ES2253656T3

ES2253656T3 - Aparato y procedimiento de preparacion de particulas cristalinas.

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Publication number: ES2253656T3
Application number: ES03701533T
Authority: ES
Inventors: Hardev GlaxoSmithKline SINGH
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-01-22
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2023-01-21
Also published as: CA2473059A1; RU2004120549A; US7384478B2; CO5611178A2; IL162751A0; DE60302765T2; ZA200405143B; NO20043444L; ATE312661T1; TW200302129A; EP1469938A1; JP4408700B2; PL372897A1; AR038200A1; MXPA04007073A; DE60302765D1; GB0201400D0; JP2005525216A; US20060096522A1; CN1620333A

Abstract

Un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende mezclar, en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica, una solución fluente de la sustancia en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido fluente para dicha sustancia, y recolectar las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque la solución y el antidisolvente son suministrados a la celda de flujo continuo en corrientes en contacto paralelo.

Description

Aparato y procedimiento de preparación de partículas cristalinas.

Esta invención se refiere a un novedoso aparato para preparar partículas cristalinas, concretamente, partículas de una distribución definida de los tamaños de partícula, especialmente, partículas de sustancias útiles terapéuticamente o sustancias vehículo de un tamaño adecuado para una terapia por inhalación. También se proporciona un procedimiento para preparar las mismas.

Los procedimientos industriales destinados a la producción de muchos productos, particularmente, productos farmacéuticos, requieren la preparación de sustancias puras con una distribución definida de los tamaños de partícula. Habitualmente, las sustancias puras son preparadas mediante cristalización a partir de soluciones de menor pureza. Cuando la cristalización tiene lugar relativamente despacio (p.ej., en cuestión de horas), se forman cristales que, con frecuencia, no tienen una forma uniforme y son de un tamaño relativamente grande.

En el campo de la terapia por inhalación, por lo general, se desea que las moléculas terapéuticas tengan un tamaño de partícula "adecuado para la inhalación", que es un término generalmente adoptado para indicar un diámetro aerodinámico de entre 1 y 10 \mum, especialmente, entre 1 y 5 \mum, y particularmente, entre 1 y 3 \mum. Normalmente, es deseable que las moléculas vehículo (tales como la lactosa) destinadas a preparaciones terapéuticas inhaladas tengan un diámetro aerodinámico significativamente mayor, de manera que no penetren en el tracto respiratorio superior en el mismo grado que el ingrediente activo, considerándose, por lo general, como adecuado un diámetro aerodinámico de 100 a 150 \mum. Sin embargo, esto es una generalización, y en algunos casos, puede ser preferible usar un tamaño de partícula menor para el vehículo, incluso uno que sea comparable con el de la sustancia terapéutica.

Fuera del campo de la inhalación, la modificación del hábito y del tamaño de los cristales constituye una valiosa herramienta en el ajuste y la optimización de propiedades farmacéuticas y biológicas tales como características de flujo, velocidad de disolución y biodisponibilidad.

Las partículas con el tamaño de partícula deseado para una terapia por inhalación son convencionalmente preparadas mediante molturación o micronización. Estos procedimientos, dependiendo de las condiciones concretas adoptadas, son capaces de generar distribuciones de partículas que incluyen fracciones que tienen partículas con el tamaño apropiado. La molturación es adecuada para preparar partículas del tamaño mayor anteriormente indicado y la micronización del tamaño menor anteriormente indicado. Sin embargo, hay un número de desventajas asociadas con los procedimientos de molturación y micronización, entre las que se incluyen que la fracción que tiene el tamaño de partícula deseado puede ser relativamente pequeña, que se puede generar una fracción significativa de partículas más finas de lo deseado (que pueden ser perjudiciales, p.ej., si ello afecta a la biodisponibilidad) y que las pérdidas de producto pueden ser generalmente considerables (p.ej., a través de la cubierta de la maquinaria). Otra propiedad de los productos micronizados es que la superficie de las partículas generadas es, por lo general, sustancialmente amorfa (i.e., tienen una cristalinidad mínima). Esto puede no ser deseable cuando existe una tendencia a que las regiones amorfas se conviertan en un estado cristalino. Además, los productos micronizados o molturados pueden ser más susceptibles a la absorción de la humedad que los productos cristalinos. Los procedimientos de molturación y micronización también tienen las desventajas de que son relativamente intensivos energéticamente y requieren contención, así como otras medidas para evitar el riesgo de explosión de polvo.

La precipitación rápida (p.ej., mediante la dilución de una solución con un antidisolvente) puede dar lugar a partículas cristalinas que podrían tener un tamaño adecuado. Sin embargo, se sabe que esta técnica es muy difícil de controlar y no ha encontrado una aceptación extendida en la industria farmacéutica, particularmente, en relación con los productos de inhalación.

En Yurhevich, et al., (1972), Primen. Ul'trazvuka Met. Protsessakh, Mosk. Inst. Stali Splavov 67, 103-106, se describe el uso de la radiación ultrasónica para aumentar la eficacia de cristalización en la purificación de sustancias orgánicas.

En la solicitud de patente WO 00/38811 (Glaxo Group), se describen un procedimiento y un aparato para preparar partículas cristalinas que emplean una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica.

Los sumarios de patente de Japón vol. 006, nº: 131 (C-114), 17 de julio de 1982 y JP57056031 revelan un procedimiento de emulsión ultrasónica.

Los sumarios de patente de Japón vol. 017, nº: 577 (C-1122), 20 de octubre de 1993 y JP05168889 revelan un procedimiento de mezcla de líquidos que usa ondas ultrasónicas.

Los sumarios de patente de Japón vol. 007, nº: 285 (C-201), 20 de diciembre de 1983 y JP58163425 revelan un aparato de emulsión ultrasónica.

El documento US3749318 revela un procedimiento de combustión y un aparato para quemar una emulsión íntima de combustible y agua.

El documento GB2236958 revela un procedimiento de procesamiento ultrasónico de fluidos útil para la preparación de emulsiones destinadas a aplicaciones químicas y farmacéuticas.

Los sumarios de patente de Japón vol. 1997, nº: 05 (C-201), 30 de mayo de 1997 y JP09010666 revelan un procedimiento y un aparato para mezclar dos o más tipos de líquidos crudos de resina.

La solicitud de patente WO 00/4468 revela un aparato y un procedimiento sónicos de cristalización por chorros incidentes.

Actualmente, hemos inventado un procedimiento y un aparato novedosos para preparar partículas cristalinas.

De este modo, según un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende mezclar en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica una solución fluente de la sustancia en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido fluente para dicha sustancia, y recolectar las partículas cristalinas resultantes generadas, que se caracteriza porque la solución y el antidisolvente son administrados en la celda de flujo continuo en corrientes en contacto paralelo.

Las ventajas de la invención incluyen el hecho de que el procedimiento es capaz de funcionar de manera continua (sometido a un suministro adecuado de solución y antidisolvente) aunque, para una determinada aplicación, puede resultar deseable que funcione sólo durante un tiempo relativamente breve. Además, como el procedimiento es un procedimiento esencialmente "húmedo", reduce significativamente los riesgos asociados con la materia particulada seca. Una característica del procedimiento es que, en un estado estable, la concentración de sustancia disuelta en la cámara de mezclado de la celda de flujo permanece aproximadamente constante, pues la sustancia que precipita es reemplazada por el flujo entrante de más solución. Esto permite que el procedimiento funcione de manera continua y reproduciblemente. Hemos descubierto que el procedimiento según la invención puede ser muy eficaz y económico con rendimientos de producto de hasta el 95-98%.

El presente procedimiento presenta ventajas con respecto al descrito en el documento WO 00/38811, en tanto en cuanto es capaz de generar partículas de menor tamaño, en concreto, partículas en el intervalo bajo de los micrómetros, especialmente, partículas de un tamaño menor de 2 micrómetros.

Según un segundo aspecto de la invención, se proporciona un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende:

(i): un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un disolvente líquido;

(ii): un segundo depósito de antidisolvente líquido para dicha sustancia;

(iii): una cámara de mezclado que tiene el primer y el segundo puerto de entrada y un puerto de salida;

(iv): un medio para administrar los contenidos del primer y segundo depósito en la cámara de mezclado por el primer y segundo puerto de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente, cuyo primer y segundo puerto de entrada se encuentran orientados tal que los contenidos del primer y segundo depósito son administrados dentro de la cámara de mezclado en corrientes en contacto paralelo;

(v): una fuente de radiación ultrasónica localizada en los alrededores de la primera entrada; y

(vi): un medio para recolectar las partículas cristalinas que están suspendidas en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto de salida.

Según el primer y segundo aspecto de la invención, es preferible que el antidisolvente líquido sea miscible con el disolvente líquido.

Es preferible que la primera y segunda entrada sobresalga de la celda de flujo tal que los líquidos desagüen dentro del cuerpo del líquido de la cámara de mezclado.

Es preferible que el flujo saliente procedente de la primera y segunda entrada sea dirigido hacia la fuente de radiación ultrasónica.

En un primer ejemplo de realización, la primera y la segunda entrada se encuentran adyacentes entre sí, de manera que las corrientes de líquido que salen de cada entrada entren en contacto por un lado de la corriente. Dependiendo de las dimensiones físicas del orificio de entrada, el contacto puede, por ejemplo, ser esencialmente un contacto de punto visto en corte transversal (cuando las dos entradas tienen orificios circulares) o un contacto en línea visto en corte transversal (cuando las dos entradas tienen una sección cuadrada).

En un segundo ejemplo de realización, la primera y la segunda entrada están dispuestas de forma coaxial, tal que una entrada rodea completamente a la otra entrada. En esta disposición, las corrientes de salida tendrían, por ejemplo, un contacto circular concéntrico visto en corte transversal. Las dos entradas no tienen que estar necesariamente orientadas de forma concéntrica, sin embargo, es preferible que así sea. Además, los orificios no tienen que ser necesariamente circulares, aunque es preferible que sí lo sean. En este ejemplo de realización, es preferible que la entrada interna sea la primera entrada (i.e., la entrada para la solución de sustancia en disolvente). Tal disposición coaxial puede, por ejemplo, ser formada proporcionando una aguja de jeringa dentro de otra.

Es preferible que el aparato comprenda además un medio de mezclado a granel de los líquidos suministrados a la cámara de mezclado por la primera y la segunda entrada. El medio preferido es un agitador. Lo más preferible es que el medio de mezclado no sea de molturación, p.ej., un agitador magnético no molturador o un agitador de varilla.

Es deseable que la velocidad de agitación esté fijada a un nivel que proporcione un mezclado eficaz en la cámara de mezclado, pero sin inducir a efectos de vórtice o de cizalla de partículas.

No se desean los efectos de vórtice porque tienden a afectar a la cavitación causada por la fuente de radiación ultrasónica. Además, pueden dar lugar a una reducción del tamaño de partícula a través de procedimientos tipo micronización de líquidos.

No se desean los efectos de cizalla porque variarán de un tipo de agitador a otro, y tenderán a reducir la predictibilidad del tamaño y de la forma de las partículas.

Es deseable que el medio para suministrar los contenidos del primer y del segundo depósito a la cámara de mezclado a través del primer y del segundo puerto de entrada respectivamente a un caudal independiente controlado comprenda una o más bombas. Preferiblemente, se proporcionará una bomba por cada uno del primer y segundo depósito. Hay una variedad de bombas disponibles que pueden ser adecuadas para el aparato según la invención. La bomba puede, por ejemplo, ser una bomba peristáltica. Se prefieren las bombas que sean esencialmente no emisoras de impulsos.

Los contenidos del primer y del segundo depósito pueden ser suministrados a la cámara de mezclado a un intervalo de caudales que será seleccionado y optimizado según la naturaleza de la sustancia, del disolvente, del antidisolvente, y de la potencia y frecuencia de la fuente de radiación ultrasónica. La solubilidad de la sustancia en el disolvente con respecto al antidisolvente es una variable particularmente importante. Cuanto menor sea esa proporción, menor puede ser el caudal del antidisolvente en relación con la solución de sustancia / disolvente. Lo habitual es que el caudal del antidisolvente supere el de la solución de disolvente, siendo tal exceso normalmente \geq 2:1, p.ej., hasta 10:1. Una proporción de 4:1 es, por ejemplo, particularmente adecuada para el propionato de fluticasona. Normalmente, los caudales de la solución de disolvente estarán en el intervalo de 1-500 ml/min, especialmente, de 100 a 400 ml/min. Los caudales típicos de antidisolvente estarán en el caudal de 1-2.000 ml/min, especialmente, de 300 a 1.200 ml/min. Los caudales más altos de antidisolvente tienen tendencia a dar como resultado partículas cristalinas de menor tamaño medio.

Es preferible que el puerto de salida del aparato esté dispuesto encima de los puertos de entrada de la cámara de mezclado, tal que el líquido de la cámara de mezclado fluya desde un punto más bajo a un punto más alto de la cámara antes de salir. Esta disposición optimiza el mezclado y permite un equilibrio entre las velocidades del flujo de entrada y del flujo de salida.

Preferiblemente, la cámara de mezclado tiene una sección transversal sustancialmente circular.

Se cree que la posición del puerto de salida con respecto a los puertos de entrada tiene una influencia en el tamaño de las partículas cristalinas generadas. Sin quedar limitados por la teoría, se cree que cuanto mayor es la distancia entre los puertos de entrada y el puerto de salida, mayor es el tiempo de residencia medio de las partículas en la celda de flujo, y las partículas cristalinas tienen que madurar durante más tiempo. Cuando se permite que la maduración de las partículas tenga lugar en el recipiente, puede ser ventajoso si esto reduce la probabilidad de bloqueos corriente
abajo.

Es preferible que el puerto de salida esté localizado aproximadamente a media altura del lado de la cámara de mezclado.

En una realización particular de la invención, se proporciona el aparato según la invención con un número de puntos de salida opcionales a diferentes alturas con respecto a lo puertos de entrada. Entonces se pueden "sacar" fracciones de diferentes tamaños de partícula por los distintos puertos de salida.

La cámara de mezclado puede ser fabricada con una variedad de materiales convencionales, sin embargo, éstos serán preferiblemente seleccionados para que no sean reactivos con la sustancia, el disolvente o el antidisolvente. La cámara de mezclado puede ser de cualquier tamaño adecuado, bien de un tamaño adecuado para una preparación a escala de banco, a una preparación piloto a escala industrial o a escala de fabricación industrial. Los rendimientos de sustancia son una función de la sustancia, la concentración y los caudales. Sin embargo, por motivos ilustrativos, se presentan ejemplos de rendimientos de ciertas sustancias en la tabla de abajo:

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Sustancia	Concentración (g/ml)	Caudal (ml/min)	Rendimiento
Xinafoato de salmeterol	0,17	20	204 g/h; 4,9 kg/24 h
Propionato de fluticasona	0,07	30	126 g/h; 3,0 kg/24 h
Propionato de fluticasona	0,07	120	504 g/h; 12,0 kg/24 h
Xinafoato de salmeterol y propionato
de fluticasona en combinación	0,07	20	84 g/h; 2,0 kg/24 h
Clorhidrato de naratriptano	0,025	30	45 g/h; 1,1 kg/24 h

Se pueden recolectar las partículas suspendidas en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto de salida por medio de una de entre un número de técnicas convencionales de captura de partículas, p.ej., filtración, centrifugación, criodesecación o secado por pulverización.

Con respecto a los procedimientos de filtración, los expertos en la técnica conocen una amplia variedad de filtros adecuados. Los ejemplos de filtros incluyen sínteres (p.ej., sínteres de vidrio), filtros de fibra (p.ej., filtros de papel y nitrocelulosa) y filtros de membrana. Hemos descubierto que una distribución de filtración ventajosa supone el uso de un microfiltro de fibra de vidrio dispuesto entre dos filtros de papel Whatman (p.ej., filtros Whatman 54). El tamaño de partícula del filtro será el adecuado para el producto recolectado. Es posible modificar la distribución de las partículas en el extremo fino seleccionando un tamaño de filtro que permita el paso de las partículas finas a través del filtro.

Para reducir la incidencia del "coronamiento" no deseado entre partículas durante la cosecha, hemos descubierto que es preferible purgar cualquier disolvente residual usado para la disolución, lavando cuidadosamente la torta de masa filtrante con un antidisolvente para la sustancia. Es preferible que el antidisolvente sea el mismo antidisolvente que se usa en el procedimiento principal.

Se puede proporcionar al filtro una instalación de secado tal como al vacío y/o por calor. Para facilitar el secado, especialmente cuando el antidisolvente es relativamente no volátil (tal como lo es el agua), hemos descubierto que resulta ventajoso reemplazar el antidisolvente por un antidisolvente más volátil. El reemplazo puede lograrse poniendo el segundo antidisolvente en una capa dispuesta sobre la torta de masa filtrante. Para muchas sustancias, y concretamente para el xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona, cuando el primer antidisolvente es agua, hemos descubierto que el reemplazo del agua por diisopropiléter (IPE) es particularmente satisfactorio, pues aproximadamente el 80% del diisopropiléter puede ser eliminado al vacío y el 20% restante, aplicando calor a 40ºC. Alternativamente, las partículas de sustancia cristalina pueden ser recolectadas sobre un lecho filtrante fluidificado, y se puede lograr el secado con un gas inerte templado tal como gas de nitrógeno. Alternativamente, en un sistema en el que la cristalización de la sustancia fuera de la solución es esencialmente completa, se puede suministrar el flujo de salida procedente de la cámara de mezclado a una instalación de secado por pulverización tal que la mezcla de disolvente / antidisolvente se evapore y las partículas recolectadas se sequen.

Alternativamente, el lodo de partículas cristalinas que sale de la cámara de mezclado puede ser primero concentrado, haciéndolo pasar por un aparato de filtración de flujo cruzado, para aislarlo luego usando una tecnología de criodesecación o de secado por pulverización.

Generalmente, antes de usarlo, puede ser deseable tamizar con cuidado el producto seco a través de un tamiz grueso para descomponer los agregados blandos sin producir una reducción del tamaño de las partículas primarias.

Generalmente, las frecuencias de ultrasonidos mayores de aproximadamente 20 kHz son adecuadas; siendo particularmente adecuadas las frecuencias pertenecientes al intervalo de 20-25 kHz, especialmente de 22 kHz. Por lo general, se evitan las frecuencias menores que éstas, pues pueden caer en un intervalo perceptible por el oído humano. Para una geometría dada de cámara de mezclado, hay ciertas frecuencias que pueden ser propensas a la cancelación. Generalmente, este fenómeno puede ser evitado mediante una sintonía moderada de la frecuencia de la sonda. La potencia de ultrasonidos perteneciente al intervalo de 5-5.000 W, preferiblemente, de 10-1.000 W, p.ej., 10-100 W con relaciones normales entre potencia / superficie de sonda de 1-80 W/cm^{2} pueden ser adecuadas (aunque no conocemos ningún límite superior teórico). Por lo general, las partículas más pequeñas son obtenidas usando potencias más elevadas. Se prefieren las proporciones bajas entre potencia / superficie de sonda, p.ej., en el intervalo de 1-8, especialmente, de 2-5 W/cm^{2}.

La fuente de radiación ultrasónica estará localizada lo suficientemente cerca de los puertos de entrada, particularmente del primer puerto de entrada, tal que ayude eficazmente a inducir la precipitación de las partículas de la sustancia, causando la cavitación en los líquidos de mezcla. Como se indica anteriormente, es preferible que la fuente esté localizada muy próxima al primer puerto de entrada, de manera que el flujo de salida procedente del primer y segundo puerto de entrada se dirija hacia ella. Preferiblemente, la fuente incluye una sonda de ultrasonidos (o quizás más de una sonda). Sin embargo, también se pueden contemplar geometrías de envoltura, p.ej., en las que los transductores de ultrasonidos transmitan radiación ultrasónica a través de tubos. La fuente de radiación ultrasónica puede estar rodeada por una camisa protectora (p.ej., una camisa de vidrio) que contenga un fluido de transmisión de radiación sonora (p.ej., silicona o aceite de oliva). Preferiblemente, la geometría de la sonda de ultrasonidos de la región hacia la que se dirige el fluido de salida del puerto de entrada y del puerto de salida se asemeja a una bocina de ganancia negativa como la mostrada en la figura 3. La figura 3 también muestra una sonda de ultrasonidos común.

El procedimiento es particularmente adecuado para preparar partículas de sustancias que sean sustancias farmacéuticas o vehículo adecuadas para una terapia por inhalación.

Los ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas para una terapia por inhalación incluyen analgésicos, p.ej., codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones anginosas, p.ej., diltiazem; antialérgicos, p.ej., cromoglicato (p.ej., como la sal de sodio), ketotifén o nedocromil (p.ej., como la sal de sodio); antiinfectivos, p.ej., cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, p.ej., metapirileno; antiinflamatorios, p.ej., beclometasona (p.ej., como el éster de dipropionato), fluticasona (p.ej., como el propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona (p.ej., como el furoato), ciclesonida o triamcinolona (p.ej., como la acetonida); antitusivos, p.ej., noscapina; broncodilatadores, p.ej., albuterol (p.ej., como la base libre o el sulfato), salmeterol (p.ej., como el xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (p.ej., como el bromhidrato), formoterol (p.ej., como el fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (p.ej., como el acetato), reproterol (p.ej., como el clorhidrato), rimiterol, terbutalina (p.ej., como el sulfato), isoetarina, tulobuterol o (-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil] bencenometanol; inhibidores PDE4, p.ej., cilomilast o roflumilast; antagonistas del leucotrieno, p.ej., montelukast, pranlukast y zafirlukast; diuréticos, p.ej., amilorida; anticolinérgicos, p.ej., ipratropio (p.ej., como el bromuro), tiotropio, atropina o oxitropio; hormonas, p.ej., cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, p.ej., aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; proteínas y péptidos terapéuticos, p.ej., insulina o glucagona; y sales, ésteres y solvatos de cualquiera de los anteriores. Otros ejemplos incluyen 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona o butixicort, y sales y solvatos de los mismos.

Otros ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas para una terapia por inhalación que son de un interés particular son:

(2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetra-
hidro-furan-3,4-diol o una sal del mismo (p.ej., la sal de maleato);

ácido (2S)-3-[4-{[4-(Aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino] propanoico o una sal del mismo (p.ej., una sal de potasio o de ácido libre); y

S-fluorometil éster de ácido 6\alpha,9\alpha-Difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.

Los ejemplos de otras sustancias farmacéuticas para las que el procedimiento según la invención es útil incluyen compuestos por ser administrados oralmente tales como el naratriptano (p.ej., como clorhidrato).

Las sustancias farmacéuticas como las anteriormente descritas incluyen moléculas asimétricas que pueden existir como mezclas de isómeros ópticos (p.ej., como racematos) o como enantiómeros simples purificados.

Las sustancias farmacéuticas de particular interés incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol o un éster, una sal o un solvato de los mismos. La sustancia de mayor interés es el xinafoato de salmeterol (incluyendo el racemato o los r- o s- enantiómeros purificados). El propionato de fluticasona también es de particular interés.

Los ejemplos de sustancias vehículo incluyen la lactosa. Otro ejemplo es el manitol.

Los líquidos disolventes y antidisolventes serán seleccionados para que sean apropiados para la sustancia. Preferiblemente, son fácilmente miscibles en las proporciones empleadas. Las combinaciones adecuadas de disolvente / antidisolvente incluyen acetona / agua, etanol / IPA, metanol / IPA, metanol / agua, DMF / agua, DMAc / agua, DMSO /
agua y las parejas recíprocas. El metanol / IPE también es una pareja adecuada.

El 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) también son disolventes o antidisolventes potenciales que pueden estar emparejados, p.ej., con etanol. Sin embargo, el uso de estos gases en forma licuada requeriría el uso de un equipo frío o presurizado.

Para la generación de pequeñas partículas mediante el procedimiento según la invención, es preferible que la diferencia entre las propiedades de disolución del disolvente y el antidisolvente sea lo mayor posible. Por motivos de rendimiento industrial (particularmente, con el fin de reducir el volumen de producción de líquido), es preferible usar concentraciones de sustancia en el disolvente que sean lo más altas posible. No obstante, las soluciones deben ser estables y no ser propensas a cristalizarse antes de ser descargadas en la celda de flujo continuo. Considerando este objetivo, puede ser preferible usar la solución de la sustancia en el disolvente a una temperatura elevada. También puede ser preferible enfriar el antidisolvente.

Con el fin de evitar la precipitación prematura de la sustancia disuelta en las tuberías, por lo general, será deseable preparar el aparato, bombeándolo primero con disolvente. Puede ser preferible preparar el aparato bombeándolo con disolvente calentado, particularmente, cuando la sustancia disuelta está cerca de su límite de solubilidad.

Cuando la sustancia es propionato de fluticasona, preferimos que el disolvente sea acetona y el antidisolvente, agua.

Cuando la sustancia es xinafoato de salmeterol, preferimos que el disolvente sea metanol o acetona (más preferiblemente, metanol) y el antidisolvente, agua o IMS (más preferiblemente, agua).

Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol, preferimos que el disolvente sea agua y el antidisolvente, IMS.

Cuando la sustancia es dipropionato de beclometasona, preferimos que el disolvente sea IMS y el antidisolvente, agua.

Cuando la sustancia es lactosa, preferimos que el disolvente sea agua y el antidisolvente, etanol.

Cuando la sustancia es budesonida, preferimos que el disolvente sea IMS y el antidisolvente, agua.

Cuando la sustancia es fumarato de formoterol o sulfato de terbutalina, preferimos que el disolvente sea metanol o acetona y el antidisolvente, agua o IMS.

Cuando la sustancia es 2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina, preferimos que el disolvente sea metanol y el antidisolvente, agua.

Cuando la sustancia es ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-
piónico, preferimos que el disolvente sea acetona y el antidisolvente, agua.

Cuando la sustancia es clorhidrato de naratriptano, preferimos que el disolvente sea metanol y el antidisolvente, IPE.

Hemos descubierto que el procedimiento según la invención es adecuado para producir poblaciones de mezclas cuando la sustancia es una mezcla de sustancias. Cuando la sustancia es una mezcla, el procedimiento tiene determinadas ventajas, pues es capaz de producir mezclas de partículas cristalinas de una homogeneidad muy elevada sin la necesidad de ninguna etapa de mezclado. Cuando la sustancia es una mezcla, el disolvente y el antidisolvente tendrán que ser apropiados para todos los componentes de la mezcla. Las diferencias de solubilidad en la mezcla de recristalización tienden a resultar en que las proporciones finales de la mezcla difieren de las proporciones iniciales en solución en el disolvente, por lo que puede resultar necesario ajustar adecuadamente las proporciones de entrada para conseguir las proporciones de salida deseadas.

El procedimiento según la invención es particularmente adecuado para producir mezclas de partículas cristalinas de salmeterol y fluticasona o sales y ésteres de los mismos, p.ej., xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. El disolvente preferido es la acetona. El antidisolvente preferido es el agua. La recristalización a partir de la acetona usando agua como antidisolvente tiende a producir un aumento en la proporción entre el xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona en comparación con su proporción en la solución en acetona. También se espera que el procedimiento sea adecuado para producir mezclas de partículas cristalinas de formoterol y budesonida o sales y ésteres de los mismos, p.ej., fumarato de formoterol y budesonida.

Como todavía otro aspecto de la invención, proporcionamos una población de partículas obtenibles mediante un procedimiento según la invención.

Se pueden obtener partículas de sustancias farmacéuticas o vehículo que son adecuadas para su uso en una composición farmacéutica para una terapia por inhalación, tales como una composición en polvo seco (conteniendo bien fármaco puro o fármaco mezclado con un vehículo tal como la lactosa) o una formulación líquida presurizada (p.ej., una formulación que comprende un gas propelente de hidrofluoroalcano tal como HFA134a o HFA227).

Las formulaciones líquidas presurizadas adecuadas para inhaladores de dosis medidas serán conservadas en recipientes herméticos, normalmente, en recipientes herméticos de aluminio (que pueden estar revestidos de plástico) que se proporcionan con una válvula dosificadora de un volumen dosificador apropiado.

También proporcionamos una composición farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas según la invención.

Las ventajas que puede poseer la invención incluyen el hecho de que se puede realizar el procedimiento de un modo continuo sin la necesidad de un procesamiento por lotes, que el procedimiento puede ser ampliado con relativa facilidad, y que el aparato y el procedimiento son capaces de producir distribuciones de los tamaños de partícula de un índice de uniformidad muy elevado (definidas como D10/D90 x 100) y partículas de tamaño en el intervalo bajo de los micrómetros.

La invención será ilustrada en referencia a las figuras 1a y 2a, en las que se proporciona una cámara de mezclado 5 con una entrada que tiene un primer puerto de entrada conectado a un primer depósito 3, que contiene sustancia disuelta en disolvente, y un segundo puerto de entrada conectado a un segundo depósito 4, que contiene antidisolvente. El primer y segundo puerto de entrada pueden tener una geometría paralela, como se muestra en la figura 1b, o una geometría coaxial, como se muestra en la figura 2b. Las bombas 1 y 2 suministran líquido desde los depósitos 3 y 4 a la cámara de mezclado 5 a una velocidad controlada. Hay una sonda de ultrasonidos 6 localizada en los alrededores, y justo encima, de los puertos de entrada. Cuando las bombas 1 y 2 están en funcionamiento, los líquidos de los depósitos 3 y 4 son suministrados a la cámara de mezclado 5 y pueden ser opcionalmente agitados, por ejemplo, con la ayuda de un agitador magnético. El líquido que contiene las partículas de la sustancia así generada fluye fuera de la cámara de mezclado por un puerto de salida donde éstas son recolectadas, p. ej., por medio de un filtro.

Las dimensiones típicas de un recipiente de mezclado de un litro son las siguientes:

Anchura: 15 cm

Altura total: 38 cm aprox.

Una salida a la altura de la marca de 1 litro, que está a 12 cm aprox. por encima de la salida del fondo del recipiente.

Breve descripción de las figuras

Figuras 1a y 2a: muestran una ejemplo del aparato según la invención.

Figuras 1b y 2b: muestran el detalle de las geometrías de los puertos de entrada (en corte transversal).

Figura 3: muestra una fotografía de dos tipos de sonda de ultrasonidos (el tipo de bocina de ganancia negativa, mostrado en primer plano, y el tipo común, mostrado al fondo) (NB: se puede despreciar el soporte del extremo activo de cada tipo mostrado en la figura).

Abreviaturas

IPA: isopropil alcohol

DMAc: dimetilacetamida

IMS: Alcohol desnaturalizado industrial

DMF: dimetilformamida

IPE: isopropiléter

DMSO: dimetilsulfóxido

HFA134a: 1,1,1,2-tetrafluoroetano

HFA227: 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.

A lo largo de la memoria y las reivindicaciones que siguen, a no ser que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo" implicarán la inclusión de un número entero establecido, o una etapa o un grupo de números enteros, pero sin excluir ningún otro número entero, o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.

Ejemplos

Para todos los experimentos, se usó una celda de reacción de flujo continuo con entradas coaxiales en el fondo y una salida a media altura aprox. del lado del recipiente, esencialmente como la mostrada en la figura 2a y 2b. La sonda de ultrasonidos usada con bocina de ganancia negativa fue como la mostrada en detalle en la figura 3, con un diámetro en la extremidad de la sonda de 5 cm. El suministro coaxial de los líquidos de entrada se consiguió usando una jeringa de diámetro interno de 2 mm aproximadamente que tenía en su interior una jeringa de diámetro interno de 1 mm aproximadamente.

Los ultrasonidos fueron suministrados a una frecuencia de 20 kHz, siendo la potencia máxima de la sonda de ultrasonidos de 500 W.

Ejemplo 1 Distribuciones de partículas de propionato de fluticasona cristalino Procedimiento experimental

Se disolvió la sustancia de fármaco (propionato de fluticasona, PF) (1 peso) en acetona (15-20 volúmenes, según el experimento) mediante el calentamiento hasta 56ºC y dejando luego enfriar hasta entre 25 y 35ºC. Se conectó una primera bomba peristáltica a dicha solución de PF / acetona, y se conectó una segunda bomba peristáltica a un depósito de agua en el que el agua estaba a un intervalo de temperatura de aproximadamente 3-30ºC. Antes de encender las bombas, se llenó la cámara de mezclado con una solución de acetona y agua (siendo la proporción de cada una la misma que las velocidades de bombeo relativas desde los dos depósitos). Al hacer esto, las concentraciones relativas del agua con respecto a la acetona permanecieron constantes a lo largo de la cristalización. Se mantuvo la temperatura de la cámara de mezclado en el intervalo de aproximadamente -10 a +30ºC haciendo pasar fluido de transferencia térmica atenuada a través de la camisa del recipiente. La entrada de solución de PF / acetona y la entrada de agua fueron dispuestas coaxialmente o en paralelo (como se muestra en las figuras 1a/1b/2a/2b) y se colocó la punta de la sonda de ultrasonidos de manera que estuviera justo encima de las entradas. Se inició la agitación con la ayuda de una barra agitadora magnética no trituradora o un agitador de varilla cuando el ultrasonido estaba a la intensidad de 2-4 W/cm^{2} (con respecto a la superficie frontal de la punta de la sonda). Se realizó un experimento comparativo con la sonda de ultrasonidos en su sitio pero a una potencia cero. Se llevaron a cabo recristalizaciones desde varias mezclas de acetona y agua (mediante la alteración de los caudales de cada una) como se dicta mediante los parámetros descritos en el diseño experimental. Finalmente se encendieron las bombas simultáneamente. Se dejó salir una suspensión de los cristales en la mezcla de recristalización por el rebosadero directamente sobre un lecho de filtro. Se aísla el lodo y se lava con agua, para secarlo al vacío entre aproximadamente 20 a 50ºC.

Los experimentos comparativos fueron realizados usando el aparato con alimentadores de entrada diametralmente opuestos descrito en el documento WO 00/38811, en el que a excepción de la geometría de los alimentadores de entrada y de los parámetros específicos dados en la tabla de abajo, así como las dimensiones del recipiente que se dan abajo, el resto de parámetros fueron similares a los usados para los experimentos que usan la presente
invención.

En la cámara de mezclado usada en este experimento comparativo, el diámetro era de 5 cm, la altura era de 12,5 cm, la altura de la salida situada sobre la base era de 7 cm y la altura de las entradas situadas sobre la base era de
1,5 cm.

Las muestras fueron calibradas usando el calibrador de partículas por difracción láser Malvern, y los resultados fueron analizados usando un programa de ajuste de modelos multidimensionales (tal como el Design Expert 5).

Los resultados fueron obtenidos como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

Configuración	Caudal	Conc. de	Ultrasonido	Datos de tamaño	Nº. de
	ml/min	PF*	/W/cm^{2}	del Malvern /	ejecución
				micrómetros
	Agua	PF			D10	D50	D90
		/acetona
A	480	120	1 g/18
			ml	Cero	0,60	2,25	6,29	1
A	480	120	1 g/18
			ml	2	0,52	2,08	5,10	2
A	600	120	1 g/18
			ml	2	0,47	1,78	4,39	3
A	600	120	1 g/30
			ml	4	0,43**	1,51**	3,75**	4
A	360	120	1 g/15
			ml	2	0,86	2,98	6,92	5
B	600	200	1 g/18
			ml	2	0,53	2,06	4,93	6

(Continuación)

Configuración	Caudal	Conc. de	Ultrasonido	Datos de tamaño	Nº. de
	ml/min	PF*	/W/cm^{2}	del Malvern /	ejecución
				micrómetros
	Agua	PF			D10	D50	D90
		/acetona
C	480	120	1 g/15
			ml	2	1,15	4,19	10,00	7
D	400	200	1 g/18
			ml	2	1,88	5,13	11,86	8

Comparador: PF micronizado estándar	0,60	1,62	3,20

Clave
* concentración de PF expresada como gramos de PF en ml de disolvente (acetona).
Configuración "A": alimentadores de entrada coaxiales como se muestra en las figuras 1b y 2b.
Configuración "B": alimentadores de entrada paralelos como se muestra en las figuras 1a y 2a.
\begin{minipage}[t]{155mm} Configuración "C": alimentadores de entrada diametralmente opuestos como se describe en el documento WO 00/38811 con la sonda de ultrasonidos justo encima del alimentador de PF / acetona.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{155mm} Configuración "D": alimentadores de entrada diametralmente opuestos como se describe en el documento WO 00/38811 con la sonda de ultrasonidos junto encima del alimentador de agua.\end{minipage}
\hskip0,5cm Todas las cifras de tamaños están basadas en la media de 2 resultados, a excepción de las marcadas con **.
\begin{minipage}[t]{160mm}** en el experimento repetido, se obtuvieron valores D10, D50 y D90 de 0,46; 1,63 y 492,49 micrómetros. Mientras que estos valores D10 y D50 concuerdan con los del primer experimento, la cifra de 492,49 micrómetros para D90 fue desestimada, pues se consideró errónea y, probablemente, causada por la presencia de una gránulo grande en la muestra.\end{minipage}

A partir de estos resultados, el material de la ejecución 4 parece ser una correspondencia muy buena en términos de distribución de partículas para material micronizado. Los experimentos que usaron la configuración A o B según la invención dieron como resultado mejores distribuciones de los tamaños de partícula (D10, D50 y D90 más pequeños) que los experimentos que usaron las configuraciones C y D de la técnica anterior.

Experimento 2

Se puede cargar un recipiente hermético de aluminio con partículas de propionato de fluticasona preparadas según la invención (p.ej., como se describe en el ejemplo 1, ejecución 4). Se puede conectar por engarzado una válvula dosificadora (Valois) y añadir HFA134a licuado por la válvula.

Experimento 3

Se puede preparar una composición en polvo seco para inhalación mezclando partículas de propionato de fluticasona preparadas según a invención (p.ej., como se describe en el ejemplo 1, ejecución 4) con lactosa molida.

Claims

1. Un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende mezclar, en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica, una solución fluente de la sustancia en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido fluente para dicha sustancia, y recolectar las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque la solución y el antidisolvente son suministrados a la celda de flujo continuo en corrientes en contacto paralelo.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el antidisolvente líquido es miscible con el disolvente líquido.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sustancia es una sustancia farmacéutica o vehículo adecuada para una terapia por inhalación.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sustancia es fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, una sal o un solvato de los mismos.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la sustancia es lactosa.

6. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la sustancia es propionato de fluticasona.

7. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la sustancia es xinafoato de salmeterol.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la sustancia es una mezcla.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la sustancia es una mezcla de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol.

10. Un procedimiento según la reivindicación 6 o la reivindicación 9, en el que el disolvente es acetona y el antidisolvente es agua.

11. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente es metanol y el antidisolvente es agua.

12. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la sustancia es clorhidrato de naratriptano.

13. Un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende:

(i): un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un disolvente líquido (3);

(ii): un segundo depósito de antidisolvente líquido para dicha sustancia (4);

(iii): una cámara de mezclado que tiene el primer y el segundo puerto de entrada y un puerto de salida (5);

(iv): un medio para administrar los contenidos del primer y del segundo depósito a la cámara de mezclado por el primer y el segundo puerto de entrada respectivamente a caudales controlados independientes (1,2);

(v): una fuente de radiación ultrasónica localizada en los alrededores de la primera entrada (6);

y

(vi): un medio para recolectar partículas suspendidas en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto de salida,

caracterizado porque el primer y el segundo puerto de entrada están orientados tal que los contenidos del primer y del segundo depósito son administrados a la cámara de mezclado en corrientes en contacto paralelo (1b, 2b).

14. Un aparato según la reivindicación 13, en el que el antidisolvente líquido es miscible con el disolvente líquido.

15. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, en el que el flujo de salida procedente de la primera y de la segunda entrada es dirigido hacia la fuente de radiación de ultrasonidos.

16. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14 ó 15, en el que la primera y la segunda entrada están adyacentes entre sí, tal que las corrientes de líquido que salen de cada entrada entran en contacto por un lado de la corriente.

17. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14 ó 15, en el que la primera y la segunda entrada están dispuestas coaxialmente, tal que una entrada rodea completamente a la otra entrada.

18. Un aparato según la reivindicación 17, en el que la entrada interna es la primera entrada (i.e., la entrada para la solución de sustancia en el disolvente).

19. Un aparato según la reivindicación 13 ó 14 a 18, que comprende además un medio para mezclar los líquidos suministrados a la cámara de mezclado por la primera y la segunda entrada.

20. Un aparato según la reivindicación 19, en el que el medio de mezclado comprende un agitador.

21. Un aparato según la reivindicación 13 ó 14 a 20, en el que el medio para suministrar los contenidos del primer y del segundo depósito a la cámara de mezclado por el primer y el segundo puerto de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente comprende una o más bombas.

22. Un aparato según la reivindicación 13 ó 14 a 21, en el que el puerto de salida está dispuesto sobre los puertos de entrada de la cámara de mezclado, tal que el líquido de la cámara de mezclado fluye desde un punto más bajo a un punto más elevado de la cámara antes de salir.

23. Un aparato según la reivindicación 13 ó 14 a 22, en el que la cámara de mezclado es sustancialmente circular en corte transversal.

24. Un aparato según la reivindicación 13 ó 14 a 23, en el que el medio para recolectar partículas suspendidas en el líquido descargado desde la cámara de mezclado por el puerto de salida comprende un filtro.