injeção, administração tópica, oralmente ou também pelo método em combinação com outras técnicas conhecidas. Em algumas modalidades, administrar é através de uma via oral de administração.

[009] O termo “indivíduo” conforme aqui usado inclui, sem limitar, humanos e vertebrados não humanos tais como animais selvagens, domésticos e de fazenda. Em certas modalidades, o indivíduo descrito aqui é um animal.

Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero não humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal domesticado, tal como um cachorro, gato, vaca, porco, cavalo, ovelha ou cabra. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal de companhia tal como um cachorro ou gato. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal de rebanho tal como uma vaca, porco, cavalo, ovelha ou cabra. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal de zoológico. Em outra modalidade, o indivíduo é um animal para pesquisa tal como um roedor, cachorro ou primata não humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal transgênico não humano tal como um rato transgênico ou porco transgênico.

[0010] O termo “intensificar” é usado para transmitir que os compostos das modalidades aqui alteram também a aparência, forma, características e/ou os atributos físicos do tecido ao qual está sendo provido, aplicado ou administrado. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas das modalidades aqui compreendem sildenafila para disfunção erétil masculina.

[0011] O termo “inibir” inclui administração de um composto de modalidades aqui para prevenir o início dos sintomas, aliviando os sintomas ou eliminando a doença, condição ou distúrbio. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas de modalidades aqui compreendem uma sildenafila são usadas para inibir sintomas de hipertensão arterial pulmonar.

[0012] Por “farmaceuticamente aceitável”, sendo o transportador, diluente ou excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao recipiente do mesmo.

[0013] O termo “excipientes farmaceuticamente aceitáveis” conforme aqui usado se refere aos tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são conhecidos àqueles versados na técnica para os propósitos de preparar composições farmacêuticas líquidas da presente descrição. Tais excipientes farmaceuticamente —* aceitáveis, entre outros incluem, veículos, solventes/cossolventes, — solubilizadores, —agentes intensificadores de solubilidade, agentes de tonicidade, intensificadores de permeação/penetração, mucoadesivos, agentes modificadores de viscosidade, agentes de volume/agentes de suspensão auxiliar, agentes umectantes, agentes antiespumantes, — agentes — antiaglomerantes, —agentes —estabilizantes, antioxidantes, agentes quelantes, agente de tamponamento/agentes modificadores de pH/agentes de ajuste de pH, tensoativos, conservantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e semelhantes ou qualquer combinação dos mesmos. Tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em uma quantidade que provê as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição propriedade desejada para a qual são pensadas ou desejadas para uso.

[0014] Conforme aqui usado, os termos “estável” ou “estabilidade” abrangem qualquer característica das composições líquidas que podem ser afetadas pelas condições de armazenamento incluindo, entre outros, potência, impurezas totais, produtos em degradação, rotação óptica específica, pureza óptica, teor de água, aparência, viscosidade, esterilidade e cor e claridade. As condições de armazenamento que podem afetar a estabilidade incluem, por exemplo, duração de armazenamento, temperatura, umidade e/ou exposição à luz.

[0015] Conforme aqui usado, o termo “terapêutico” significa um agente utilizado para tratar, combater, inibir, amenizar, prevenir ou melhorar uma condição não desejada ou doença de um paciente. Em parte, as composições farmacêuticas das modalidades aqui são direcionadas ao tratamento de disfunção erétil masculina.

[0016] A “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” de uma composição é uma quantidade predeterminada calculada para alcançar o efeito desejado. A atividade contemplada pelos presentes métodos inclui tanto terapêutico médico e/ou tratamento profilático, conforme apropriado. A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invenção para obter efeitos terapêuticos e/ou profiláticos será, certamente, determinada pelas circunstâncias particulares que cercam o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, terapias concomitantes e a condição que está sendo tratada. Entretanto, será entendido que a quantidade eficaz administrada será determinada pelo físico à luz de circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a via de administração escolhida e, portanto, as gamas de dosagem acima não pretendem limitar o escopo das modalidades aqui de qualquer forma. À quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta descrição é tipicamente uma quantidade de modo que quando é administrado em uma composição excipiente fisiologicamente tolerável, seja suficiente para alcançar uma concentração sistêmica eficaz ou concentração local no tecido.

[0017] Os termos “tratar,” “tratado,” ou “tratando,” conforme aqui usado, se referem tanto a tratamento terapêutico e profilático ou medidas preventivas, em que o objetivo é inibir, prevenir ou diminuir (reduzir) uma condição, distúrbio ou doença fisiológica não desejada ou para melhorar, inibir ou obter de outra forma resultados clínicos desejados ou benéficos. Para os propósitos desta invenção, resultados clínicos desejados ou benéficos incluem, entre outros, melhora ou alívio de sintomas; diminuição da extensão de uma condição, distúrbio ou doença; estabilização (isto é, não piora) do estado de uma condição, distúrbio ou doença; atraso no início ou retardo da progressão de uma condição, distúrbio ou doença; amenização de um estado da condição, distúrbio ou doença; e redução (seja parcial ou total), tanto detectável ou não detectável ou intensificação ou melhora de uma condição, distúrbio ou doença. O tratamento inclui provocar uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui prolongar a sobrevivência conforme comparada à sobrevivência esperada quando não estiverem recebendo tratamento.

[0018] Conforme aqui usado, o termo “um derivado do mesmo" se refere um sal do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um éster do mesmo, uma forma ácida livre do mesmo, uma forma base livre do mesmo, um solvato do mesmo, um derivado deuterado do mesmo, um hidrato do mesmo, um N-oxido do mesmo, um clatrato do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, um polimorfo do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, uma mistura de tautômeros do mesmo, um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo, um racêmico do mesmo, uma mistura de estereoisômeros do mesmo, um isotipo do mesmo (por exemplo, trítio, deutério) ou uma combinação do mesmo. Em algumas modalidades, o ingrediente farmaceuticamente ativo pode ser administrado como um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, referência a um derivado, por exemplo, um sal do mesmo, será intercambiável com o ingrediente farmaceuticamente ativo ou qualquer outro derivado do mesmo. Por exemplo, a menos que colocado de outra forma, sildenafila e citrato de sildenafila podem ser usados de forma intercambiável aqui.

[0019] Em modalidades ou reivindicações onde o termo “compreendendo” é usado como a fase de transição, tais modalidades podem também ser previstas com substituição do termo “compreendendo” com os termos “que consiste em” ou “consistindo essencialmente em”.

[0020] Conforme usado aqui, o termo “consiste em ou “que consiste em” significa que a composição, formulação ou o método inclui apenas os elementos, etapas ou ingredientes citados especificamente na modalidade particular reivindicada ou reivindicação.

[0021] Conforme usado aqui, o termo “consistindo essencialmente em” ou “consiste essencialmente em” significa que a composição, formulação ou o método inclui apenas os elementos, etapas ou ingredientes especificamente “citados na modalidade particular reivindicada ou reivindicação e pode opcionalmente incluir elementos, etapas ou ingredientes adicionais que não afetam materialmente as características básicas e novas da modalidade particular ou reivindicação. Por exemplo, apenas o(s) ingrediente(s) farmaceuticamente ativo(s) na formulação ou método que trata a condição especificada (por exemplo, convulsões) é/são o(s) terapêutico(s) especificamente citado(s) na modalidade particular ou reivindicação. Inibidores de PDE V

[0022] Um inibidor de fosfodiesterase tipo V (inibidor de PDE V) é um fármaco usado para bloquear a ação degradativa de fosfodiesterase tipo V (PDE V) específica cCGMP em GMP cíclico nas células musculares lisas que revestem os vasos sanguíneos que suprem o corpo cavernoso do pênis. Estes fármacos são usados no tratamento de disfunção erétil e foram o primeiro tratamento oral eficaz disponível para a condição. Considerando que a PDE V está presente também na parede arterial do músculo liso dentro dos pulmões, inibidores de PDE V têm sido também explorados para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar, uma doença em que os vasos sanguíneos nos pulmões ficam sobrecarregadas com fluido, geralmente como um resultado de insuficiência do ventrículo direito do coração.

[0023] A Sildenafila é um fármaco que pertence ao grupo de inibidores seletivos de fosfodiesterase tipo V (PDE V), uma enzima que é responsável pela degradação do 30/5000 monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), de modo que a Sildenafila promova um aumento nos níveis de GMPc que, por sua vez, promove o relaxamento do tecido do músculo liso.

[0024] A enzima PDE V está presente, por exemplo, na vasculatura pulmonar, de modo que a Sildenafila induz um aumento no GMPc nas células da vasculatura do músculo liso dos pulmões, que tem uma aplicação terapêutica em pacientes afetados pela hipertensão pulmonar devido ao seu efeito vasodilatador no leito vascular pulmonar e na circulação sistêmica.

[0025] Esta enzima também está presente nos corpos cavernosos no pênis, a Sildenafila é, portanto, usada no tratamento de disfunção erétil, conforme um aumento nos níveis de GMPc causa o relaxamento dos músculos lisos no tecido erétil destes corpos cavernosos, permitindo que o sangue flua para seu interior, promovendo assim uma ereção.

[0026] A USEDA aprovou a Sildenafila para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH) em 2005. Foi vendida para PAH como REVATIOG. Em 2009, USFDA também aprovou a Tadalafila, outro inibidor de PDE V, vendido com o nome de ADCIRCAQG. Acredita-se que os inibidores de PDE V aumentam vasodilatação da artéria pulmonar e inibem remodelação vascular, diminuindo assim pressão arterial pulmonar e resistência vascular pulmonar.

[0027] REVATIOR fabricado pela Pfizer Pharmaceuticals é mais frequentemente provido como comprimidos de 20 mg para serem tomados 3 vezes ao dia. Citrato de sildenafila é geralmente rotulado com a quantidade de Sildenafila de modo que a quantidade real de Citrato de sildenafila é cerca de 30% mais do que a dosagem/comprimido indicado na bula.

[0028] REVATIOG está também disponível em forma injetável como uma solução incolor, estéril e pronta a usar, contendo 10 mg de citrato de sildenafila por 12,5 ml de solução. Cada ml de solução contém 1,124 mg de citrato de sildenafila, 50,5 mg de dextrose e água para injeção. A forma injetável de REVATIOR é mais comumente administrada de forma intravenosa. Esta via de administração é prática em um contexto hospitalar, mas impraticável fora de um contexto hospitalar ou de clínica.

[0029] REVATIOG (Citrato de sildenafila) está também disponível em pó para suspensão oral (POS) em uma concentração de 10 mg/ml. REVATIOS POS é provido pela Pfizer para ser transformado em uma suspensão oral. Ingredientes adicionais no POS incluem dióxido de silício coloidal, sucralose, sorbitol, benzoato de sódio, citrato de sódio, flavorizante e goma xantana. O ingrediente ativo na suspensão tem uma taxa de absorção mais demorada do que poderia ser esperado para uma solução com uma concentração similar. Adicionalmente, a presença de alguns dos ingredientes adicionais faz com que este produto seja dificilmente tolerável para pessoas com sensitividades conhecidas a estes ingredientes.

[0030] Seja provido como comprimidos ou suspensão oral, citrato de sildenafila exibe uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 41% e é relatado para resultar no máximo de concentrações de plasma observadas dentro de 30 a 120 minutos seguindo dosagem oral em um estado de jejum. À taxa de absorção é declaradamente reduzida se tomada com uma refeição rica em gordura.

[0031] De acordo com o folheto informativo dos EUA para o VIAGRAR, a solubilidade do Citrato de sildenafila na água é 3,5 mg/ml. O Relatório de Avaliação de EMEA CHMP para Vizarsin (Nome não proprietário internacional: Sildenafila) indica que é insolúvel em etanol, clorofórmio e acetona, mas solúvel em metanol e dimetilsulfóxido (DMSO). The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. relata que o citrato de sildenafila é cerca de 3,5 vezes menos solúvel em etanol do que em água (1 mg/ml). A baixa solubilidade em água de Citrato de sildenafila e/ou sua eliminação pré-sistêmica contribuem cada um, independentemente, para sua baixa biodisponibilidade oral.

[0032] Tadalafila é um ingrediente ativo de um fármaco de disfunção erétil que é bem conhecido sob o nome comercial de CIALIS&. Tadalafila é um inibidor seletivo e reversível para o PDE V (fosfodiesterase tipo V) específico de CGMP. Quando o óxido de nitrogênio é liberado localmente devido à excitação sexual, o nível de CGMP é elevado no corpo cavernoso devido à inibição de PDE V por Tadalafila. Quando o nível de cCGMP for elevado desta forma, o relaxamento do músculo liso e fluxo interno de sangue para o tecido peniano podem resultar, causando assim uma ereção. Tadalafila também tem sido aprovada pela USFDA para o tratamento de hipertensão arterial pulmonar para melhorar a capacidade de exercício com o nome comercial de ADCIRCAG.

[0033] Quando a tadalafila é absorvida por administração oral, o tempo médio necessário para alcançar a concentração máxima de sangue (Cmáx) é relatado como sendo 2 hours. Sendo assim, a tadalafila é recomendada para ser tomada pelo menos 30 min antes de um ato sexual. Entretanto, esperar 30 minutos antes do sexo é considerado muito estranho para os usuários.

[0034] A tadalafila também exibe uma biodisponibilidade muito baixa de 20,5% quando medida usando camundongos mediante administração intravenosa. Tal biodisponibilidade baixa resulta de solubilidade muito baixa de tadalafila e concretamente, a tadalafila possui apenas uma solubilidade em água de cerca de 2 gg/mL.

[0035] Devido a esta solubilidade baixa de Tadalafila, Tadalafila é substancialmente um fármaco pouco solúvel. Uma vez que um fármaco que é oralmente administrado é absorvido apenas em uma quantidade que pode ser dissolvida em fluidos do trato gastrointestinal, a biodisponibilidade de Tadalafila é consideravelmente baixa.

[0036] As crianças geralmente rejeitam tomar remédios que não têm um formato, sabor, flavor favorável, etc. Entretanto, se uma criança que necessita tomar um remédio, o rejeita, ela pode nunca mais se recuperar desta condição. Quando uma criança não é capaz de tomar um medicamente oralmente, este é administrado de forma intravenosa e os cuidadores podem então passar por estresse. Xaropes e suspensões são considerados como tipos favoráveis de formas de dosagem nos quais para administrar oralmente remédios para bebês e crianças. Entretanto, eles podem ter desvantagens tais como solubilidade, um sabor ruim, problemas de portabilidade ou armazenagem refrigerada requerida. A Organização Mundial da Saúde (OMS) prefere atualmente que bebês e crianças sejam tratadas com remédios sólidos orais. Comprimidos sólidos orais novos, tais como um mini comprimido, ao invés de remédios líquidos são propostos para este grupo, entretanto, existem alguns relatórios que os minicomprimidos são adequados para bebês e crianças. A palatabilidade é um dos principais elementos da aceitabilidade do paciente de um remédio pediátrico oral. Palatabilidade é definida como a apreciação geral de um produto de fármaco oral em relação ao seu cheiro, sabor, sabor após ingestão e sensação na boca. O projeto da formulação de um remédio pediátrico oral deve ser considerado junto com sua palatabilidade.

[0037] Em comparação a comprimidos e cápsulas convencionais, as formas de dosagem líquida oral incluindo soluções, xaropes, suspensões, elixires e concentrados oferecem vantagens únicas para vários pacientes. Por exemplo, os líquidos podem prover melhor adesão do paciente para aqueles com dificuldade de engolir e melhor controle de dosagem versus uma dose de comprimido fixa. Consequentemente, formas de dosagem líquida são geralmente formuladas para uso em pacientes geriátricos e pediátricos. Entretanto, existem alguns “desafios” envolvendo a formulação e desenvolvimento destas formas.

[0038] Líquidos orais são formulados como soluções, suspensões e emulsões dependendo da natureza do ingrediente ativo particularmente solubilidade e estabilidade. Eles também são projetados como prontos para uso de líquidos e pós para reconstituição em líquidos orais como xarope, soluções, suspensões e emulsões. Formulação líquida precisa de vários excipientes incluindo veículo, solubilizador, estabilizador e formador de viscosidade, conservante e, claro, agentes adoçantes, cor e flavor. A Seleção destes excipientes é de grande preocupação para projetar formulação líquida oral estável, efetiva e palatável.

[0039] As características do fármaco ativo são de grande preocupação no desenvolvimento de uma formulação de dosagem líquida oral. Os maiores desafios no desenvolvimento de formas de dosagem líquida oral são (1) a estabilidade de um fármaco em solução, (11) a solubilidade de um fármaco no nível requerido e (iii) um sabor aceitável. É o uso efetivo de excipientes que permite que os formuladores superem estes desafios. Além disso, uma compatibilidade do excipiente com um fármaco no estado sólido não pode inferir a mesma compatibilidade em solução.

[0040] A decisão de desenvolver uma solução, xarope ou uma suspensão de um fármaco é influenciada por vários fatores tipo solubilidade e o perfil de liberação desejado do fármaco e propriedades do veículo base tipo tensão de superfície, viscosidade, ponto de ebulição e calor específico de solução, todos dos quais podem ser afetados de várias formas. No caso de líquidos incolores, falta de solubilidade do fármaco no veículo base pode demandar a necessidade de cossolventes miscíveis. Similarmente, um solvente miscível pode ser necessário para diminuir a solubilidade do fármaco em um veículo primário na formulação de uma suspensão.

[0041] A utilidade terapêutica de fármacos envolve a aplicação de formas de dosagem/sistemas de dispensação, que serve como sistemas transportadores junto com vários excipientes para dispensar o agente terapêutico ativo para o local de ação. As suspensões são uma classe importante de formas de dosagem farmacêutica que podem ser feitas por várias vias, incluindo oral, tópica, parenteral e também usadas no olho para propósitos oftálmicos. Surpreendentemente, grandes proporções de novos candidatos ao fármaco que estão surgindo são predominantemente água insolúvel e, portanto, demonstram pouca biodisponibilidade na forma de dosagem de solução. Enquanto as suspensões apresentam uma opção de formulação viável para vários fármacos, particularmente para for água insolúvel, substâncias de fármaco hidrofóbico, existem certos critérios que uma suspensão bem formulada deve ter.

[0042] A forma de dosagem de suspensão tem sido muito usada para ingredientes ativos pouco solúveis para várias indicações terapêuticas. O desenvolvimento de suspensões estáveis ao longo da vida útil do produto de fármaco continua a ser um desafio em várias frentes. Os fármacos de formulações de suspensão geralmente exibem uma Dbiodisponibilidade melhorada quando comparados aos mesmos fármacos formulados como um comprimido ou cápsula.

[0043] Um bom entendimento dos fundamentos dos sistemas de dispersão é essencial no desenvolvimento de uma suspensão farmacêutica adequada. O desenvolvimento de uma forma de dosagem de suspensão segue um trajeto muito complicado. A seleção dos excipientes apropriados (tensoativos, agentes transmissores de viscosidade, etc.) é importante. À distribuição do tamanho da partícula na forma de dosagem do produto de fármaco finalizada é um parâmetro crítico que impacta significativamente a biodisponibilidade e farmacocinética do produto.

[0044] As suspensões são uma classe importante de formas de dosagem farmacêutica. As vantagens de formas de dosagem de suspensão incluem dispensa efetiva de fármacos hidrofóbicos; evitar o uso de cossolventes; mascarar sabores não prazerosos de certos ingredientes; oferecer resistência para degradação de fármacos devido a hidrólise, oxidação ou atividade microbial; deglutição fácil para pacientes jovens ou idosos; e eficiente terapia de depósito intramuscular. Além disso, quando comparado às formas de dosagem de solução, concentração relativamente mais alta de fármacos pode ser incorporada em produtos de suspensão. Até a presente data, várias teorias têm sido apresentadas e usadas com sucesso para explicar o único comportamento de preparações de suspensão.

[0045] Prontas para uso, as composições líquidas de inibidores de PDE V não são muito exploradas na técnica anterior. REVATIOGR é um pó para suspensão oral (POS) e não uma composição líquida não pronta para uso. REVATIOG POS requer que seja misturado com água a fim de preparar uma suspensão antes do uso. A reconstituição do pó para suspensão oral compreende as seguintes etapas (recuperadas do informativo de prescrição da USFDA de REVATIOG; https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2017/203109s0] 1,022473s01 1, 021845s0201b1.pdf):

1. Tocar no frasco para liberar o pó.

2. Remover a tampa.

3. Medir em outro recipiente, de forma precisa, 60 mL de água e pingar a água no frasco.

4. Recolocar a tampa e agitar bem o frasco por, no mínimo, 30 segundos.

5. Remover a tampa.

6. Medir novamente em outro recipiente, de forma precisa, 30 mL de água e adicionar ao frasco. Sempre adicionar um total de 90 mL de água independentemente da dose prescrita.

7. Recolocar a tampa e agitar bem o frasco por, no mínimo, 30 segundos.

8. Remover a tampa.

9. Pressionar o adaptador do frasco no gargalo do frasco. O adaptador é provido de modo que seja possível preencher a seringa para uso oral com o remédio do frasco. Recolocar a tampa no frasco.

10. Escrever a data de vencimento da suspensão oral elaborada no rótulo do frasco (a data de vencimento da suspensão oral elaborada é 60 dias a partir da data de elaboração).

[0046] É, portanto, muito difícil para um paciente ou um cuidador preparar a suspensão oral seguindo o processo acima mencionado e, portanto, deve ser preparado por um servidor de cuidados da saúde. Adicionalmente, tal preparação é um processo que consome tempo e o paciente não pode ser beneficiado por dose imediata, como e quando necessário. A necessidade, portanto, existe na técnica para a preparação de composições líquidas prontas para usar compreendendo Inibidores de PDE V. Tais composições líquidas prontas para usar ajudam a evitar o processo que consome tempo necessário para preparar a suspensão oral. Adicionalmente, a preparação da suspensão oral requer experiência (por exemplo, medição precisa de água, agitar o frasco de maneira apropriada, remoção de espumas e aglomerados da suspensão) e é, portanto, difícil para o paciente e cuidador preparar a suspensão oral.

[0047] Outras composições conhecidas compreendem excipientes que são tanto adicionais para as formulações ou ruins quando usados para consumo humano como, por exemplo, formulações a base de álcool. Seria, portanto, desejável ter composições líquidas de inibidores de PDE V tais como sildenafila, Tadalafila ou sais farmaceuticamante aceitáveis dos mesmos disponíveis que são

[0048] Devido ao seu caráter líquido, as composições líquidas representam uma forma de dosagem ideal para pacientes que têm dificuldade de engolir comprimidos ou cápsulas. Este fator é de importância particular na administração de fármacos para crianças e pacientes com idade avançada. À presente descrição é direcionada para composições farmacêuticas líquidas de inibidores de PDE V. As composições líquidas da presente descrição são úteis para administração a pacientes pediátricos e geriátricos. As composições farmacêuticas líquidas de acordo com a presente descrição incluem líquidos, dispersões líquidas, suspensões, soluções, emulsões, sprays, aplicação local, xaropes, elixires, gotas, concentrados e semelhantes.

[0049] A maioria dos inibidores de PDE V são amargos no sabor e são, portanto, não aceitáveis para algumas populações de pacientes tal como a população pediátrica. O sabor amargo dos fármacos pode ser mascarado preparando formas de dosagem líquida tais como soluções ou suspensões que compreendem agentes adoçantes assim como flavorizantes. A aceitabilidade de forma de dosagem compreendendo fármacos inibidores de PDE V pode então ser elevada pelo aumento de sua palatabilidade. Portanto, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V tendo palatabilidade.

[0050] Formas de dosagem líquida são projetadas como líquidos e pós prontos para uso para reconstituição em líquidos orais tipo xaropes, soluções, suspensões e emulsões. Conforme discutido nos parágrafos acima, o pó para reconstituição pode requerer habilidades e experiência e necessidades para ser preparado por um servidor de cuidados da saúde e pode não ser preparado pelo paciente ou cuidador. O processo de reconstituição pode também ser um processo que consome tempo e o paciente não pode ser beneficiado pela dose imediata do fármaco como e quando requerido. Em tal situação, composições líquidas prontas para usar de fármaco inibidor de PDE V podem ser muito Úteis e os pacientes podem receber doses requeridas imediatamente usando composições líquidas prontas para usar de fármaco inibidor de PDE V. Portanto, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas prontas para usar de fármaco inibidor de PDE V.

[0051] A forma de dosagem de solução pode ser uma alternativa viável para pacientes que têm problemas para engolir o comprimido ou forma de dosagem de cápsula. Isto provê segurança de uniformidade de dosagem mediante administração a pacientes e elimina dificuldade de administração. Uma solução pode também prover aos físicos mais flexibilidade no projeto dos regimes de dosagem para pacientes. A forma de dosagem de solução de Fármaco inibidor de PDE V é adequada para administração tanto para pacientes pediátricos e geriátricos enquanto também compensa boas propriedades — organolépticaso e permanece adequadamente estável. Consequentemente, o desenvolvimento de uma formulação líquida é desejável desde que ofereça melhor adesão do paciente. As modalidades da presente descrição são direcionadas para desenvolver formas de dosagem de solução de fármaco inibidor de PDE V. As formas de dosagem de solução de acordo com a presente descrição compreendem fármaco inibidor de PDE V ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou aditivos selecionados a partir do grupo compreendendo veículos, solventes/cossolventes, solubilizadores, tensoativos, agentes de ajuste de pH e/ou agentes modificadores de pH e/ou agente de tamponamento ou qualquer combinação dos mesmos. As formas de dosagem de solução de acordo com a presente descrição podem compreender adicionalmente um ou mais agentes selecionados a partir do grupo compreendendo conservantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e agentes corantes ou qualquer combinação dos mesmos.

[0052] As suspensões possuem certas vantagens sobre outras formas de dosagem líquida. Alguns fármacos são insolúveis em todos os meios aceitáveis e devem, portanto, ser administrados como um comprimido, cápsula ou como uma suspensão. Além disso, sabores desagradáveis podem ser mascarados por uma suspensão do fármaco ou um derivado do fármaco. Os fármacos na suspensão são quimicamente mais estáveis do que na solução.

[0053] A administração oral de fármaco é considerada o método mais importante e conveniente para maximizar o efeito das moléculas do fármaco. A forma de dosagem líquida é a forma de dosagem mais comum e amplamente aceitada por ter vantagens tais como absorção mais rápida do que o sólido, palatável, melhor escolha especialmente para crianças e pacientes mais velhos, mais flexibilidade no alcance da dosagem certa do fármaco e facilita para os pacientes que têm dificuldade de engolir outras formas de dosagem oral. Adicionalmente, agentes farmacêuticos são conhecidos por terem sabor amargo forte que resulta em um flavor amargo e uma sensação de dormência na boca. Portanto, formas de dosagem sólida oral não são preferidas para alguns tipos da população de pacientes.

[0054] Uma importante consideração em qualquer regime de tratamento é garantir que o paciente receba a dose correta do fármaco. Para muitos pacientes e muitos fármacos, existe uma janela de dose aceitável que permite fármacos com dose fixa a serem usados para tratar pacientes com uma grande gama de peso corporal sem a necessidade de ajustar precisamente a dose. Entretanto, existem outros grupos de pacientes onde o modelo “unidade de dose fixa” pode não ser apropriado, dependendo do índice terapêutico do fármaco e farmacocinética, por exemplo, pacientes pediátricos, pacientes geriátricos, pacientes com insuficiência renal grave e pacientes com insuficiência hepática grave. As formas de dose de unidade sólida oral, por exemplo, comprimidos e cápsulas, não são convenientes sob tais circunstâncias desde que sejam forma de dose de unidade de força fixa. Em contraste, formas de dose líquida oral têm a flexibilidade embutida que permite que a dose seja adaptada às necessidades do paciente.

[0055] Onde o fármaco é suficientemente solúvel, uma forma de dosagem de solução, por exemplo, uma simples mistura pode ser usada. Mas nem todos os fármacos são suficientemente solúveis para permitir remédios com solução de força adequada a serem desenvolvidos e fabricados com uma vida útil aceitável. Em tais casos, uma abordagem alternativa poderia ser para desenvolver uma suspensão aquosa estável que permitirá consistente dosagem do paciente. As suspensões farmacêuticas têm várias vantagens e desvantagens quando comparadas a outras formas de dosagem. Uma vez que as suspensões são líquidas, o ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal ou hepática ou para pacientes pediátricos ou geriátricos pode ser mais direto. Isto é uma simplificação considerável do desenvolvimento de uma estratégia de dosagem para um fármaco candidato. Existem muitos outros detalhes que devem ser considerados para um projeto de desenvolvimento de formulação ter sucesso, mas provê uma simples visão geral de alguns dos impasses.

[0056] A suspensão deve ser fisicamente estável (nenhum assentamento apreciável) por um tempo suficiente, quimicamente estável sobre o tempo requerido (vida útil), possuir uma viscosidade que permite que seja usado para o seu propósito, seja reconstituído facilmente sacudindo e ser aceito no uso no paciente, cuidador ou outro usuário.

[0057] Alguns materiais podem possuir uma combinação de propriedades úteis na formulação e fabricação de suspensões farmaceuticamente estáveis e elegantes. Os cientistas de formulações precisam considerar a totalidade de propriedades processadas por um excipiente particular. Mesmo que estejam sendo adicionas por uma característica particular, as outras propriedades ainda estarão presentes e ainda influenciarão a formulação.

[0058] Vários dos ingredientes —farmaceuticamente ativos recentemente descobertos são bastante hidrofóbicos com solubilidade limitada. Eles podem ser também bem ruins no sabor. Outros fármacos podem também ter uma degradação química bem alta impedindo que sejam administrados como soluções aquosas e, neste caso, pode ser possível sintetizar um derivado insolúvel. Em outros casos, alguns fármacos são necessários para estarem presentes no trato gastrointestinal ou na cavidade pré-corneana com longo tempo de permanência. Para tais fármacos, uma suspensão é um sistema de dispensação ideal conforme provê melhor estabilidade química e área de superfície maios e é geralmente mais biodisponível do que soluções aquosas, comprimidos e cápsulas.

[0059] A formulação de uma suspensão elegante, estável, conservada, segura e eficaz é uma tarefa tecnicamente desafiadora comparada a soluções aquosas comprimidos e cápsulas. As suspensões farmacêuticas são sistemas termodinamicamente instáveis. Assim, a preparação de tais sistemas é geralmente associada com problemas de estabilidade física, uniformidade de teor, sedimentação, aglomeração, ressuspensibilidade e crescimento de cristal.

Além disso, os impasses relatados do mascaramento do sabor amargo e cheiro não desejado do ingrediente farmacêutico devem ser levados em consideração.

[0060] Alguns atributos desejados de uma suspensão são descritos a seguir,

1. Deve ser seguro, eficaz, estável e farmaceuticamente elegante durante a vida útil do produto.

2. O fármaco não deve ter uma taxa de sedimentação rápida. Adicionalmente, deve ressuspender facilmente ao ser sacudido e não deve aglomerar.

3. Os atributos físicos tais como tamanho da partícula, distribuição do tamanho da partícula, viscosidade devem permanecer bem uniforme com o passar da vida útil do produto.

4. Sua viscosidade deve promover fluxo livre e uniforme a partir do recipiente. O produto deve ter substantividade apropriada que se espalhe livremente sobre a área afetada.

5. A ressuspensão deve produzir uma mistura homogênea de partículas do fármaco de modo que exista uma uniformidade do teor com cada dose.

[0061] Um meio rápido para identificar se um fármaco pode ser ou não mais adequado para solução ou suspensão é sobrepor o perfil de estabilidade de pH com o perfil de solubilidade de pH. Esta sobreposição cria uma janela que pode sugerir qual forma de dosagem pode ser mais desejável e subsequentemente o tipo dos excipientes necessário.

[0062] A formulação líquida oral precisa de uma combinação de ingredientes para realizar várias funções tipo umectação e solubilização, estabilização e para transmitir coloração, sabor e viscosidade adequados. À combinação deve ser compatível, não reativa e estável. Os excipientes comuns geralmente requerem que qualquer formulação líquida seja veículos

(base), formadores de viscosidade, estabilizantes, conservantes, cores e flavores. Além disso, os solubilizadores são requeridos no caso de líquidos incolores, os agentes modificadores de viscosidade são necessários para suspensões e agentes emulsificantes para emulsões.

[0063] A forma de dosagem de solução pode ser uma alternativa viável para pacientes que têm problemas ao engolir o comprimido ou a forma de dosagem de cápsula. Isto provê garantia de uniformidade de dosagem na administração a pacientes e elimina dificuldade de administração. Uma solução pode também prover aos físicos mais flexibilidade no projeto dos regimes de dosagem para os pacientes. As formas de dosagem de solução de fármacos inibidores de PDE V são adequados para administração tanto para pacientes pediátricos e geriátricos enquanto também compensa por boas propriedades —organoléticas e permanece adequadamente estável. O desenvolvimento de uma formulação líquida é, portanto, desejável uma vez que oferece melhor adesão do paciente.

[0064] As suspensões possuem certas vantagens sobre as outras formas de dosagem líquida. Alguns fármacos são insolúveis em todos os meios aceitáveis e devem, portanto, ser administrados como um comprimido, cápsula ou como uma suspensão. Além disso, sabores desagradáveis podem ser mascarados por uma suspensão do fármaco ou um derivado do fármaco. Os fármacos na suspensão são quimicamente mais estáveis do que na solução.

[0065] As formas de dosagem líquida podem ser projetadas como líquidos e pós prontos para uso para reconstituição em líquidos orais tipo xaropes. soluções, suspensões e emulsões. Os pós para reconstrução podem requerem habilidades e experiência e, assim, podem precisar que a preparação seja feita por um servidor de cuidados da saúde. O processo de reconstituição pode também consumir tempo e o paciente pode não se beneficiar ao tomar a dose imediata de fármaco inibidor de PDE V quando requerido. Nesta situação, composições líquidas prontas para usar de fármaco inibidor de PDE

V podem ser muito úteis e os pacientes podem receber doses requeridas usando imediatamente composições líquidas prontas para usar de fármaco inibidor de PDE V. Formulações Orais Líquidas

[0066] As modalidades da presente descrição, portanto, proveem formas de dosagem de suspensão de fármaco inibidor de PDE V. As formas de dosagem de suspensão de acordo com a presente descrição compreendem fármaco inibidor de PDE V ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou aditivos selecionados —a partirr do grupo compreendendo — veículos, solventes/cossolventes, — solubilizadores, — agentes — modificadores — de viscosidade, agentes antiespumante, agentes antiaglomerantes, agentes umectantes, tensoativos, agentes de ajuste de pH e/ou agentes modificadores de pH e/ou agente de tamponamento ou qualquer combinação dos mesmos. As formas de dosagem de suspensão de acordo com a presente descrição podem compreender adicionalmente um ou mais agentes selecionados a partir do grupo compreendendo conservantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e agentes corantes ou qualquer combinação dos mesmos.

[0067] As modalidades da presente descrição são direcionadas para prover composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V compreendendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou aditivos = selecionados a partir do grupo compreendendo veículos, solventes/cossolventes/solubilizadores/agentes — solubilizadores, — agentes intensificadores de solubilidade, agentes de tonicidade, intensificadores de penetração/permeação, mucoadesivos, conservantes, agentes de ajuste de pH/agentes modificadores de pH/agente de tamponamento, tensoativos, agentes antiespumantes, agentes modificadores de viscosidade, agentes de volume/agentes de suspensão auxiliar, agentes umectantes, antioxidantes, agentes quelantes, agentes antiaglomerantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e semelhantes ou qualquer combinação dos mesmos.

[0068] Em algumas modalidades, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas compreendendo um fármaco inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0069] Conforme discutido acima, considerando que o inibidor de PDE V ou derivados do mesmo têm aqui pouca umectabilidade (isto é, log P >2,5) na sua forma base, é difícil fazer composições orais líquidas dos ativos. Desta forma, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente umectante. Em algumas modalidades, o agente umectante é glicerina.

[0070] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de uma suspensão para dispensação oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma suspensão compreendendo um inibidor de PDE V e glicerina, em que o pH da composição é cerca de 4,0 a cerca de 8,0. Surpreendentemente, foi descoberto que o uso de glicerina como o agente umectante faz com que o inibidor de PDE V ou derivados do mesmo sejam facilmente dispersáveis, sem serem solubilizados, permitindo que uma suspensão estável fosse feita. Adicionalmente, foi descoberto que tendo um agente de tamponamento que ajudou a manter o pH da formulação em cerca de 4,0 a cerca de 8,0 ajudou a reduzir a taxa de sedimentação e protuberância da formulação.

[0071] Em algumas modalidades, a suspensão compreende ingrediente farmaceuticamente ativo ou um derivado do mesmo, água, um agente modificador de viscosidade, um Agente de tamponamento em uma quantidade suficiente para fazer o pH da composição cerca de 4 a cerca de 8 e cerca de 200 mgmL a cerca de 400 mg/mL glicerina. Ingredientes farmaceuticamente ativos exemplares aqui podem ser selecionados a partir de sildenafila, tadalafila e citrato de sildenafila.

[0072] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um agente de tamponamento. Em algumas modalidades, a razão de glicerina para agente de tamponamento é cerca de 40:60. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento está em uma quantidade suficiente para fazer o pH da composição farmacêutica cerca de 4 a cerca de 8.

[0073] Em algumas modalidades, a suspensão compreende sildenafila ou citrato de sildenafila e cerca de 200 mg/mL a cerca de 400 mg/mL glicerina, em que o pH da composição é cerca de 4 a cerca de 8. Em algumas modalidades, a suspensão compreende adicionalmente um agente de tamponamento, um agente modificador de viscosidade, um veículo e um agente antiespumante. Em algumas modalidades, a suspensão compreende sildenafila ou um derivado do mesmo, glicerina, um agente de tamponamento, um conservante, um adoçante, um agente antiespumante, um agente modificador de viscosidade, um agente flavorizante e um veículo.

[0074] Em algumas modalidades, as suspensões descritas aqui proveem formas de dosagem prontas para uso. Em algumas modalidades, as formas de dosagem prontas para uso são palatáveis e não requerem diluição, mistura com outros solventes ou manipulação adicional da composição. Pode ser visto que vários dos ativos têm sido usados em produtos de fármaco orais parenterais e sólidos, mas não têm sido usados previamente em preparações líquidas orais que eram estáveis em relação a períodos estendidos e que poderiam ser recuperados do acondicionamento em uma forma pronta para usar conforme contemplado aqui.

[0075] Em algumas modalidades, a suspensão é estável em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica requer nenhuma reconstituição. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem não requerer que agite ou misture antes do uso, o que é geralmente requerido com suspensões.

[0076] Suspensões de fármacos insolúveis podem também ser usadas externamente, geralmente como agentes protetores. Os fármacos em suspensão são quimicamente mais estáveis do que na solução. Isto é particularmente importante com certos fármacos onde o farmacista é geralmente chamado para preparar uma tal suspensão um pouco antes da dispensa da preparação.

[0077] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas podem estar na forma de uma dispersão líquida, uma suspensão, uma solução, uma emulsão, um spray, um xarope, um elixir, uma gota, um concentrado ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode estar na forma de um pó seco a ser preparado em uma composição farmacêutica líquida antes da administração a um paciente.

[0078] Em uma das modalidades adicionais, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V na forma de formas de dosagem de solução compreendendo fármaco inibidor de PDE V e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou aditivos selecionados a partir do grupo compreendendo — veículos, solventes/cossolventes e/ou solubilizadores, agentes de ajuste de pH e/ou agentes modificadores de pH e/ou agente de tamponamento ou qualquer combinação dos mesmos. Um ou mais tensoativos podem também ser adicionados nas formas de dosagem de solução da presente descrição.

[0079] Em uma das modalidades adicionais, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V na forma de formas de dosagem de suspensão compreendendo fármaco inibidor de PDE V e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou aditivos — selecionados a partir do grupo compreendendo veículos, solventes/cossolventes e/ou solubilizadores, agentes modificadores de viscosidade, agentes antiespumantes, tensoativos, antioxidantes, agentes de ajuste de pH e/ou agentes modificadores de pH e/ou agente de tamponamento ou qualquer combinação dos mesmos. Um ou mais agentes antiaglomerantes podem também ser adicionados nas formas de dosagem de suspensão da presente descrição.

[0080] A contaminação microbiológica apresenta um risco significativo para a saúde em líquidos orais. Portanto, o uso de conservantes se torna inevitável para prevenir o crescimento de microrganismos durante a fabricação do produto e vida útil. Portanto, em uma das modalidades adicionais, as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição podem também compreender agentes antimicrobianos ou agentes conservantes ou conservantes.

[0081] O aumento nas formulações da palatabilidade do fármaco aumenta a adesão do paciente e aceitabilidade do paciente em relação ao fármaco. Em uma das modalidades adicionais, a presente descrição, portanto, provê composições líquidas palatáveis compreendendo fármaco inibidor de PDE V e pelo menos um ou ambos selecionados a partir de adoçantes/agentes adoçantes e agentes flavorizantes.

[0082] As composições líquidas de acordo com a presente descrição, entre outros, incluem formas de dosagem aquosa, alcóolica e/ou formas de dosagem hidroalcóolicas e formas de dosagem não aquosa. Formas de dosagem aquosa de acordo com a presente descrição podem compreender também um ou mais solventes não aquosos e/ou orgânicos.

[0083] Em certas modalidades, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V na forma de suspensões compreendendo fármaco inibidor de PDE V, veículo(s), solvente(s)/cossolvente(s), solubilizador(es), agente(s) modificador(es) de viscosidade, — conservante(s), —* agente(s) antiespumante(s), agente(s) umectante(s), tensoativo(s), agente(s) de ajuste de pH/modificador(es) de pH ou agente(s) de tamponamento ou ambos, adoçante(s) e agente(s) flavorizante(s).

[0084] Em certas modalidades, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V na forma de soluções compreendendo fármaco inibidor de PDE V, veículo(s), solvente(s)/cossolvente(s), solubilizador(es), conservante(s), tensoativo(s), agente(s) de ajuste de pH/modificador(es) de pH ou agente(s) de tamponamento ou ambos, adoçante(s) e agente(s) flavorizante(s).

[0085] Em algumas das modalidades, a presente descrição provê as composições farmacêuticas líquidas na forma de spray que pode ser administrado por via oral ou via nasal. Os sprays são conhecidos por vários nomes tais como sprays aerossóis, sprays de bomba líquida ou misturas ativadas, etc.

[0086] Em certas modalidades, a presente descrição provê composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V na forma de spray compreendendo fármaco inibidor de PDE V e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo compreendendo veículos, solventes/cossolventes, solubilizadores/agentes solubilizadores, agentes intensificadores de solubilidade, intensificadores de penetração, mucoadesivos, agentes estabilizantes, agente de tamponamento/agentes de ajuste de pH/agentes modificadores de pH, agentes de tonicidade, conservantes, agentes modificadores de viscosidade, agentes adoçantes, agentes flavorizantes e semelhantes ou combinações dos mesmos.

[0087] Em algumas das modalidades, as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição estão na forma de formas de dosagem de liberação imediata ou formas de dosagem de liberação modificada, tais como liberação estendida, liberação controlada, liberação sustentada, liberação prolongada e liberação atrasada. Em algumas das modalidades, as composições farmacêuticas líquidas compreendem fármaco inibidor de PDE

V eum ou mais excipientes adequados ou aditivos para a preparação de formas de dosagem de liberação modificada tal como polímeros de controle de taxa.

[0088] As composições farmacêuticas líquidas da presente descrição podem também ser preparadas por reconstituição de pó seco em diluente adequado ou meio tal como água. O pó seco para reconstituição pode estar na forma de formas de liberação imediata e compreendem fármaco inibidor de PDE V e um ou mais excipientes adequados selecionados a partir do grupo compreendendo cargas, aglutinantes, diluentes, desintegrantes, formadores de poros, lubrificantes, deslizantes, adoçantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes modificadores de viscosidade, tensoativos, conservantes e plastificantes. O pó seco para reconstituição pode também estar na forma de formas de liberação modificada e compreendem pelotas de liberação modificada, grânulos ou partículas. Tais pelotas de liberação modificada, grânulos ou partículas compreendem um ou mais excipientes adequados tais como polímeros de controle de taxa.

[0089] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas da invenção são adequadas para administração a todos os tipos de população de pacientes. Em particular, as composições farmacêuticas líquidas da invenção são adequadas para pacientes pediátricos e geriátricos. As composições farmacêuticas líquidas da invenção também são úteis para os pacientes que não são capazes de tomar terapia oral sólida.

[0090] Em algumas modalidades, o pH das composições da presente descrição está entre cerca de 2,0 e cerca de 11,0. Em algumas das modalidades, o pH das composições está entre cerca de 3,0 e cerca de 9,0. Em algumas das modalidades, o pH das composições está entre cerca de 4,0 e cerca de 8,0. Em algumas das modalidades, o pH das composições está entre cerca de 4,0 e cerca de 6,0. Em algumas das modalidades, o pH das composições está entre cerca de 5,0 e cerca de 7,0. Em algumas das modalidades, o pH das composições está entre cerca de 5,5 e cerca de 6,5.

[0091] Em uma das modalidades adicionais, as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição são estáveis por tempo prolongado quando armazenadas sob condições de armazenamento. O termo “condições de armazenamento” conforme usado aqui inclui, entre outros, condições típicas de armazenamento tais como 2ºC-8ºC, 40ºC+2ºC/75+5% RH, 30ºC+2ºC/65+5% RH, 25ºC+2ºC/40+5% RH, 25º C+2ºC/60+5% RH e 40ºC+2º C/NMT 25% RH (NMT = não mais do que) e condições aceleradas tais como 40ºC+2ºC/75+5% RH. O termo “tempo prolongado” conforme usado aqui indica que as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição são estáveis por pelo menos 1 mês, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses ou pelo menos 12 meses quando armazenadas sob condições de armazenamento.

[0092] Em algumas das modalidades da presente descrição, as composições farmacêuticas líquidas estáveis ou estabilidade das composições farmacêuticas líquidas se referem a composições que retém pelo menos cerca de 90% ou cerca de pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 96% ou pelo menos cerca de 98%, da concentração rotulada de fármaco inibidor de PDE V contida na dita composição após armazenamento sob condições típicas e/ou acelerada. Em modalidades adicionais, composições farmacêuticas “líquidas estáveis ou estabilidade das composições farmacêuticas líquidas se referem a menos do que cerca de 15% (porcentagem de área) ou menos do que cerca de 10% (porcentagem de área) ou menos do que cerca de 7% (porcentagem de área) ou menos do que cerca de 5% (porcentagem de área) ou menos do que cerca de 2% (porcentagem de área) das impurezas relacionadas ao fármaco inibidor de PDE V estão presentes após o armazenamento sob condições típicas e/ou condições aceleradas.

[0093] Em algumas das modalidades, composições farmacêuticas líquidas da presente descrição contém não mais do que cerca de 15%

(porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 10% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 7% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 5% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 2% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 1% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 0,5% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 0,2% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 0,1% (porcentagem de área) qualquer impureza individual relacionada ao ingrediente farmaceuticamente ativo conhecido ou desconhecido (Fármaco inibidor de PDE V) ou outra impureza após o armazenamento sob condições típicas e/ou aceleradas.

[0094] Em algumas das modalidades, composições farmacêuticas líquidas da presente descrição contém não mais do que cerca de 15% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 10% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 7% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 5% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 2% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 1% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 0,5% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 0,2% (porcentagem de área) ou não mais do que cerca de 0,1% (porcentagem de área) de impurezas totais relacionadas ao ingrediente farmaceuticamente ativo (Fármaco inibidor de PDE V) ou outras impurezas após armazenamento sob condições típicas e/ou aceleradas.

[0095] Os métodos para determinar a estabilidade das composições farmacêuticas líquidas da presente descrição com relação a um parâmetro dado são bem conhecidos àqueles versados na técnica. Por exemplo, impurezas individuais e impurezas totais podem ser avaliadas pela cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC). A menos que indicado de outra forma o contrário, uma quantidade de porcentagem de quaisquer impurezas individuais (conhecidas/não conhecidas) ou impurezas totais relatadas aqui como composições líquidas são determinadas por um método de porcentagem de área de pico usando HPLC.

[0096] Todas as porcentagens mencionadas aqui, a menos que de outra forma indicado, estão em uma base w/v, isto é, ingrediente de porcentagem (ativo/inativo) presente no volume total da composição farmacêutica líquida.

[0097] De acordo com os métodos de uso e administração de produtos medicinais, materiais de acondicionamento, fechamentos e recipientes variam muito e devem alcançar uma boa variedade de diferentes requerimentos. As composições farmacêuticas líquidas da presente descrição podem ser acondicionadas dentro de qualquer tipo de pacote farmaceuticamente aceitável, recipientes, bombas, frascos com bomba de spray, frascos com montagem para gotas, frascos, tubos desmontáveis, ampolas de vidro, frascos com tampa, seringas pré-cheias, polietileno de baixa densidade (LDPE), polietileno de alta densidade (HDPE), poliolefina, recipientes/frascos de polipropileno, dependendo da quantidade da forma de dosagem final. Os frascos ou recipientes, entre outros, incluem frascos de vidro incolor, transparente, opaco ou com cor de âmbar frascos de plástico ou recipientes incolores, transparente, opaco ou com cor de âmbar feitos de polietileno, poliamida, policarbonato, multipolímeros acrílicos, polipropileno, tereftalato de polietileno, cloreto de polivinila, poliestireno e semelhantes. Dependendo do tipo dos recipientes ou frascos, os fechamentos podem ter diferentes formatos e tamanhos. O fechamento do material de acondicionamento pode ser feito de polietileno, poliamida, policarbonato, multipolímeros acrílicos, polipropileno, tereftalato de polietileno, cloreto de polivinila, poliestireno e semelhantes.

[0098] As composições farmacêuticas líquidas da presente descrição podem ser embaladas em um frasco/recipiente estéril de uso único que contém uma dose unitária para administração a um paciente.

Garrafas/recipientes adequados podem conter volumes entre 1-10 ml, 10-20 ml, 20-40 ml e 40-100 ml e até mais. O recipiente pode tipicamente compreender fármaco inibidor de PDE V em uma quantidade entre 10-40 mg, entre 40-80 mg, entre 80-130 mg e ainda mais. Assim, pode também notar-se que o recipiente pode ser um recipiente multiuso (isto é, retém pelo menos mais uma dose unitária após a primeira dose unitária ser dispensada).

[0099] Em algumas das modalidades adicionais, a presente descrição provê composições líquidas concentradas que podem ser diluídas usando diluente adequado antes da administração ao paciente. Em algumas das modalidades, as composições líquidas da invenção são composições líquidas prontas para uso. Tais composições prontas para uso da invenção são administradas diretamente aos pacientes nas doses necessárias sem qualquer preparação prévia, p. reconstituição em diluente adequado, como a água.

[00100] As seguintes modalidades da invenção descrevem excipientes adequados que podem ser utilizados para preparar composições líquidas da presente descrição. Não é de forma alguma a intenção do(s) presente(s) inventor(es)/requerente(s) limitar o escopo das composições líquidas da presente descrição pela descrição das seguintes modalidades. As modalidades descritas são apenas para fins ilustrativos e um especialista pode usar outros excipientes da mesma classe ou de classes diferentes, o que pode prover composições líquidas da presente descrição mesmas propriedades físico- químicas aprimoradas ou com propriedades físico-químicas aprimoradas, palatabilidade, estabilidade e semelhantes e reter ou aumentar aceitabilidade dos pacientes em relação à terapia. Esses outros excipientes, classes de excipientes e composições daí resultantes também fazem parte da presente descrição e são abrangidos pelo escopo da presente descrição.

[00101] Os veículos podem ser utilizados nas composições líquidas da presente descrição. Veículos são as bases líquidas que transportam fármacos e outros excipientes no estado dissolvido ou disperso. Os veículos podem ser aquosos ou não aquosos ou uma mistura dos mesmos. Solventes/cossolventes não aquosos também podem ser adicionados nas composições líquidas da presente descrição para aumentar a solubilidade de substâncias pouco solúveis e melhorar a estabilidade química de um fármaco. Solventes/cossolventes, solubilizadores ou veículos adequados que podem ser empregados nas composições líquidas das modalidades aqui incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, acetonitrila, acetato de etila, acetona, carbonato de propileno, água, glicerina, dietanolamida de ácido graxo de coco, ácidos graxos ou glicerídeos de cadeia média e/ou longa, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos, triglicerídeos estruturados, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de milho, monoglicerídeos de óleo de milho, diglicerídeos de óleo de milho, triglicerídeos de óleo de milho, polietileno glicol, caprilocaproilmacroglicerídeos, propileno glicol, ésteres de ácidos graxos polioxietilenossorbitanos, derivados de óleo de mamona polioxietileno, óleo de mamona, óleo de semente de algodão, azeite, óleo de cártamo, óleo de hortelã-pimenta, óleo de coco, óleo de palma, cera de abelha, ácido oleico, metanol, etanol, álcool isopropílico, butanol, acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00102] Os agentes umectantes, conforme aqui utilizados, são rotineiramente usados em formulações farmacêuticas, especialmente em formas de dosagem líquidas, para criar uma dispersão homogênea de partículas sólidas em um veículo líquido. Esse processo pode ser desafiador devido a uma camada de ar adsorvido na superfície da partícula. Portanto, mesmo partículas com alta densidade podem flutuar na superfície do líquido até que a fase aérea seja completamente deslocada. O uso de um agente umectante permite a remoção do ar adsorvido e a fácil penetração do veículo líquido nos poros da partícula em um curto período de tempo. Para um veículo aquoso, álcool, glicerina e PG são frequentemente usados para facilitar a remoção de ar adsorvido da superfície das partículas. Enquanto que para um veículo líquido não aquoso, o óleo mineral é comumente usado como agente umectante. Exemplos não limitativos de agentes umectantes são cloreto de Benzalcônio, cloreto de Benzetônio, cloreto de Cetilpiridínio, Docusato de sódio, Nonoxinol 9, Octoxinol, Poloxâmero, Poloxâmero 124, Poloxâmero 124, Poloxâmero 188, 237, 338, 407, óleo de mamona Polioxil 35, óleo de mamona hidrogenado Polioxil 40, éter oleílico Polioxil 10, éter cetilestearílico Polioxil 20, estearato de Polioxil 40, Polissorbato 20, Polissorbato 40, Polissorbato 60, Polissorbato 80, Lauril sulfato de sódio, monolaurato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, monopalmitolato de sorbitano, qualquer combinação do tipo monossulfato de sorbitano, torbitanato de sorbitano.

[00103] A quantidade de agente umectante, por exemplo, glicerina, é geralmente de cerca de 200 mg/mL a cerca de 400 mg/mL. Em algumas modalidades, o agente umectante está em uma quantidade de cerca de 100 mg/mL a cerca de 1000 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 600 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 500 mg/mL, cerca de 100 mg/mL a cerca de 400 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 1000 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 800 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 600 mg/mL, cerca de 200 mg/mL a cerca de 500 mg/mL ou um valor entre qualquer uma dessas faixas.

[00104] Os agentes que intensificam a solubilidade podem incluir, mas não estão limitados a, DL-metionina, cafeína, nicotinamida, vanilina, álcool benzílico, etanol e éter monoctílico de dietileno-glicol e semelhantes e combinações dos mesmos.

[00105] Os agentes estabilizadores podem incluir, entre outros, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA) ou sais do mesmo, ácido ascórbico e semelhantes ou combinações dos mesmos.

[00106] Os intensificadores de penetração/permeação podem incluir,

mas não estão limitados a, nicotinamida, cafeína, óleo de hortelã-pimenta, glicocolato de sódio, fosfolipídios, alquil sacarídeos, aprotinina, cloreto de benzalcônio, ceramidas, cloreto de cetilpiridínio, quitosana, quitosanamida-4- tiobutina , sulfato de dextrano, dodecil azaciclo-heptil-2-cetona, éter lipídico (plasmologenos), glicerol, esfingosinas glicosiladas, ácido láurico, 23-éter laurílico, lisofosfatidil colina, mentol, metoxissalicilato, fosfatidil-colina, 1- palmitoíla-lutaral glicero-3-fosfocolina, policarbofil-cisteína, poli-L-arginina, polioxietileno, polioxietileno-9-lauril éter, polissorbato 80, propileno glicol, EDTA, desoxicolato de sódio, glicocolato de sódio, glicodoxicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, salicocolato de sódio, salicocolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio, taurodi-hidrofusidato de sódio, esfingolípidos, esteróis e semelhantes ou combinações dos mesmos.

[00107] Os mucoadesivos também podem ser adicionados nas composições da presente descrição. Exemplos de mucoadesivos adequados incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropilcelulose, gelatina, ácido poliacrílico reticulado, ácido polimetacrílico, ácido poli- hidroxietilmetacrílico, hidroxipropilmetilcelulose, polietileno — glicol, carboximetilcelulose de sódio, ácido hialurônico, quitosana, policarbofil, pectina, xectina, alginato, copolímeros de dextrano, poliacrilamida, acácia, copolímero de caprolactona e óxido de etileno, carbopol 934, tragacanto, eudragit e semelhantes ou combinações dos mesmos.

[00108] O pH de uma formulação líquida oral é um ponto chave em muitos aspectos. O controle do pH da formulação pode impedir grandes alterações durante o armazenamento. Portanto, a maioria das formulações utiliza um tampão para controlar possíveis alterações no pH da solução. À quantidade de capacidade tampão necessária é geralmente entre 0,01 e 0,1 M, e uma concentração entre 0,05 e 0,5 M é geralmente suficiente. A seleção de um tampão adequado deve basear-se em: (1) se as formas ácido-base estão listadas para uso em líquidos orais; (ii) estabilidade do fármaco e excipientes no tampão; e (iii) compatibilidade entre o tampão e recipiente. Uma combinação de tampões também pode ser usada para obter uma faixa mais ampla de pH em comparação com o tampão individual sozinho. No entanto, nem todos os tampões são adequados para uso em líquidos orais. Por exemplo, um tampão de ácido bórico pode ser usado para administração óptica e IV, mas não em líquidos orais devido à sua toxicidade. O efeito estabilizador de tampões que possuem várias espécies carregadas em solução também pode determinar a reação potencial entre excipientes e API. Por exemplo, tampões que usam carbonatos, citrato, tartarato e vários sais de fosfato podem precipitar com íons cálcio, formando sais pouco solúveis. No entanto, esta precipitação depende do pH da solução. A atividade dos íons fosfato pode ser reduzida devido a interações com outros componentes da solução.

[00109] Em algumas modalidades, a razão de glicerina para agente de tamponamento é de cerca de 40:60. Em algumas modalidades, a razão de glicerina para agente de tamponamento é de cerca de 50:50, cerca de 55:45, cerca de 65:35, cerca de 70:30, cerca de 75:25, cerca de 80:20, cerca de 80:20, cerca de 90:10, cerca de 10: 90, cerca de 20:80, cerca de 30:70, cerca de 35:65, cerca de 40:60 ou um faixa entre dois desses valores.

[00110] Existem vários fatores que também podem afetar o pH da solução, como temperatura, força iônica, diluição e a quantidade e o tipo de cossolventes presentes. Por exemplo, sabe-se que o pH dos tampões de acetato aumenta com a temperatura, enquanto o pH dos tampões de ácido bórico diminui com a temperatura. Finalmente, o fármaco em solução pode atuar como um tampão. Se o fármaco é um eletrólito fraco, como ácido salicílico ou efedrina, a adição de base ou ácido, respectivamente, criará um sistema no qual o fármaco pode atuar como um tampão.

[00111] Um dos fatores mais cruciais envolvidos na formulação de uma suspensão farmacêutica é a seleção de um agente modificador de viscosidade apropriado. Os agentes modificadores da viscosidade, também aqui referidos como agentes de suspensão ou espessantes, conferem viscosidade e, portanto, retardam a sedimentação de partículas. Outros fatores considerados na seleção do agente apropriado incluem a propriedade reológica desejada, a capacidade de suspensão do sistema, a compatibilidade química com outros excipientes, a estabilidade do pH, o tempo de hidratação, a reprodutibilidade de lote a lote e o custo. Exemplos não limitativos de agentes de ajuste de pH/modificadores e tampões são ácido acético, ácido adípico, carbonato de amônio, hidróxido de amônio, fosfato de amônio, ácido bórico, ácido cítrico, dietanolamina, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido múálico, ácido nítrico, ácido propiônico , Acetato de potássio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, citrato de potássio, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, glicolato de sódio, hidróxido de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio, sódio proprionato, ácido succecínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, trietilamina, trietanolamina, trombamina, trolamina e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00112] Os agentes modificadores da viscosidade podem ser classificados em derivados de celulose, argilas, gomas naturais e gomas sintéticas. Em muitos casos, esses excipientes são usados em combinação. Existem muitos hidrocoloides solúveis em água que podem atuar como agentes modificadores da viscosidade na formulação de suspensões farmacêuticas. Eles podem ser de origem natural, semissintética ou sintética. Exemplos não limitativos de agentes modificadores da viscosidade são Acácia, Ágar, Ácido Algínico, Carbômero, Carmelose sódica, Dextrina, Gelatina, Veegum ou Gel branco, Goma gelana, Alginato de sódio, Metilcelulose, Hidroxietil celulose, Hidroxipropil celulose, Hidroxipropilmetil celulose, Hidroxipropileno. Hipromelose, Maltodextrina, Metilcelulose, Amido modificado, Pectina, Poloxâmero, Policarbófilo,

Polietilenoglicol, acetato de polivinila, Poli(vinil álcool), Alginato de potássio, Polivinilpirrolidona, Amido pré-gelatinizado, Alginato de propileno glicol, Alginato de sódio ou alcalinilmetilcelulose destes, celulose microcristalina, goma arábica, goma Karaya, goma Sterculia, tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenano, goma guar, dióxido de silício coloidal e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00113] Em algumas modalidades, o agente modificador de viscosidade está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg/mL a cerca de mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 1 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, cerca de 2 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 2 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, cerca de 2 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 2 mg/mL a cerca de 8 mg/mL , cerca de 2 mg/mL a cerca de 6 mg/mL, cerca de 4 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 4 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, cerca de 4 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, cerca de 4 mg/mL a cerca de 8 mg/mL, cerca de 6 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 6 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, cerca de 8 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, cerca de 8 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, e qualquer valor dentro da faixa anterior.

[00114] Embora qualquer agente ou agentes modificadores da viscosidade possam ser utilizados, em algumas modalidades, o agente modificador da viscosidade é goma xantana e HPMC, que estão presentes em cerca de 2 a cerca de 6 mg/mL e cerca de 10 mg/mL, respectivamente. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento é mono-hidrato de ácido cítrico ou hidrogenofosfato dissódico. Além disso, algumas modalidades incluem ainda celulose microcristalina celulose microcristalina/carboximetilcelulose de sódio (Avicel), tipicamente a cerca de mg/mL.

[00115] A contaminação microbiológica apresenta um risco significativo à saúde em líquidos orais. Portanto, o uso de conservantes se torna inevitável para impedir o crescimento de microrganismos durante a fabricação e o prazo de validade do produto, embora possa ser mais desejável desenvolver uma formulação “sem conservantes” para abordar as preocupações crescentes sobre a atividade biológica desses compostos. À maioria das formulações requer algum tipo de conservante para garantir o crescimento microbiano.

[00116] A maioria dos conservantes é bacteriostática, em vez de bacteriocida, e consiste nos tipos ácido e não ácido. Entre os tipos ácidos, estão fenol, clorocresol, 9-fenilfenol, ésteres alquílicos do ácido para- hidroxibenzóico, ácido benzoico, ácido bórico e ácido sórbico e seus respectivos sais. Portanto, o pH da solução e o pKa do conservante precisam ser cuidadosamente avaliados antes da seleção de um conservante para uma formulação. Conservantes neutros incluem clorobutanol, álcool benzílico e álcool beta-feniletílico. Sob condições alcalinas, é geralmente considerado que o crescimento microbiano é insignificante e, nesses valores de pH, a necessidade de um conservante geralmente não é recomendada.

[00117] Muitos conservantes listados no guia de ingredientes inativos da FDA para formas de dosagem líquidas. Infelizmente, muitos deles não são recomendados para uso em líquidos orais e, portanto, a escolha de um conservante aceitável para uma formulação líquida oral é limitada. Além disso, a solubilidade de muitos conservantes no sistema aquoso pode não ser alta o suficiente para uma atividade antimicrobiana eficaz. Além disso, é essencial compreender que agentes bacteriostáticos, como os ácidos para- hidroxilbenzóicos, podem particionar entre as fases orgânica e aquosa em formulações líquidas heterogêneas, de modo que sua atividade seja significativamente reduzida. Exemplos não limitativos de conservantes são álcool, etanol, clorobutanol, fenoxietanol, benzoato de potássio, álcool benzílico, ácido benzoico, sorbato de potássio, ácido sórbico, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, brometo de cetrimonio, cloreto de cetilpiridínio, — bronopol, —clorobresol Butilparabeno, metilparabeno,

propilparabeno, etilparabeno, fenol, timol, feniletanol, benzoato de sódio, solventes antimicrobianos como propilenoglicol, glicerina, clorofórmio e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos. Além disso, alguns ingredientes da formulação, como tensoativos não iônicos, compostos de amônio quaternário, gelatina, sais férricos, sais de cálcio e sais de metais pesados, incluindo prata, chumbo e mercúrio, impedem o crescimento microbiano.

[00118] Os antioxidantes podem ser compostos que podem reduzir um fármaco que foi oxidado ou compostos que são mais facilmente oxidados do que os agentes que eles devem proteger (sequestradores de oxigênio). Muitos dos antioxidantes lipossolúveis atuam como sequestradores. Os antioxidantes também podem atuar como terminadores de cadeia, reagindo com os radicais livres em solução para interromper o ciclo de propagação de radicais livres. Misturas de agentes quelantes e antioxidantes são frequentemente usadas porque parece haver um efeito sinérgico. Isso ocorre porque muitos dos agentes agem em etapas diferentes no processo oxidativo.

[00119] Algumas — substâncias — sujeitas à oxidação incluem óleos/gorduras insaturadas, compostos com grupos aldeído ou fenólicos, cores, flavores, adoçantes, plásticos e borrachas, sendo este último utilizado em recipientes para produtos. A oxidação pode se manifestar como produtos com odor desagradável, sabor, aparência, precipitação, descoloração ou até uma leve perda de atividade. O termo ranço refere-se a muitos flavores estranhos típicos que resultam da auto-oxidação de ácidos graxos insaturados presentes em óleos e gorduras e afeta muitos óleos e gorduras. O odor rançoso distinto pode resultar de monômeros voláteis e de cadeia curta resultantes da clivagem da cadeia mais longa, óleos e gorduras menos voláteis. Exemplos não limitativos de antioxidantes são acetato de a-tocoferol, ácido ascórbico, ácido eritórbico, hidroxitolueno butilado (BHT), d-Tocoferol natural, monotioglicol, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio,

metabissulfito de potássio, bissulfito de acetona, Palmitato de ascorbil, cisteína, sintético da-tocoferol, ácido nortidroguaiarético, formaldeído sulfoxilato de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, palmitato de ascorbil, hidroxianisole butilado (BHA), cloridrato de cisteína, ditiotreitol, propil- galato de etila e qualquer outro derivado de propila.

[00120] Em alguns casos, existem partículas de fármaco insuficientes em uma dose unitária de suspensão para fazer uma suspensão farmaceuticamente elegante. Isto é particularmente verdadeiro para os fármacos mais ativos, onde a dose unitária é pequena. Sob tais circunstâncias, o formulador precisará adicionar mais partículas para melhorar a aparência do produto final e também para ajudar a estabilizar a suspensão. Para atender a essa finalidade, são utilizados agentes de volume, também conhecidos como agentes auxiliares de modificação da viscosidade. Exemplos não limitativos de agentes de volume são carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, celulose, crospovidona, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, celulose microcristalina, sílica (dióxido de silício), dióxido de titânio e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00121] Muitos materiais diferentes são capazes de adsorver nas partículas em suspensão, por exemplo gomas naturais, celulósicos e tensoativos não iônicos. No entanto, nem todos eles são capazes de agir como coloides protetores e provêm impedimento estérico ao endurecimento em uma concentração suficientemente baixa. Altos níveis de tensoativos, por exemplo, podem aumentar a motilidade gastrointestinal. Gomas e celulósicos de maior peso molecular também podem causar um aumento inaceitável na viscosidade do sistema. No entanto, existem certos polímeros, ou graus de polímeros, capazes de agir como colóides protetores em concentrações que não aumentam acentuadamente a viscosidade do sistema ou aumentam a motilidade intestinal, etc. Esses materiais incluem poloxâmeros, graus de peso molecular mais baixo de povidona e graus de baixo peso molecular de alguns outros coloides hidrofílicos.

[00122] Tensoativo é um nome geral para materiais que possuem atividade superficial; em solução, eles tendem a se orientar na superfície do líquido. Existem várias classes gerais de tensoativos: aniônico, catiônico, anfotérico e não iônico. Os tensoativos são moléculas anfifílicas, isto é, parte da molécula é hidrofílica e parte é lipofílica. Essa combinação das duas afinidades opostas na mesma molécula faz com que elas se orientem para a interface e, assim, reduzam a tensão interfacial entre as fases contínua e dispersa, como emulsões e suspensões. Os tensoativos iônicos trabalham principalmente através de forças eletrostáticas, enquanto os tensoativos não iônicos trabalham principalmente através de forças estéricas. Exemplos não limitativos de tensoativos são lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Cocamidopropil amino betaína, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano (Polissorbato, Tween&), hidroxiestearato de polioxietileno 15 (hidroxiestearato de Macrogol 15, hidroxiestearato de Macrogol 15, solutol HS158), óleo de polioxietileno (derivador de polioxietileno) EL, ELP, RH 40), estearatos de polioxietileno (Myrj&), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (SpanQ&), éteres alquílicos de polioxietileno (Brij&), éter de polioxietileno nonilfenol (Nonoxynol&) e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos. Agentes antiespumantes podem ser utilizados na preparação das composições farmacêuticas líquidas da presente descrição para diminuir a tensão superficial e a ligação coesa da fase líquida. Exemplos não limitativos de agentes antiespumantes são simeticona, fosfatos orgânicos, álcoois, óleos de parafina, estearatos, glicóis e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente antiespumante é 30% de emulsão de simeticona.

[00123] Os agentes quelantes, também conhecidos como sequestradores, são moléculas que têm a capacidade de formar complexos estáveis com íons metálicos, principalmente íons metálicos divalentes e trivalentes, incluindo metais vestigiais e metais pesados. Estes íons metálicos são frequentemente implicados na degradação da API agindo como catalisadores, p. O Mg2 + catalisa a hidrólise do éster e a interação de Maillard entre aminas primárias ou secundárias e açúcares redutores. À degradação oxidativa também é frequentemente catalisada por metais pesados. Além disso, certos metais vestigiais são necessários para O crescimento microbiano, e a quelação (sequestro) para formar complexos pode ajudar a impedir o crescimento e a deterioração microbiana e, assim, permitir o uso de níveis mais baixos de agentes microbiocidas. Exemplos não limitativos de agentes quelantes são edetato dissódico de cálcio, edetato dissódico, ácido edético (também conhecido como ácido etilenodiamino tetra- acético/EDTA), ácido cítrico e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00124] A palatabilidade dos fármacos orais é um fator importante no cumprimento. Existem vários componentes para a palatabilidade, incluindo flavor, sensação na boca e doçura. À maioria dos pacientes prefere fármacos que não são muito amargos, mas podem ser levemente “azedos” (ácidos). À maioria das APIs é amarga. No entanto, para que a amargura se desenvolva, o fármaco deve ser suficientemente solúvel para interagir com os receptores de sabor na língua. Para APIs insolúveis na forma de suspensões, os componentes da suspensão também são amargos, p. conservantes ou muito salgados, por exemplo, sistemas de tamponamento. No entanto, uma leve salinidade e uma leve amargura são desejáveis para a palatabilidade.

[00125] Tradicionalmente, os fármacos orais eram adoçados com xarope (solução concentrada de sacarose) ou mel (contém frutose). No entanto, esses materiais são inadequados para a formulação de muitos produtos, porque simplesmente não são capazes de mascarar adequadamente o sabor muito amargo de muitos materiais farmacêuticos, incluindo APIs e excipientes. Vários agentes adoçantes alternativos foram desenvolvidos ao

46 / 65 longo dos anos para mascarar melhor os sabores desagradáveis nos alimentos processados e farmacêuticos.

[00126] Vários dos materiais classificados como adoçantes são álcoois de açúcar (também conhecidos como álcoois poli-hídricos, polióis e açúcares hidrogenados). Vários dos agentes adoçantes comumente usados são iônicos e têm o potencial de interagir com outros componentes da suspensão. Alguns adoçantes são mais estáveis que outros em solução aquosa. Esses serão fatores importantes na seleção final do adoçante. Exemplos não limitativos de agentes adoçantes são glicose, sucralose, trealose, frutose, xilose, dextrose, galactose, tagatose, maltose, sacarose, glicerol, dulcitol, manitol, lactactol, sorbitol, xilitol, sacarina ou o sal de sódio, potássio ou cálcio correspondente , Ciclamato ou o sal de sódio ou cálcio correspondente, aspartame ou acessulfame ou o sal de potássio, gliculrizinato de dulcina ou amônio, alitame, inulina, isomalte, di-hidrochalcone de neoesperidina, taumatina e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00127] Os flavores são utilizados para melhorar a palatabilidade dos fármacos orais. Um problema que pode surgir com as suspensões orais é que a suspensão pode produzir uma sensação “enjoativa” na boca. Embora não seja o mesmo que um sabor amargo, pode, no entanto, causar problemas ao paciente e afetar a adesão. Isso pode ser um problema específico com altos níveis de componentes inorgânicos. Os flavores podem ajudar a reduzir esse sabor “enjoativo” e, assim, melhorar a palatabilidade e, finalmente, a adesão do paciente.

[00128] Existem muitos flavores diferentes, e a maioria dos flavores são misturas complexas de muitos componentes. Hoje, a maioria dos flavores é desenvolvida por casas especializadas, e normalmente o flavor é formulado para cada aplicação individual. Como o flavor fará parte da fase contínua da suspensão, ele tem o potencial máximo de interação e alguns componentes do flavor podem causar problemas de estabilidade (físicos ou químicos) para a suspensão. O desenvolvimento e composição de flavor é uma disciplina especializada. Ao decidir sobre qual flavor específico é apropriado, o especialista em flavores se beneficiaria com o conhecimento dos outros componentes prováveis da suspensão, assim como o cientista da formulação se beneficiaria com o conhecimento dos componentes do flavor. Os flavores podem adsorver sobre sólidos finamente divididos, reduzindo assim sua eficácia. Eles também podem ser absorvidos pela embalagem/as preferências de flavor variam com a idade, mas os flavores cítricos parecem geralmente aceitáveis para a maioria das faixas etárias. Exemplos não limitativos de agentes flavorizantes são óleos flavorizantes sintéticos e aromáticos flavorizantes e/ou óleos naturais, extratos de folhas de plantas, flores, frutas e assim por diante e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos. Estes podem incluir óleo de canela, óleo de verde de inverno, óleos de hortelã- pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de anis, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folhas de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia, óleo de amêndoas amargas e óleo de cássia e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos. Também úteis como flavores são baunilha, óleo cítrico, incluindo limão, laranja, uva, limão e toranja, e essências de frutas, incluindo maçã, banana, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e assim por diante e semelhantes ou quaisquer combinações dos mesmos. Formas sólidas, como formas secas por pulverização de agentes flavorizantes, também podem ser úteis nas composições líquidas aqui divulgadas.

[00129] Os agentes corantes também podem ser utilizados na preparação das composições líquidas da presente descrição. As cores farmacêuticas vêm em dois tipos; corantes solúveis e pigmentos insolúveis. Para suspensões farmacêuticas destinadas a uso oral, frequentemente são usados corantes solúveis; no entanto, pigmentos também podem ser usados e fazem parte da fase dispersa. Corantes solúveis têm o potencial de interagir com outros componentes da formulação.

[00130] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição são composições líquidas sem aglomeração. O termo “não endurecimento”, conforme usado aqui, significa que a composição líquida tem uma consistência suave e não contém partículas de endurecimento ou aglomeração, por inspeção visual. Além disso, a composição líquida de acordo com a presente descrição não endurece nem aglomera durante a fabricação, isto é, quando misturada com excipientes. Também não endurece ou acumula durante o armazenamento, mesmo em condições relativamente úmidas, por exemplo, uma umidade relativa de cerca de 75% ou mais e quando armazenado por períodos relativamente longos, como cerca de 6 meses ou mais e mesmo a temperaturas elevadas de cerca de 40 ºC ou maior, ou em qualquer combinação desses parâmetros de umidade, tempo e temperatura. Assim, as composições líquidas de acordo com a presente descrição permanecerão sem empacotamento durante condições típicas de armazenamento e uso.

[00131] Em algumas modalidades, o inibidor de PDE V pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em Avanafil, AWD-12-250, BF/GP-385, BMS-22313, BMS-341400, CP-248, CP-461, DA-8 159, Dasantafil, DMPPO, E-4021, E-8010, EMD-82639, EMR-62203, Exisulind, FR-181074, FR-226807, FR-229934, GF-248, KF-31327, KT-734, LAS-34 179, Lusupultide, MJ-12504, NCX-91 1, NM-702, OPC-35564, OSI-461, QAD-I71A, Roflumilast, SB-9623 1, SCH-46642, SCH-51866, SCH-59498, Sildenafila, citrato de sildenafila, SK-350, SK-3530, SKF-96231, Sophoflavescenol, SR-265579, T-0156, T-1032, tadalafila, UK-1 14502, UK-l 14542, UK-357903, UK- 369003, UK-371800, UK- 83405, Vardenafil, WIN- 65579, WS-63967, YC-l e Zaprinast, um derivado do mesmo e qualquer combinação dos mesmos.

[00132] Em uma das modalidades adicionais, as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição compreendem partículas do inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo, em que o da, das partículas é inferior a cerca de 1.000 mícrons, ou inferior a cerca de 950 mícrons, ou inferior a cerca de 900 mícrons, ou inferior a cerca de 850 mícrons, ou inferior a cerca de 800 mícrons, ou inferior a cerca de 750 mícrons, ou inferior a cerca de 700 mícrons, ou inferior a cerca de 650 mícrons, ou inferior a cerca de 650 mícrons, ou inferior a cerca de 600 mícrons, ou inferior a cerca de 550 mícrons, ou inferior a cerca de 500 mícrons, ou inferior a cerca de 450 mícrons ou inferior, ou inferior a cerca de 400 mícrons, ou inferior a cerca de 350 mícrons, ou inferior a cerca de 300 mícrons, ou inferior a cerca de 250 mícrons, ou inferior a cerca de 200 mícrons, ou inferior a cerca de 150 mícrons, ou inferior a cerca de 100 mícrons, ou inferior a cerca de 90 mícron ou inferior a cerca de 80 mícrons, ou inferior a cerca de 70 mícrons, ou inferior a cerca de 60 mícrons, ou inferior a cerca de 50 mícrons, ou inferior a cerca de 40 mícrons, ou inferior a cerca de 30 mícrons, ou inferior a cerca de 20 mícrons, ou inferior a cerca de mícrons, ou inferior a cerca de 5 mícrons, ou inferior a cerca de 2 mícrons, ou inferior a cerca de 1 mícrons, ou inferior a cerca de 0,5 mícrons.

[00133] Em uma das modalidades adicionais, as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição compreendem partículas do inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo, em que o dao das partículas é inferior a cerca de 1.000 mícrons ou inferior a 950 mícrons ou inferior a cerca de 900 mícrons, ou inferior a cerca de 850 mícrons, ou inferior a cerca de 800 mícrons, ou inferior a cerca de 750 mícrons, ou inferior a cerca de 700 mícrons, ou inferior a cerca de 650 mícrons, ou inferior a cerca de 650 mícrons, ou inferior a cerca de 600 mícrons, ou inferior de cerca de 550 mícrons, ou inferior a cerca de 500 mícrons, ou inferior a cerca de 450 mícrons, ou inferior a cerca de 400 mícrons, ou inferior a cerca de 350 mícrons, ou inferior a cerca de 300 mícrons, ou inferior a cerca de 250 mícrons, ou inferior a cerca de 150 mícrons, ou inferior a cerca de 100 mícrons, ou inferior a cerca de 90 mícrons, ou inferior a cerca de 80 mícrons, ou inferior a cerca de 70 mícrons, ou inferior a cerca de 60 mícrons, ou inferior a cerca de 50 mícrons ou inferior a cerca de 40 mícrons, ou inferior a cerca de 30 mícrons, ou inferior a cerca de 20 mícrons, ou inferior a cerca de mícrons, ou inferior a cerca de 5 mícrons, ou inferior a cerca de 2 mícrons, ou inferior a cerca de | mícrons ou inferior a cerca de 0,5 mícrons.

[00134] Em algumas modalidades, o dso das partículas de PDE V é de cerca de 1.000 mícrons, cerca de 950 mícrons, cerca de 900 mícrons, cerca de 850 mícrons, cerca de 800 mícrons, cerca de 750 mícrons, cerca de 700 mícrons, cerca de 650 mícrons, cerca de 600 mícrons, cerca de 550 mícrons, cerca de 500 mícrons, cerca de 450 mícrons, cerca de 400 mícrons, cerca de 350 mícrons, cerca de 300 mícrons, cerca de 250 mícrons, cerca de 200 mícrons, cerca de 150 mícrons, cerca de 100 mícrons, cerca de 90 mícrons, cerca de 80 mícrons, cerca de 70 mícrons, cerca de 60 mícrons, cerca de 50 mícrons, cerca de 40 mícrons, cerca de 30 mícrons, cerca de 20 mícrons, cerca de 10 mícrons, cerca de 5 mícrons, cerca de 2 mícrons, cerca de | mícrons, cerca de 0,5 mícrons ou um faixa de qualquer desses dois valores (por exemplo, cerca de 5 mícrons a cerca de 200 mícrons, cerca de 1 mícron a cerca de 1000 mícrons, cerca de 1 mícron a cerca de 500 mícrons, cerca de | mícron a cerca de 200 mícrons, cerca de 5 mícrons a cerca de 1000 mícrons, ou semelhantes).

[00135] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para administração oral compreende um inibidor de PDE V e um agente umectante. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para administração oral compreende um inibidor de PDE V e um agente umectante, em que o pH da composição é de cerca de 4,0 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para administração oral compreende um inibidor de PDE V, um agente de tamponamento e um agente umectante. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica na forma de uma suspensão para administração oral compreende um inibidor de PDE V, um agente modificador de viscosidade, um agente de tamponamento e glicerina. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica na forma de uma suspensão para administração oral compreende um inibidor de PDE V, um agente modificador de viscosidade, um agente de tamponamento em uma quantidade suficiente para fazer com que o pH da composição fique entre 4 e 8; e cerca de 200 mg/mL a cerca de 400 mg/mL de glicerina. Métodos de preparação

[00136] Em uma das modalidades, a fórmula geral das composições farmacêuticas líquidas de acordo com a presente descrição pode ser provida como se segue. Tabela 1: Fórmula geral de composições farmacêuticas líquidas da presente descrição No. de Quantidade (% p/v Série Ingrediente Forma de dosagem da | Forma de dosagem da solução suspensão Ingrediente farmacêutico ativo (fármaco | | inibidor de PDE V. 0,01-25 0,01-25 agente(s) modificador(es) de viscosidade Lo eo 0,01-10 a Conservante(s) UU] oorwo — | 0,01-10 4 Po Agentes umeetantes O oa Agente(s) de ajuste de pH/agentes de modificação de pH Q.S. para ajustar o pH | Q.S. para ajustar o pH Solvente(s)/cossolvente(s Ls | Solubilizador(es) [9 | -—— Agente(s) antiespumante(s) 0,01-10 Agente(s) antiaglomerante(s) Lo = - ow | aC Antioxidante 0,01-10 0,01-5 0,01-5 Agente(s) flavorizante(s. 0,01-5 0,01-5 Agente(s) Corante(s) Q.S. = Quantidade Suficiente

[00137] Os especialistas na técnica apreciarão que diferentes tipos de composições farmacêuticas líquidas, como descrito aqui, podem ser preparados usando excipientes ou aditivos adequados conhecidos na técnica. Assim, o nome dos excipientes ou aditivos e a faixa proporcional dos mesmos providos na Tabela 1 são providos aqui apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como o escopo exato ou único da presente descrição. As composições farmacêuticas líquidas da presente descrição podem ser preparadas usando excipientes ou aditivos adequados em qualquer quantidade adequada.

[00138] Em uma das modalidades adicionais, a presente descrição provê processos para a preparação das composições farmacêuticas líquidas de fármacos inibidores de PDE V. Processo 1: Preparação de formas farmacêuticas em solução

[00139] 1. Adicionar um ou mais edulcorantes, seguidamente de um ou mais conservantes, no veículo adequado;

2. Adicionar o fármaco inibidor de PDE V ou sal do mesmo;

3. Adicionar um ou mais agente de tamponamento para ajustar o pH desejado seguido pelo agente flavorizante; e

4. Ajustar o volume na quantidade necessária com o veículo. Processo 2: Preparação de formas farmacêuticas em solução

[00140] 1. Adicionar um ou mais solventes, seguidamente de um ou mais adoçantes e um ou mais conservante(s) no veículo adequado;

2. Adicionar o fármaco inibidor de PDE V ou sal do mesmo;

3. Adicionar um ou mais agente de tamponamento para ajustar o pH desejado seguido pelo agente flavorizante; e

4. Ajustar o volume para a quantidade necessária com o veículo. Processo 3: Preparação de formas de dosagem em suspensão

[00141] 1. Adicionar um ou mais conservantes seguidos de um ou mais agente de tamponamento para ajustar o pH desejado no veículo adequado;

2. Adicionar um ou mais adoçante/adoçantes e agente flavorizante, seguido de um ou mais solvente(s)/cossolvente(s) adequado(s) e/ou um ou mais solubilizado/solubilizadores;

3. Adicionar um ou mais agentes modificadores da viscosidade, seguidamente de um ou mais agentes antiespumantes e um ou mais tensoativos;

4. Adicionar o fármaco inibidor de PDE V ou sal do mesmo; e

5. Ajustar o volume para a quantidade necessária com o veículo.

Processo 4: Preparação de formas de dosagem em suspensão

[00142] 1. Adicionar e misturar um ou mais solubilizadores no veículo adequado;

2. Adicionar um ou mais agentes modificadores da viscosidade;

3. Adicionar um ou mais antioxidantes e um ou mais adoçantes dissolvidos no(s) solvente(s) adequado(s) na etapa (2);

4. Adicionar o fármaco inibidor de PDE V ou sal do mesmo; e

5. Adicionar agente flavorizante e ajustar o volume na quantidade necessária com o veículo.

Processo 5: Preparação de formas de dosagem em suspensão/solução

[00143] 1. Um ou mais conservantes são adicionados à quantidade suficiente do veículo;

2. Um ou mais adoçantes, opcionalmente um ou mais agentes antiespumantes, opcionalmente um ou mais tensoativos, um ou mais solventes/cossolventes ou solubilizadores são adicionados sequencialmente;

3. Fármaco inibidor de PDE V ou sal do mesmo é adicionado;

4. Opcionalmente, um ou mais agentes modificadores de viscosidade, um ou mais agentes de ajuste de pH e/ou agentes de modificação de pH e/ou agentes tamponantes (para ajustar o pH), opcionalmente um ou mais solventes/cossolventes e um ou mais agentes flavorizantes são adicionados sequencialmente; e

5. A quantidade necessária de veículo é adicionada para compor o volume até a quantidade final. Processo 6: Preparação de formas de dosagem em suspensão

[00144] 1. Misturar o agente solubilizante e o solvente adequados;

2. Adicionar o fármaco inibidor de PDE V ou sal ou derivado do mesmo;

3. Adicionar quantidade suficiente de veículo seguida de adição de agente flavorizante; e

4. Ajustar o volume na quantidade necessária com o veículo. Processo 7: Preparação de formas de dosagem de solução/suspensão

[00145] 1. Um ou mais conservantes são adicionados em veículo adequado;

2. Opcionalmente, um ou mais agente de tamponamento são adicionados;

3. Opcionalmente, um ou mais tensoativos são adicionados;

4. Fármaco inibidor de PDE V ou sal ou derivado do mesmo é adicionado;

5. Opcionalmente, um ou mais solventes são adicionados;

6. Opcionalmente, um ou mais agentes modificadores de viscosidade são adicionados;

7. Um ou mais adoçantes são adicionados, seguidos pela adição de agente flavorizante;

8. Ajustar o volume para quantidade necessária com o veículo. Processo 8: Preparação da forma de dosagem em suspensão

[00146] 1. Tomar o(s) veículo(s), agente(s) de tamponamento e conservante(s) um por um e misture até dissolver;

2. "Adicionar e misturar adoçante(s) e agente(s) antiespumante(s), um por um na mistura da etapa (1) até que se torne uniformemente dispersa;

3. Adicionar e misturar solvente(s)/ cossolvente(s) na mistura da etapa (2) até que se torne uniformemente dispersa;

4. Adicionar e misturar o inibidor de PDE V na mistura da etapa (3) até que se torne uniformemente dispersa;

5. Adicionar e misturar agente(s) modificador(es) de viscosidade na mistura da etapa (4) até que se torne uniformemente dispersa;

6. Finalmente, adicionar agente(s) flavorizante(s) na mistura da etapa (5) e fazer o volume desejado usar veículo(s) e misturar até formar uma suspensão uniforme.

Processo 9: Preparação da forma de dosagem em suspensão

[00147] 1. Tomar o(s) veículo(s), agente(s) de tamponamento e conservante(s) um por um e misturar até dissolver;

2. Adicionar e misturar adoçante(s), bem como agente(s) antiespumante(s), um por um na mistura da etapa (1) até que se torne uniformemente dispersa;

3. Adicionar e misturar solvente(s)/cossolvente(s) e tensoativo(s), um por um na mistura da etapa (2) até que se tome uniformemente dispersa;

4. Adicionar e misturar o inibidor de PDE V na mistura da etapa (3) até que se torne uniformemente dispersa;

5. Adicionar e misturar agente(s) modificador(es) de viscosidade na mistura da etapa (4) até que se torne uniformemente dispersa;

6. Finalmente, adicionar agente(s) flavorizante(s) na mistura da etapa (5) e fazer o volume desejado usar o veículo(s) e misturar até formar uma suspensão uniforme.

[00148] Os especialistas na técnica podem entender que algumas variações no processo descrito neste documento podem ser adotadas. Uma pessoa qualificada pode omitir o uso de alguns excipientes farmacêuticos como descrito acima. Uma pessoa perita também pode, alternativamente, usar alguns ou todos os excipientes farmacêuticos, como aqui descrito, das mesmas classes de excipientes. Tais variações estão bem dentro do escopo da presente descrição. Uma pessoa qualificada também pode alterar e/ou omitir as etapas de suas sequências do processo aqui descrito para fins de adequação e conveniência, onde um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ou não ser usados sem afetar e diminuir a qualidade e as características dos produtos resultantes. Tais variações/mudanças/omissões/adições estão bem dentro do escopo da presente descrição.

[00149] As composições farmacêuticas líquidas da presente descrição também podem ser preparadas usando processos geralmente conhecidos pelos especialistas na técnica. Os processos para a preparação de composições farmacêuticas líquidas da presente descrição podem variar dependendo da forma de dosagem final, por exemplo, solução, suspensão, etc. Os processos para a preparação das composições líquidas da presente descrição podem compreender várias etapas. Tais etapas podem incluir adição sequencial de excipientes/aditivos adequados. Tais etapas também podem incluir processos físicos, por exemplo, mistura, movimento, agitação etc.

[00150] Em uma das modalidades, a presente descrição provê uma composição líquida que compreende sildenafila ou seus sais e derivados químicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como polimorfos, solvatos, hidratos, formas anidras, pró-fármacos, quelatos e complexos dos mesmos e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que compreende veículos, solventes ou cossolventes ou solubilizadores, agentes de modificação da viscosidade ou agentes espessantes ou agentes de modificação da viscosidade, agentes antiespumantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes de ajuste de pH ou agentes de modificação de pH ou agentes de tamponamento, agentes umectantes, agentes de volume ou modificadores auxiliares da viscosidade,

agentes — quelantes, tensoativos, conservantes, adoçantes, corantes, flavorizantes ou combinações dos mesmos.

[00151] Em uma das modalidades, a presente descrição provê uma composição “líquida que compreende tadalafili ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados químicos, como polimorfos, solvatos, hidratos, formas anidras, pró-fármacos, quelatos e complexos dos mesmos e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que compreende veículos, solventes ou cossolventes ou solubilizadores, agentes de modificação da viscosidade ou agentes espessantes ou agentes de modificação da viscosidade, agentes antiespumantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes de ajuste de pH ou agentes de modificação de pH ou agentes de tamponamento, umectantes, agentes de volume ou agentes de suspensão auxiliares, agentes quelantes, tensoativos, conservantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes flavorizantes ou combinações dos mesmos. Métodos de tratamento

[00152] Em uma das modalidades, as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição são adequadas para administração a um indivíduo para tratar ou prevenir uma doença ou condição. Preferivelmente, o indivíduo é um mamífero. Mais preferivelmente, o mamífero é um humano. Preferivelmente, a doença ou condição é uma doença ou condição que é tratável pela administração do fármaco inibidor de PDE V, como aqui descrito.

[00153] Em uma das modalidades, a presente descrição é direcionada ao método para o tratamento de uma doença ou condição que pode ser tratada por fármacos inibidores de PDE V, compreendendo administrar a um paciente, tal como um humano, uma quantidade de dosagem eficaz de uma composição farmacêutica líquida compreendendo fármaco inibidor de PDE V e um ou mais excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como divulgado e descrito aqui. Em uma das modalidades adicionais, a presente descrição é direcionada ao método para o tratamento de pelo menos uma doença ou condição selecionada do grupo que compreende hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, hipertensão arterial pulmonar, disfunção erétil, cirrose, tumor sólido, insuficiência cardíaca, vasoespasmo cerebral, artrite, artrite reumatoide, aterosclerose, doenças cardíacas congênitas, doença de Parkinson, encefalopatia neonatal, pré-eclâmpsia, câncer de próstata, câncer de pâncreas, encefalopatia hepática, estenose aórtica, fibrose cística, doença arterial periférica oclusiva, anemia falciforme, priapismo, degeneração macular relacionada à idade, esquizofrenia, displasia broncopulmonar, impotência, linfangioma, dismenorreia, incontinência urinária, doença pulmonar obstrutiva crônica, malformações linfáticas, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, fibrose pulmonar, infecção micobacteriana não tuberculosa, fibrose pulmonar idiopática, fenômeno de Raynaud, hiperplasia prostática, hiperplasia prostática benigna da macroglobulinemia de Waldenstrom e semelhantes compreendendo a administração a um paciente, como humano, de uma quantidade de dosagem eficaz de uma composição farmacêutica líquida compreendendo fármaco inibidor de PDE V e um ou mais excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, conforme divulgado e descrito aqui.

[00154] Em uma das modalidades adicionais, a presente descrição é direcionada para usar composições farmacêuticas líquidas da presente descrição para o tratamento de uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de fármacos inibidores de PDE V. Em uma das modalidades adicionais, a presente descrição é direcionada para usar composições farmacêuticas líquidas da presente descrição para o tratamento de pelo menos uma doença ou uma condição selecionada do grupo que compreende hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, hipertensão arterial pulmonar, disfunção erétil, cirrose, tumor sólido,

insuficiência cardíaca, vasoespasmo cerebral, artrite, artrite reumatoide, aterosclerose, doenças cardíacas congênitas, doença de Parkinson, encefalopatia neonatal, pré-eclâmpsia, câncer de próstata, câncer de pâncreas, encefalopatia hepática, estenose aórtica, fibrose cística, doença arterial periférica oclusiva, anemia falciforme, priapismo, degeneração macular relacionada à idade, esquizofrenia, displasia broncopulmonar, impotência, linfangioma, dismenorreia, incontinência urinária, doença pulmonar obstrutiva crônica, malformações linfáticas, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, fibrose pulmonar, infecção micobacteriana não tuberculosa, fibrose pulmonar idiopática, fenômeno de Raynaud, hiperplasia prostática, hiperplasia prostática benigna da macroglobulinemia de Waldenstrom e semelhantes.

[00155] É proposto que as composições farmacêuticas líquidas da presente descrição tenham perfis de dissolução inesperadamente dramáticos. A dissolução rápida de um agente ativo administrado é preferível, pois a dissolução mais rápida geralmente leva a uma maior biodisponibilidade e um início de ação mais rápido. Para melhorar o perfil de dissolução e a biodisponibilidade do fármaco inibidor de PDE V, seria útil aumentar a dissolução do fármaco inibidor de PDE V usado para que ele pudesse atingir um nível próximo a 100% de dissolução da substância do fármaco.

[00156] As composições farmacêuticas líquidas da presente descrição compreendendo fármaco inibidor de PDE V ou sal ou derivado do mesmo, exibem perfis farmacocinéticos melhorados ou comparáveis em comparação com composições comercializadas ou conhecidas. Por exemplo, a Cmax e/ou AUC das composições farmacêuticas líquidas do fármaco inibidor de PDE V da presente descrição podem ser maiores ou substancialmente iguais à Cmax e/ou AUC para composições conhecidas ou comercializadas administradas na mesma dose. Além disso, o Tmax das composições líquidas da presente descrição pode ser menor ou substancialmente igual ao obtido para composições conhecidas ou comercializadas, administradas na mesma dose. Além disso, combinações de um perfil Cmax, AUC e Tmax melhorado ou comparável podem ser exibidas pelas composições líquidas da invenção, em comparação com composições conhecidas ou comercializadas. Em outras modalidades, as composições líquidas da presente descrição podem resultar em níveis mínimos de absorção diferentes quando administrados sob alimentação em comparação com condições de jejum.

[00157] Em uma das modalidades, as composições líquidas da presente descrição exibem em testes farmacocinéticos comparativos com formulação comercializada ou conhecida, administrada na mesma dose, um Tmax não superior a cerca de 90%, não superior a cerca de 80%, não superior a cerca de 70%, não superior a cerca de 60%, não superior a cerca de 50%, não superior a cerca de 30%, não superior a cerca de 25%, não superior a cerca de 20%, não superior a cerca de 15%, não superior de cerca de 10% ou não superior a cerca de 5% da Tmax exibida pela formulação comercializada ou conhecida.

[00158] Em uma das modalidades adicionais, as composições líquidas da presente descrição exibem em testes farmacocinéticos comparativos com formulação comercializada ou conhecida, administrada na mesma dose, uma Cmax que é pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1.000%, pelo menos cerca de 1.100%, pelo menos cerca de

1.200%, pelo menos cerca de 1.300%, pelo menos cerca de 1.400%, pelo menos cerca de 1.500%, pelo menos cerca de 1600%, pelo menos cerca de

1.700%, pelo menos cerca de 1.800 %, ou pelo menos cerca de 1.900% maior que a Cmax exibida pela formulação comercializada ou conhecida.

[00159] Em uma das modalidades adicionais, as composições líquidas da presente descrição exibem em testes farmacocinéticos comparativos com formulação comercializada ou conhecida, administrada na mesma dose, uma AUC que é pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de 175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 225%, pelo menos cerca de 250%, pelo menos cerca de 275%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 350%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 450%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cerca de 550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 750 %, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 850%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 950%, pelo menos cerca de 1.000%, pelo menos cerca de 1.050%, pelo menos cerca de 1.100%, pelo menos cerca de 1.150% ou pelo menos cerca de 1.200% maior que a AUC exibida pela formulação comercializada ou conhecida.

[00160] Em uma das modalidades adicionais, o Tmax do fármaco inibidor de PDE V ou sal do mesmo usado para a preparação da composição líquida de acordo com a presente descrição, quando ensaiado no plasma do indivíduo mamífero, é inferior a cerca de 6 a cerca de 8 horas. Em outras modalidades da invenção, o Tmax do fármaco inibidor de PDE V ou sal do mesmo é inferior a cerca de 6 horas, inferior a cerca de 5 horas, inferior a cerca de 4 horas, inferior a cerca de 3 horas, inferior a cerca de 3 horas, inferior a cerca de 2 horas, inferior a cerca de 1 hora ou menos de 30 minutos após a administração.

[00161] Em algumas modalidades, as composições líquidas da presente descrição exibem biodisponibilidade melhorada ou comparável em comparação com composições conhecidas ou comercializadas.

EXEMPLO 1

[00162] Uma formulação exemplar para sildenafila/citrato de sildenafila feita de acordo com as modalidades descritas neste documento é a seguinte: Tabela 2: Suspensão oral de sildenafila No. de ; Fórmula do Protótipo Papel dos Ingredientes Sildenafila Emulsão de simeticona a 30% Ácido cítrico mono-hidratado | 8 | Citratotrissódicodi-hidratado 0,486 Acessulfame K | Adoçante q.s. para 100 ml EXEMPLO 2

[00163] Uma formulação exemplar para tadalafila feita de acordo com as modalidades descritas neste documento é a seguinte: Tabela 3: Suspensão oral de tadalafila No. de As Fórmula do Protótipo Papel dos ingrodiontes (ngm) 1 | Tadalafila | 4 | —Sueralosceempó —| Adoçante = | or [| a | Emulsão de simeticona a 30% Ácido cítrico mono-hidratado | 8 citrato tri-sódico di-hidratado 0486 | ag | Polissorbato 80 | 10 | Flavorde menta congelada | Favor — | om [| ot | qs.para 100m! | q para 1 ml 0,1% ativo também pode ser usado com os excipientes restantes na mesma concentração em ambos os pontos fortes EXEMPLO 3

[00164] O teste de estabilidade foi realizado na suspensão de sildenafila do Exemplo 1, conforme descrito nas tabelas abaixo. A suspensão foi considerada estável. Tabela 4: Estabilidade da formulação de sildenafila

Parâmetros de Especificação teste (prazo de INICIAL [40ºC/75% 3M|40ºC/75% 6M|25ºC/60% 3MÍ25ºC/60% 6M validade

ESEC Descrição branca a branca a branca a branca a branca a branca a esbranquiçada |esbranquiçada|esbranquiçada |esbranquiçada |esbranquiçada | esbranquiçada Ensaio de citrato de 95-105% 99,40% 100% 102,80% 98,6% 98,90% sildenafila Ensaio de benzoato de 80-110% 98,10% 97,6% 100,00% 98,4% 98,90% sódio EE dee relacionadas Análogo de isobutila sildenafila Não superior a [Impureza A da 0,5% ND ND ND ND ND Farm. Européia] N-óxido de sildenafila Não superior a [Impureza B da) o 0,02% 0,03% 0,01% 0,04% 0,01% Farm. 0,30% Européia e foemtóa, me | com | om | com | 00 | desconhecida : 0,02% 0,03% 0,02% 0,04% 0,02% A o | superior a 0,2% máxima única totais superior a 1,0% EXEMPLO 4

[00165] O teste de estabilidade foi realizado na suspensão de tadalafila do Exemplo 2, conforme descrito nas tabelas abaixo. A suspensão foi considerada estável. Tabela 5: Estabilidade da formulação de tadalafila : lesbranquiçada esbranquiçada — = esbranquiçada Lo [Substâncias relacionadas por HPLC |impurezas não especificadas AND hp o EXEMPLO 5

[00166] Foi realizada uma comparação do perfil de dissolução da formulação de sildenafila com vários tamanhos de partículas (d90). Tabela 6: Comparação do tamanho de partícula de sildenafila [ Parâmetros de teste | Especificação — [Produto comercializado| — SILLI012 SILL1028 Descrição ISuspensão branca a [Suspensão branca ISuspensão branca Suspensão sbranquiçada branca Descrição [Suspensão branca a — |Suspensão branca [Suspensão branca — [Suspensão esbranquiçada lbranca IEnsaio de 95-105% 100,20% 6,90% 101,30% |Citrato de sildenafila Distribuição de Been ha gp hs | tamanho de partícula [d (0,5) lemícron) omin O Rs10% 9,50% [77,40% Dissolução (tampão — Sin pao 2.90% 88,30% issolução (tampão —Pomin 96,50% [73,80% 1,40% Macllvaine pH 5,0) : Bomin >> Noo30% [89,70% 93,40% Bsmin 91,20% p6,00% 3,60% EXEMPLO 6

[00167] Foi realizada uma comparação do perfil de dissolução da formulação de tadalafila com vários tamanhos de partícula (dc>o). Tabela 7: Comparação do tamanho de partícula de tadalafila Parâmetros de imo TIDL3008 TIDL3010 Especificação comercializado teste oa A E Descrição ISuspensão branca a |Comprimido em forma |Suspensão ISuspensão lesbranquiçada Ide amêndoa, revestido esbranquiçada lesbranquiçada por película, cor de llaranja [Ensaio de b5-105% 100,10% Nº b8,40% ITadalafila ' ” Distribuição de — [d(0,1) DB | lamanho de 10,5) partícula (mícron [Dissolução (lauril flomin' À 185 .90% B6,00% 4,50% kulfato de sódio a [l5minº—————— fos,90% [42,00% 5,40% 10,5%) Bomin' ————fa1o% 47,20% p6,70%

[00168] Deve ser entendido que várias alterações e modificações nas modalidades descritas neste documento serão aparentes para os especialistas na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo do objeto da presente descrição e sem diminuir as vantagens pretendidas.

Portanto, pretende-se que tais alterações e modificações sejam cobertas dentro do escopo da presente descrição.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica oral líquida, caracterizada pelo fato de que compreende um fármaco inibidor de PDE V ou derivado do mesmo e um agente umectante, em que o pH da composição farmacêutica é de cerca de 4 a cerca de 8.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um veículo, um solvente/cossolvente, um solubilizador, um agente intensificador de solubilidade, um agente modificador de viscosidade, um intensificador de penetração, um agente de tonicidade, um mucoadesivo, um agente de volume, um agente de suspensão auxiliar, um agente quelante, um agente umectante, um agente antiespumante, um agente antiaglomerante, um agente estabilizante, um antioxidante, um agente modificador de pH, um agente de ajuste de pH, um tensoativo, um conservante, um adoçante, um agente flavorizante, um agente corante e qualquer combinação dos mesmos.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está em uma forma selecionada do grupo que consiste em uma dispersão, uma suspensão, uma solução, uma emulsão, um spray, um xarope, um elixir, uma gota e um concentrado.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição líquida é uma solução.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição líquida é uma suspensão.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que partículas d90 do inibidor de PDE V ou derivado do mesmo na suspensão é de cerca de 10 mícrons a cerca de 200 mícrons.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente umectante é glicerina.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a glicerina está em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 400 mg/mL.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma solução que compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um veículo, um solvente/cossolvente, um solubilizador, um conservante, um tensoativo, um agente de ajuste de pH, um modificador de pH, um agente tampão, um adoçante, um agente flavorizante, um agente corante e qualquer combinação dos mesmos.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma suspensão que compreende adicionalmente um ou mais excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em um veículo, um solvente/cossolvente, um solubilizador, um agente modificador de viscosidade, um agente modificador de viscosidade, agente antiespumante, agente antiaglomerante, agente umectante, antioxidantes, um conservante, tensoativo, um agente de ajuste de pH, um modificador de pH, um agente tampão, um adoçante, um agente flavorizante, um agente corante e qualquer combinação dos mesmos.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição pronta para uso.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fármaco inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo é selecionado a partir do grupo que consiste em Avanafil,

AWD-12-250, BFE/GP-385, BMS-22313, BMS-341400, CP-248, CP-461, DA-8159, Dasantafil, DMPPO, E-4021, E-8010, EMD-82639, EMR-62203, Exisulind, FR-181074, FR-226807, FR-229934, GF-248, KF-31327, KT-734, LAS-34179, Lusupultida, MJ-12504, NCX-911, NM-702, OPC-35564, OSI- 461, QAD-171A, Roflumilaste, SB- 96231, SCH-46642, SCH-51866, SCH- 59498, sildenafila, citrato de sildenafila, SK-350, SK-3530, SKF-96231, Sofoflavescenol, SR-265579, T-0156, T-1032, tadalafila, UK-114502, UK- 114542, UK-357903, UK-369003, UK-371800, UK-83405, vardenafila, WIN-65579, WS-63967, YC-1 e Zaprinast.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fármaco inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo é selecionado do grupo que consiste em sildenafila, citrato de sildenafila e tadalafila.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH é de cerca de 4 a cerca de &.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente tampão.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente tampão é selecionado do grupo que consiste em ácido cítrico mono-hidratado, citrato trissódico desidratado ou uma combinação dos mesmos.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a razão da glicerina para o agente tampão é de cerca de 40:60.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que a composição é estável por até seis meses quando armazenada a 25ºC e 60% de umidade relativa, caracterizada pelo fato de que qualquer impureza individual presente na composição é menor que 0,2% e as impurezas totais presentes na composição são inferiores a 1,0%.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica tem: (a) uma Cmáx para um fármaco inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo, quando analisada no plasma de um mamífero após a administração, que é pelo menos cerca de 50% a cerca de 1.900% maior que a Cmáx para a formulação comercializada ou conhecida administrada na mesma dose; (b) uma AUC para um fármaco inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo, quando analisada no plasma de um mamífero após a administração, que é pelo menos cerca de 25% a 1.200% maior que a AUC para a formulação comercializada ou conhecida administrada na mesma dose; (c) uma Tmax para um fármaco inibidor de PDE V ou um derivado do mesmo, quando analisado no plasma de um mamífero após administração, que é inferior a cerca de 6 horas a cerca de 8 horas; ou (d) qualquer combinação de (a), (b) e (c).

20. Uso de uma composição farmacêutica líquida como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser no tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão arterial, hipertensão arterial pulmonar, disfunção erétil, cirrose, tumor sólido, insuficiência cardíaca, vasoespasmo cerebral, artrite, artrite reumatoide, aterosclerose, doenças cardíacas congênitas, doença de Parkinson, encefalopatia neonatal, pré-eclâmpsia, câncer de próstata, câncer de pâncreas, encefalopatia hepática, estenose aórtica, fibrose cística, doença arterial periférica oclusiva, anemia falciforme, priapismo, degeneração macular relacionada à idade, esquizofrenia, displasia broncopulmonar, impotência, linfangioma, dismenorreia, incontinência urinária, doença pulmonar obstrutiva crônica, malformações linfáticas, distrofia muscular de

Duchenne, distrofia muscular de Becker, fibrose pulmonar, infecção micobacteriana não tuberculosa, fibrose pulmonar idiopática, fenômeno de Raynaud, hiperplasia prostática benigna da macroglobulinemia de Waldenstrom e qualquer combinação dos mesmos.