DE60017194T2

DE60017194T2 - Verfahren zur herstellung von carbapenem-antibiotika zubereitungen

Info

Publication number: DE60017194T2
Application number: DE60017194T
Authority: DE
Inventors: Anthony Al-Dehneh; A. William HUNKE; J. Kathleen ILLIG; Anand Kanike; Hiren Patel; D. Scott REYNOLDS; C. Stelios TSINONTIDES
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2020-10-28
Also published as: CA2388163C; JP4854899B2; EP1244444A1; EP1244444A4; ES2234689T3; ATE285770T1; CA2388163A1; AU770165B2; DE60017194D1; EP1244444B1; WO2001032172A1; JP2003514779A; AU1245601A

Description

Betalactame, eine breitere Klasse von Antibiotika, ferner definiert als Carbapeneme, eignen sich zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen, einschließlich grampositiver und -negativer aerober und anaerober Bakterien. Die US-Anmeldungen Nr. 08/926 915 und 09/060 691 von Almarsson et al., eingereicht am 10. September 1997 bzw. am 15. April 1998, jetzt übertragen an Merck & Co., Inc., lehren eine neue antibiotische Carbapenem-Verbindung der Formel I:
und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die Verbindung der Formel I, hergestellt durch chemische Synthese, ist ein bei Umgebungsbedingungen, d.h. bei 20°C und 1 Atmosphäre, relativ instabiles Mononatriumsalz und bleibt instabil bei Temperaturen oberhalb etwa –20°C, wobei es eine Dimerisierung und Hydrolyse eingeht, um unerwünschte Dimere und Nebenprodukte mit offener Ringstruktur bildet. Almarsson schlägt ein Carboxylierungsverfahren zur Umwandlung der Verbindung der Formel I in eine stabile Verbindung der Formel II vor:
Das Stabilisierungsverfahren erfordert die Verwendung von Kohlendioxid, d.h. Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Natriumcarbonaten und -hydrogencarbonaten als geeignete Kohlendioxidquellen, und Wasser oder Kochsalzlösung als ein geeignetes Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel II.
Das US-Patent Nr. 5 952 323 an Zimmerman et al., erteilt am 14. September 1999, übertragen an Merck & Co., Inc., lehrt ein detaillierteres Verfahren zur Umwandlung des Carbapenem-Mononatriumsalzes in ein stabiles Carbapenem-Kohlendioxid-Addukt. Gemäß Zimmerman werden spezielle Molverhältnisse von Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat zu nichtstabilisiertem Carbapenem-Mononatriumsalz sowie pH-Grenzen vorgeschlagen. Die Druckschrift liefert auch Löslichkeitsdaten für eine intravenöse Formulierung bei festgelegten Bedingungen.
Obwohl Almarsson Reaktion, Synthese und Bedingungen zur Herstellung des rohen (bulk) Carbapenems der Formel I lehrt und Zimmerman CO₂ Konzentrationen, pH- und Löslichkeitsbereiche vorschlägt, liefert keine der Druckschriften ein detailliertes Schritt-für-Schritt-Verfahren zur Herstellung einer Carbapenem-Formulierung, die ein stabilisiertes CO₂-Addukt der Formel II enthält. Aufgrund der Instabilität der Verbindung bei Temperaturen oberhalb –20°C sowie ihrer Empfindlichkeit auf pH-Schwankungen sind die Verfahrensbedingungen zur Umwandlung des Roharzneistoffes der Formel I in die Formulierung der Formel II für das Bereitstellen eines sterilen fertigen Produkts hoher Qualität ausschlaggebend.
Es ist nun wünschenswert, ein Verfahren zur Umwandlung eines Roharzneistoffs, eines nichtstabilisierten Carbapenem-Antibiotikums, das bei niedrigen Temperaturen gelagert werden muß, in eine stabilisierte Carbapenem-Antibiotikum-Formulierung, die sich zur intravenösen und intramuskulären Injektion in einen daran bedürftigen Patienten eignet, zur Verfügung zu stellen. Es ist ebenfalls wünschenswert, ein Produkt zur Verfügung zu stellen, das die benötigte Stabilität in festem Zustand bei Raumtemperatur und die Stabilität bei der Wiederauflösung zur Dosierung besitzt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung eines nichtstabilisierten Carbapenem-Mononatriumaddukts der Formel I in ein stabilisiertes Carbapenem-Kohlendioxidaddukt zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetierpatienten:
umfassend die Schritte:

a. Herstellen einer etwa 1N bis etwa 3N Natriumhydroxidlösung, Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von 0°C bis 10°C,
b. Einbringen von 40 bis 60 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% Chargengesamtgewicht, Wasser zur Injektion in einen Compounder mit Mitteln zum Vermischen und Abkühlen des Wassers auf eine Temperatur von 0°C bis 10°C,
c. Einbringen von 1 Moläquivalent Carbonaten/aktivem Betalactam, wobei die Carbonate ausgewählt sind aus Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Mischungen davon, in den Compounder unter Vermischen, um eine Carbonatlösung herzustellen, während eine Temperatur von 0°C bis 10°C aufrechterhalten wird,
d. Halten der Carbonatlösung bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 10°C und einem pH-Wert von 7,5 bis 9,0,
e. Auftauen einer ausreichenden Menge des nichtstabilisierten Betalactams von einer Temperatur von –20°C auf eine Temperatur von 5°C bis 25°C, um eine Endformulierung herzustellen, die etwa 200 g/Liter des aktiven Betalactams enthält, und gleichzeitig Einbringen von 0,7 bis 1,0 Mol Natriumhydroxid/Mol des aktiven Betalactams in den Compounder, während die Carbonatlösung gemischt wird, um das darin befindliche Betalactam aufzulösen, und Aufrechterhalten der Compoundertempera tur von 0°C bis 5°C, um eine Betalactam-Carbonat-Lösung zu erzeugen,
f. Zugeben der Natriumhydroxidlösung zu der Betalactam-Carbonat-Lösung während Schritt e. nach Bedarf, um den pH-Wert der Lösung bei 7,0 bis 8,0 zu halten,
g. Zugeben von Wasser nach Bedarf, um die Betalactam-Carbonat-Lösung auf einen Bereich von 95 bis 97 Gew.-%, bezogen auf insgesamt 100 Gew.-%, einzustellen, und Aufrechterhalten einer Temperatur von 0°C bis 5°C,
h. Zugeben der Natriumhydroxidlösung zur Betalactam-Carbonat-Lösung nach Bedarf, um die Lösung bei einem pH-Wert von 7,2 bis 7,8 zu halten,
i. Zugeben von Wasser nach Bedarf, um die Betalactam-Carbonat-Lösung auf insgesamt 100 Gew.-% einzustellen, und Aufrechterhalten der Temperatur von 0°C bis 5°C,
j. Verschließen des Compounders, der die Betalactam-Carbonat-Lösung enthält, und Aufbauen eines Drucks von 0,7 bar (10 psig) bis 2,1 bar (30 psig), um die Filtration zu initiieren,
k. Filtrieren der Betalactam-Carbonat-Lösung durch ein Sterilisationsfilter in ein fortlaufend gekühltes steriles Auffanggefäß, das eine Temperatur von 0°C bis 5°C aufweist, um eine sterile stabilisierte Betalactam-Formulierung zu erzeugen,
l. aseptisches Einfüllen der Formulierung in sterilisierte Glasampullen, m. teilweises Verschließen der Glasampullen mit trockenen sterilisierten Stopfen,
n. Gefriertrocknen der Lösung durch Einfrieren der Glasampullen bei einer Temperatur von –45°C bis –40°C, um eine gefrorene Formulierung zu erzeugen,
o. anfängliches Trocknen der gefrorenen Formulierung bei einer Temperatur von –25°C bis –105°C 48 bis 60 Stunden lang bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger,
p. nachfolgendes Trocknen der Formulierung bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C 3 bis 10 Stunden lang bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger,
q. Abkühlen der Ampullen auf Umgebungstemperatur und
r. Verschließen der Ampullen unter Teilvakuum, während eine Temperatur von etwa 25°C aufrechterhalten wird.

BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung der Temperatur- und pH-Änderungen und der Gew.-% der Roharzneistoffzugabe während des Compoundierzyklus von Beispiel 1;
2 ist eine graphische Darstellung der Gew.-% von zugegebenem mononatriumsalzhaltigem Rohcarbapenem, der wirksamen Konzentration und des Molverhältnisses von Natriumhydroxid (Base) zu den Mol an aktivem Carbapenem während des Compoundierzyklus von Beispiel 1;
3 ist eine graphische Darstellung der Druck- und Temperaturänderungen während der Gefriertrocknungszyklen der Beispiele 1 und 2;
4 ist eine graphische Darstellung der Temperatur- und pH-Änderung und der Gew.-% der Roharzneistoffzugabe während des Compoundierzyklus von Beispiel 2;
5 ist eine graphische Darstellung der Gew.-% von zugegebenem mononatriumsalzhaltigem Rohcarbapenem, der wirksamen Konzentration und des Molverhältnisses von Natriumhydroxid (Base) während des Compoundierzyklus von Beispiel 2;
6 ist eine graphische Darstellung der Temperatur- und pH-Änderungen und der Gew.-% der Roharzneistoffzugabe während des Compoundierzyklus von Beispiel 3;
7 ist eine graphische Darstellung der Temperatur- und pH-Änderungen und der Gew.-% der Roharzneistoffzugabe während des Compoundierzyklus von Beispiel 4 und
8 ist eine graphische Darstellung der Druck- und Temperaturänderungen während der Gefriertrocknungszyklen von Beispiel 3 und
9 ist eine graphische Darstellung der Druck- und Temperaturänderungen während des Gefriertrocknungszyklus von Beispiel 4.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
So wie hier verwendet, ist der Ausdruck "1 Moläquivalent" definiert als 1 Mol Carbonate pro 1 Mol wirksamer Arzneistoff, wobei die Carbonate ausgewählt sind aus Hydrogencarbonaten und Carbonaten, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonate usw.
Der Ausdruck "Roharzneistoff", "wirksamer Roharzneistoff" oder "wirksames Roh-Betalactam" oder "wirksames Rohcarbapenem", so wie er hier verwendet wird, ist definiert als die Menge an tatsächlichem instabilem Betalactam, Carbapenem und/oder mononatriumsalzhaltigem Carbapenem, die aus der Kaltlagerung entnommen wird.
Der Ausdruck "wirksamer Arzneistoff", so wie er hier verwendet wird, ist definiert als die tatsächliche Menge an Betalactam, nichtstabilisiertem und stabilisiertem Carbapenem und mononatriumsalzhaltigem Carbapenem und kohlendioxidhaltigem Carbapenem. Zum Beispiel ist der wirksame Arzneistoff die Menge an Roharzneistoff abzüglich Nicht-Carbapenem, z.B. Dimeren und Nebenprodukten mit offener Ringstruktur.
Der Ausdruck "quantum sufficit" ("q.s."), so wie er hier verwendet wird, ist definiert als die Menge eine Reagenzes, die notwendig ist, um das Chargengewicht oder -volumen auf einen angegebenen Gesamtwert zu bringen. Zum Beispiel bedeutet ein q.s. von 95 Gew.-% die Menge an Reagenz, die benötigt wird, um die Gewichtsprozent auf 95 Gew.-% zu bringen, bezogen auf ein Gesamtgewicht von 100%.
Der Ausdruck "Stabilität im festen Zustand", so wie er hier verwendet wird, ist definiert als die Fähigkeit einer fertigen festen gefriergetrockneten Formulierung (ein poröser nicht ganz weißer Kuchen) nach etwa 2 Jahren die vorgeschriebene angegebene Dosis des wirksamen Arzneistoffs bereitzustellen.
Der Ausdruck "Wiederherstellungsstabilität", so wie er hier verwendet wird, ist definiert als die Fähigkeit einer Lösung, hergestellt aus der fertigen festen gefriergetrockneten Formulierung in einem geeigneten Verdünnungsmittel (d.h. 0,9% Kochsalzlösung zur Injektion, D5W, 1 % Lidocain usw.), die vorgeschriebene angegebene Dosis des wirksamen Arzneistoffs bereitzustellen.
Während der Herstellung des Rohverbindungsprodukts, wie z.B. von Betalactam- und Carbapenem-Antibiotika, wird die pharmazeutische Verbindung durch chemische Synthese aus Rohmaterialien in großen Mengen hergestellt. Wie bei vielen Carbapenemverbindungen wird die Verbindung gemäß Formel I in großen Chargen als ein Mononatriumsalz hergestellt. Die Verbindung ist ein schwach kristalliner Feststoff, bei Umgebungsbedingungen hygroskopisch, und ist bei Raum- und Kühlschranktemperaturen instabil. Daher muß die Rohverbindung bei einer Temperatur von etwa –20°C gelagert werden, um eine Zersetzung in Dimer und Nebenprodukte mit offener Ringstruktur zu verhindern.
Das instabile Carbapenem kann nach der Rohfertigung über lange Zeiträume bei –20°C und 1 Atmosphäre als eine weiße pulverförmige Substanz gelagert werden. Diese Rohverbindung muß vor der Verwendung als einmal pro Tag zu verwendendes antimikrobielles Mittel zur intravenösen (IV) und intramuskulären (IM) Verabreichung jedoch in eine stabile Formulierung umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung des instabilen Mononatriumsalzes eines Carbapenem-Antibiotikums in ein stabiles gefriergetrocknetes Kohlendioxidsalz eines Carbapenem-Antibiotikums, das sich zur Behandlung von antibakteriellen Infektionen bei Säugetierpatienten eignet. Die hierin oben erwähnten Druckschriften betreffen die Rohverbindung und Verfahren zur Herstellung des Kohlendioxidaddukts, sie lehren jedoch nicht die Umwandlung der mononatriumsalzhaltigen Verbindung in eine Formulierung, die annehmbare Mengen an Zersetzungsprodukten aufweist, welche für eine Stabilität im festen Zustand und eine Wiederherstellungsstabilität zur Dosierung an Patienten benötigt werden.
Die oben erwähnten Druckschriften zeigen, daß eine Verbindungsdimerisierung durch die Bildung eines reversiblen Gleichgewicht-Addukts zwischen Kohlendioxid und dem Mononatriumsalz einer Carbapenemverbindung der Formel I gemäß dem folgenden Schema inhibiert wird:
wobei K_a und K_eq Gleichgewichtskonstanten der Reaktionen sind.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden aus instabilen Carbapenem-Antibiotika stabile Carbapenem-Antibiotika hergestellt, die sich zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Patienten, die eine solche Behandlung benötigen, eignen. Insbesondere wandelt das Verfahren ein instabiles Mononatriumsalz eines Carbapenem-Antibiotikums in ein stabiles Kohlendioxidaddukt einer Carbapenem-Antibiotikumformulierung um, die sich zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetierpatienten eignet. Diese sterile Formulierung kann intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Das chargenweise Verfahren der Erfindung, das unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wird, erfordert mehrere Reagenzien und Verfahrenseinheiten, um Formulierungen von hoher Qualität herzustellen, wobei die Umwandlungsrate vom Mononatriumsalz zum Kohlendioxidaddukt hoch ist und die Bildung von Nebenprodukten z.B. von Dimer oder Verbindungen mit offener Ringstruktur, gering ist. Das Molverhältnis von Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat zu wirksamem Rohcarbapenem, die Verfahrenstemperaturen, die pH-Werte, das Mischen und die Gefiertrocknungsbedingungen sind für die Herstellung einer Formulierung von hoher pharmazeutischer Qualität ausschlaggebend.
Bei dem Verfahren zur Herstellung einer stabilen intravenösen Formulierung eines Kohlendioxidaddukts eines Carbapenems ist es notwendig, die Verfahrenstemperatur innerhalb des Bereichs von etwa 0°C bis etwa 5°C zu halten und den pH-Wert der zuvor gefriergetrockneten aktiven Lösung innerhalb des Bereichs von etwa 7,0 bis etwa 8,0 zu halten. Das Verfahren wird unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Alle während der hierin beschriebenen Verfahren verwendeten Reagenzien erfüllen die Normen der United States Pharmacopeia and National Formulary, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die Reagenzien
Wasser zur Injektion United States Pharmacopeia (USP), H₂O, (hierin nachfolgend als "WFI" bezeichnet), durch Destillation oder Umkehrosmose gereinigtes Wasser mit einem Molekulargewicht von 18,02 (CAS-7732-18-5), wird hierin als pharmazeutisches Lösungsmittel verwendet.
Natriumhydroxid National Formulary (NF), NaOH, gereinigtes Natriumhydroxid, mit einem Molekulargewicht von 40,00 (CAS-1310-73-2), wird hierin als pharmazeutisches Hilfsmittel zur Steuerung des pH-Werts der Reagenzien im Compounder/Reaktor verwendet. Im allgemeinen wird der pH-Wert während der Laufzeit des Verfahrens im alkalischen Bereich gehalten, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 7,0 bis etwa 9,0.
Natriumhydrogencarbonat United States Pharmacopeia (USP), NaHCO₃, gereinigtes Kohlensäuremononatriumsalz mit einem Molekulargewicht von 84,01 (CAS-144-55-8), wird hierin als primäre Quelle für ein Alkalisierungsmittel, d.h. Carbonat, verwendet.
Natriumcarbonat United States Pharmacopeia (USP), Na₂CO₃, gereinigtes Dinatriumsalz von Kohlensäure oder Dinatriumcarbonat mit einem Molekulargewicht von 105,99 (CAS-497-19-8), wird hierin als zweite Quelle für ein Alkalisierungsmittel, d.h. Carbonat, verwendet.
Das Verfahren
Zunächst wird eine normale etwa 1N bis etwa 3N Natriumhydroxidlösung hergestellt, indem eine ausreichende Menge an Natriumhydroxid-NF-Pellets in einer ausreichenden Menge Wasser zur Injektion, USP, gelöst wird. Während der Zugabe des Natriumhydroxids wird die Lösung ständig gerührt, um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten. Der bei dem Verfahren verwendete Compounder oder Reaktor (Gefäß mit Edelstahlmantel und bis zu 200 l) wird ummantelt und gekühlt, um niedrige Temperaturen aufrechtzuerhalten und eine Zersetzung des Roharzneistoffes während des Verfahrens zu verhindern, und ein variables Rührsystem wird am Compounder angebracht, um die vollständige Auflösung des Roharzneistoffes in der Lösung zu fördern. Im allgemeinen werden etwa 40 Gew.-% oder 60 Gew.-% WFI in den Compounder gegeben, um das Verfahren zu starten, und das Wasser wird auf einen Zieltemperaturbereich von etwa 1°C bis etwa 5°C abgekühlt. Um den pH-Wert der Lösung in dem Compounder zu messen, werden geeignete pH- und Temperaturmeßgeräte verwendet; das pH-Meßgerät wird typischerweise mit Pufferlösungen von pH 7,0 und 10,0 geeicht. Um den pH-Wert während des chargenweisen Verfahrens zu steuern, wird ein geeignetes, mit einer Pumpe ausgestattetes pH-Steuersystem verwendet, um die NaOH-Lösung in den Compounder zu dosieren und den pH-Wert innerhalb des erforderlichen Bereichs zu halten.
Nach dem Abkühlen des WFI im Compounder wird das Vermischen fortgesetzt, um eine Lokalisierung von pH-Wert, Temperatur und Konzentration der Reagenzien und des Rohantibiotikums zu verhindern. Natriumhydrogencarbonat und/oder Natriumcarbonat USP in einer ausreichenden Menge, um in der fertigen Formulierung eine Konzentration von etwa 1 Moläquivalent (wie oben definiert) zu ergeben, werden/wird langsam unter stetem Vermischen des WFI in den Compounder gegeben. Diese Lösung wird vermischt, bis die Carbonate vollständig gelöst sind, und der allgemeine pH-Wert der Lösung wird gemessen, um sicherzustellen, daß er zwischen etwa 7,5 und etwa 9,0, vorzugsweise bei etwa 8,3, liegt, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 5°C, vorzugsweise etwa 2°C. Die Temperatur und der pH-Wert der Lösung müssen vor dem Beginn der Roharzneistoffzugabe überprüft werden. Der instabile Rohcarbapenemarzneistoff wird aus einer gekühlten, bei etwa –20°C aufbewahrten Einheit entnommen und etwa 1 Stunde lang auf eine Temperatur von etwa 5°C bis etwa 25°C aufgetaut. Eine ausreichende Menge des Roharzneistoffes wird eingewogen, um in der fertigen Formulierung eine Carbapenemkonzentration von etwa 200 g des wirksamen Arzneistoffes (als freie Säure)/Liter Formulierung zu ergeben. Während der Zugabe des wirksamen Rohcarbapenems zu dem Compounder wird die Carbonatlösung fortwährend gemischt. Im allgemeinen wird das Vermischen während der anfänglichen Zugabe des Roharzneistoffes zu der Lösung bei geringen Umdrehungen beginnen, und mit steigender Menge an Rohstoff in der Lösung werden die U/Minute beim Mischen proportional dazu ansteigen. Der Hauptzweck des Mischens ist, die vollständige Auflösung des Roharzneistoffs in der Lösung zu gewährleisten. Nach Bedarf wird während der Zugabe des Roharzneistoffes Natriumhydroxidlösung zu dem Compounder zugegeben, um die Lösung innerhalb des Ziel-pH-Bereichs von etwa 7,0 bis etwa 8,0, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 7,5, zu halten. Der Roharzneistoff wird im allgemeinen langsam zu dem Compounder mit konstanter Geschwindigkeit über einen Zeitraum von etwa 30 bis etwa 90 Minuten zugegeben, die Auflösung zu begünstigen. Am Ende der Roharzneistoffzugabe wird die Lösung weitere 5 Minuten lang vermischt und die vollständige Auflösung überprüft. Das q.s. des Chargengewichts wird, falls notwendig, mit WFI auf etwa 95 Gew.-% des Endgewichts der Formulierung eingestellt, wobei die Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa 5°C gehalten wird. Eine weitere NaOH-Titration wird über einen Zeitraum von 10 bis 20 Minuten durchgeführt, um ein Molverhältnis von NaOH/aktivem Roharzneistoff im Bereich von etwa 0,7 bis etwa 1,0, typischerweise von etwa 0,75 bis etwa 0,95 und vorzugsweise von etwa 0,8 bis etwa 0,9, zu gewährleisten. Schließlich wird die Charge mit WFI unter mäßigem Vermischen auf 100 Gew.-% ihres Endgewichts eingestellt.
Anschließend wird die Lösung durch ein Sterilisationsfilter mit etwa 0,2 bis etwa 0,25 μm filtriert. Wenn größere Chargen hergestellt werden, im allgemeinen von etwa 10 bis etwa 200 Litern in einem Compounder, wird das Compoundiergefäß verschlossen unter Druck gesetzt, um die Filtration zu starten. Die Filtration kann sowohl durch Pumpen der Lösung durch Sterilisationsfilter mit einer geeigneten Pumpe in Abwesenheit eines Compoundiergefäßes, das unter Druck gesetzt werden kann, oder durch ein geeignetes Gas, um die Filtration durch Druck durchzuführen, erfolgen. Das Auffanggefäß für die Filterformulierung sollte steril und auf eine Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 5°C gekühlt sein. Die Dichte der filtrierten Formulierungslösung wird im allgemeinen etwa 1,0 bis etwa 1,2 g/ml bei 0–5°C betragen, typischerweise etwa 1,1 g/ml. Anschließend wird die filtrierte Formulierung in Ampullen gefüllt und diese mit trockenen sterilen silikonisierten Gefriertrocknungsstopfen verschlossen. Bei den folgenden Beispielen werden herkömmliche 20-ml-Ampullen und 15 ml ADD-Vantage^TM-Ampullen verwendet. Die gefüllten Ampullen werden auf Gefriertrocknerablagen gestellt, die zuvor auf eine Temperatur von etwa –40°C bis etwa –45°C, typischerweise etwa –40°C, gekühlt worden waren.
Die hier verwendeten Gefriertrocknungszyklen für die verschiedenen Ampullen werden in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Im allgemeinen müssen die Ampullen bei dem Zyklus etwa 2 Stunden lang bei etwa –40°C behandelt und anschließend mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5°C/Minute auf eine Temperatur im Bereich von etwa –25°C bis etwa –15°C Plattentemperatur erwärmt werden. Die Temperatur wird normalerweise im Bereich von etwa –25°C bis etwa –15°C gehalten, und der Gefriertrockenkammerdruck wird für einen Zeitraum von etwa 48 Stunden bis etwa 60 Stunden bei 80 mTorr gehalten. Die Ampullen werden mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,1 °C/Minute auf eine Plattentemperatur von etwa 10°C und anschließend mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5°C/Minute auf eine Plattentemperatur von etwa 40°C erwärmt und bei 40°C bis zu etwa 3 Stunden lang bei einem Druck von etwa 80 mTorr oder weniger gehalten. Schließlich werden die Ampullen mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5°C/Minute auf etwa 60°C Plattentemperatur erwärmt und dort für einen Zeitraum von etwa 3 bis etwa 10 Stunden bei 80 mTorr oder weniger gehalten, und die Platten werden auf eine Umgebungstemperatur (etwa 20°C bis etwa 30°C) abgekühlt. Die Ampullen werden unter einem Teilvakuum von etwa 0,9 bar/700 Torr oder weniger vollständig verschlossen, bevor sie aus dem Gefriertrockner entnommen werden. Schließlich werden die Ampullen bei einer Temperatur, die etwa 25°C nicht übersteigt, bis sie gebraucht werden gelagert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung einer intravenösen Formulierung, die bei der Behandlung einer Bakterieninfektion geeignet ist, beschrieben, das gekennzeichnet ist durch die Umwandlung einer nichtstabilisierten Carbapenemverbindung der Formel I:
in eine stabilisierte Carbapenemverbindung der Formel II:
umfassend die Schritte:

a. Herstellen einer etwa 1N bis etwa 3N Natriumhydroxidlösung und Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von 0°C bis 5°C,
b. Einbringen von insgesamt 40 bis 60 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% Chargengesamtgewicht, Wasser zur Injektion mit einer Temperatur von 2°C bis 85°C in einen Compounder mit Mitteln zum Vermischen und Abkühlen des Wassers auf eine Temperatur von 0°C bis 10°C,
c. Einbringen von ausreichend Carbonat, ausgewählt aus Natriumhydro gencarbonat, Natriumcarbonat und Mischungen davon, in den Compounder, um eine Endformulierung herzustellen, die etwa 1 Moläquivalent Carbonate/aktives Carbapenem aufweist, Auflösen desselben und Halten der Lösung bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 5°C, um eine Carbonatlösung herzustellen,
d. Halten der Carbonatlösung bei einem pH-Wert von 7,5 bis 9,0 und einer Temperatur von 0°C bis 5°C,
e. Auftauen einer ausreichenden Menge des Rohcarbapenems der Formel I, um eine Formulierung bereitzustellen, die eine Konzentration von etwa 200 g (als freie Säure)/I aufweist, von einer Temperatur von –20°C auf eine Temperatur von 5°C bis 25°C und langsames Einbringen derselben in den Compounder, während die Carbonatlösung gemischt wird, um die Rohverbindung vollständig aufzulösen, wobei die Compoundertemperatur bei 0°C bis 5°C gehalten wird, um eine Lösung des aktiven Carbapenems zu erzeugen,
f. gleichzeitiges Zugeben der etwa 1N bis etwa 3N Natriumhydroxidlösung zu dem aktiven Carbapenem während Schritt e. nach Bedarf und Aufrechterhalten eines pH-Werts von 7,0 bis 8,0,
g. Einstellen der Lösung des aktiven Carbapenems auf etwa 95 Gew.-% des Endproduktgewichts, bezogen auf insgesamt 100 Gew.-%, wobei Wasser zur Injektion nach Bedarf verwendet wird, und Halten der Rohcarbapenemlösung bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C,
h. Zugeben der etwa 1N bis etwa 3N Natriumhydroxidlösung zur Rohcarbapenemlösung nach Bedarf, um einen pH-Wert von 7,2 bis 7,8 aufrechtzuerhalten,
i. Zugeben von Wasser zur Injektion nach Bedarf, um die Lösung des aktiven Carbapenems auf 100 Gew.-% einzustellen, bezogen auf 100 Gew.-% Gesamtgewicht, und Aufrechterhalten einer Temperatur von 0°C bis 5°C,
j. Verschließen des Compounders, der die Rohverbindungslösung enthält, und Aufbauen eines Drucks von etwa 1 bar (15 psig), um die Filtration zu initiieren,
k. Filtrieren der Rohverbindungslösung durch ein Sterilisationsfilter in ein fortlaufend gekühltes steriles Auffanggefäß, das eine Temperatur von 0°C bis 5°C aufweist, und
l. aseptisches Einfüllen der intravenösen Formulierung in sterile Glasampullen und teilweises Verschließen der Ampullen mit trockenen sterilisierten Gefriertrocknungsstopfen,
m. Gefriertrocknen der Formulierung durch Einfrieren in den Glasampullen bei einer Temperatur von –45°C bis –40°C, um eine gefrorene Formulierung zu erzeugen,
n. anfängliches Trocknen der gefrorenen Formulierung bei einer Temperatur von –25°C bis –15°C 48 bis 60 Stunden lang bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr),
o. nachfolgendes Trocknen der Formulierung bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C für einen Zeitraum von 3 bis 10 Stunden bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger,
p. Abkühlen der Ampullen auf Umgebungstemperatur und
q. Verschließen der Ampullen unter einem Teilvakuum von 0,9 bar/700 Torr oder weniger, während eine Temperatur von etwa 25°C aufrechterhalten wird,

Die folgenden Beispiele sind für Veranschaulichungszwecke angegeben und sollen nicht als die hierin offenbarte Erfindung einschränkend aufgefaßt werden.
Beispiel 1
Bei Umgebungstemperatur und -druck wurde eine 2N Natriumhydroxidlösung durch Auflösen von 20 g Natriumhydroxid-NF-Pellets in 250 ml Wasser zur Injektion (WFI) unter Rühren hergestellt. Ein Beckman-pH-Fühler wurde mit pH-7- und pH-10-Puffer geeicht. In ein 1-Liter-Kontes-317000-1000-Glas-Compounder/Reaktor-Gefäß mit Kühlmantel und Rührer wurden 400 ml WFI (etwa 50% des Chargengesamtvolumens) gegeben, die auf 5°C abgekühlt wurden. Anschließend wurden 28,0 g Natriumhydrogencarbonat USP in dem Compounder gelöst, und der Compounder wurde bei einer Temperatur zwischen 1°C und 5°C und einem pH-Wert von 8,1 bis 8,5 gehalten.
Instabile Carbapenem-Roharzneistoffsubstanz, 160 g freie Säure mit einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 17,0 Gew.-%, wurde 30 Minuten lang von –20°C auf Raumtemperatur aufgetaut. Um die pH-Lokalisierung zu verringern, wurde die 2N Natriumhydroxidlösung unterhalb der Oberfläche mit einer Masterflex-Peristaltikpumpe durch ein Rohr der Größe 16 und ein ein (1) Fuß langes × 1/16 Inch im Durchmesser betragendes Edelstahltauchrohr dem Compounder zudosiert. Der Roharzneistoff wurde in zehn (10) gleiche Portionen unterteilt und allmählich innerhalb eines Zeitraums von 60 Minuten zu der Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um eine vollständige Auflösung sicherzustellen. 1 zeigt die pH- und Temperaturschwankungen während der Roharzneistoffzugabe zu dem Compounder. Während der Zugabe des Roharzneistoffs wurde die Natriumhydrogencarbonatlösung fortwährend gerührt. Die Lösungstemperatur wurde zwischen 1°C und 6°C und der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung bei einem Sollwert von 7,8 (siehe 1) gehalten. Nach der Zugabe des Roharzneistoffs wurde das Chargengewicht mit WFI auf 95% des Endgewichts eingestellt, wobei die Temperatur bei 1°C bis 5°C gehalten wurde, um eine Lösung aus Roharzneistoff und Natriumhydrogencarbonat zu erzeugen. Während die Lösung aus Roharzneistoff und Natriumhydrogencarbonat weitere 20 Minuten lang gerührt wurde, wurden Titrationen mit 2N Natriumhydroxid durchgeführt, um ein Molverhältnis von Natriumhydroxid zu Roharzneistoff von 0,93 zu ergeben. Das Endgewicht der Charge wurde mit auf 1°C bis 5°C gekühltem WFI auf 100% eingestellt, wonach weitere 5 Minuten lang gerührt wurde. Die Gesamtzeit für die Arzneistoffzugabe und das Compoundieren betrug 102 Minuten, und das Chargenendgewicht betrug 888,0 g. 2 zeigt die Roharzneistoffkonzentration, die während des Compoundierens zugegebenen an Roharzneistoff und das Molverhältnis von Base (H) zum wirksamen Arzneistoff insgesamt, wobei "wirksamer Arzneistoff insgesamt" die Konzentration von Carbapenem innerhalb der Charge ist.
Während die Lösung bei einer Temperatur zwischen 1°C und 5°C gehalten wird, wurde die Lösung aus Roharzneistoff und Natriumhydrogencarbonat unter Verwendung einer Sterivex-GV-Filtereinheit, die ein 0,22-μm-Filter enthielt, mit einer Peristaltikpumpe in einen sterilen Kunststoffbehälter filtriert. Unmittelbar anschließend wurden 6,33 g der Lösung in herkömmliche 20-ml-Ampullen gegeben, wobei eine manuelle Fülleinrichtung verwendet wurde, und die Ampullen wurden auf –70°C gefrostet. Die Ampullen wurden teilweise verschlossen und auf die Platten eines auf –40°C vorgekühlten Virtis-Gefriertrockners gegeben. Anschließend wurde der Gefriertrockner gemäß dem folgenden Zyklus betrieben:

i) 2stündiges Behandeln bei –40°C Plattentemperatur,
ii) Erwärmen auf –20°C Plattentemperatur mit einer Geschwindigkeit von 0,5°C/Minute,
iii) Halten der Plattentemperatur bei –20°C und 80 mTorr Druck 48 Stunden lang,
iii) Erwärmen auf 10°C Plattentemperatur mit einer Geschwindigkeit von 0,1°C/Minute,
iv) Erwärmen auf 40°C Plattentemperatur mit einer Geschwindigkeit von 0,5°C/Minute,
v) Halten bei 40°C und 80 mTorr 3 Stunden lang,
vi) Erwärmen auf 60°C Plattentemperatur mit einer Geschwindigkeit von 0,5°C/Minute,
vii) Halten bei 60°C und 80 mTorr 3 Stunden lang,
viii) Abkühlen der Platten auf Umgebungstemperatur (20–30°C) und
ix) Verschließen unter Teilvakuum von 0,9 bar/700 Torr.

3 zeigt die Plattentemperatur- und Kammerdruckwerte während des Gefriertrocknungszykluß für die Beispiele 1 und 2.
Schließlich wurden die Ampullen als fertige Formulierungen aus dem Gefriertrockner entnommen. Bei der Analyse wies die Formulierung die folgenden in Tabelle 1 aufgeführten Eigenschaften auf:
Tabelle 1
Das Endprodukt wies einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,91 % Gew./Gew. auf. Tabelle 2 zeigt die Hochleistungsflüssigchromatographie(HPLC)-Ergebnisse in Flächen-% von während der Herstellung von stabilisiertem Carbapenem-Antibiotikum im Verlauf des Verfahrens gesammelten Proben für dieses Beispiel.
Tabelle 2
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren wurde verwendet, um die Formulierung dieses Beispiels herzustellen. 4 veranschaulicht die pH- und Temperaturschwankungen während der gesamten Compoundierzeit und die Gew.-% Roharzneistoff und den während der Compoundierperiode zum Compounder zugegebenen Roharzneistoff. 5 zeigt die Daten für das Molverhältnis von Base zu wirksamem Roharzneistoff sowie die % an Roharzneistoff, die während der Compoundierzeit zu dem Compounder zugegeben wurden, und die Konzentration an wirksamem Arzneistoff während der Compoundierzeit. Das Endprodukt wies einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,87% Gew./Gew. auf. Tabelle 4 zeigt die HPLC-Ergebnisse in Flächen-% von während der Herstellung von stabilisiertem Carbapenem-Antibiotikum im Verlauf des Verfahrens gesammelten Proben für dieses Beispiel.
Tabelle 3
Tabelle 4
Beispiele 3 und 4
Die Beispiele 3 und 4 wurden unter Verwendung der gleichen grundlegenden Verfahren durchgeführt, wie sie hierin nachstehend beschrieben sind, mit Ausnahme der in der nachstehenden Tabelle 5 angegebenen Parameter. Die in Beispiel 3 verwendete Ampulle war jedoch vom herkömmlichen Typ, wohingegen die in Beispiel 4 verwendeten Ampullen ADD-Vantage^TM-Ampullen waren.
Um eine Pilotanlagencharge der Formulierung herzustellen, wurde eine 2N Natriumhydroxidlösung durch Auflösen von 250 g Natriumhydroxid-NF-Pellets in 2000 g WFI unter Rühren hergestellt, die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und WFI zugegeben, um 3406 g der fertigen Lösung zu erzeugen. Die Natriumhydroxidlösung wurde mit einem Isotemp 1028S Chiller auf eine Temperatur von 4°C abgekühlt. In einen ummantelten 20-Liter-Edelstahl-Compounder wurden 6,42 kg WFI gegeben, und die Lösung wurde auf eine Zieltemperatur von 1 °C bis 5°C abgekühlt. Der mit einem HD-PH-P pH Controller verbundene pH-Fühler wurde mit pH-7-0- und -10,0-Pufferlösungen geeicht.
Natriumhydrogencarbonat USP in einer Menge von 448 g wurde unter ständigem Rühren in den Compounder gegeben, bis eine vollständige Auflösung erfolgte, wobei für den pH-Wert der Lösung ein Wert von 8,3 gemessen wurde. Anschließend wurde der nichtstabilisierte Roharzneistoff (als wasserfreie freie Säure) in einer Menge von 2560 g innerhalb von etwa 1 Stunde von –20°C auf Umgebungstemperatur aufgetaut und anschließend in 10 gleiche Portionen unterteilt. Die 10 Portionen Roharzneistoff wurden innerhalb eines Zeitraums von 60 Minuten in den Compounder gegeben, während die Natriumhydroxidlösung über die pH-Steuereinrichtung zugegeben wurde, um die Roharzneistofflösung in dem Compounder nahe am angestrebten pH-Wert von 7,6 zu halten. Am Ende der Roharzneistoffzugabe wurde die Lösung weitere 15 Minuten lang vermischt, und 2N NaOH-Titrationen wurden durchgeführt, um die vollständige Auflösung des Roharzneistoffes zu bestätigen. Nach weiterem 15minütigem Mischen wurde Wasser zur Injektion bei einer Temperatur von 0°C bis 8°C zugegeben, um die Lösung auf etwa 97% des Gesamtgewichts zu bringen, bezogen auf insgesamt 100 Gew.-%. Während die Lösung noch immer gemischt wurde, wurde ihr pH-Wert durch Zugabe von 2N NaOH-Lösung auf 7,7 eingestellt, wobei sichergestellt wurde, daß das Molverhältnis von NaOH zum Roharzneistoff innerhalb des Bereichs von 0,8 bis 0,9 liegt. Das Gewicht der Lösung wurde durch Zugabe von WFI bei einer Temperatur von 0°C bis 8°C auf 100 Gew.-% des Chargengesamtgewichts eingestellt, wobei weitere 5 Minuten lang vermischt wurde. Der Compounder wurde anschließend verschlossen und unter einen Druck von 15 psig gesetzt, um die Filtration zu initiieren, und die Lösung wurde durch ein Millipak-0,22-μm-Sterilisationsfilter in ein steriles Auffanggefäß filtriert, wobei fortwährend auf eine Temperatur von 1 °C bis 5°C gekühlt wurde. Die filtrierte Formulierung wies eine Dichte von etwa 1,11 g/ml bei 5°C auf.
Die sterile Formulierung wurde in sterile Glasampullen gegeben (6,33 g in herkömmliche 20-ml-Ampullen und 5,77 g in 15-ml-ADD-Vantage-Ampullen). Die gefüllten Ampullen wurden mit trockenen sterilen silikonisierten Gefriertrocknungsstopfen teilweise verschlossen und auf Gefriertrocknerplatten gegeben, die auf eine Temperatur von –45°C bis –40°C vorgekühlt worden waren. Das Gefriertrocknungsverfahren wurde wie folgt durchgeführt:
Herkömmliche 20-ml-Ampullen

a. wenigstens 2stündiges Behandeln bei –40°C (Bereich von –45°C bis –40°C) Gefriertrocknungsplattentemperatur,
b. Erwärmen auf –20°C Plattentemperatur mit 0,5°C/Minute,
c. Halten der Plattentemperatur bei –20°C und 80 mTorr Druck 48 Stunden lang,
d. Erwärmen auf 10°C Plattentemperatur mit 0,1°C/Minute
e. Erwärmen auf 40°C Plattentemperatur mit 0,5°C/Minute, 3stündiges Halten bei 40°C und 80 mTorr,
f. Erwärmen auf 60°C Plattentemperatur mit 0,5°C/Minute, 3stündiges Halten bei 60°C und 80 mTorr,
g. Abkühlen der Platten auf Umgebungstemperatur (20°C–30°C) vor der Entnahme und
h. Verschließen unter Teilvakuum (Ziel 0,9 bar/700 Torr).

ADD-Vantage-Ampullen

a. wenigstens 2stündiges Behandeln bei –40°C (Bereich von –45°C bis –40°C) Gefriertrocknungsplattentemperatur,
b. Erwärmen auf –20°C Plattentemperatur mit 0,5°C/Minute,
c. Halten der Plattentemperatur bei –20°C und 80 mTorr Druck 54 Stunden lang,
d. Erwärmen auf –10°C Plattentemperatur mit 0,1 °C/Minute, 4stündiges Halten bei –10°C und 80 mTorr,
e. Erwärmen auf 10°C Plattentemperatur mit 0,1°C/Minute,
f. Erwärmen auf 40°C Plattentemperatur mit 0,5°C/Minute, 3stündiges Halten bei 40°C und 80 mTorr,
g. Erwärmen auf 60°C Plattentemperatur mit 0,5°C/Minute, 3stündiges Halten bei 60°C und 80 mTorr,
h. Abkühlen der Platten auf Umgebungstemperatur (20°C–30°C) vor der Entnahme und
i. Verschließen unter Teilvakuum (Ziel 0,9 bar/700 Torr).

Nach der Beendigung des Gefriertrocknungsschritts wurden die Ampullen, welche die Formulierung enthielten, aus dem Gefriertrockner entnommen und mit Deckel verschlossen (Flip-off-Deckel für herkömmliche Ampullen und ADD-Vantage-Deckeln für ADD-Vantage-Ampullen). Schließlich wurden die Ampullen bei einer Temperatur von 25°C und kälter gelagert.
Tabelle 5
Die fertige stabilisierte Carbapenem-Antibiotikumformulierung wurde analysiert und enthielt die in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführten Mengen an Komponenten.
Tabelle 6
Tabelle 7 faßt die HPLC-Ergebnisse der Flächenprozent von während der Herstellung der Charge von Beispiel 3 im Verlauf des Verfahrens gesammelten Proben zusammen.
Tabelle 7
Die Gewichtsprozent Feuchtigkeit pro 100% Gesamtgewicht, ermittelt durch NIR, für die Beispiele 3 und 4 betrugen 1,8 bzw. 2,1.
Die Prinzipien des Verfahrens und der Formulierungen, der bevorzugten Ausführungsform und der Betriebsarten der vorliegenden Erfindung wurden in der obigen Beschreibung beschrieben. Die offenbarte Erfindung, wie sie geschützt werden soll, soll jedoch nicht als auf die speziellen offenbarten Ausführungsformen beschränkt aufgefaßt werden. Vielmehr sollen die Ausführungsformen als beispielhaft und nicht als einschränkend aufgefaßt werden. Es wird jedoch erkannt, daß Abweichungen hiervon innerhalb des Umfangs der Erfindung durchgeführt werden können und daß einem Fachmann offenkundige Modifizierungen in den Sinn kommen können.

Claims

Ein Verfahren zur Umwandlung eines nichtstabilisierten Mononatriumaddukts des Carbapenems der Formel I in ein stabilisiertes Kohlendioxidaddukt des Carbapenems zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetierpatienten:
umfassend die Schritte: a. Herstellen einer 1N bis 3N Natriumhydroxidlösung, Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von 0°C bis 10°C, b. Einbringen von 40 bis 60 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% Chargengesamtgewicht, Wasser zur Injektion in einen Compounder mit Mitteln zum Vermischen und Abkühlen des Wassers auf eine Temperatur von 0°C bis 10°C, c. Einbringen von 1 Moläquivalent Carbonat/aktivem Carbapenem, wobei das Carbonat ausgewählt ist aus Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Mischungen davon, in den Compounder unter Vermischen, um eine Carbonatlösung herzustellen, während eine Temperatur von 0°C bis 10°C aufrechterhalten wird, d. Halten der Carbonatlösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 10°C und einem pH-Wert von 7,5 bis 9,0, e. Auftauen einer ausreichenden Menge des nichtstabilisierten Carbapenems von einer Temperatur von –20°C auf eine Temperatur von 5°C bis 25°C, um eine Endformulierung herzustellen, die etwa 200 g/Liter des aktiven Carbapenems enthält, und gleichzeitig Einbringen von 0,7 bis 1,0 Mol Natriumhydroxid/Mol des aktiven Carbapenems in den Compounder, während die Carbonatlösung gemischt wird, um das darin befindliche Carbapenem aufzulösen, und Aufrechterhalten einer Compoundertemperatur von 0°C bis 5°C, um eine Betalactam-Carbonat-Lösung zu erzeugen, f. Zugeben der Natriumhydroxidlösung zu der Carbapenem-Carbonat-Lösung während Schritt e. nach Bedarf, um den pH-Wert der Lösung bei 7,0 bis 8,0 zu halten, g. Zugeben von Wasser nach Bedarf, um die Carbapenem-Carbonat-Lösung auf einen Bereich von 95 bis 97 Gew.-%, bezogen auf insgesamt 100 Gew.-%, einzustellen, und Aufrechterhalten einer Temperatur von 0°C bis 5°C, h. Zugeben der Natriumhydroxidlösung zur Carbapenem-Carbonat-Lösung nach Bedarf, um die Lösung bei einem pH-Wert von 7,2 bis 7,8 zu halten, i. Zugeben von Wasser nach Bedarf, um die Carbapenem-Carbonat-Lösung auf insgesamt 100 Gew.-% einzustellen, und Aufrechterhalten der Temperatur von 0°C bis 5°C, j. Verschließen des Compounders, der die Carbapenem-Carbonat-Lösung enthält, und Aufbauen eines Drucks von 0,7 bar (10 psig) bis 2,1 bar (30 psig), um die Filtration zu initiieren, k. Filtrieren der Carbapenem-Carbonat-Lösung durch ein Sterilisationsfilter in ein fortlaufend gekühltes steriles Auffanggefäß, das eine Temperatur von 0°C bis 5°C aufweist, um eine sterile stabilisierte Carbapenem-Formulierung zu erzeugen, l. aseptisches Einfüllen der Formulierung in sterilisierte Glasampullen, m. teilweises Verschließen der Glasampullen mit trockenen sterilisierten Stopfen, n. Gefriertrocknen der Lösung durch Einfrieren der Glasampullen bei einer Temperatur von –45°C bis –40°C, um eine gefrorene Formulierung zu erzeugen, o. anfängliches Trocknen der gefrorenen Formulierung bei einer Temperatur von –25°C bis –15°C 48 bis 60 Stunden lang bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger, p. nachfolgendes Trocknen der Formulierung bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C 3 bis 10 Stunden lang bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger, q. Abkühlen der Ampullen auf Umgebungstemperatur und r. Verschließen der Ampullen unter Teilvakuum, während eine Temperatur von etwa 25°C aufrechterhalten wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Kohlendioxid-Addukt des Carbapenems die Formel II besitzt:
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Konzentration von Natriumhydrogencarbonat zu Wasser in der Lösung etwa 35 g/Liter beträgt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der pH-Wert der Natriumhydrogencarbonatlösung etwa 8,25 beträgt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Rohverbindung der Formel I einen Feuchtigkeitsgehalt von bis zu 20,0 Gew.-% aufweist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die Natriumhydroxidlösung mit hoher Geschwindigkeit in den Compounder eingespritzt wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei im Reaktionsgefäß ein Druck von etwa 1 bar (15 psig) aufgebaut wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Sterilisations-Mikrofilter etwa 0,22 μm ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei der Gefriertrocknungsschritt umfaßt: a. Abkühlen der Ampullen auf eine Temperatur von –45°C bis –40°C etwa 2 Stunden lang, b. Erwärmen der Ampullen auf eine Temperatur von etwa –20°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5°C/Minute und Aufrechterhalten der Ampullentemperatur bei etwa –20°C etwa 48 Stunden lang, während ein Druck von 0,9 mbar (65 mTorr) bis 0,13 mbar (95 mTorr) aufrechterhalten wird, c. Erwärmen der Ampullen auf eine Temperatur von etwa 10°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,1°C/Minute, d. Erwärmen der Ampullen auf eine Temperatur von etwa 40°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5°C/Minute und Aufrechterhalten der Temperatur bei etwa 40°C bis zu etwa 3 Stunden lang, während ein Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger aufrechterhalten wird, e. Erwärmen der Ampullen auf eine Temperatur von etwa 60°C mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5°C/Minute und Aufrechterhalten der Temperatur bei etwa 60°C und einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger etwa 5 Stunden lang und f. Abkühlen der Ampullen auf eine Temperatur von 20°C bis 30°C.
Das Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Ampullen unter einem Teilvakuum von etwa 0,9 bar (700 Torr) oder weniger verschlossen werden.
Das Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das stabilisierte Carbapenem der Formel II eine Carbapenemkonzentration von 200 g/Liter und eine Natriumhydrogencarbonatkonzentration von 35,0 g/Liter aufweist.
Ein Verfahren zur Umwandlung einer nichtstabilisierten Carbapenem-Verbindung der Formel I:
in eine stabilisierte Carbapenem-Verbindung der Formel II:
umfassend die Schritte: a. Herstellen einer etwa 1N bis etwa 3N Natriumhydroxidlösung und Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von 0°C bis 10°C, b. Einbringen von insgesamt 40 bis 60 Gew.-%, bezogen auf 100 Gew.-% Chargengesamtgewicht, Wasser zur Injektion mit einer Temperatur von 2°C bis 85°C in einen Compounder mit Mitteln zum Vermischen und Abkühlen des Wassers auf eine Temperatur von 0°C bis 5°C, c. Einbringen von ausreichend Carbonat, ausgewählt aus Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Mischungen davon, in den Compounder, um eine Endformulierung herzustellen, die 1 Moläquivalent Carbonat/aktives Carbapenem aufweist, Auflösen desselben und Halten der Lösung bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 5°C, um eine Carbonatlösung herzustellen, d. Halten der Carbonatlösung bei einem pH-Wert von 7,5 bis 9,0 und einer Temperatur von 0°C bis 5°C, e. Auftauen einer ausreichenden Menge des Rohcarbapenems der Formel I, um eine Formulierung bereitzustellen, die eine Konzentration von etwa 200 g/l aufweist, von einer Temperatur von –20°C auf eine Temperatur von 5°C bis 25°C und langsames Einbringen derselben in den Compounder, während die Carbonatlösung gemischt wird, um die Rohverbindung vollständig aufzulösen, wobei die Compoundertemperatur bei 0°C bis 5°C gehalten wird, um eine aktive Carbapenemlösung zu erzeugen, f. Zugeben der Natriumhydroxidlösung zu dem aktiven Carbapenem während Schritt e. nach Bedarf und Aufrechterhalten eines pH-Werts von 7,0 bis 8,0, g. Einstellen der Lösung des aktiven Carbapenems auf 95 Gew.-% des Endproduktgewichts, bezogen auf insgesamt 100 Gew.-%, wobei Wasser zur Injektion nach Bedarf verwendet wird, und Halten der Rohcarbapenemlösung bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C, h. Zugeben der Natriumhydroxidlösung zur Rohcarbapenemlösung, um einen pH-Wert von 7,2 bis 7,8 aufrechtzuerhalten, i. Zugeben von Wasser zur Injektion nach Bedarf, um die Lösung des aktiven Carbapenems auf q.s. 100 Gew.-% einzustellen, bezogen auf 100 Gew.-% Gesamtgewicht, und Aufrechterhalten einer Temperatur von 0°C bis 5°C, j. Verschließen des Compounders, der die Rohverbindungslösung enthält, und Aufbauen eines Drucks von etwa 1 bar (15 psig), um die Filtration zu initiieren, k. Filtrieren der Rohverbindungslösung durch ein Sterilisationsfilter in ein fortlaufend gekühltes steriles Auffanggefäß, das eine Temperatur von 0°C bis 5°C aufweist, und l. aseptisches Einfüllen der intravenösen Formulierung in sterile Glasampullen und teilweises Verschließen der Ampullen mit trockenen sterilisierten Gefriertrocknungsstopfen, m. Gefriertrocknen der Formulierung durch Einfrieren in den Glasampullen bei einer Temperatur von –45°C bis –40°C, um eine gefrorene Formulierung zu erzeugen, n. anfängliches Trocknen der gefrorenen Formulierung bei einer Temperatur von –25°C bis –15°C 48 bis 60 Stunden lang bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr), o. nachfolgendes Trocknen der Formulierung bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C für einen Zeitraum von 3 bis 10 Stunden bei einem Druck von etwa 0,1 mbar (80 mTorr) oder weniger, p. Abkühlen der Ampullen auf Umgebungstemperatur und q. Verschließen der Ampullen unter einem Teilvakuum von 0,9 bar (700 Torr) oder weniger, während eine Temperatur von etwa 25°C aufrechterhalten wird, wobei die stabilisierte antibiotische Carbapenem-Formulierung der Formel II eine Carbapenem-Konzentration von etwa 200 g/l und einen Carbonatgehalt von etwa 1 Moläquivalent aufweist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Konzentration der Rohverbindung zur Natriumhydroxidlösung 1 Mol Rohverbindung/0,85 Mol Natriumhydroxid beträgt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die gefriergetrocknete Lösung eine Dichte von etwa 1,11 g/ml aufweist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei in Schritt j. die Temperatur im Compounder etwa 2°C beträgt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei in Schritt e. die Temperatur beim Auflösen des Roharzneistoffes in der Natriumhydrogencarbonatlösung 2°C beträgt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei in Schritt l. die Temperatur beim Einfüllen der Formulierung in Ampullen 0°C bis 5°C beträgt.
Das Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei die gefriergetrocknete sterile Formulierung von Schritt o. eine Dichte von etwa 1,11 g/ml bei 5°C aufweist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die stabilisierte Carbapenemformulierung eine Konzentration von etwa 200 g Carbapenem der Formel II pro Liter Gesamtlösung aufweist.