MXPA04007073A

MXPA04007073A - Aparato y proceso para preparar particulas cristalinas.

Info

Publication number: MXPA04007073A
Application number: MXPA04007073A
Authority: MX
Inventors: Singh Hardev
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-01-22
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2004-10-29
Also published as: TW200302129A; DE60302765D1; ES2253656T3; PL372897A1; IL162751A0; US7384478B2; IS7335A; JP4408700B2; NO20043444L; US20060096522A1; CN1620333A; EP1469938A1; EP1469938B1; WO2003061816A1; BR0306738A; CA2473059A1; AR038200A1; DE60302765T2; CO5611178A2; ATE312661T1

Abstract

Se proporciona un procedimiento segun la presente invencion para preparar particulas cristalinas, especialmente particulas de una sustancia farmaceutica o vehiculo adecuado para tratamiento por inhalacion, ademas de un aparato para preparar dichas particulas.

Description

APARATO Y PROCESO PARA PREPARAR PARTÍCULAS CRISTALINAS Esta invención se refiere a un nuevo aparato para preparar partículas cristalinas, particularmente partículas con distribución definida del tamaño de partícula, especialmente partículas de utilidad terapéutica o sustancias portadoras de un tamaño adecuado para tratamiento por inhalación. Se proporciona también un procedimiento para prepararlas. Los procedimientos industriales para producir diversos productos, particularmente productos farmacéuticos, requieren la preparación de sustancias puras con una distribución definida del tamaño de partícula. Las sustancias puras se preparan, frecuentemente, por cristalización a partir de disoluciones de menor pureza. Cuando la cristalización tiene lugar demasiado lentamente (varias horas), los cristales crecen , frecuentemente, con una forma no uniforme y son de tamaño relativamente grande . En el terreno del tratamiento por inhalación, generalmente convienen moléculas terapéuticas de un tamaño de partícula "adecuado para la inhalación", que es un término utilizado, en general, para indicar un diámetro aerodinámico entre 1 y 10 µ??, especialmente entre 1 y 5 µ??, en particular entre 1 y 3 µ??. Es conveniente que las moléculas portadoras (por ejemplo lactosa) para preparaciones terapéuticas inhaladas tengan, típicamente, un diámetro aerodinámico significativamente mayor de manera que no penetren en las vías respiratorias superiores en la misma medida que el componente activo y suele considerarse adecuado un diámetro aerodinámico de 1 00 a 150 µa? . Sin embargo, esto es una generalización y para algunos propósitos es preferible utilizar un tamaño de partícula menor para el vehículo, incluso uno comparable con el de la sustancia terapéutica. Fuera de la zona inhalada, la modificación de la forma dominante y el tamaño de los cristales es una herramienta valorable para ajustar y optimizar las propiedades farmacéuticas y biológicas como por ejemplo las características de flujo, disolución y biodisponibilidad. Las partículas de un tamaño conveniente para el tratamiento por inhalación se preparan convencionalmente por molienda o micronízación. Estos procedimientos, dependiendo de las condiciones precisas adoptadas, son capaces de generar distribuciones de partícula que incluyen fracciones que tienen partículas del tamaño adecuado. La molienda es adecuada para preparar partículas del tamaño más grande indicado anteriormente y la micronízación para las de menor tamaño indicado anteriormente. Sin embargo, hay un cierto número de desventajas relacionado con los procedimientos de molienda y micronízación, incluyendo el que la fracción que tiene el tamaño de partícula deseado puede ser relativamente pequeña, que se pueden generar una fracción significativa de partículas que son más finas de lo deseado (lo cual puede ser perjudicial por ejemplo si afecta a la biodisponibilidad) y que las pérdidas de producto pueden ser, en general, considerables (por ejemplo mediante el revestimiento de la maquinaria). Otra propiedad de los productos micronizados es que las superficies de las partículas generadas son, en general, sustancialmente amorfas, (es decir, tienen cristalinidad mínima). Esto es indeseable cuando existe tendencia de que las regiones amorfas se conviertan a estado cristalino. Los productos más micronizados o molidos pueden ser más susceptibles a absorber humedad que los productos cristalinos. Otra desventaja de los procedimientos de micronización y molienda es que necesitan una intensa energía y requieren contención y otras medidas para evitar el riesgo de una explosión de polvo. La rápida precipitación (por ejemplo mediante dilución con un antidisolvente) puede favorecer la aparición de partículas cristalinas del tamaño adecuado, aunque esta técnica es manifiestamente difícil de controlar y no ha encontrado mucha aceptación en la industria farmacéutica, particularmente en lo referente a productos de inhalación. El uso de radiación ultrasónica para aumentar la eficacia de la cristalización en la purificación de sustancias orgánicas se describe en Yurhevich, et al. (1 972), Pnmen, Ul'trazvuka Met. Protsessakh, Mosk Inst. Stali Splavov 67, 103-106. En la solicitud de patente WO 00/3881 1 (Glaxo Group) se describe un procedimiento y un aparato para preparar partículas cristalinas utilizando una célula de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica. Ahora hemos inventado un nuevo procedimiento y aparato para preparar partículas cristalinas. Por tanto, según un primer aspecto de la invención se proporciona, un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende mezclar en una célula de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica una disolución fluyente de la sustancia en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido fluyente para dicha sustancia, y recoger las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque la disolución y el antidisolvente se introducen a la célula de flujo continuo mediante corrientes paralelas en contacto. Las ventajas de la invención incluyen el hecho de que el procedimiento puede ejecutarse en continuo (sujeto al suministro adecuado de disolución y antidisolvente) incluso si, para una aplicación particular, fuera deseable ejecutarlo solo durante un tiempo relativamente corto. También ya que el procedimiento es esencialmente un procedimiento "húmedo" reduce significativamente los peligros asociados con la materia particulada seca. Una característica del procedimiento es que en estado estacionario la concentración de las sustancias disueltas en la cámara de mezcla de la célula de flujo permanece aproximadamente constante ya que la sustancia que precipita es sustituida por el flujo de entrada de más disolución. Esto permite que el procedimiento se ejecute de manera continua y reproducible. Hemos encontrado que el procedimiento según la invención puede ser muy eficaz y económico dando productos con un rendimiento de hasta el 95-98%. El presente procedimiento tiene ventajas sobre las descritas en el documento WO 00/3881 1 en el que se puede generar partículas de menor tamaño, en particular partículas en un intervalo de mieras, especialmente partículas de un tamaño menor de 2 mieras. Según un segundo aspecto de la invención se proporciona un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende: (i) un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un disolvente liquido; (ii) un segundo depósito de antidisolvente líquido para dicha sustancia; (iii) una cámara de mezcla que tiene un primer y un segundo orificio de entrada y un orificio de salida; (iv) medios para distribuir los contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla a través del primer y segundo orificio de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente; dichos primer y segundo orificios de entrada están orientados de manera que los contenidos del primer y segundo depósito se distribuyen en la cámara de mezcla en corrientes paralelas en contacto; (v) una fuente de radiación ultrasónica localizada en la cercanía del primer orificio de entrada; y (vi) medios para recoger partículas cristalinas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezcla en el orificio de salida. Según ambos primer y segundo aspectos de la invención, preferiblemente el antidisolvente líquido es miscible con el disolvente liquido. Preferiblemente la primera y segunda salida sobresalen hacia el interior de la célula de flujo de manera que los líquidos fluyen hacia el cuerpo de líquido en la cámara de mezcla. Preferiblemente el efluente de la primera y segunda salida se dirige hacia la fuente de radiación ultrasónica. En una primera modalidad ejemplar, la primera y segunda entrada están adyacentes entre sí de manera que las corrientes de líquido de salen de cada entrada están en contacto a lo largo de un lado de la corriente. Dependiendo de las dimensiones físicas del orificio de entrada, el contacto puede ser, por ejemplo, esencialmente un punto de contacto cuando se ve la sección transversal (cuando las dos entradas tienen orificios circulares) o una línea de contacto cuando se ve la sección transversal (cuando las dos entradas tienen sección cuadrada). En una segunda modalidad ejemplar, la primera y segunda entrada están dispuestas coaxialmente de manera que una entrada rodea completamente a la otra entrada. Las corrientes que salen en esta disposición tendrían, por ejemplo, un contacto circular concéntrico cuando se ve la sección transversal. No es necesario que las dos entradas se orienten concéntricamente, sin embargo preferiblemente lo están. Además los orificios no son necesariamente circulares, aunque preferiblemente lo son. En esta modalidad, preferentemente la entrada interna es la primera entrada (esto es, la entrada para la disolución de sustancia en el disolvente). Dicha disposición coaxial puede formarse, por ejemplo, proporcionando una aguja de una jeringa en el interior de otra. Preferiblemente el aparato comprende además medios de mezclado a granel para los líquidos suministrados a la cámara de mezcla por la primera y segunda entrada. El medio preferido en un agitador. Más preferiblemente el medio de mezcla no debería moler, por ejemplo, un agitador magnético que no muela o un agitador aéreo.

CjQLDVjej iejtí&mente T la velocidad de agitación se ajusta a un nivel que da un mezclado eficaz en la cámara de mezcla, pero sin inducir la aparición de vórtices y efectos de cizalla en las partículas. Los efectos de vórtice son indeseable ya que tienen tendencia a interrumpir la cavitación causada por la fuente de radiación ultrasónica. Además, pueden causar la reducción del tamaño de las partículas durante los procedimientos de tipo micronización de líquidos. Los efectos de cizallamiento son indeseables ya que varían de un tipo de agitador a otro y tienden a reducir la predictibilidad del tamaño y la forma de las partículas. Es conveniente que el medio para distribuir los contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla a través del primer y segundo orificio de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente comprenda una o más bombas. Preferiblemente, se proporciona una bomba para cada uno de los depósitos primero y segundo. Hay disponible un intervalo de bombas que pueden ser adecuadas para el aparato según la invención. La bomba puede ser, por ejemplo, una bomba peristáltica. Son preferibles las bombas que esencialmente no sean de pulsos. Los contenidos del primer y segundo depósito se pueden suministrar a la cámara de mezcla a un intervalo de caudales que se seleccionan y optimizan según la naturaleza de la sustancia, el disolvente, el antidisolvente y la potencia y frecuencia de la fuente de radiación ultrasónica. La solubilidad de la sustancia en el disolvente relativa al antidisolvente es una variable particularmente importante. Cuanto más relativo a la disolución sustancia/disolvente. Habitualmente el caudal del antidisolvente sobrepasa a la de la disolución de disolvente, siendo el exceso típicamente > 2: 1 hasta 10: 1 . Una proporción de 4: 1 es, por ejemplo, particularmente adecuada para el propionato de fluticasona. Típicamente, el caudal de la disolución de disolvente están en el intervalo de 1 -500 ml/minutos, especialmente de 100 a 400 ml/minutos. Los caudales flujo típicos de antidisolventes están en el intervalo de 1 -2000 ml/minutos, especialmente de 300 a 1200 ml/minutos. Los caudales mayores de antídisolvente tienen tendencia a dar lugar a partículas cristalinas de menor tamaño medio. Preferiblemente, el orificio de salida del aparato está dispuesto por encima de los orificios de entrada en la cámara de mezcla de manera que el líquido en la cámara de mezcla fluye de un punto más bajo a un punto más alto en la cámara antes de salir. Este dispositivo optimiza el mezclado y permite el equilibrio rápido de los caudales de entrada y salida. Preferiblemente la sección transversal (X) de la cámara de mezcla es sustancialmente circular. Se cree que la posición del orificio de salida en relación con los orificios de entrada influye en el tamaño de las partículas cristalinas generadas. Sin una limitación teórica, se cree que cuanto mayor sea la distancia entre los orificios de entrada y el orificio de salida, mayor es el tiempo medio de residencia de las partículas en la célula de flujo y más tiempo tienen las partículas cristalinas para madurar. Cuando se permite íc tas— te ^ga lugar en e-Ltanque, esíQ_£&iá__ beneficioso si reduce la probabilidad de bloqueo aguas abajo. El orificio de salida se localiza preferiblemente aproximadamente a la mitad de la cámara de mezcla. En una modalidad particular de la invención, el aparato según la invención está provisto con un número de puntos de salida opcionales a diferentes alturas con respecto a los orificios de entrada. Se pueden "bifurcar" fracciones de diferente tamaño de partícula por los diferentes orificios de salida. La cámara de mezcla se puede fabricar a partir de un intervalo de materiales convencionales aunque éstos se seleccionan preferiblemente de manera que no reaccionen con la sustancia, el disolvente o el antidisolvente. La cámara de mezcla puede ser de cualquier tamaño adecuado, tanto de un tamaño adecuado para la preparación a escala de laboratorio, preparación a escala de planta piloto o fabricación a escala industrial. La capacidad de tratamiento de las sustancias es función de la sustancia, la concentración y el caudal. Sin embargo, para dar ejemplo de la capacidad de tratamiento de ciertas sustancias, se muestra la siguiente tabla: - to ¬ Las partículas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezcla en el orificio de salida se pueden recoger mediante un número de técnicas convencionales de captura de partículas como por ejemplo filtración, centrifugación, secado por congelación o secado por pulverización . Con respecto al medio de filtración, las personas expertas en la técnica conocen un amplio iritervalo de filtros adecuados. Entre los ejemplos de filtros se incluyen aglomerantes (por ejemplo aglomerantes de vidrio), filtros de fibra (por ejemplo filtros de papel y nitrocelulosa) y filtros de membrana. Hemos encontrado que un dispositivo de filtración ventajoso implica el uso de un microfiltro de fibra de vidrio incrustado entre dos filtros de papel Whatman (por ejemplo filtros Whatman 54). El tamaño de partícula del filtro será apropiado para el producto recogido. Es posible modificar la distribución de partículas finas seleccionando un tamaño de filtro que permita pasar los finos a través de él. Para reducir la incidencia de la "unión" no deseada entre -partículas dorante 4a — r^€o§ 4 T~+>efn^s-^nGefl fade— que — preferible — eliminar cualquier d+fre4vente-fes4dual útil iza^o^^ a ^is Úón-i v^nd oJa torta de filtrado con un antidisolvente para una sustancia. Preferiblemente el antidisolvente será el mismo antidisolvente utilizado en el procedimiento principal. El filtro está provisto con un dispositivo de secado como por ejemplo vacío y/o calor. Para facilitar el secado especialmente cuando el antidisolvente sea relativamente no volátil (por ejemplo agua) hemos encontrado que es ventajoso desplazar el antidisolvente con un antidisolvente más volátil. Este desplazamiento puede lograrse disponiendo el segundo antidisolvente en la parte superior de la torta de filtrado . Para muchas sustancias, y particularmente para el xinafoato de salmeterol y el propionato de fluticasona, cuando el primer antidisolvente es agua, hemos encontrado que el desplazamiento del agua con éter de diisopropilo (IPE) es particularmente satisfactorio ya que aproximadamente 80% del éter de diisopropilo se puede eliminar a vacío y el 20% restante por calentamiento a 40°C. De manera alternativa las partículas de sustancias cristalinas se pueden recoger sobre un filtro de lecho fluidizado y el secado se consigue con un gas inerte cálido como por ejemplo gas nitrógeno. Alternativamente en un sistema en el que la cristalización de la sustancia fuera de la disolución es esencialmente completa, el efluente de la cámara de mezcla se puede llevar a un dispositivo de secado por pulverización de manera que se vaporiza la mezcla disolvente/antidisolvente y las partículas se recogen secas. De manera alternativa , la pasta de partículas cristalinas que sale de la cámara de mezcla puede concentrarse primero pasando a través de_Lin aparato da filtración de flujo cruzado y después aislarse utilizando tecnología de secado por pulverización o secado por congelación. En general, antes de su uso es conveniente tamizar suavemente el producto seco a través de un tamiz grueso para romper los agregados blandos sin efectuar una reducción del tamaño de partícula de las partículas primarias. En general , son adecuadas las frecuencias de ultrasonidos por encima de aproximadamente 20 kHz; las frecuencias en el intervalo de 20-25 kHz son particularmente adecuadas, especialmente de 22 kHz. Se deben evitar las frecuencias más bajas que éstas ya que pueden caer a un intervalo audible por el oído humano. Para una geometría dada de la cámara de mezcla , pueden cancelarse algunas frecuencias. Este fenómeno se puede evitar, en general, sintonizando la frecuencia de la sonda. La potencia de ultrasonido adecuada está en el intervalo de 5-5000 W preferiblemente 1 0-1 000 W- por ejemplo, 1 0-1 00 W con una proporción potencia/área de sonda típica de 1 -80 W/cm2 (aunque no somos capaces de ningún límite teórico superior); en general, se pueden obtener partículas pequeñas utilizando mayor potencia. Las proporciones de potencia/área de sonda preferidas están en el intervalo de 1 a 8 , especialmente de 2 a 5 W/cm2. La fuente la radiación ultrasónica se localizará suficientemente cerca del orificio de entrada, particularmente del primer orificio de entrada , de manera que ayuda eficazmente a inducir la precipitación de partículas de sustancia causando cavitación en los líquidos que se mezclan . Como se ha apuntado anteriormente , preferiblemente la fuente se localiza muy — — cerca del primer orificio de entrada de manera que el flujo de salida del primer y segundo orificio de entrada se dirige hacia ella. La fuente incluye preferiblemente una sonda de ultrasonidos (o quizás más de una sonda). Sin embargo, pueden observarse geometrías plegables, por ejemplo, en las 5 que los transductores de ultrasonidos transmiten la radiación ultrasónica a través de tuberías. La fuente de radiación ultrasónica puede cubrirse con una camisa protectora (por ejemplo una fabricada de vidrio) que contiene un fluido de transmisión de sonoradlación (por ejemplo silicona o aceite de oliva). Preferiblemente la geometría de la sonda de ultrasonidos en la 10 región hacia la que se dirige el efluente de los orificios de entrada y salida parece un pozo de ganancia negativa como el que se muestra en la Figura 3. La Figura 3 muestra también una sonda de ultrasonidos de tipo corriente. Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento de 15 preparación de partículas cristalinas de una sustancia utilizando un aparato según la invención que comprende: (i) suministrar los contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla a través del primer y segundo orificio de entrada respectivamente a un caudal controlado 20 independiente; (¡i) suministrar radiación ultrasónica a la cercanía de los orificios de entrada (particularmente el primer orificio de entrada); y (iii) recoger las partículas cristalinas suspendidas en el líquido 25 descargado de la cámara de mezcla en el orificio de salida.

F i roc dimi nto s arti ularmente adecuado para preparar partículas de sustancias que son sustancias farmacéuticas o veh ículos adecuados para tratamiento por inhalación. Ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas para tratamiento por inhalación incluyen analgésicos como por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones de anginal como por ejemplo diltiazem; antialérgicos como por ejemplo cromoglicáto (como por ejemplo sal de sodio), cetotifeno o nedocromilo (como por ejemplo sal de sodio); antiinfecciosos como por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina , sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas como por ejemplo metapirileno; antíinflamatorios como por ejemplo beclometasona (como por ejemplo éster de dipropionato), fluticasona (como por ejemplo propionato), flunisolida , budesonida, rofleponida, mometasona (como por ejemplo furoato), ciclesonido o triamcinolona (como por ejemplo acetonida), antitusivos, como por ejemplo noscapina; broncodilatadores como por ejemplo albuterol (como por ejemplo la base libre o el sulfato), salmeterol (como por ejemplo xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (como por ejemplo el hidrobrumuro), formoterol (como por ejemplo el fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina , pirbutero (como por ejemplo el acetato), reproterol (como por ejemplo el clorhidrato), rimiterol, terbutalina (como por ejemplo, el sulfato), isoetarina , tulobuterol o (-)-4- amino-3, 5-dicloro-a-[[f6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil]bencenometanol; inhibidores de PDE4 como por ejemplo cilomilato o roflumilasto; antagonistas de leucotrieno como por ejemplo montelucasto, pranlucasto y por ejemplo ipratropio (por ejemplo el bromuro) , tiotropio , atropina u oxitropio; hormonas, como por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, como por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de Usina o teofilina; proteínas terapéuticas y péptidos, como por ejemplo insulina o glucagón; y las sales, ésteres y solvatos de cualquiera de los anteriores. Otros ejemplos incluyen 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2- feniletoxi)propil]su|fonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona o butixicort y sus sales y solvatos . Otros ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas para tratamiento por inhalación de particular interés son: (2 ,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(1 S-hidroximetil-2-fen¡l-etilamino)- purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol o una de sus sales (por ejemplo la sal de maleato); Ácido (2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1 - piperidinil]carbonil}ox¡)fen¡l]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2- metilfenoxi)acetiljamino}pentanoil)amino]propanoico o una de sus sales (por ejemplo como ácido libre o sal de potasio); y Éster de S-fluorometilo del ácido 6 ,9a-difluoro-1 7<x-[(2- furanilcarbonil)oxi]-1 1 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß- carbotioico. Ejemplo de otras sustancias farmacéuticas para las que el procedimiento según la invención es útil incluyen compuestos que se administran oralmente como por ejemplo naratriptano (por ejemplo como clorhidrato). incluyen moléculas asimétricas que pueden existir como mezclas de isómeros ópticos (por ejemplo racematos) o como enantiomeros únicos purificados. Sustancias farmacéuticas de particular interés incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de las mismas. La sustancia más interesante es el xinafoato de salmeterol (incluyendo el racemato o los enantiomeros r- o s- purificados). También es de particular interés el propionato de fluticasona. Ejemplos de sustancias portadoras incluyen lactosa. Otro ejemplo es manitol. Los líquidos disolventes y antidisolventes se seleccionan de manera que sean apropiados para la sustancia. Preferiblemente, son fácilmente miscibles en las proporciones utilizadas. Combinaciones adecuadas de disolvente/antidisolvente incluyen acetona/agua, etanol/IPA, metanol/IPA, metanol/agua, DMF/agua, DMAc/agua, DMSO/agua y las parejas recíprocas. El metanol/IPE también es un emparejamiento adecuado. También son disolventes potenciales o antidisolventes que se pueden emparejar, por ejemplo, con etanol los siguientes: 1 , 1 , 1 ,2- tetrafluoroetano (HFA134a) y 1 , 1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano (HFA227). Sin embargo, el uso de estos gases en forma licuada requeriría el uso de un equipo de presión o refrigeración. Para generar pequeñas partículas por el procedimiento según la invención, es preferible que la diferencia entre las propiedades de disolución del disx)Iv_ente y el antidisolvente sea lo más grande posible. Por razones de eficacia industrial (particularmente para reducir los volúmenes de capacidad de tratamiento de líquido) se prefiere utilizar concentraciones de sustancia en disolvente que son tan altas como sea posible. De cualquier forma, las disoluciones deben ser estables y no ser propensas a cristalizar antes de descargarlas a la célula de flujo continuo. Con este objetivo en mente, se prefiere utilizar la disolución de la sustancia en el disolvente a temperatura elevada. Incluso sería preferible refrigerar en antidisolvente. Para evitar la precipitación prematura de la sustancia disuelta en las tuberías es conveniente, en general, cebar el aparato bombeándolo primero con un disolvente. Es preferible cebar el aparato bombeándolo con un disolvente calentado, particularmente cuando la sustancia disuelta está cerca de su límite de solubilidad . Cuando la sustancia es propionato de fluticasona , preferimos que el disolvente sea acetona y el antidisolvente agua . Cuando la sustancia es xinafoato de salmeterol, preferimos que el disolvente sea metanol o acetona (más preferiblemente metanol) y el antidisolvente agua o IMS (más preferiblemente agua) . Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol, preferimos que el disolvente sea agua y el antidisolvente IMS. Cuando la sustancia es dipropionato de beclometasona , preferimos que el disolvente sea IMS y el antidisolvente agua . Cuando la sustancia es lactosa , preferimos que el disolvente sea agua y el antidisolvente etanol.

Cuando — la — sustancia es budesonida , pxeierimos que el disolvente sea IMS y el antidisolvente agua . Cuando la sustancia es fuma rato de formoterot o sulfato de terbutalina, preferimos que el disolvente sea metanol o acetona y el antidisolvente agua o IMS . Cua ndo la sustancia es 2,6-diamino-3-(2, 3,5-triclorofen¡l)pirazina, preferimos que el disolvente sea metanol y el antidisolvente agua. Cuando la sustancia es ácido 2(S)-(2-benzo¡l-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propiónico, preferimos que el disolvente sea acetona y el antidisolvente agua . Cuando la sustancia es clorhidrato de naratriptano, preferimos que el disolvente sea metanol y el antidisolvente IPE . Hemos encontrado que el procedimiento según la invención es adecuado para producir poblaciones de mezclas cuando la sustancia es una mezcla de sustancia. Cuando la sustancia es una mezcla el procedimiento tiene ventajas particulares ya que es capaz de producir mezclas de partículas crista linas de muy alta homogeneidad sin que sea necesaria una etapa de mezcla. Cuando la sustancia es una mezcla, el disolvente y el antidisolvente es apropiado para todos los componentes de la mezcla. Las solubilidades diferenciales en la mezcla de recristalización tienden a dar como resultado unas proporciones de salida de la mezcla que difirieren de las proporciones iniciales en disolución en el disolvente y puede que sea necesario dicho ajuste apropiado de las proporciones de entrada para lograr las prOporciones de salida deseadas.

El — pmcedimieoto — según — La — Inv- Aclón — es — -actic la m e n te^ adecuado para producir mezclas de partículas cristalinas de salmeterol y fluticasona o sus sales y ésteres como por ejemplo xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. El disolvente preferido es acetona. El antidisolvente preferido es agua. La recristalización con acetona utilizando agua como antidisolvente tiende a causar un aumento en la proporción de xinafoato de salmeterol a propionato de fluticasona relativo a su proporción en disolución en acetona. Se espera también que el procedimiento sea adecuado para producir mezclas cristalinas de formoterol y budesonida o sus sales y ésteres como por ejemplo fumarato de formoterol y budesonida. Otro aspecto de la invención proporciona una población de partículas obtenible mediante un procedimiento según la invención. Se pueden obtener partículas de sustancias farmacéuticas o vehículos adecuados para utilizarlos en una composición farmacéutica para tratamiento por inhalación, como una composición en polvo seco (conteniendo el fármaco puro o el fármaco mezclado con un vehículo como por ejemplo lactosa) o una formulación líquida presurizada (por ejemplo una formulación que comprende un propelente de hidrofluoroalcano como por ejemplo HFA134a o HFA227). Las formulaciones líquidas presurizadas adecuadas para inhaladores de dosis justa se retienen en recipientes, típicamente recipientes de aluminio (que pueden estar revestidos de plástico) provistos de una válvula de medida del volumen de medida apropiado. También proporcionamos una composición farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas según la invención. Entre las ventajas de la invención se incluyen el hecho de que el procedimiento puede llevarse en continuo sin requerir un procesado por cargas, que el procedimiento se puede escalar con relativa facilidad y que el aparato y el procedimiento son capaces de producir distribuciones del tamaño de partícula de muy alto índice de uniformidad (definido como D10/D90 x 100) y partículas cuyo tamaño está en el intervalo de muy pocas mieras. La invención se ilustra haciendo referencia a las Figuras 1 a y 2a en las que la cámara de mezcla 5 está provista de una entrada que tiene un primer orificio de entrada conectado a un primer depósito 3 que contiene sustancia disuelta en un disolvente y un segundo orificio de entrada conectado a un segundo depósito 4 que contiene antidisolvente. Los orificios de entrada primero y segundo pueden tener una geometría paralela como se muestra en la Figura 1 b o geometría coaxial como se muestra en la Figura 2b. Las bombas 1 y 2 suministran liquido de los depósitos 3 y 4 a la cámara de mezcla 5 a una velocidad controlada. Se localiza una sonda de ultrasonidos 6 en la cercanía de, o justo por encima, de los orificios de entrada. Cuando las bombas 1 y 2 están funcionando, los líquidos de los depósitos 3 y 4 se llevan a la cámara de mezcla 5 y, opcionalmente, pueden agitarse por ejemplo con ayuda de un agitador magnético. El líquido que contiene las partículas de sustancia así generado fluye hacia fuera de la cámara de mezcla a través de un orificio de salida cuando se recogen, por ejemplo, mediante un filtro. Las dimensiones típicas de un tanque de mezcla de un litro son las siguientes: Ancho: 15 cm Altura total: 38 cm aproximadamente Una salida en la marca de volumen 1 litro, que está aproximadamente, 12 cm por encima de la salida del fondo en el tanque.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figuras 1a, 2a: Muestran un aparato ejemplar según la invención. Figuras 1b, 2b: Muestran en detalle las geometrías del orificio de entrada (en sección transversal). Figura 3: Muestra una fotografía de dos tipos de sondas de ultrasonidos (de tipo pozo de ganancia negativa, mostrado en primer plano y de tipo ordinario mostrado en el fondo) (Nótese bien que el soporte del extremo activo de cada una de las sondas mostradas en la figura puede ser indiferente). Abreviaturas IPA alcohol isopropílico DMAc dimetilacetamida IMS alcoholes industriales metilados DMF dimetilformamida IPE éter isopropílico DMSO dimetilsulfóxido HFA134a 1 ,1 ,1,2-tetrafluoroetano HFA227 1 ,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano Todas las publicaciones, incluyendo, aunque no solo se limita a ellas, patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia como si cada publicación individual fuera indicada especifica e individualmente para ser incorporada como referencia de aquí en adelante como se explica por completo. A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones consiguientes, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende" y sus variaciones deben entenderse como que implican la inclusión de un entero fijo o etapa o grupo de enteros pero no a la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención . Ejemplos Para todos los experimentos se ha utilizado una célula de reacción de flujo continuo con entradas coaxiales en el fondo y una salida a aproximadamente medio camino del lateral del tanque como se muestra, esencialmente, en las Figuras 2a y 2b. La sonda de ultrasonidos utilizada con pozo de ganancia negativa es como se muestra en la Figura 3, con un diámetro en el extremo de la sonda de 5 cm. La alimentación coaxial de los líquidos de entrada se ha llevado a cabo utilizando una jeringa con un diámetro interno de aproximadamente 2 mm que tiene en su interior una jeringa con un diámetro interno de aproximadamente 1 mm . Los ultrasonidos se han suministrado a una frecuencia de 20 kHz, la potencia máxima de la sonda de ultrasonidos es de 500 W. Ejemplo 1 Distribuciones de partículas de propionato de fluticasona cristalino Procedimiento experimental El fármaco (propionato de fluticasona , FP) (1 peso) se disuelve en acetona (1 5-20 volúmenes, según el experimento) calentando a 56°C y después se deja enfriar entre 25 y 35°C. Se conecta una primera bomba peristáltica a dicha disolución FP/acetona y se conecta una segunda bomba peristáltica a un depósito de agua cuya temperatura está en el intervalo de 3-30°C. Antes de conectar las bombas, se llena la cámara de mezcla con una disolución de acetona y agua (la proporción de cada una es la misma que las velocidades de bombeo relativas desde cada depósito). Haciendo esto, las concentraciones relativas de agua a acetona permanecen constantes durante la cristalización. La temperatura de la cámara de mezcla se mantiene en el intervalo de aproximadamente -10 a +30°C haciendo pasar un fluido de transferencia de calor atemperado por la camisa del reactor. La entrada de la disolución de FP/acetona y la entrada de agua se d isponen coaxialmente o en paralelo (como se muestra en las Figuras 1 a/1 b/2a/2b) y la punta de la sonda de ultrasonidos se sitúa de manera que esté justo por encima de las entradas. Se comienza a agitar con ayuda de una barra agitadora magnética que no provoque molienda o un agitador aéreo simultáneamente con los ultrasonidos a una intensidad de 2-4 W/cm2 (con respecto al área de la cara de la punta de la sonda). Se lleva a cabo un experimento comparativo con la sonda de ultrasonidos en su sitio pero con potencia cero. La recristalización se lleva a cabo a partir de diversas mezclas de acetona y agua (alterando los caudales de cada una) según dictan los parámetros ajustados en el diseño experimental. Finalmente, las bombas se ponen en funcionamiento de recristalización salga directamente por el rebosadero hacia un lecho filtrante. La pasta se aisla y se lava con agua y se seca a vacío entre aproximadamente 20 y 50°C. Se han llevado a cabo ejemplos comparativos utilizando el aparato con entradas de alimentación diametralmente opuestas descrito en el documento WO 00/3881 1 en el que excepto por la geometría de las entradas de alimentación y los parámetros específicos dados en la tabla a continuación, y las dimensiones del tanque dadas a continuación, el resto de parámetros son similares a los utilizados para los experimentos utilizando la presente invención . En la cámara de mezcla utilizada en este experimento comparativo , el diámetro era de 5 cm, la altura de 12, 5 cm, la salida estaba 7 cm por encima de la base y la entradas estaban 1 , 5 cm por encima de la base. Las muestras se han medido utilizando el medidor de partículas por difracción láser Malvern y los resultados analizados utilizando un programa de ajuste de modelo multidimensional (por ejemplo Design Expert 5). Los resultados obtenidos fueron los siguientes: corm- Caudal ml/min Conc. de Ultra- r>3†ns rio †f>T)aft W6 guración FP" sonidos Malvern /mieras ejecución W/cm2 Agua FP/acetona D10 D50 D90 A 480 120 1g/18ml Nulo 0,60 2,25 6,29 1 A 480 120 1g/18ml 2 0,52 2,08 5,10 2 A 600 120 1g/18ml 2 0,47 1,78 4,39 3 A 600 120 1g/30ml 4 0,43** 1.51" 3,?S** 4 A 360 120 1g/15ml 2 0,86 2,98 6,92 5 B 600 200 1g;i8ml 2 0,53 2,06 4,93 6 C 480 120 1gyi5ml 2 1,15 4,19 10,00 7 D 400 2U0 1g/18ml 2 1,88 5,13 11,86 8 Comparador: patrón de HP micronizado 0,60 1,62 3,20 Clave "concentración de FP expresada en gramos de FP por mi de disolvente (acetona). Configuración "A": entradas de alimentación coaxiales como se muestra en las Figuras 1b y 2b. Configuración "B": entradas de alimentación paralelas como se muestra en las Figuras 1a y 2a. Configuración "C": entradas de alimentación diametralmente opuestas como se describe en el documente WO 00/38811 con sonda de ultrasonidos justo por encima de la alimentación de FP/acetona. Configuración "D": entradas de alimentación diametralmente opuestas como se describe en el documente WO 00/38811 con sonda de ultrasonidos justo por encima de la alimentación de agua. Todas las cifras de tamaño se basan en la media de 2 resultados excepto en el caso ma rcado con ". . ; "En el experimento repetido, se obtuvieron unos valores de D10, D50 y D90 de 0,46, 1 ,63 y 492,49 mieras. Mientras que los valores de D10 y D50 eran consistentes con los del primer experimento, la cifra de 492,49 mieras para D90 se rechazó por creerla errónea y probablemente causada por la presencia de un gránulo de gran tamaño en la muestra. A partir de estos resultados, el material de la ejecución 4 parece armonizar en términos de la distribución de partículas para el material micronizado. Los experimentos en los que se ha utilizado la configuración A o la configuración B según esta invención han dado como resultado unas distribuciones más finas del tamaño de partícula (D10, D50 y D90 menores) que los experimentos en los que se han utilizado las configuraciones C y D de la técnica anterior. Ejemplo 2 Se puede cargar un recipiente de aluminio con partículas de propionato de fluticasona preparadas según la invención (por ejemplo como se describe en el Ejemplo 1 , ejecución 4). Se puede estrecha una válvula de medida (Valois) y añadirse HFA134a licuado a través de la válvula. Ejemplo 3 Se puede preparar una composición de polvo seco para inhalación mezclando partículas de propionato de fluticasona según la invención (por ejemplo como se describe en el Ejemplo 1 , ejecución 4) con lactosa molida.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un procedimiento para preparar partículas cristalinas de sustancia que comprende mezclar, en una célula de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica, una disolución fluyente de una sustancia en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido fluyente para dicha sustancia, y recoger las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque la disolución y el antidisolvente se suministran a la célula de flujo continuo en corrientes paralelas en contacto. 2. Un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia que comprende: (i) un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un disolvente líquido; (ii) un segundo depósito de antidisolvente líquido pa ra dicha sustancia ; (iii) una cámara de mezcla que tiene un primer y un segundo orificio de entrada y un orificio de salida; (iv) medios para distribuir los contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla a través del primer y segundo orificio de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente; dichos primer y seg undo orificio de entrada están orientados de manera que los contenidos del primer y segundo depósito se administran a la cámara de mezcla en corrientes paralelas en contacto; una fuente de radiación ultrasónica localizada en la cercanía de la primera entrada; y (vi) medios para recoger las partículas suspendidas en el líquido descargado de la cámara de mezcla en el orificio de salida. 3. Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el antidisolvente líquido es miscible con el disolvente líquido. 4. Un aparato según la reivindicación 2, en el que el antidisolvente líquido es miscible con el disolvente líquido. 5. Un aparato según las reivindicaciones 2 o 4, en el que la primera y segunda entrada se prolongan hacia el interior de la célula de flujo de manera que los líquidos fluyen hacia el cuerpo de líquido en la cámara de mezcla. 6. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5, en el que el efluente de la primera y segunda entrada se dirige hacia la fuente de radiación de ultrasonidos. 7. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 6, en el que la primera y segunda entrada son adyacentes entre sí de manera que las corrientes de líquido que sale de cada entrada están en contacto a lo largo de un lado de la corriente. 8. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 6, en el que la primera y segunda entrada están dispuestas coaxialmente de manera que una entrada rodea completamente a la otra entrada. 9. Un aparato según la reivindicación 8, en el que la entrada interna es la primera entrada (es decir, la entrada para la disolución de sustancia en disolvente). 10. Un aparato según la reivindicación 2 o 4 a 9, que comprende además medios para mezclar los líquidos suministrados a la cámara de mezcla por la primera y segunda entrada. 1 1 . Un aparato según la reivindicación 10, en el que el medio de mezcla comprende un agitador. 12. Un aparato según la reivindicación 2 o 4 a 1 1 , en el que el medio para distribuir los contenidos del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla a través del primer y segundo orificios de entrada respectivamente a un caudal controlado independiente comprende una o más bombas. 1 3. Un aparato según la reivindicación 2 o 4 a 12, en el que el orificio de salida está dispuesto por encima de los orificios de entrada en la cámara de mezcla de manera que el líquido en la cámara de mezcla fluye desde un punto más bajo a un punto más alto en la cámara antes de salir. 14. Un aparato según la reivindicación 2 o 4 a 13, en el que la cámara de mezcla tiene una sección transversal (X) sustancialmente circular. 15. Un aparato según la reivindicación 2 o 4 a 14, en el que los medios para recoger partículas suspendidas en el líquido descargado desde la cámara de mezcla en el orificio de salida comprenden un filtro. 16. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 3 que utiliza un aparato según la reivindicación 2 o 4 a 1 5 que comprende: (!) administrar los contenidos del primer y segundo depósito a la cámara de mezcla a través del primer y segundo orificio de entrada respectivamente á un caudal controlado independiente; (ü) suministrar radiación ultrasónica en la cercanía de los orificios de entrada; y (iii) recoger las partículas cristalinas suspendidas líquido descargado desde la cámara de mezcla en el orificio de salida. 17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que la sustancia es una sustancia farmacéutica o vehículo adecuada para tratamiento por inhalación. 18. Un procedimiento según la reivindicación 17 , en el que la sustancia es fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o uno de sus ásteres, sales o solvatos. 19. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que la sustancia es lactosa. 20. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la sustancia es propionato de fluticasona. 21 . Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la sustancia es xinafoato de salmeterol. 22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 16 o 17, en el que la sustancia es una mezcla. 23. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que la sustancia es una mezcla de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol . 24. Un procedimiento según la reivindicación 20 o la reivindicación 23, en el que el disolvente es acetona y el antidisolvente es agua. 25. Un procedimiento según la reivindicación 21 , en el que el disolvente es metanol y el antidisolvente es agua . 26. Un procedimiento según la reivindicación 1 6, en el que la sustancia es clorhidrato de naratriptano. 27. Una población de partículas que puede obtenerse mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3 o 16 a 26. 28. Una composición farmacéutica que comprende una población de partículas según la reivindicación 27.