DE69928500T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend den phospholipase inhibitor natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1 h-indol-4-yl]oxy]acetat - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend den phospholipase inhibitor natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1 h-indol-4-yl]oxy]acetat Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Arzneimittel, welche einen Phospholipaseinhibitor enthalten, genauer ein stabileres Arzneimittel, welches Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat als einen Wirkstoff enthält, und ein Verfahren für ihre Herstellung über Lyophilisierung.
  • Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat (hier nachstehend in dieser Beschreibung als Verbindung (I) oder als Wirkstoff bezeichnet) ist eine nützliche Verbindung als ein Inhibitor gegen nicht pankreatische sekretorische Phospholipase A2 des Menschen (hier nachstehend als sPLA2 bezeichnet), wie in JP-A 7-285933, der Europäischen Patentanmeldung Nr. 95 30 2166.4 (EP Veröffentlichungsnr. 0 675 110 A1) und US Patentnr. 5,654,226 offenbart.
  • Medikamente für Injektionen werden normalerweise nicht nur zu Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen formuliert, sondern auch zu lyophilisierten Zubereitungen, welche vor der Verwendung gelöst werden, welche stabil sind, haltbar gemacht werden können und einfach rekonstituiert werden. Wie dem Fachmann im Allgemeinen bekannt ist, ist es einfach, die lyophilisierten Zubereitungen steril zu halten und fremdes unlösliches Material von den lyophilisierten Zubereitungen zu beseitigen.
  • Betreffend injizierbare Zubereitungen offenbart JP-A 7-285933 eine isotonische Salzlösung von Verbindung (I) mit einer Konzentration von 0,1 g/l und ein Verfahren zur intravenösen Infusion der Salzlösung, aber sie offenbart keine Zusammensetzungen wie jene der vorliegenden Erfindung. Eine stabile pharmazeutische Zubereitung der Verbindung (I), insbesondere eine stabile injizierbare Zubereitung der Verbindung (I) oder eine lyophilisierte Zubereitung der Verbindung (I) zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen wurden lange gewünscht.
  • Eine Lagerung eines Arzneimittels von Verbindung (I), welches durch bekannte Verfahren hergestellt wurde, kann zu Abbau von seinem Inhalt und einer Färbung und einer Verschlechterung seiner Rekonstitutionseigenschaften, insbesondere im Falle von Injektionen, welche vor der Verwendung gelöst werden, führen. Es ist schwierig, ein Arzneimittel von Verbindung (I) bereit zu stellen, welches nach langer Lagerung bei Raumtemperatur eine gute Stabilität und eine gute Rekonstitutionseigenschaft, insbesondere für Injektionen von Verbindung (I), welche vor der Verwendung gelöst werden, aufweist. Genauer, da Verbindung (I) eine kaum lösliche Verbindung ist, ist es schwierig, eine klare Lösung von Verbindung (I) nur durch Mischen der Verbindung (I) mit einem Lösungsmittel zu erhalten, was es wünschenswert macht, eine Injektionslösung und eine Verarbeitungslösung zu erhalten.
  • Sogar wenn eine klare Lösung von Verbindung (I) durch Verändern von Bedingungen wie Temperatur und dergleichen erhalten wird, würde nach langer Lagerung ein Abbau einer Lösung von Verbindung (I) und eine Eintrübung stattfinden, was in Abbau und nicht einheitlichen Inhalten von Verbindung (I) in der Lösung oder der lyophilisierten injizierbaren Zubereitung von Verbindung (I) resultiert. Eines der Probleme, welches durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, ist, Verbindung (I) stabil in wässrigen Trägern zu halten.
  • Das Herstellen von lyophilisierten Produkten durch die Verfahren des Standes der Technik verursacht manchmal Probleme bei der Qualität. Diese Probleme schließen ein, eine Sublimation von einigen Bestandteilen, welche mit der von Wasser zusammenfallen, dass der Gehalt von Bestandteilen in dem lyophilisierten Produkt abnimmt, eine teilweise Verfestigung des Produkts, dass lyophilisierte Zubereitungen gespalten und geschrumpft sind und eine dünne Schicht auf der Oberseite des Kuchens aufweisen können, Haftung am oberen Teil der Fläschchen und Spritzer, und nicht einheitliche Erscheinung der lyophilisierten Kuchen. Pharmazeuten und dergleichen benötigen Injektionen, welche vor der Verwendung in einer Infusionslösung gelöst werden, zum Beispiel sollte eine lyophilisierte Injektion gute Rekonstitutionseigenschaften aufweisen.
  • Ein anderes Problem, welches durch die vorliegende Erfindung gelöst wird, ist die Bereitstellung einer ausgezeichneten lyophilisierten Zubereitung von Verbindung (I) mit guter Qualität mit einer einheitlichen Erscheinung, einer guten Rekonstitution und keinem Abbau ihrer Inhalte während der Lagerung.
  • Die Erfinder untersuchten verschiedene Additive für Zubereitungen von Verbindung (I), um die vorstehend erwähnten Probleme zu lösen. Als ein Ergebnis entdeckten die Erfinder verbesserte Zubereitungen von Verbindung (I) mit gewünschten Qualitäten wie kein Abbau der Inhalte, gute Stabilität, eine einheitliche Erscheinung und eine gute Rekonstitutionseigenschaft durch Zugeben von Natriumcitrat als einen Lösungsvermittler und Mannitol als einen Stabilisator zu einer Zubereitung mit Verbindung (I) und Unterziehen einer Lyophilisierung wie in den angehängten Patentansprüchen dargelegt.
  • Diese Erfindung ist eine lagerstabile feste lyophilisierte Zusammensetzung von Verbindung (I), welche zur Herstellung einer Flüssigkeit geeignet ist, die zur Behandlung von Entzündungserkrankungen (einschließlich Sepsis) bei Säugern nützlich ist.
  • Diese Erfindung ermöglicht folglich die Bereitstellung einer wässrigen Lösung einer lyophilisierten Zusammensetzung von Verbindung (I), welche zur Behandlung von Entzündungserkrankungen (einschließlich Sepsis) bei Säugern nützlich ist.
  • Diese Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer lagerstabilen und einfach rekonstituierten lyophilisierten Zusammensetzung von Verbindung (I).
  • Diese Erfindung stellt auch eine Grundlage für ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von Entzündungserkrankungen bei Säugern unter Verwendung der lyophilisierten Zusammensetzung von Verbindung (I) bereit.
  • Diese Erfindung kann auch zur Bereitstellung einer Dosierungseinheit-i.v.-Tasche oder -Flasche verwendet werden, welche eine lyophilisierte Zusammensetzung von Verbindung (I), gelöst in einem wässrigen Medium mit einer Konzentration, welche zur direkten Injektion in einen Säuger zur Behandlung von Entzündungserkrankungen (einschließlich Sepsis) geeignet ist, enthalten.
  • Diese Erfindung ist ein abgedichteter Dosiskonzentrat-Behälter, welcher eine feste lyophilisierte Zusammensetzung von Verbindung (I) enthält.
  • Definitionen:
  • Der Ausdruck „lyophilisierte Zusammensetzung(en)" betrifft die feste gefriergetrocknete Materialzusammensetzung, welche durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wird und als wesentliche Bestandteile umfasst: (1) Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1- (phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat; (2) Natriumcitrat als einen Lösungsvermittler; und (3) Mannitol als einen Stabilisator.
  • Der Ausdruck „Wirkstoff" (auch „Verbindung (I)" gennannt) betrifft die Verbindung Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat, eine Verbindung, welche durch die folgende Formel dargestellt wird:
    Figure 00040001
  • Der Ausdruck „Säuger" schließt einen Menschen sowie verwandte wichtige Tierspezies von Säugern, domestizierte Vierfüßer wie Affen, Hunde, Katzen, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen und Kühe ein.
  • Der Ausdruck „Entzündungserkrankungen" betrifft Erkrankungen wie Reizkolon, Sepsis, septischen Schock, Schocklunge (ARDS), Pankreatitis, durch Trauma hervorgerufenen Schock, Bronchialasthma, allergische Rhinitis, rheumatoide Arthritis, Mukoviszidose, Schlaganfall, akute Bronchitis, chronische Bronchitis, akute Bronchiolitis, chronische Bronchiolitis, Osteoarthritis, Gicht, Spondylarthropathris, Morbus Bechterew, Reiter-Syndrom, Arthropathia psoriatica, enterapathrische Spondylitis, juvenile Arthropathie oder juvenilen Morbus Bechterew, reaktive Arthropathie, infektiöse Arthritis oder Arthritis nach Infektion, Gonokokkenarthritis, Tuberkulosearthritis, virale Arthritis, Arthritis fungosa, Arthritis syphilitica, Lyme-Krankheit, Arthritis in Zusammenhang mit dem „Vaskulitis-Syndrom", Polyarteriitis nodosa, Immunkomplexvaskulitis, Luegenec-Granulomatose, Polymyalginrheumatismus, Gelenkzellenarteriitis, Calciumkristallablagerungs-Arthropathris, Pseudogicht, nicht artikulärer Rheumatismus, Bursitis, Sehnenscheidenentzündung, Epicondylitis (Tennisellenbogen), Karpaltunnelsyndrom, Schaden durch Dauerbelastung (Schreibmaschinenschreiben), verschiedenartige Formen von Arthritis, neuropathische Gelenkerkrankung (Charco und Gelenk), Hämarthrose (Hämarthros), Schoenlein-Henoch-Syndrom, hypertrophische Osteoarthropathie, multizentrische Retikulohistiozytose, Arthritis in Zusammenhang mit bestimmten Erkrankungen, Surcoilose, Hämochromatose, Sichelzellerkrankung und andere Hämoglobinopathrien, Hyperlipoproteinämie, Hypogammaglobulinämie, Hyperparathyroidismus, Akromegalie, familiäres Mittelmeerfieber, Behat-Krankheit, systemischen Lupus erythematosus oder rezidivierende Polychondritis und verwandte Erkrankungen, welche einschließen oder aufrechterhalten werden durch sPLA2-vermittelte Freisetzung von Fettsäure und die Arachidonsäurekaskade und ihre schädlichen Produkte.
  • Der Ausdruck „Erweichungstemperatur" beschreibt die Glasübergangstemperatur für amorphe Feststoffe oder die eutektische Temperatur für kristalline Feststoffe. Die Erweichungstemperatur ist die Temperatur, oberhalb welcher das Produkt nicht vollständig gefroren ist. Gefriertrocknungsmikroskopie ermöglicht die Messung der Temperatur, bei welcher gefrorene Lösungen beginnen ihre feste Struktur während einem Sublimationsvorgang zu verlieren. Für gefrorene Lösungen von Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat wurde die Erweichungstemperatur vor dem Schmelzen bei etwa –33°C gemessen, während die Erweichungstemperatur nach dem Schmelzen etwa –13°C beträgt.
  • Der Ausdruck „Lösungsvermittler" betrifft Natriumcitrat, welches als ein Chelatbildner wirkt. Es wird in einer Menge verwendet, welche ermöglicht, dass der Wirkstoff stabile wässrige Lösungen, welche für medizinische Verwendung geeignet sind, bildet.
  • Der Ausdruck „Stabilisator" betrifft Mannitol. Es wird in einer Menge verwendet, welche ermöglicht, dass sich die lyophilisierte Zusammensetzung einfach löst, um wässrige Lösungen zu bilden, die für medizinische Verwendung geeignet sind.
  • Der Ausdruck „Dosiskonzentrat" betrifft eine Lösung einer pharmazeutischen Formulierung. Das Dosiskonzentrat kann in dem Behälter vorgehalten werden, in welchem es durch Zugeben eines wässrigen Lösungsmittels zur pharmazeutischen Formulierung gebildet wurde, oder es kann entfernt werden und extern vorgehalten werden. Das Dosiskonzentrat kann so wie es ist verwendet werden, wird aber im Allgemeinen weiter zu einer Dosierungseinheitskonzentration zur Verabreichung an einen Säuger verdünnt. Das gesamte Volumen des Dosiskonzentrats oder Aliquote davon können bei der Herstellung einer/von Einheitsdosis/Einheitsdosen zur Behandlung durch das Verfahren dieser Erfindung verwendet werden.
  • Der Ausdruck „die äquivalente Säure des Wirkstoffs" oder „die äquivalente Säure von Verbindung (I)" bedeutet [[3-(2-Amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäure. In dieser Beschreibung wird das Gewicht des Wirkstoffs durch das wirkliche Gewicht von Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat angezeigt. Beim Anzeigen eines Anteils (Gew.-%) des Wirkstoffs ist er jedoch bezogen auf die äquivalente Säure des Wirkstoffs berechnet. Folglich müssen Gewichte des Wirkstoffs mit dem Faktor 100/105,8 multipliziert werden, um das äquivalente Gewicht der äquivalenten Säure zu berechnen.
  • Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs:
  • Verbindung (I), welche in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann durch das bekannte in JP-A 7-285933 beschriebene Verfahren synthetisiert werden und kann für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Zubereitungen in jedwedem Zustand, einschließlich Kristall-, amorphen, Hydrat-, Solvat- oder einem Gemisch von solchen Formen, verwendet werden. In ähnlicher Weise kann Verbindung (I) durch die Syntheseschemata, welche in US Patentnr. 5,654,326 gelehrt werden, hergestellt werden; wobei die Offenbarung davon hier durch Bezugnahme aufgenommen wird. Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) wird in der US Patentanmeldung mit der Seriennr. 09/105381, eingereicht am 26. Juni 1998 und mit dem Titel „Process for Preparing 4-substituted 1-H-Indole-3-glyoxyamides", beschrieben, wobei die gesamte Offenbarung davon hier durch Bezugnahme aufgenommen wird.
  • Eine veranschaulichende Synthese von Verbindung (I) ist wie in den Schritten (A) bis (F) folgt: Herstellung von Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat, eine Verbindung, welche durch die folgende Formel dargestellt wird:
    Figure 00070001
  • Schritt A. Herstellung von 2-Ethyl-4-methoxy-1H-indol:
  • Eine Lösung von 140 ml (0,18 Mol) 1,3 M sec-Butyllithium in Cyclohexan wurde langsam zu N-tert-Butoxycarbonyl-3-methoxy-2-methylanilin (21,3 g, 0,09 Mol) in 250 ml THF gegeben, wobei die Temperatur mit einem Trockeneis-Ethanol-Bad unter –40°C gehalten wurde. Das Bad wurde entfernt und man ließ die Temperatur auf 0°C steigen und dann wurde das Bad ersetzt. Nachdem die Temperatur auf –60°C gekühlt worden war, wurden 18,5 g (0,18 Mol) N-Methoxy-N-methylpropanamid in einem gleichen Volumen an THF tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und es wurde für weitere 18 Stunden gerührt. Es wurde dann in ein Gemisch von 300 ml Ether und 400 ml 0,5 N HCl gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert, wobei 25,5 g eines Rohprodukts von 1-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxyphenyl]-2-butanon erhalten wurden. Dieses Material wurde in 250 ml Methylenchlorid und 50 ml Trifluoressigsäure gelöst und für insgesamt 17 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert und Ethylacetat und Wasser wurden zu dem zurückbleibenden Öl gegeben. Das Ethylacetat wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde dreimal an Kieselsäure chromatographiert, wobei mit 20 % EtOAc/Hexan eluiert wurde, wobei 13,9 g 2-Ethyl-4-methoxy-1H-indol erhalten wurden.
  • Schritt B. Herstellung von 2-Ethyl-4-methoxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol:
  • 2-Ethyl-4-methoxy-1H-indol (4,2 g, 24 mMol) wurde in 30 ml DMF gelöst und 960 mg (24 mMol) 60 % NaH/Mineralöl wurden zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurden 2,9 ml (24 mMol) Benzylbromid zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Das kombinierte Ethylacetat wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert und es wurde mit 20 % EtOAc/Hexan eluiert, wobei 3,1 g (49 % Ausbeute) 2-Ethyl-4-methoxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol erhalten wurden.
  • Schritt C. Herstellung von 2-Ethyl-4-hydroxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol:
  • 3,1 g (11,7 mMol) 2-Ethyl-4-methoxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol wurden durch Behandeln davon mit 48,6 ml 1 M BBr3 in Methylenchlorid mit Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden, gefolgt von Konzentration bei verringertem Druck O-demethyliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Konzentrieren bei verringertem Druck wurde der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20 % EtOAC/Hexan eluiert wurde, wobei 1,58 g (54 % Ausbeute) 2-Ethyl-4-hydroxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol erhalten wurden.
  • Schritt D. Herstellung von [[2-Ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester:
  • 2-Ethyl-4-hydroxy-1-(phenylmethyl)-1H-indol (1,56 g, 6,2 mMol) wurde zu einem Gemisch von 248 mg (6,2 mMol) 60 % NaH/Mineralöl in 20 ml DMF gegeben und für 0,67 Stunden gerührt.
  • Dann wurden 0,6 ml (6,2 mMol) Methylbromacetat zugegeben und das Rühren wurde für 17 Stunden fortgeführt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20 % EtOAc/Hexan eluiert wurde, wobei 1,37 g (69 % Ausbeute) [[2-Ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester erhalten wurden.
  • Schritt E. Herstellung von [[3-(2-Amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester:
  • Oxalylchlorid (0,4 ml, 4,2 mMol) wurde zu 1,36 g (4,2 mMol) [[2-Ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester in 10 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen. Wasserfreier Ammoniak wurde für 0,25 Stunden eingeleitet, das Gemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Ethylacetat gerührt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 1,37 g eines Gemisches von [[3-(2-Amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester und Ammoniumchlorid erhalten wurden. Dieses Gemisch schmolz bei 172–187°C.
  • Schritt F. Herstellung von [[3-(2-Amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäure-Natriumsalz:
  • Ein Gemisch von 788 mg (2 mMol) [3-(2-Amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]essigsäuremethylester, 10 ml NaOH und 30 ml McOH wurde erwärmt, um es für 0,5 Stunden bei Rückfluss zu halten, es wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und bei verringertem Druck konzentriert.
  • Identität und Anteil von Bestandteilen in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln und lyophilisierten Zusammensetzungen:
  • In einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches Verbindung (I) als Wirkstoff und Natriumcitrat als einen Lösungsvermittler umfasst. Natriumcitrat ist als wasserfreies Trinatriumcitrat, Trinatriumcitrat-Dihydrat und Trinatriumcitrat-Pentahydrat erhältlich, wird aber am praktischsten und am stärksten bevorzugt in der Form von Trinatriumcitrat-Dihydrat (Molgewicht 294,10) verwendet.
  • Die Menge des Lösungsvermittlers beträgt 1 bis 100 % (Gew./Gew.) der Menge der äquivalenten Säure von Verbindung (I). Das Gewicht des Lösungsvermittlers beträgt bevorzugt 25 % bis 100 % (Gew./Gew.) der Menge der äquivalenten Säure von Verbindung (I).
  • Das im vorhergehenden Abschnitt beschriebene Arzneimittel weist auch eine wirksame Menge eines Stabilisators auf. Der Stabilisator ist Mannitol.
  • Die Menge des Stabilisators beträgt 50 % bis 200 % (Gew./Gew.) der Menge der äquivalenten Säure von Verbindung (I).
  • Ohne von der Aufgabe und vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, können gegebenenfalls andere pharmazeutisch verträgliche Additive zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen gegeben werden. Wo eine Lösung für Injektion hergestellt wird, können ein Isotonie herbeiführendes Mittel, ein beruhigendes Mittel oder andere Zusatzstoffe dazu gegeben werden.
  • Bevorzugt sind die vorstehend beschriebenen Arzneimittel salzfrei, außer dem Wirkstoff, dem Lösungsvermittler und dem Stabilisator.
  • Erfindungsgemäße lyophilisierte Zusammensetzungen:
  • Die im vorhergehenden Abschnitt beschriebenen Arzneimittel werden lyophilisiert und werden mit einem Schmelzschritt unter Verwendung der Erweichungstemperaturcharakteristika von Verbindung (I) hergestellt.
  • Die lyophilisierte Zusammensetzung enthält Lösungsvermittler von 1 bis 100 % (Gew./Gew.) der Menge der äquivalenten Säure von Verbindung (I). Wenn der Lösungsvermittler Trinatriumcitrat-Dihydrat ist, wird er bevorzugt von 10 % bis 100 % der Menge des Wirkstoffs verwendet.
  • Tabelle 1 listet erfindungsgemäße spezielle bevorzugte lyophilisierte Zusammensetzungen auf (alle Mengen in Milligramm) Tabelle 1
    Figure 00100001
    • W.S. = Wirkstoff, Na-Citrat = Trinatriumcitrat-Dihydrat, EDTA = Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz
  • Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen festen lyophilisierten Zusammensetzungen im Wesentlichen salzfrei, außer der Verbindung (I) und dem Stabilisator und dem Lösungsvermittler, welche darin enthalten sind.
  • Die lyophiliserte pharmazeutische Formulierung kann in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem Wasser, welches gegebenenfalls Salzlösung enthält, und/oder sterilem Wasser, welches Zucker enthält, gelöst werden. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für intravenöse Injektion in einer Konzentration von 2 mg/ml in einer wässrigen Lösung von 4 % Dextrose/0,5 % Na-Citrat gelöst werden.
  • Wie hier verwendet, betreffen die Ausdrücke „lyophilisierte Zusammensetzungen", „Arzneimittel" und „pharmazeutische Zubereitungen" alle Zubereitungen, welche in „General rules for preparation" im Japanischen Arzneibuch beschrieben werden, bevorzugt jene, welche Lösungs- und Injektionszubereitungen sind, stärker bevorzugt Lösungen für Injektion und lyophilisierte Zubereitungen für Injektion.
  • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen lyophilisierten Zusammensetzungen:
  • Die erfindungsgemäßen lyophilisierten Zusammensetzungen betreffen eine Zubereitung, welche durch Gefriertrocknen einer Lösung hergestellt wird, die Verbindung (I) enthält, einem Wärmebehandlungsvorgang unterzogen wird und in einem hohen Vakuum zum Sublimieren von Wasser getrocknet wird, wie in den angehängten Patentansprüchen dargelegt ist. Solche lyophilisierten Zubereitungen schließen lyophilisierte Zubereitungen für Injektion wie vorstehend erwähnt ein. Die lyophilisierte Zubereitung kann durch herkömmliche Verfahren, einschließlich Hordenlyophilisierungs-, Sprühlyophilisierungs- und Fläschchenlyophilisierungsverfahren, hergestellt werden. Fläschchenlyophilisierung ist zur Herstellung von mehrfachen Dosierungseinheiten der Erfindung wie nachstehend beschrieben vorteilhaft.
  • Um eine lyophilisierte Zubereitung von Verbindung (I) durch das erfindungsgemäße Verfahren zu erhalten, wird zuerst vor dem Lyophilisieren eine Verarbeitungslösung hergestellt. Die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren ist eine Lösung, welche durch Mischen und Rühren von Verbindung (I), dem Lösungsvermittler, dem Stabilisator und einem Lösungsmittel, bis das Gemisch klar wird, hergestellt wird. Bei der Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile zu dem Lösungsmittel ist es stark bevorzugt, zuerst den Lösungsvermittler und den Stabilisator zu lösen und danach Verbindung (I) zu lösen. Das Lösungsmittel ist bevorzugt ein wässriges Lösungsmittel wie Wasser, gereinigtes Wasser, Wasser für Injektion, isotonische Natriumchloridlösung oder Glucoseinjektion wie im Japanischen Arzneibuch beschrieben und stärker bevorzugt ein salzfreies wässriges Lösungsmittel wie Wasser, Wasser für Injektion oder Glucoseinjektion. Die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren von Verbindung (I) kann Verbindung (I) in einer Konzentration von 0,5 % bis 2 % (Gew./Gew.) enthalten.
  • Falls gewünscht, kann die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren einem Filtrationsvorgang unterzogen werden. Der Filtrationsvorgang schließt zum Beispiel im Falle von Injektionszubereitungen eine Sterilfiltration und/oder eine Ultrafiltration der Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren ein, um Mikroorganismen oder andere verunreinigende Materialien aus der Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren zu beseitigen.
  • Falls gewünscht, kann die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren einem Verteilungsvorgang unterzogen werden. Der Verteilungsvorgang schließt zum Beispiel im Fall von Fläschchenlyophilisierungen einen Vorgang der Verteilung eines geeigneten Volumens der Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren in Fläschchen ein, wobei die Konzentration von Verbindung (I) berücksichtigt wird, damit Fläschchenprodukte eine gewünschte Menge an Verbindung (I) aufweisen.
  • Die lyophilisierte Zusammensetzung wird durch ein Verfahren von aufeinanderfolgendem Erwärmen und Abkühlen hergestellt. Ein Verfahren zur Herstellung einer lyophilisierten Zusammensetzung umfasst die aufeinanderfolgenden Schritte:
    • (a) Lösen von lyophilisierten Zusammensetzungsbestandteilen, welche Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat, Lösungsvermittler und Stabilisator umfassen, in einem wässrigen Lösungsmittel;
    • (b) Kühlen der Verarbeitungslösung aus Schritt (a) auf –35°C bis –45°C;
    • (c) Erwärmen des Produkts aus Schritt (b) auf –5°C bis –25°C;
    • (d) Kühlen des Produkts aus Schritt (c) auf –35°C bis –45°C;
    • (e) Erwärmen des Produkts aus Schritt (d) auf eine Temperatur oberhalb –13°C bei einem Druck unterhalb des Atmosphärendrucks von niedriger als 133 Pa für eine Zeit, die ausreicht, um Wasser aus dem wässrigen Lösungsmittel zu entfernen und ein festes lyophilisiertes Produkt zu ergeben.
  • Jeder der Schritte (b), (c), (d) und (e) wird bevorzugt für eine Zeitdauer von mindestens einer halben Stunde durchgeführt.
  • In Schritt (b) wird Verbindung (I) durch Kühlen auf –35°C bis –45°C gefroren. Dieser Kühlungsschritt wird bevorzugt über 2 bis 4 Stunden durchgeführt. Dieser Vorgang wird hier nachstehend als der „primäre Gefriervorgang" bezeichnet.
  • In Schritt (c) wird die im primären Gefriervorgang erhaltene gefrorene Lösung dann auf –5°C bis –25°C, bevorzugt –10°C bis –20°C erwärmt. Dieser Erwärmungsschritt wird über 3 Stunden, bevorzugt 5 bis 10 Stunden durchgeführt. Dieser Vorgang wird hier nachstehend als der „Wärmebehandlungsvorgang" bezeichnet.
  • Die im Wärmebehandlungsvorgang erhaltene Zusammensetzung wird in Schritt (d) wieder bei –35°C bis –45°C gefroren. Dieser Kühlungsschritt wird bevorzugt über 2 bis 4 Stunden durchgeführt. Dieser Vorgang wird hier nachstehend als der „Vorgang von wieder Gefrieren" bezeichnet.
  • Die Zusammensetzung, welche durch den primären Gefriervorgang, den Wärmebehandlungsvorgang und den Vorgang von wieder Gefrieren erhalten wurde, wird unter einem hohen Vakuum durch Sublimieren von Wasser gemäß Verfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, getrocknet. So wird eine erfindungsgemäße lyophilisierte Zubereitung erhalten. Falls gewünscht, kann ein Trocknen in zwei Schritten, in welchen die Temperatur und das Ausmaß des Vakuums unterschiedlich sind, zur vollständigen Entfernung von Wasser durchgeführt werden. Dieser Vorgang wird hier nachstehend als der „primäre Trocknungs"-Vorgang und der „sekundäre Trocknungs"-Vorgang bezeichnet.
  • Das Lyophilisierungsverfahren entfernt den Großteil des ursprünglich vorhandenen Wassers, aber das Endprodukt lyophilisierte Zusammensetzung kann etwas freies Wasser enthalten. Typischerweise kann der Wassergehalt im Bereich von 0,5 Gew.-% bis 5,0 Gew.-% liegen. Stärker typisch liegt der Wassergehalt im Bereich von 0,8 % bis 2,0 %.
  • Dosiskonzentrat- und Dosierungseinheitskonfigurationen der Erfindung:
  • Eine Dosiskonzentratkonfiguration der erfindungsgemäßen Formulierung ist ein abgedichteter Behälter, welcher eine Menge der erfindungsgemäßen lyophilisierten pharmazeutischen Formulierung enthält, die über ein Standardbehandlungsintervall wie 12 oder 24 Stunden verwendet wird. Die Dosiskonzentratkonfiguration wird durch Geben von lyophilisierter Zusammensetzung in einen Behälter (z.B. Glas- oder Kunststoffflaschen, Fläschchen, Ampullen) in ausreichender Menge, um einen Säuger für eine Zeitdauer zu behandeln, welche im Bereich von 1 Stunde bis 1 Woche, aber bevorzugt von 4 Stunden bis 48 Stunden liegt, hergestellt. Der Behälter enthält bevorzugt auch einen leeren Raum von ausreichender Größe, um (i) die Zugabe eines wässrigen Lösungsmittels und (ii) zusätzlichen Raum zu ermöglichen, wie zur Ermöglichung von Bewegung und Bewirken von vollständiger Lösung der lyophilisierten Zusammensetzung in dem zugegebenen wässrigen Lösungsmittel notwendig ist. Der Behälter kann mit einem durchdringbaren oberen Ende ausgestattet sein, zum Beispiel einer Gummiabdichtung, so dass wässriges Lösungsmittel durch Durchdringen der Abdichtung mit einer Injektionsspritze zugegeben werden kann und das Konzentrat darauffolgend durch die selbe Vorrichtung entfernt werden kann.
  • Ein Beispiel einer Dosiskonzentratkonfiguration ist ein Glasfläschchen mit einem Fassungsvermögen von etwa 10 bis etwa 100 Milliliter, welche 50 bis 5000 Milligramm lyophilisiertes Arzneimittel enthalten. Ein spezielles Beispiel ist eine 20-Glasflasche mit einer Gummiabdichtung mit lyophilisiertem Arzneimittel, welches 105,8 mg Verbindung (I), 50 mg Trinatriumcitrat-Dihydrat und 200 mg Mannitol enthält. Der leere Raum über der festen Zusammensetzung weist ausreichend Platz für die Zugabe eines Lösungsmittels wie steriles Wasser für Injektion sowie Platz zum Bewegen der gesamten Inhalte auf.
  • Die Zugabe des wässrigen Lösungsmittels zu der Dosiskonzentratkonfiguration resultiert in einem flüssigen Konzentrat, welches dann praktischerweise zur Bildung von Dosierungseinheiten von flüssigen pharmazeutischen Formulierungen durch Entfernen von Aliquotanteilen oder der gesamten Inhalte zur Verdünnung wie im folgenden Abschnitt dargelegt verwendet werden kann.
  • Einheitsdosis:
  • Die konzentrierte Lösung der lyophilisierten Zusammensetzung, welche in dem Dosiskonzentrat-Behälter gebildet wird, (typischerweise mit einer hellgelben Farbe) wird in einen i.v. (intravenös)-Behälter gegeben, der ein geeignetes wässriges Lösungsmittel enthält. Nützliche Lösungsmittel sind Standardlösungen für Injektion wie früher beschrieben (z.B. 5 % Dextrose oder steriles Wasser für Injektion, usw.). Typische Dosierungseinheit-i.v.-Taschen sind herkömmliche Glas- oder Kunststoffbehälter mit Einlass- und Auslassvorrichtungen und mit Standardfassungsvermögen (z.B. 250 ml und 500 ml). Die konzentrierte Lösung der lyophilisierten pharmazeutischen Formulierung wird in die Einheitsdosis-i.v.-Tasche in einer Menge gegeben, um eine Konzentration von etwa 0,05 bis 2,0 mg von Verbindung (I) pro ml und bevorzugt von 0,2 bis 0,8 mg pro ml zu erreichen.
  • Ohne von der Aufgabe und dem Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen können andere pharmazeutisch verträgliche Additive zu den erfindungsgemäßen lyophilisierten Zubereitungen gegeben werden. Wo die lyophilisierte Zubereitung für Injektion verwendet wird, können ein Isotonie herbeiführendes Mittel oder ein beruhigendes Mittel oder andere Zusatzstoffe dazu gegeben werden.
  • Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungserkrankungen:
  • Das verbesserte Behandlungsverfahren unter Verwendung der lyophilisierten Zusammensetzung kann wie folgt in die Praxis umgesetzt werden:
    Die verdünnten Formulierungen werden durch Injektion verabreicht, entweder subkutan oder in Muskelgewebe oder durch Injektion in eine Vene. Intravenöse Injektion ist die bevorzugte Art der Bereitstellung bei dem Säuger, der behandelt wird, und bietet den Vorteil einer schnellen Wirkung und eines schnellen Zugangs in den Blutkreislauf, insbesondere in Notfallsituationen.
  • Bevorzugt wird die erfindungsgemäße lyophilisierte pharmazeutische Formulierung mit einem wässrigen Lösungsmittel, welches für Injektion geeignet ist, verdünnt und eine flüssige Dosierungseinheitsform (nämlich i.v.-Tasche) wird zur Verabreichung an einen Säuger hergestellt. Eine i.v.-Tasche für pädiatrische Verwendung kann ein Fassungsvermögen von 100 ml aufweisen.
  • Es kann erkannt werden, dass es notwendig sein kann, Routinevariationen für die Dosierung abhängig vom Alter und dem Zustand des Patienten durchzuführen. Die spezielle Dosis einer gemäß dieser Erfindung verabreichten Verbindung zum Erhalten von therapeutischen oder prophylaktischen Wirkungen wird natürlich durch die besonderen Umstände im Umfeld des Falles bestimmt, einschließlich zum Beispiel durch die verabreichte Verbindung, den Verabreichungsweg und den Zustand, der behandelt wird. Typische tägliche Dosen werden eine nicht toxische Dosierungsmenge von Verbindung (I) von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht eines Wirkstoffes dieser Erfindung enthalten.
  • Diese Erfindung stellt eine Grundlage für ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Sepsis durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lösung, welche durch Lösen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung hergestellt wird, an einen Säuger, der dessen bedarf, bereit. Die Verabreichung an einen an Sepsis leidenden Patienten kann entweder kontinuierlich oder mit Unterbrechungen sein.
  • Die Entscheidung, die Therapie gegen Sepsis zu beginnen, wird auf dem Auftreten der klinischen Symptome von Sepsis oder Labortests, welche die Initiierung der Sepsiskaskade zeigen, (einschließlich Nierenkomplikationen oder Gerinnungsabnormitäten oder multiples Organversagen) basieren. Typische klinische Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Tachykardie, Tachypnoe, veränderter mentaler Zustand, Hypothermie, Hyperthermie, beschleunigter oder verlangsamter Atmungsrhythmus oder Herzschlag, erhöhte oder erniedrigte Anzahl von weißen Blutkörperchen und Hypotonie. Diese und andere Symptome, wie sie in Standarddruckschriften wie Harrison's Principles of Internal Medicine (ISBN 0-07-032370-4) 1994, Seiten 511–515 dargelegt werden, sind auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Die Entscheidung, die Länge der Therapie zu bestimmen, kann durch klinische Laborstandardergebnisse aus kommerziell erhältlichen Tests oder Instrumentierung, welche die Ausrottung der Symptome, die Sepsis definieren, unterstützt, unterstützt werden. Das Behandlungsverfahren kann durch kontinuierliche Verabreichung oder durch Verabreichung mit Unterbrechungen einer therapeutisch wirksamen Dosis der Lösung, welche aus der lyophilisierten pharmazeutischen Formulierung hergestellt wurde, für so lange wie es für die Behandlung der septischen Episode als wirksam erachtet wird, in die Praxis umgesetzt werden. Die Verabreichung kann bis zu insgesamt etwa 60 Tage durchgeführt werden, wobei ein bevorzugter Therapieverlauf bis zu 10 Tage dauert.
  • Die Entscheidung, die Therapie durch das Behandlungsverfahren zu beenden, kann durch klinische Laborstandardergebnisse aus kommerziell erhältlichen Tests oder Instrumentierung oder durch das Verschwinden von klinischen Symptomen, welche für Sepsis charakteristisch sind, unterstützt werden. Die Therapie kann beim Wiederauftreten von Sepsis erneut begonnen werden.
  • Pädiatrische Formen von Sepsis werden auch durch die Verfahren und Zusammensetzungen dieser Erfindung erfolgreich behandelt.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele genauer beschrieben und erklärt:
  • Beispiel 1 und Vergleichsbeispiele 1 bis 3
  • Die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren wurde durch Lösen der Materialien von Tabelle 1 in Wasser für Injektion als ein Lösungsmittel wie im Japanischen Arzneibuch beschrieben hergestellt, so dass die Konzentration von Verbindung (I) 10 mg/g betrug: Die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren wurde einer Sterilfiltration unter Verwendung eines Membranfilters, dessen Porengröße 0,22 Mikrometer betrug, unterzogen und dann in Glasfläschchen verteilt.
  • Die Lyophilisierung wurde wie folgt durchgeführt: Der primäre Gefriervorgang wurde für 3 Stunden bei –40°C durchgeführt, der Wärmebehandlungsvorgang für 10 Stunden bei –10°C und der Vorgang von wieder Gefrieren für 3 Stunden war bei –40°C. Dann wurde der primäre Trocknungsvorgang für 24 Stunden bei 0°C, 2,0 Pa durchgeführt und der sekundäre Trocknungsvorgang für 5 Stunden bei 60°C, 2,0 Pa. So wurden lyophilisierte Zubereitungen von Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhalten. Zum Vergleich wurde die Zubereitung von Vergleichsbeispiel 3 durch das Verfahren hergestellt, bei welchem der Filtrationsvorgang und der Verteilungsvorgang die gleichen waren, wie jene von Beispiel 1, und die Lyophilisierung im Wesentlichen die gleiche war, wie im Verfahren von Beispiel 1, das heißt, dass der primäre Gefriervorgang für 3 Stunden bei –40°C durchgeführt wurde, der primäre Trocknungsschritt für 20 Stunden bei 10°C, 10 Pa und der sekundäre Trocknungsschritt für 5 Stunden bei 40°C, 2,0 Pa. Tabelle 1. Zusammensetzung von lyophilisierten Zubereitungen (in 1 Fläschchen)
    Figure 00180001
    • W.S. = Wirkstoff, Na-Citrat = Trinatriumcitrat-Dihydrat
  • Tabelle 2 zeigt die Erscheinung der lyophilisierten Kuchen unmittelbar nach dem Lyophilisieren in den Beispielen 2 bis 4. Die Zugabe des Stabilisators gemäß der Erfindung ergab ausgezeichnete lyophilisierte Zubereitungen, in welchen der lyophilisierte Kuchen keine gespaltenen Teile, geschrumpften Teile und keine dünne Schicht auf der Oberfläche des Kuchens aufwies und in welchen der Kuchen nicht stark gefärbt war. Tabelle 2. Erscheinung des Kuchens nach dem Lyophilisieren
    Figure 00190001
    • 1Dieser Kuchen wies keine gespaltenen Teile, geschrumpften Teile und keine dünne Schicht auf der Oberfläche des Kuchens auf.
  • Ein Gehalteinheitlichkeitstest für Verbindung (I) von 10 Fläschchen der in Beispiel 1 erhaltenen lyophilisierten Zubereitung wurde durchgeführt. Der Gehalt an Verbindung (I) wurde durch das HPLC-Verfahren gemessen. Der Gehalt an Verbindung (I) in einem Fläschchen war 99,0 % bis 103,4 %, relativ zum theoretischen Wert der Menge an Verbindung (I), was darauf hinweist, dass die erfindungsgemäße lyophilisierte Zubereitung eine befriedigende Einheitlichkeit des Gehalts aufweist.
  • Die Rekonstitutionszeiten von 10 Fläschchen der in Beispiel 1 erhaltenen lyophilisierten Zubereitung wurden gemessen. Die Messung der Rekonstitutionszeit wurde durch Zugeben der Probe zu 10 ml Wasser für Injektion, Schütteln des resultierenden Gemisches bei 200 Mal/mm. und Messen der Zeitdauer, bis die Proben vollständig gelöst waren, durchgeführt. Die Zeit der Rekonstitution betrug 7 bis 18 Sekunden. Die erfindungsgemäße lyophilisierte Zubereitung hat eine zufriedenstellende Rekonstitutionseigenschaft.
  • Drei hermetisch abgeschlossene Fläschchen der lyophilisierten Zubereitung von Vergleichsbeispiel 1 wurden bezüglich der Lagerstabilität bei 60°C für 2 Monate getestet. Die Restprozentgehalte in 3 Fläschchen betrugen alle 99 %, relativ zum Anfangswert unmittelbar nach dem Lyophilisieren.
  • Beispiel 2:
  • Die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren wurde durch Lösen der Materialien von Tabelle 8 in Wasser für Injektion als ein Lösungsmittel wie im Japanischen Arzneibuch beschrieben hergestellt, so dass die Konzentration von Verbindung (I) 15 mg/g betrug. Die Verarbeitungslösung vor dem Lyophilisieren wurde einer Sterilfiltration unter Verwendung eines Membranfilters, von welchem die Porengröße 0,22 Mikrometer betrug, unterzogen und dann in Glasfläschchen verteilt. Tabelle 3. Zusammensetzung von lyophilisierten Zubereitungen (in 1 Fläschchen)
    Figure 00200001
    • W.S. = Wirkstoff, Na-Citrat = Trinatriumcitrat-Dihydrat
  • Das Lyophilisieren wurde wie folgt durchgeführt. Der primäre Gefrierschritt wurde für 3 Stunden bei –40°C durchgeführt, der Wärmebehandlungsschritt für 10 Stunden bei –10°C und der Schritt von wieder Gefrieren für 3 Stunden bei –40°C. Dann wurde der primäre Trocknungsschritt für 60 Stunden bei 0°C, 10 Pa durchgeführt und der sekundäre Trocknungsschritt für 5 Stunden bei 60°C, 4 Pa. So wurde die lyophilisierte Zubereitung von Beispiel 2 erhalten.
  • Die Erscheinung des Kuchens unmittelbar nach dem Lyophilisieren in Beispiel 2 wurde beobachtet. Der lophilisierte Kuchen wies keine gespaltenen Teile, geschrumpften Teile und keine dünne Schicht auf der Oberfläche des Kuchens auf und die Farbe des Kuchens war dunkelweiß.
  • Der Gehalteinheitlichkeitstest für Verbindung (I) von 10 Fläschchen der in Beispiel 2 erhaltenen lyophilisierten Zubereitung wurde durchgeführt. Der Gehalt an Verbindung (I) wurde durch das HPLC-Verfahren gemessen. Der Gehalt an Verbindung (I) pro Fläschchen war 99,8 bis 101,3 %, relativ zum theoretischen Wert der Menge an Verbindung (I), was darauf hinweist, dass die erfindungsgemäße lyophilisierte Zubereitung eine befriedigende Einheitlichkeit des Gehalts aufweist.
  • Die Rekonstitutionszeit von 10 Fläschchen der in Beispiel 2 erhaltenen lyophilisierten Zubereitung wurde gemessen. Die Messung der Rekonstitutionszeit wurde durch Zugeben von 10 ml Wasser für Injektion zu jedem der Fläschchen, Schütteln des resultierenden Gemisches bei 200 Mal/mm. und Messen der Zeitdauer, bis der Kuchen vollständig gelöst war, durchgeführt. Die Zeit der Rekonstitution betrug 22 bis 29 Sekunden. Die erfindungsgemäße lyophilisierte Zubereitung hat eine zufriedenstellende Rekonstitutionseigenschaft.
  • Beispiel 3:
  • Ein anderes Beispiel der Herstellung der erfindungsgemäßen lyophilisierten Zusammensetzung ist wie folgt:
  • Herstellung einer Lösung, welche für Lyophilisieren geeignet ist (Verarbeitungslösung):
    • (A) Ein Volumen an Wasser, welches gleich ist zu ungefähr 80 % des Endvolumens des festen lyophilisierten Arzneimittels, wurde in das Herstellungsgefäß gegeben.
    • (B) Mannitol und Natriumcitrat wurden zuerst in das Gefäß gegeben und gerührt, bis ein vollständiges Lösen stattgefunden hatte.
    • (C) Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat wurde in das Gefäß gegeben und gerührt, bis es vollständig gelöst war.
    • (D) Das verbleibende Wasser wurde zugegeben, um eine Endkonzentration des Wirkstoffs von 10 mg pro ml zu erreichen.
  • Das darauffolgende Lyophilisierungsverfahren wurde wie folgt durchgeführt:
    • 1. Abdichtbare Fläschchen, welche 10 ml der im vorangehenden Schritt dieses Beispiels hergestellten Verarbeitungslösung enthielten, wurden auf den Regalen eines Gefriertrockners, welcher auf 0°C vorgekühlt worden war, platziert.
    • 2. Nachdem alle Fläschchen auf die Regale gestellt worden waren, wurde die Regaltemperatur auf –40°C gekühlt. Als die Produkttemperatur der beobachteten Fläschchen –40°C erreicht hatte, wurden die Fläschchen bei dieser Temperatur für 2 Stunden gehalten.
    • 3. Die Regaltemperatur wurde dann auf –10°C erhöht, um die gefrorene Lösung zu schmelzen. Diese Temperatur lag oberhalb der Erweichungstemperatur der Lösung, was die Kristallisation der gelösten Stoffe ermöglichte. Das Produkt wurde bei dieser Temperatur für mehrere Stunden gehalten.
    • 4. Die Regaltemperatur wurde dann wieder für eine kurze Zeitdauer auf –40°C erniedrigt, um den Schmelzvorgang (Temperaturkreislaufführung) zu vervollständigen.
    • 5. Die primäre Trocknung wurde dann durch Erhöhen der Regaltemperatur auf 0°C und Erniedrigen des Kammerdrucks auf ungefähr 13,3 Pa (100 mTorr) initiiert. Die primäre Trocknung dauerte mehr als 24 Stunden, bis die Produkttemperatur begann anzusteigen, was anzeigte, dass das Lösungsmittelwasser entfernt worden war.
    • 6. Die sekundäre Trocknung wurde durch Erhöhen der Kammertemperatur auf 28°C, wobei der Kammerdruck bei 13,3 Pa (100 mTorr) blieb, und Halten für mehrere Stunden erreicht. Das Produkt war ein fester nicht gespaltener Kuchen mit einer gebrochen-weißen Farbe.
  • Wie die vorstehenden Beispiele zeigen, stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel von Verbindung (I) bereit, welche stabil sind und gute Rekonstitutionseigenschaften aufweisen.

Claims (4)

  1. Verfahren zur Herstellung einer lyophilisierten pharmazeutischen Formulierung, umfassend die Schritte: (a) Lösen einer Zusammensetzung, umfassend Natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]acetat als Wirkstoff, Natriumcitrat als Lösungsvermittler und Mannitol als Stabilisator, in einem wässrigen Lösungsmittel; (b) Kühlen der Verarbeitungslösung aus Schritt (a) auf –35°C bis –45°C; (c) Erwärmen des Produkts aus Schritt (b) auf –5°C bis –25°C; (d) Kühlen des Produkts aus Schritt (c) auf –35°C bis –45°C; (e) Erwärmen des Produkts aus Schritt (d) auf eine Temperatur oberhalb –13°C bei einem Druck unterhalb des Atmosphärendrucks für eine Zeit, die ausreicht, um das Wasser aus dem wässrigen Lösungsmittel zu entfernen und das lyophilisierte Produkt zu ergeben, wobei im Schritt (a) die Menge an Lösungsvermittler 1 bis 100% (Gew./Gew.) der Menge der äquivalenten Säure des Wirkstoffs beträgt und die Menge an Stabilisator 50 bis 200% (Gew./Gew.) der Menge der äquivalenten Säure des Wirkstoffs beträgt; Schritte (b), (c), (d) und (e) jeweils für eine Zeitdauer von mindestens einer halben Stunde durchgeführt werden; und Schritt (e) bei einem Druck unterhalb des Atomsphärendrucks von weniger als 133 Pa (1000 mTorr) durchgeführt wird.
  2. Lyophilisierte Formulierung, hergestellt gemäß dem Verfahren von Anspruch 1.
  3. Lyophilisierte Formulierung gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Sepsis bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, der gegenwärtig an Sepsis leidet oder dafür anfällig ist.
  4. Dosiskonzentrat, umfassend einen abgedichteten Behälter, der die lyophilisierte Formulierung gemäß Anspruch 2 enthält, wobei der Behälter einen Raum aufweist, der ausreicht, um ein Volumen an wässrigem Lösungsmittel zuzugeben, das ausreicht, um eine konzentrierte Lösung der Formulierung zu bilden.
DE69928500T 1998-03-03 1999-03-02 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend den phospholipase inhibitor natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1 h-indol-4-yl]oxy]acetat Expired - Lifetime DE69928500T2 (de)

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