CN1299277A - 含有磷脂酶抑制剂[[3－(2－氨基－1,2－二氧乙基)－2－乙基－1(苯甲基)－1h－吲哚－4－基]氧基]乙酸钠的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本文说明含有[[3－(2－氨基－1,2－二氧乙基)－2－乙基－1－(苯甲基)－1H－吲哚－4－基]氧基]乙酸钠、助溶剂和稳定剂冻干药用组合物。这些组合物易于储存,并易溶于水性介质而制成注射液,以用于治疗脓毒病等。

Description

含有磷脂酶抑制剂[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基- 1-(苯甲基)-1H-引哚-4-基]氧基]乙酸钠的药用组合物
发明背景
发明领域
本发明涉及含有磷脂酶抑制剂的药用组合物，更具体地说是涉及更稳定的药用组合物，其含有作为活性成分的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠。
背景
[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠(本说明书中以下称之为化合物(Ⅰ)或活性成分)是作为人体非胰腺分泌的磷脂酶A2抑制剂的有用化合物(以下称之为sPLA2)，见JP-A 7-285933、欧洲专利申请No.95302166.4(EP Publ.No.0 675 110 AI)和美国专利No.5,654,226中说明；这些公开的文献结合到本发明中作为参考。
用于注射的药物不仅通常可制成乳剂、悬浮剂或溶液，还可以制成冻干制剂供使用前溶解，该制剂稳定、可保存并易于再配制成溶液。本领域技术熟练人员熟知，保持该冻干制剂无菌并且消除该冻干制剂中外来的不溶性物质是十分容易的。
有关注射剂，JP-A 7-285933公开了0.1 g/L浓度的化合物(Ⅰ)的等渗盐水溶液和静脉输注该盐水溶液的方法，但并未像本发明一样公开任何组合物，长时间以来一直需求化合物(Ⅰ)的稳定的药物制剂，尤其是化合物(Ⅰ)的稳定的注射制剂或用于制备可注射制剂的化合物(Ⅰ)的冻干制剂。
储存根据已知方法制备的化合物(Ⅰ)的药用组合物可产生产物降解(含量降低)、变色和再制成溶液性质的变坏，尤其是在使用前溶解制成注射剂时。室温下长期储存后，要提供稳定性好并具有好的再溶解性质，尤其是在使用前溶解制成化合物(Ⅰ)的注射剂的化合物(Ⅰ)的药用组合物是很困难的。更详细地讲，由于化合物(Ⅰ)是极难溶解的化合物，仅仅通过将化合物(Ⅰ)与溶剂混合很难得到澄清的化合物(Ⅰ)的溶液，这使获得注射溶液和配制溶液成为迫切的需求。
即使通过改变条件如温度等，可获得澄清的化合物(Ⅰ)的溶液，但是长时间储存后，化合物(Ⅰ)的溶液将发生降解或混浊，从而导致溶液中或化合物(Ⅰ)的冷冻干燥注射剂中化合物(Ⅰ)含量的降解或不均一。本发明要解决的其中之一的问题就是保持化合物(Ⅰ)在水溶液载体中的稳定性。
根据现有工艺方法制备冻干产物有时会引起质量上的问题。这些问题包括某些组分与水相叠合(coinciding)升华、冻干产物中成分量降低、产物部分固化，冻干制剂碎裂和皱缩并且在块物(cake)顶上有一薄层、粘附于瓶上部或溅落以及使冷冻干燥的块状物表观不均匀。药剂师等需要将注射剂在使用之前溶于输注溶液中，例如，冻干注射剂应具有较好的再溶解性质。
本发明要解决的另一问题是提供具有均匀的外观、好的再溶解性和储存期间物质不降解的优良的化合物(Ⅰ)的冷冻干燥制剂。
概述
本发明者研究化合物(Ⅰ)制剂的各种添加剂以解决以上所提及的问题。因此，通过在化合物(Ⅰ)的制剂中加入助溶剂，优选与稳定剂一起加入，本文发明者发现了具有理想质量的改进的化合物(Ⅰ)的制剂，如该化合物不降解、稳定性好、外观均匀并且再溶解性能好。
本发明提供储存稳定的化合物(Ⅰ)的固体冷冻干燥组合物，其适用于制成液体以用于治疗哺乳动物的炎症(包括脓毒病)。
本发明还提供用于治疗哺乳动物的炎症(包括脓毒病)的化合物(Ⅰ)的冻干组合物的水溶液。
本发明还提供制备储存稳定并易于重新配制的化合物(Ⅰ)的冻干组合物的方法。
本发明还提供使用化合物(Ⅰ)的冻干组合物治疗哺乳动物的炎症的改良方法。
本发明还提供单位剂量的Ⅳ袋或瓶，其装有适于直接注射给哺乳动物，用于治疗炎症(包括脓毒病)的溶于水溶性介质中的一定浓度的化合物(Ⅰ)的冻干组合物。
本发明提供装有化合物(Ⅰ)的冻干固体组合物的剂量浓缩液(dose-concentrate)的密封的包装容器。详述
定义：
术语“冻干组合物”是指通过本发明方法制备的物质的固体冻干组合物，其包括主要成分：(1)[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠；(2)助溶剂；和(3)稳定剂。
术语“活性成分”(也称“化合物(Ⅰ))是指[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠，该化合物由下式代表：
术语“哺乳动物“包括人和有关的重要兽类动物、驯化的四足动物，如猴子、狗、猫、马、羊、猪、山羊和牛。
术语“炎症”指疾病，如肠炎、脓毒病、败血性休克、成人呼吸窘迫症、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节炎、关节强硬脊椎炎、Reiter氏综合征、关节病性牛皮癣、肠病性(enterapathric)脊椎炎、幼年性关节炎或幼年性关节强硬脊椎炎、反应性关节炎、感染或感染后关节炎、gonoccocal关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、Lyme氏疏螺旋体病、与“脉管炎症”有关的关节炎、结节性多动脉炎、高敏感性脉管炎、Luegenec氏肉芽肿病、多肌痛性风湿病、关节细胞动脉炎、钙结晶沉积关节病、假性痛风、非关节性风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎(tenosynomitis)、上髁炎(网球肘)、腕管综合征(carpal tunnelsyndrome)、重复使用损伤(打字)、其它类型的关节炎、神经病性关节病(charco和关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、骨关节病、多中心网状组织细胞核情况(reticulohistiocytosis)、与某些疾病有关的关节炎、suocoilosis、血色素沉着症、镰状细胞病和其它血红蛋白病、血脂蛋白过高症、血丙种球蛋白过少、甲状旁腺机能亢进、肢端巨大症、家族性地中海病、Behat氏病、全身性红斑狼疮或者由脂肪酸和花生四烯酸级联(cascade)及其有害产物释放介导的sPLA2诱发或维持的疾病。
术语“崩溃温度(collapse temperature)”指无定形固体的玻璃化转变温度或者晶形固体低共熔温度。崩溃温度是该产物未完全冷冻以上的温度。冷冻干燥显微镜能够测定升华过程中冷冻溶液开始失去其刚性结构时的温度。对于[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠冷冻溶液，猝灭前崩溃温度在大约-33℃下测定，而猝灭后崩溃温度在大约-13℃下测定。
术语“助溶剂”是指螯合剂。“有效量的助溶剂”是指一定量的能使活性成分形成适于医疗用途的稳定水溶液的助溶剂。
术语“稳定剂”是指固体糖或糖-醇。“有效量的稳定剂”是指一定量的能使该冻干组合物易溶解形成适于医疗用途的水溶液的稳定剂。
术语“剂量浓缩液”是指药物制剂的溶液。可将该剂量浓缩液置于容器中，在该容器中可通过加入含水性溶剂形成药物制剂或者可以取出外部处理。该剂量浓缩液可直接应用，但是一般被进一步稀释成单位剂量浓度以给予哺乳动物。可以根据本发明的方法，应用该剂量浓缩液的总体积或者其等份体积制备供治疗之用的单位剂量。
术语“活性成分的相当(equivalent)的酸”或“化合物(Ⅰ)的相当的酸”指[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸。在本说明书中，活性成分的重量用[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠的实际重量表示。但在表示活性成分的比例(重量％)中，根据活性成分的相当的酸计算。因此，计算该相当的酸的相当重量，必须将活性成分的重量乘以因子100/105.8。
制备该活性成分的方法：
本发明中所用的化合物(Ⅰ)可通过JP-A 7 285933中所述的已知方法合成，并且可以以其任何状态，包括晶体、非晶体、水合物、溶剂化物或这些形式的混合物，制成本发明的组合物或制剂。类似地，化合物(Ⅰ)可通过美国专利No.5,654,326中所述的合成方案制备；该专利公开内容结合到本发明中作为参考。制备化合物(Ⅰ)的另一方法在美国专利申请号09/105381，1998年6月26日申请中说明，题目“4-取代1H-吲哚-3-乙醛酰胺(glyoxyamides)的制备方法”，其全部公开内容结合到本发明中作为参考。
以下步骤(A)-(F)说明化合物(Ⅰ)的合成：
制备[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠，该化合物由下式表示：
Figure 9980566200101
步骤A．制备2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚：
将140 mL(0.18 mol)1.3M仲丁基锂的环己烷溶液慢慢加入到N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(21.3 g,0.09 mol)的250 mL THF中，期间用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃。移去外浴，使温度升至0℃，然后换上外浴。当温度冷却至-60℃后，滴加18.5g(0.18 mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的等体积THF液。将该反应混合液搅拌5分钟，除去冷却外浴，再搅拌18小时。然后倒入300 mL乙醚和400 mL 0.5NHCl的混合液中。分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩得到25.5g粗品1-[2-(叔丁氧基酰氨基)-6-甲氧基苯基］-2-丁酮。将该物质溶解于250 mL二氯甲烷和50 mL三氟乙酸中，搅拌共17小时。减压浓缩该混合液，向该残留的油状液中加入乙酸乙酯和水。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残留物经硅胶层析三次，用20％EtOAc/己烷洗脱得到13.9g的2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。
步骤B．制备2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚：
将2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚(4.2 g,24 mmol)溶解于30 mL DMF中，加入960mg (24 mmol)的60％NaH/矿油。1.5小时后，加入2.9 mL(24 mmol)苄基溴。4小时后，将该混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取2次。将合并的乙酸乙酯用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用20％EtOAc/己烷洗脱得到3.1g(收率49％)的2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚。
步骤C．制备2-乙基-4-羟基-1-(苯甲基)-1H-引哚：
通过将3.1g(11.7 mmol)的2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚用48.6 mL 1M BBr3的二氯甲烷溶液处理，室温下搅拌5小时，使其发生O-脱甲基化反应，然后减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩后，残留物经硅胶层析，用20％EtOAc/己烷洗脱得到1.58g(收率54％)的2-乙基-4-羟基-1-(苯甲基)-1H-吲哚。
步骤D制备[[2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯：
将2-乙基-4-羟基-1-(苯甲基)-1H-吲哚(1.56g,6.2 mmol)加入到248mg (6.2 mmol)的60％NaH/矿油的20 mL DMF混合液中，搅拌0.67小时。
然后，加入0.6 mL(6.2 mmol)溴乙酸甲酯，继续搅拌17小时。将该混合液用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用20％EtOAc/己烷洗脱得到1.37g(收率69％)的[[2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
步骤E．制备[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯：
将草酰氯(0.4 mL,4 2 mmol)加入到1.36g(4.2 mmol)的[[2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的10 mL二氯甲烷溶液中，将该混合液搅拌1.5小时。减压浓缩该混合液，将残留物溶于10 mL二氯甲烷中。通入无水氨0.25小时，将该混合液搅拌1.5小时，减压蒸发。将残留物与20 mL乙酸乙酯搅拌，过滤该混合液。将该滤液浓缩得到1.37g的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化铵的混合物。该混合物熔点172-187℃。
步骤F．制备[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐
将788 mg(2 mmol)的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯、10 mL NaOH和30 mL MeOH的混合物加热回流0.5小时，室温下搅拌0.5小时，然后减压浓缩。
本发明药用组合物和冻干组合物中成分的特性和比例：
本发明一实施方案是包含作为活性成分的化合物(Ⅰ)和有效量的作用为螯合剂的助溶剂的药用组合物，该助溶剂优选是例如至少一种选自柠檬酸、乙二胺四乙酸(如，EDTA二钠)、多磷酸及其它们的盐，更优选柠檬酸钠。多磷酸及其它们的盐的实例是如第六版日本食物添加剂标准中所述的多磷酸钾，以及如第六版日本食物添加剂标准或者第二版日本化妆品成分标准中所述的多磷酸钠。现有的柠檬酸钠有柠檬酸三钠无水物、柠檬酸三钠二水合物和柠檬酸三钠五水合物，但最常用和最优选的是柠檬酸三钠无水物(分子量294.10)。
该助溶剂的量随助溶剂的种类以及化合物(Ⅰ)的浓度而变化，可以大约为1％-400％(w/w)，优选1％-200％(w/w)，最优选1％-100％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当的酸量。对于用柠檬酸钠的药用组合物，该助溶剂的量为10％-150％(w/w)，更优选25％-100％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量。
以上段落中所述的药用组合物还优选具有有效量的稳定剂。该稳定剂是至少一个选自固体糖和糖醇的药学上可接受的化合物，更优选是至少一个选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖的化合物。甘露醇是最优选的稳定剂成分。
该稳定剂的量随稳定剂的种类以及化合物(Ⅰ)的浓度而变化，可以为40％-500％(w/w)，优选50％-300％(w/w)，更优选50％-250％(w/w)，最优选50％-200％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量。
在不改变本发明的目的和范围时，可向本发明的制剂中任选加入其它药学上可接受的添加剂。在制备本发明的注射溶液时，可向其中加入等渗剂、润滑剂或者其它添加剂。
除活性成分、助溶剂和稳定剂外，以上所述的药用组合物优选是无盐的。
本发明的冻干组合物
以上部分中所述的药用组合物优选是冷冻干燥的。最优选通过应用化合物(Ⅰ)崩溃温度性质，用猝灭步骤制备该冻干组合物。
该冻干组合物含有大约1％-200％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量的助溶剂。该助溶剂的比例与以上药用组合物部分中所提到的比例相同。当该助溶剂是EDTA二钠(或其酸或其它盐)时，优选用量为约1％-15％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量。当该助溶剂是柠檬酸三钠二水合物时，优选用量为约10％-100％的活性组分的量。
稳定剂的性质和比例与以上药周组合物部分中所提到的那些相同。甘露醇是最优选的本发明冻干组合物的稳定剂成分。
表1中列出本发明个别优选的冻干组合物(单位：毫克)：
表1
   A.I. 柠檬酸钠 甘露醇 EDTA
    105.8     50     200   --
    105.8     100     200   --
    105.8     75     200   --
    105.8     --     200     1
    105.8     --     200     8
    105.8     --     200     15
A.I.=活性成分，柠檬酸钠=柠檬酸三钠二水合物，EDTA=乙二胺四乙酸二钠盐
除含有的式(Ⅰ)化合物、助溶剂和稳定剂外，本发明的固体冻干组合物优选是基本无盐的。
可以将冻干的药用组合物溶解于药学上可接受的载体中，如无菌水、任选盐水的无菌水和/或含有糖的无菌水中。例如，静脉注射时，可将本发明组合物以2 mg/ml的浓度溶解于4％葡萄糖/0.5％柠檬酸钠水溶液中。
此处所用术语“冻干组合物”、“药用组合物”和“药用制剂”是指日本药典“General urles for preparation”中所述的所有制剂，优选溶液剂和注射剂，更优选注射溶液和注射用冻干制剂。制备本发明冻干组合物的方法
本发明的冻干组合物指通过冷冻干燥含有化合物(Ⅰ)的溶液，任选经过加热处理过程并且在高真空下干燥除去升华水而制备的制剂。这种冻干制剂包括以上所提的注射用冻干制剂。该冻干制剂可以通过常用的方法制备，包括塔盘(tray)冷冻干燥、喷雾冷冻干燥和管瓶冷冻干燥的方法。管瓶冷冻干燥较适于制备以下所述的本发明的多剂量单位剂型。
为通过本发明方法获得化合物(Ⅰ)的溶液，可将化合物(Ⅰ)、助溶剂和溶剂混合，然后搅拌至混合液澄清。溶剂优选是水性溶剂，如日本药典中所述的水、纯净水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖注射液，优选无盐的水性溶剂，如水、纯化水、注射用水或葡萄糖注射液。
另外，形成本发明组合物溶液的适当的溶剂为美国药典(1995,ISBN 0195-7996)中所述说明的任何注射溶液，例如“无菌注射用水”、“葡萄糖氯化钠注射液”、“葡萄糖注射液”、“甘露醇注射液”或“甘露醇氯化钠注射液”。
为通过本发明方法得到化合物(Ⅰ)的冻干制剂，首先要制备冷冻干燥前的处理溶液。该冷冻干燥前的处理溶液可以通过将化合物(Ⅰ)、助溶剂和溶剂混合并搅拌制备，优选该混合液变为澄清为止。对于向溶剂中加入成分的次序，特别优选首先将助溶剂和稳定剂溶解，然后再溶解化合物(Ⅰ)。该溶剂优选是水性溶剂，如以上提出的溶剂和日本药典中所述的溶剂，更优选无盐的水性溶剂，如水、注射用水或葡萄糖注射液。化合物(Ⅰ)的冷冻干燥前的处理溶液可以包含的化合物(Ⅰ)的浓度为大约0.5％-2％(w/w)。
如果要求，可将冷冻干燥前的处理溶液进行过滤。该过滤方法包括，例如，在制备注射剂、灭菌滤液和/或冷冻干燥前将处理液超
滤以除去冷冻干燥前处理溶液中微生物或其它污染物质。
如果要求，可将冷冻干燥前的处理溶液进行分装处理。该分装处理包括，例如，在管制瓶冷冻干燥情况下的分装过程，该过程是将冷冻干燥前适当体积的处理溶液分装入瓶中，使该瓶装有一定浓度的化合物(Ⅰ)以便使瓶装产品含有所要求量的化合物(Ⅰ)。
冷冻干燥过程如下进行：
该冻干组合物优选通过顺序进行加热和冷却过程制备。制备冻干组合物的过程包括以下连续步骤：
a)将含有[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠、助溶剂和稳定剂的冻干组合物成分溶于水性溶剂中；
b)将(a)步骤生成的溶液冷却至温度-33℃以下；
c)将(b)步骤的产物加热至温度-33℃以上；
d)将(c)步骤的产物冷却至温度-33℃以下；
e)将(d)步骤的产物加热至温度-13℃以上，在低于一个大气压下(subatmospheric)，在足够时间内从水性溶剂中除去水，得到固体冻干产物。
步骤(a)是优选通过在水性溶剂中溶解：[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠；选自柠檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸及其它们盐的助溶剂，其量为化合物(Ⅰ)的相当酸量的1-100％(w/w)；和选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖的稳定剂进行，其量为化合物(Ⅰ)的相当酸量的50-200％(w/w)。另外，步骤(b)、(c)、(d)和(e)每步都优选进行至少0.5小时，步骤(e)在低于133 Pa(1000毫米汞柱)下的低于一个大气压下进行。
在该冷冻干燥过程中优选的参数是其中将化合物(Ⅰ)冷冻至-35℃至-45℃的那些参数。该冷却步骤优选进行2-4小时。以下称此步骤为“初步冷冻过程”。
如果要求，其后可将初步冷冻过程所得到的冷冻溶液温热至-5℃至-25℃，优选-10℃至-20℃。该温热步骤进行3小时以上，优选5-10小时。以下称此步骤为“加热处理过程”。
将加热处理过程中得到组合物再冷冻，优选冷冻至-35℃至-45℃。该冷却步骤优选进行2-4小时。以下称此步骤为“再冷冻过程”。
根据本领域技术人员熟悉的方法，在高真空下，将经过初步冷冻过程、加热处理过程和再冷冻过程获得的组合物干燥除去升华水。如此得到本发明的冻干制剂。如果要求，可进行两步温度和真空度不同的干燥步骤以完全除去水。以下称此步骤为“干燥过程”。如果进行两步干燥过程，这两步干燥过程称为“初步干燥”过程和“第二次干燥”过程。
冷冻过程除去大多数原先存在的水，但是终产物冻干组合物可含有某些游离水。一般地，该水量可为0.5％-5％(重量)。更常见该水量的范围更一般为0.8％-2％(重量)。本发明的剂量浓缩液和单位剂量形式
本发明制剂的剂量浓缩液形式是标准处理间隔时间(standardtreatment interval)(如12或24小时)内使用的一定量本发明冻干药物制剂的密封包装物。该剂量浓缩液形式可通过将足以治疗哺乳动物1小时至1周，优选4-48小时期间的量的冻干组合物装于容器(如玻璃或塑料瓶、管制瓶、安瓿)中制备。该容器还优选含有足够的空间以允许(ⅰ)加入水性溶剂(ⅱ)冻干组合物在加入的水性溶剂中搅拌和完全形成溶液所必需额外的空间。该容器可装置有可穿透的顶端，例如，橡胶密封垫，以便可以通过皮下注射器透过该密封垫加入水性溶剂，然后通过相同的方法取出该浓缩液。
剂量浓缩液形式的实例是容积为约10-100毫升、装有50-5000毫克冻干药用组合物的玻璃管制瓶。一具体的实例为含有冻干药用组合物的具有橡胶密封垫的20ml玻璃瓶，其中该组合物包含105.8 mg化合物(Ⅰ)、50 mg柠檬酸三钠二水合物和200 mg甘露醇。固体组合物上的空间具有能够供加入溶剂(如无菌注射用水)以及搅拌整体内容物的空间的安瓿空间。
向该剂量浓缩液形式中加入水性溶剂而得到液体浓缩液，然后一般可通过取出等份部分或者按下列部分提出的稀释全部内容物而形成单位剂量的液体药用制剂。本发明的单位剂量
将在剂量浓缩液容器中形成的冻干组合物的浓缩溶液(一般为亮黄色)加入到含有适当水性溶剂的Ⅳ(静脉注射)容器中。有用的溶剂是以上所提的标准注射溶液(如5％葡萄糖或无菌注射用水等)。典型的单位剂量Ⅳ袋是常用的具有注入和输出方法并具有标准(如250 ml和500 ml)容积的玻璃或塑料容器。以能达到浓度为每ml约0.05-2.0mg化合物(Ⅰ)，优选0.2-0.8 mg/ml的量，向单位剂量Ⅳ袋中加入该冻干药用制剂的浓缩溶液。
在不改变本发明的目的和范围下，可向本发明的冻干制剂中加入其它药学上可接受的添加剂。在该冻干制剂用于注射之用时，可向其中加入等渗剂、润滑剂或者其它添加剂。应用本发明组合物治疗炎症
应用该冻干组合物治疗的改进方法如下：
本发明稀释的制剂可以通过皮下或肌内注射或者通过静脉注射给予。静脉注射是治疗哺乳动物的优选给药方式，特别是在紧急情况下，它具有起效快和快速进入循环系统的优点。
本发明冻干药用剂型优选用适于注射的水性溶剂和给予哺乳动物所制备的液体单位剂量形式(即Ⅳ袋)稀释。儿科使用的Ⅳ袋容积为100 ml。
可清楚了解的是根据患者年龄和状况的不同，有必要改变常规的剂量。所以，本发明所给予能达到治疗或预防作用的化合物的具体剂量将根据具体的周围环境而确定，包括例如所给予的化合物、给药途径和所治疗的疾病。一般的日剂量含有约每kg体重0.01-50 mg本发明活性成分的无毒化合物(Ⅰ)剂量水平。
本发明治疗或预防脓毒病的方法是给予需要此治疗的哺乳动物治疗上有效量的通过溶解本发明药用制剂制备的溶液。对于脓毒病患者的给药可以是连续或间断给药。
决定是否开始治疗脓毒病将依据脓毒病临床特征表现或者显示脓毒串联(cascade)(包括肾病并发症或者血凝结异常或者多器官衰竭)发生的实验室试验而决定。典型的临床特征为发热、发冷、心动过速、呼吸急促、精神状态变化、低温、高温、呼吸速率或心率加快或抑制、白细胞计数增加或降低以及低血压。这些及其它症状在本领域都是非常熟悉的，见标准参考资料，如Harrison’s Principles ofInternal Medicine(ISBN 0-07-032370-4)1994,p511-515。
确定治疗时间的期限可根据从商业上提供的试验的标准临床试验结果或者能确定脓毒病症状的检测仪器决定。本发明方法可通过连续或间断地给予治疗上有效量的由冻干药用制剂制备的溶液直至达到有效地治疗脓毒发作来进行。可进行多至总数约60日的给药，其优选疗程持续达10日。
本发明方法的结束治疗的决定可根据从商业上提供的试验的标准临床试验结果或者检测仪器或者脓毒病临床症状特征的消失确定。脓毒病复发时可以恢复进行治疗。
根据本发明方法和组合物还可以成功治疗儿科形式的脓毒病。
实施例
通过以下实施例(但不限于此)更详细地说明和解释本发明：实施例1和对照实施例1：
通过将表2中的物质与溶剂混合制备溶液，该溶剂是体积为20 ml的注射用水、等渗氯化钠溶液和5％葡萄糖溶液中的一种。
表2溶液的制备
对照实施例1-1 实施例1-1 实施例1-2 实施例1-3 实施例1-4 实施例1-5
    A.I     20 mg  20 mg  20 mg  20 mg  20 mg  20 mg
柠檬酸钠   4 mg   8 mg  12 mg  16 mg  20 mg
A.I.=活性成分，柠檬酸钠=柠檬酸三钠二水合物
溶解度试验是在制备后立即以及室温下储备24小时后通过裸眼观测该溶液来进行的。表3-5给出溶解度的试验结果。每个表中清楚显示出加入本发明的助溶剂能改善该溶液的稳定性。
表3溶解度试验结果(向表1的制剂中加入20 ml水1)
对照实施例1-2-20W 实施例1-1-20W 实施例1-2-20W 实施例1-3-20W 实施例1-4-20W 实施例1-5-20W
起始     0-△     0     0     0     0     0
储存24小时后     △     0-△     0     0     0     0
表4溶解度试验结果(向表1的制剂中加入20 ml盐水2)
对照实施例1-2-S 实施例1-1-20S 实施例1-2-20S 实施例1-3-20S 实施例1-4-20S 实施例1-5-20S
起始     0-△     0     0     0     0     0
储存24小时后     △     0     0     0     0     0
表5溶解度试验结果(向表1的制剂中加入20 ml葡萄糖溶液3)
对照实施例1-1-20G 实施例1-1-20G 实施例1-2-20G 实施例1-3-20G 实施例 1-4-20G 实施例1-5-20G
起始     △     0     0     0     0     0
储存24小时后     △     0     0     0     0     0
表2-4中的符号意义
0…极好的溶液
△溶液中稍稍出现结晶
1水…注射用水
2盐水…等渗氯化钠溶液
3葡萄糖溶液…5％葡萄糖溶液实施例2-4＆对照实施例2：
冷冻干燥前的处理溶液通过将表6的物质溶解于如日本药典中所述的溶剂的注射用水中制备，化合物(Ⅰ)的浓度为10 mg/g。将冷冻干燥前的处理溶液用孔隙尺度为0.22微米的滤膜无菌过滤，然后分装于玻璃管制瓶中。
冷冻干燥如下进行。在-40℃下进行初步冷冻过程3小时，在-10℃下进行加热处理过程10小时，再在-40℃下进行再冷冻过程3小时。然后，在0℃、2.0 Pa下进行初步干燥过程24小时，再在60℃、2.0 Pa下进行第二次干燥过程5小时。由此得到实施例2-4的冻干制剂。为进行对照，根据方法制备对照实施例2的制剂，该方法其中过滤过程和分装过程与实施例2-4相同，冷冻干燥与实施例2-4的过程基本相同，其在-40℃下进行初步冷冻过程3小时，在10℃、10 Pa下进行初步干燥步骤20小时，再在40℃、2.0 Pa下进行第二次干燥步骤5小时。
表6冻干制剂的组成(1瓶)
实施例2 实施例3 实施例4 对照实施例2
    A.I.     53 mg     53 mg     53 mg     100 mg
柠檬酸钠     20 mg     20 mg     20 mg
甘露醇     -     25 mg     50 mg
A.I.=活性成分，柠檬酸钠=柠檬酸三钠二水合物
表7显示在实施例2-4中冷冻干燥后即刻观察到的冷冻干燥滤饼的外观。加入本发明稳定剂得到良好的冻干制剂，其中该冷冻干燥滤饼没有碎裂部分、皱缩部分以及滤饼表面上的薄层部分，并且该滤饼未有许多变色。
表7冷冻干燥后的滤饼的外观
实施例2 实施例3 实施例4 对照实施例2
瓶上部滤饼 无 无 无 一些
颜色 黄色 亮黄色 暗白色 暗黄色
滤饼外观 在滤饼表面部分皱缩 在滤饼表面部分皱缩 无变化的优质滤饼 滤饼碎裂和皱缩
1该滤饼没有碎裂部分、皱缩部分以及滤饼表面上的薄层部分。
对10瓶实施例4中得到的冻干制剂中的化合物(Ⅰ)进行含量均匀度试验。通过HPLC方法测定化合物(Ⅰ)的含量。每瓶中化合物(Ⅰ)的含量相当于化合物(Ⅰ)理论量值的99.0％-103.4％，它表明本发明的冻干制剂具有满意的含量均匀度。
测定10瓶实施例4中得到的冻干制剂的重新配制时间。该再重新配制时间的测定通过向该样品中加入10 ml注射用水，以200次/mm振摇所得到的溶液，然后测定至样品完全溶解的时间来进行。该重新配制时间为7-18秒。本发明冻干制剂具有满意的重新配制性质。
在60℃下，将三只密封的实施例2的冻干制剂的小瓶进行2个月的存储稳定性试验。3瓶中残余含量百分率都相当于冷冻干燥后最初值的99％。本发明冻干制剂具有满意的存储稳定性。
实施例5：
冷冻干燥前的处理溶液通过将表8的物质溶解于如日本药典中所述的溶剂的注射用水中制备，化合物(Ⅰ)的浓度为15 mg/g。将冷冻干燥前的处理溶液用孔隙尺度为0.22微米的滤膜进行无菌过滤，然后分装于玻璃瓶中。
表8冻干制剂的组成(1瓶)
    实施例5
 A.I.     127 mg
柠檬酸钠     36 mg
甘露醇     180 mg
A.I.=活性成分，柠檬酸钠=柠檬酸三钠二水合物
冷冻干燥如下进行。在-40℃下进行初步冷冻步骤3小时，在-10℃下进行加热处理步骤10小时，再在-40℃下进行再冷冻过程3小时。然后，在0℃、10 Pa下进行初步干燥步骤60小时，再在60℃、4 Pa下进行第二次干燥步骤5小时。由此得到实施例5的冻干制剂。
在实施例5中冷冻干燥后即刻观测该滤饼的外观。该滤饼没有碎裂部分、皱缩部分以及滤饼表面上的薄层部分，该滤饼的颜色为暗白色。
对10瓶实施例5中得到的冻干制剂中的化合物(Ⅰ)进行含量均匀度试验。通过HPLC方法测定化合物(Ⅰ)的含量。每瓶中化合物(Ⅰ)的含量相当于化合物(Ⅰ)理论量值的99.8％-101.3％，它表明本发明的冻干制剂具有满意的含量均匀度。
测定10瓶实施例5中得到的冻干制剂的重新配制时间。该重新配制时间的测定通过向该样品中加入10 ml注射用水，以200次/mm振摇所得到的溶液，然后测定至样品完全溶解的时间来进行。该再溶解时间为22-29秒。本发明冻干制剂具有满意的重新配制性质。
实施例6：
制备本发明冻干组合物的其它实施例如下：
制备适于冷冻干燥的溶液(处理溶液)：
(A)将相当于固体冻干药用组合物的最终体积的约80％体积的水加入到制备容器中。
(B)向该容器中先加入甘露醇和柠檬酸钠，然后搅拌至完全溶解。
(C)向该容器中加入[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠，然后搅拌至完全溶解。
(D)加入剩余的水使最终活性成分的浓度达到10 mg/ml。
如下进行冷冻干燥的连续过程：
1．将含有10ml本实施例以上步骤中制备的处理溶液的可密封瓶置于预冷至0℃的冷冻干燥器的隔板上。
2．当将全部管瓶置于隔板上后，将隔板温度冷却至-40℃。当所检测管瓶的产品温度为-40℃时，即将管瓶在此温度下保持2小时。
3．然后将隔板温度升至-10℃以使该冷冻的溶液猝灭。该温度在能使溶质结晶的该溶液的崩溃温度之上。在该温度下，将产物保持数小时。
4．短时间内再将隔板温度降至-40℃以完成猝灭(温度循环)过程。
5．然后通过将隔板温度增加至0℃并将干燥箱压力降低至约13.3Pa(100毫米汞柱)开始初步干燥。初步干燥24小时以上直至产物的温度开始升高，其表明已除去了溶剂水。
6．通过在保持干燥箱压力13.3 Pa(100毫米汞柱)下，将干燥箱温度升至28℃并且保持数小时实现第二次干燥。产物为灰白色的固体未碎裂饼。
如以上实施例所示，本发明提供了稳定并具有良好重新配制性质的化合物(Ⅰ)的药用组合物。
本领域技术熟练人员清楚了解对于本发明组合物和方法可以进行各种修饰和改变。因而表明本发明包括这些修饰和改变，只要这些修饰和改变在增补的权利要求及其等价物的范围之内。
特地将以上所引用的所有出版物的公开内容全部结合到本发明中作为参考，其程度如将每个文献分别结合作为参考相同。

Claims (27)

1．药用组合物，它含有作为活性成分的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠和作为助溶剂的螯合剂。
2．根据权利要求1的药用组合物，其中所述螯合剂是至少一个化合物，其选自柠檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸以及它们的盐。
3．根据权利要求1的药用组合物，其中所述螯合剂是柠檬酸钠。
4．根据权利要求1的药用组合物，其中所述螯合剂的量是活性成分的相当的酸量的1％-400％(w/w)。
5．根据权利要求3的药用组合物，其中柠檬酸钠的量是活性成分的相当酸量的10％-100％(w/w)。
6．根据权利要求1的药用组合物，除所述活性成分和该螯合剂外，它是无盐的。
7．根据权利要求1的药用组合物，它是通过冷冻干燥的。
8．根据权利要求7的药用组合物，它还包括至少一个作为稳定剂的化合物，其选自固体糖和糖-醇。
9．根据权利要求8的药用组合物，其中所述稳定剂是至少一个化合物，其选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖。
10．根据权利要求8的药用组合物，其中所述稳定剂是甘露醇。
11．根据权利要求8的药用组合物，其中所述稳定剂的量是活性成分的相当酸量的40％-500％(w/w)。
12．冻干组合物，它含有作为活性成分的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠、稳定剂和助溶剂。
13．权利要求12的组合物，其中所述助溶剂是至少一个化合物，其选自柠檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸以及它们的盐；而所述稳定剂是选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖中的至少一个化合物。
14．权利要求12的组合物，其中所述助溶剂是柠檬酸钠二水合物或EDTA二钠；所述稳定剂是甘露醇。
15．权利要求12的组合物，其中相对于每活性成分的相当酸的量，所述稳定剂以1％-100％(w/w)量存在，助溶剂以50％-200％(w/w)量存在。
16．权利要求12或13或14或15中任一项的组合物，除活性成分、助溶剂和稳定剂外，它是无盐的。
17．制备本发明药物制剂的方法，其包括步骤：
a)将含有[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠、助溶剂和稳定剂的组合物溶于水性溶剂中；
b)将(a)步骤生成的溶液冷却至温度约-33℃以下；
c)将(b)步骤产物加热至温度约-33℃以上；
d)将(c)步骤产物冷却至温度约-33℃以下；
e)将(d)步骤产物加热至温度约-13℃以上，在低于一个大气压下(subatmospheric)，用足够时间从水性溶剂中除去水，得到固体冻干产物。
18．权利要求17的方法，其中：
步骤(a)通过将下列物质溶解于水性溶剂中进行：[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠；选自柠檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸以及它们的盐的助溶剂，其量是活性成分的相当酸量的1％-100％(w/w)；选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖的稳定剂，其量是活性成分所述的相当酸量的50％-200％w/w)。
19．权利要求17的方法，其中：
步骤(b)、(c)、(d)和(e)每一步都至少进行半小时，步骤(e)在低于133 Pa(1000毫米汞柱)下的低于一个大气压下进行。
20．根据权利要求17方法制备的冻干组合物。
21．抑制由脂肪酸释放介导的sPLA2的方法，它包括使sPLA2与从权利要求1或12的组合物中制备的治疗有效量的溶液接触。
22．治疗哺乳动物，包括人的缓解炎症病理作用的方法，其中该方法包括非肠道给予该哺乳动物治疗有效量的从权利要求1或12的组合物中制备的溶液。
23．治疗或预防脓毒病的方法，其包括给予治疗有效量的含有以下成份的水溶性溶液：
a)[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠，
b)柠檬酸三钠二水合物，和
c)甘露醇。
24．用于制备治疗易患脓毒病哺乳动物，包括人的药物的权利要求1或12的冻干组合物。
25．包含权利要求1或12冻干组合物的剂量浓缩包装封闭容器，该容器具有足够的空间以加入足量体积的水性溶剂形成所述制剂的浓缩溶液。
26．在治疗炎性疾病中适于装有供静脉注射液体的单位剂量Ⅳ袋或Ⅳ瓶，其中该改良方法包括：用从权利要求1或12的组合物中制备的水性溶液灌装所述袋。
27．根据本文任何实施例说明的用于治疗炎性疾病的冻干组合物。
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