CN1620333A - 制备结晶颗粒的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备结晶颗粒，尤其是适用于吸入疗法的药物或者载体物质的颗粒的方法，除此之外还涉及用于制备这种颗粒的设备。

Description

制备结晶颗粒的设备和方法
本发明涉及一种新型的用于制备结晶颗粒的设备，特别是制备具有确定粒度分布的颗粒，尤其是可用于治疗的颗粒或者大小适用于吸入疗法的载体物质的设备。还提供一种制备这种颗粒的方法。
用于制备许多产品，特别是药物的工业方法需要制备具有确定粒度分布的纯物质。纯物质经常是通过由不太纯的溶液结晶来制备的。当结晶发生得比较缓慢时(例如经过几小时)，生长的晶体往往呈不均匀的形状并且尺寸比较大。
在吸入疗法领域中，通常希望治疗分子的粒度“适合于吸入”，这一术语通常用于表示空气动力学直径在1-10μm之间，特别是1-5μm，尤其是1-3μm。通常希望用于吸入疗法制剂的载体分子(比如乳糖)具有明显较大的空气动力学直径，这样它们就不会与活性成分相同程度地渗入到上呼吸道中，其空气动力学直径为100-150μm通常被认为是适当的。但是，这是一种普遍的情况，在某些场合下，对于载体来说，有可能优选使用较小的粒度，甚至其粒度可与治疗物质的粒度相比。
在吸入领域之外，晶体特性和大小的改变在调节和优化药理与生物学特性，比如流动特性、溶解速率和生物利用度方面是很有价值的手段。
用于吸入疗法的具有希望粒度的颗粒通常是通过碾压或者微粉化来制备的。根据采用的准确条件，这些方法能够生成包括含适当尺寸颗粒的粒级(fraction)的粒子分布。碾压适合于制备具有上述较大尺寸的颗粒，微粉化则适合于制备具有上述较小尺寸的颗粒。但是，碾压和微粉化方法存在许多缺点，包括具有希望粒度的粒级可能相对小，可能会生成明显的比希望的颗粒更细的颗粒粒级(这可能是有害的，例如如果它影响生物利用度的话)，并且产品损失通常可能会相当可观(例如通过机械涂覆而损失)。微粉化产品的一种另外的性能是所生成颗粒的表面通常基本上是无定形的(即具有最小的结晶性)。当存在无定形区转变到结晶态的倾向时，这可能是不希望的。此外，微粉化的或者碾压后的产品对水分的摄取可能会比结晶产品更加敏感。微粉化和碾压方法存在的缺点还有就是它们的能源消耗量比较大并且需要容积及其他的措施以避免粉尘爆炸的危险。
快速沉淀(例如通过用逆溶剂(anti-solvent)稀释溶液)可能会生成适当尺寸的结晶颗粒，但是这一方法非常难于控制，在制药工业，特别是与吸入产品相关的制药工业中还没有得到广泛认可。
在纯化有机物质中使用超声辐射来增加结晶效果的描述参见Yurhevich等人的文章，(1972)，Primen.Ul′trazvuka Met.Protsessakh，Mosk.Inst.Stali Splavov 67，103-106。
一种在超声辐射的存在下使用连续流动池来制备结晶颗粒的方法和设备参见专利申请WO00/38811(Glaxo Group)。
现在，我们发明了一种新型的制备结晶颗粒的方法和设备。
因此，根据本发明的第一方面，提供一种制备物质结晶颗粒的方法，其包括在超声辐射的存在下，将处于液态溶剂中的物质的流动溶液与流动的所述物质的液态逆溶剂在连续流动池中混合，收集生成的结晶颗粒，其特征在于所述溶液和逆溶剂以平行接触物流的形式被送到连续流动池中。
本发明的优点包括该方法能够连续不断地运行(条件是充足供应溶液和逆溶剂)，虽然对于特定的应用来说，有可能希望它只运行比较短暂的时间。同样，因为该方法基本上是“湿”方法，因此它显著降低了与干燥颗粒物质有关的危险。该方法的一个特征在于在稳态下流动池的混合室中溶解物质的浓度大致保持不变，因为沉淀的物质被另外流入的溶液所替代。这使得该方法可连续不断且可重现地运转。我们已经发现，本发明的方法能够非常有效并且经济合算，成品收率高达95-98％。
与WO00/38811所描述的方法相比，本发明方法的有利之处在于它能够生成较小尺寸的颗粒，特别是在低微米范围内的颗粒，尤其是尺寸小于2微米的颗粒。
根据本发明的第二方面，提供一种用于制备物质结晶颗粒的设备，其包括：
(i)溶于液态溶剂中的所述物质的第一储罐；
(ii)所述物质的液态逆溶剂的第二储罐；
(iii)具有第一和第二进口以及出口的混合室；
(iv)将第一和第二储罐的内容物分别通过第一和第二进口以独立受控的流速传送到混合室的装置，第一和第二入口的取向使得第一和第二储罐的内容物被以平行接触物流的方式送到混合室中；
(v)位于第一进口附近的超声辐射源；和
(vi)在出口处收集悬浮在从混合室排出的液体中的结晶颗粒的装置。
根据本发明的第一和第二方面，优选液态逆溶剂可与液态溶剂混溶。
优选，第一和第二进口伸到流动池中，这样液体会流出到混合室的液体主体中。
优选第一和第二进口的流出物直接朝向超声辐射源。
在第一实例性实施方案中，第一和第二进口彼此相邻，从而使从各个进口流出的液流沿着该物流的一侧接触。根据进口的物理尺寸，当在横截面方向观察时(当两个进口具有圆形孔口时)，所述接触可以，例如基本上是点接触，或者当在横截面方向上观察时(当两个进口具有方形断面时)基本上是线接触。
在第二实例性实施方案中，第一和第二进口同轴排列，这样一个进口完全围绕另一个进口。在这种配置中，当在横截面上观察时，流出物流将具有，例如同心圆形接触。两个进口不必同心取向，但是它们优选这样取向。此外，孔口不必是圆形的，尽管孔口为圆形是优选的。在这一实例性实施方案中，优选内部进口是第一进口(即用于处于溶剂中的物质的溶液的进口)。这种同轴排列可以，例如通过在另一个注射器针内部提供一个注射器针来实现。
优选，所述设备还包括将通过第一和第二进口传送到混合室中的液体进行散料混合的装置。优选的装置是搅拌器。最优选该混合装置是非磨擦式的，例如非磨擦磁力搅拌器或者顶部搅拌器。
希望的是，搅拌速率的设定将使混合室中可有效混合但是不形成涡旋和颗粒剪切效应。
涡旋效应是不希望的，因为它们倾向于破坏由超声辐射源引起的空穴现象。此外，它们可能会通过液体微粉化似的过程而导致粒度降低。
剪切效应是不希望的，因为它们将随着搅拌器类型的不同而变化，并且将倾向于降低粒度和粒子形状的可预测性。
希望的是，将第一和第二储罐的内容物以独立受控的流速分别通过第一和第二进口传送到混合室中的装置包括一个或多个泵。优选为第一和第二储罐中的每一个都提供一个泵。有许多泵是可获得的并且可以适用于本发明的设备。所述泵可以是例如蠕动泵。优选基本上不发生脉冲的泵。
第一和第二储罐的内容物可以以各种各样的流速传送到混合室中，流速的选择和优化将根据物质、溶剂、逆溶剂的性质以及超声辐射源的功率和频率来进行。物质在溶剂中的溶解度相对于其在逆溶剂中的溶解度是特别重要的参数。该比例越低，逆溶剂相对于物质/溶剂溶液的流速就可以越低。通常，逆溶剂的流速将超过溶剂溶液的流速，过量通常是≥2∶1，例如高达10∶1。4∶1的比例，例如特别适用于氟替卡松丙酸盐。通常，溶剂溶液的流速将在1-500毫升/分钟范围之内，尤其是100-400毫升/分钟。典型的逆溶剂的流速将在1-2000毫升/分钟范围之内，尤其是300-1200毫升/分钟。逆溶剂的流速越高，将倾向于产生具有越小平均粒度的结晶颗粒。
优选，所述设备的出口在混合室中位于进口之上，这样，在排出之前，混合室中的液体从室中较低的点流向较高的点。这种排列使混合最优化并使得流入和流出的速率易于达到平衡。
优选，混合室在X-截面上基本上呈圆形。
出口相对于进口的位置被认为会对所生成结晶颗粒的尺寸产生影响。不受限于理论，我们相信，进口和出口之间距离越大，颗粒在流动池中的平均停留时间越长，则结晶颗粒不得不熟化更长的时间。当颗粒熟化被允许在容器中进行时，如果降低下游堵塞的可能性，则有可能是有利的。
优选，出口大致位于从混合室一侧向上的一半长度处。
在本发明的一个特定实施方案中，本发明的设备配有许多任选的出口点，它们相对于进口而言位于不同的高度。那么，从不同的出口处可能“放出”不同粒度的粒级。
混合室可以由许多常规的材料制成，但是这些材料的选择将优选使其不与所述物质、溶剂或者逆溶剂反应。混合室可以具有任何适当的尺寸，无论其尺寸是适用于实验室规模的制备、中试规模的制备还是适合于工业制造规模。物质处理能力是所述物质、浓度和流速的函数。但是，为了说明目的，某些物质示范性的处理能力列表如下：
    物质   浓度(g/ml)   流速(ml/min)  处理能力
    Salmeterol xinafoate   0.17   20  204g/hr，4.9kg/24h
    氟替卡松丙酸盐   0.07   30  126g/hr，3.0kg/24h
    氟替卡松丙酸盐   0.07   120  504g/hr，12.0kg/24h
    Salmeterol xinafoate和氟替卡松丙酸盐的组合   0.07   20  84g/hr，2.0kg/24h.
    那拉曲坦盐酸盐   0.025   30  45g/hr，1.1kg/24h
悬浮在从混合室排出的液体中的颗粒可以在出口处通过许多常规的颗粒捕获法，例如过滤、离心分离、冷冻干燥或者喷雾干燥中的一种来收集。
就过滤装置而论，各种各样适当的过滤器均是本领域技术人员周知的。过滤器的实例包括烧结物(例如玻璃烧结物)、纤维过滤器(例如纸和硝化纤维素过滤器)和膜过滤器。我们已经发现，一种有利的过滤结构包括使用夹在两个瓦特曼纸过滤器(例如Whatman 54过滤器)之间的玻璃纤维微过滤器。过滤器的粒度将适合于收集的产品。通过选择可使粉末通过过滤器的过滤器尺寸可能改变细端处的颗粒分布。
为了降低颗粒收集过程中颗粒之间不希望有的“桥连”的发生率，我们已经发现，优选通过用所述物质的逆溶剂充分洗涤滤饼来冲掉用于溶解的所有残留溶剂。优选，逆溶剂与用于主过程的逆溶剂相同。
过滤器可以配有干燥设备，比如通过真空和/或加热进行干燥的设备。为了便于干燥，尤其是当逆溶剂是相对不挥发性的溶剂(比如是水)时，我们发现，用挥发性更好的逆溶剂置换该逆溶剂是有利的。置换可以通过在滤饼上方铺一层第二逆溶剂来实现。对于许多物质，特别是对于salmeterol xinafoate和氟替卡松丙酸盐来说，当第一逆溶剂是水时，我们已经发现，用二异丙醚(IPE)置换水是特别令人满意的，因为大约80％的二异丙醚可以通过真空除去，另外20％可以通过在40℃下加热除去。或者，可以在流化的过滤床上收集结晶物质颗粒并用热惰性气体，比如氮气实现干燥。或者在物质从溶液中结晶出来这一步骤基本上完成的体系中，将从混合室流出的物流供应到喷雾干燥设备中，这样溶剂/逆溶剂混合物蒸发，并收集到干燥的颗粒。
或者，从混合室排出的结晶颗粒浆液可以首先通过经由错流过滤设备进行浓缩，然后使用喷雾干燥或者冷冻干燥技术分离。
通常，在使用之前，可能希望轻轻地经过粗筛来筛分干制品以便使软集合物破裂，而不使初级颗粒的尺寸减小。
高于约20kHz的超声频率通常是适当的；频率在20-25kHz范围内特别适当，尤其是22kHz。通常避免频率比这些频率低，因为它们可能会落在人耳听得见的范围内。对于给定的混合室几何形状来说，某些频率可能有相消的倾向。通常，通过适度调节探头频率可避免这一现象。超声功率在5-5000W范围内，优选10-1000W，例如10-100W，典型的功率/探头面积比为1-80W/cm2可能是适当的(尽管我们没有意识到任何理论上的上限)；一般说来，使用较高的功率可获得较小的颗粒。优选功率/探头面积比低，例如在1-8W/cm2范围内，特别是2-5W/cm2。
超声辐射源的位置将充分接近于进口，特别是第一进口，这样它将通过在混合液体中形成空穴现象而有效地帮助诱导物质颗粒的沉淀作用。正如上面所指出的那样，优选该源的位置接近于第一进口，这样来自于第一和第二进口的流出液就会正对它。该源优选包括超声探头(或者也许有一个以上的探头)。但是，也可以考虑环绕式几何形状，例如其中超声换能器经过管道传输超声辐射。超声辐射源可以被封闭在含有声辐射传导流体(例如聚硅氧烷或者橄榄油)的保护夹套(例如由玻璃制成)中。优选，在进口和出口的流出液对着的区域中，超声探头的几何形状如图3所示类似于负增加(negative gain)的喇叭形。图3也示出了普通类型的超声探头。
作为本发明的另一方面，我们提供一种使用本发明的设备制备物质结晶颗粒的方法，其包括：
(i)将第一和第二储罐的内容物分别通过第一和第二进口以独立受控的流速传送到混合室中；
(ii)把超声辐射提供到进口的附近(特别是第一进口)；和
(iii)在出口处收集悬浮在从混合室排出的液体中的结晶颗粒。
该方法特别适用于制备适用于吸入疗法的药物或者载体物质的物质颗粒。
适用于吸入疗法的药物物质的实例包括镇痛药，例如可待因，二氢吗啡，麦角胺，芬太尼或者吗啡；咽炎制剂，例如地尔硫卓；抗变应性药，例如色甘酸盐(例如钠盐的形式)，甲哌噻庚酮或者奈多罗米(例如钠盐的形式)；抗感染药，例如，头孢菌素，青霉素，链霉素，磺酰胺，四环素和戊烷脒；抗组胺，例如美沙吡林；抗炎药，例如倍氯米松(如二丙酸酯的形式)，氟替卡松(例如丙酸盐的形式)，氟尼缩松，布地缩松，罗氟奈德，莫米松(例如糠酸酯的形式)，环索奈德或者氟羟脱氢皮醇(例如丙酮化合物的形式)；镇咳药，例如那可汀；支气管扩张药，例如舒喘宁(例如游离碱或者硫酸盐的形式)，沙美特罗(例如xinafoate的形式)，麻黄素，肾上腺素，非诺特罗(例如氢溴酸盐的形式)，福莫特罗(例如富马酸盐的形式)，异丙肾上腺素，二羟苯基异丙氨基乙醇，苯肾上腺素，苯丙醇胺，吡布特罗(例如乙酸盐的形式)，茶丙特罗(例如盐酸盐的形式)，羟哌甲苯二酚，叔丁喘宁(例如硫酸盐的形式)，异丙乙基去甲肾上腺素，妥洛特罗或者(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]甲基]苯甲醇；PDE4抑制剂，如cilomilast或者roflumilast；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特，普仑司特和扎鲁司特；利尿剂，例如氨氯吡脒；抗胆碱能药，例如异丙托铵(ipratropium)(例如溴化物的形式)，噻托铵(tiotropium)，阿托品或者氧托铵(oxitropium)；激素，例如可的松，氢化可的松或者氢化泼尼松；黄嘌呤，例如氨茶碱，cholinetheophyllinate，赖氨酸theophyllinate或者茶碱；治疗用的蛋白质和肽，例如胰岛素制剂或者胰高血糖素；以及上述任一种的盐、酯和溶剂化物。其他的实例包括4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮或者布替可特和其盐以及溶剂化物。
特别令人感兴趣的适用于吸入疗法的药物物质的其他实例是：
(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3，4-二醇或者其盐(例如马来酸盐)；
(2S)-3-[4-({[4-(氨羰基)-1-哌啶基]羰基}氧)苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}戊酰基)氨基]丙酸或者其盐(例如游离酸或者钾盐的形式)；以及
6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸的S-氟甲基酯。
可利用本发明方法的其他药物的实例包括经口给药的化合物比如那拉曲坦(例如盐酸盐的形式)。
如上所述的药物物质包括不对称分子，它们可以以光学异构体混合物(例如外消旋物)或者以纯化的单一对映异构体的形式存在。
特别令人感兴趣的药物物质包括氟替卡松、倍氯米松、沙美特罗、沙丁胺醇或者其酯、盐或溶剂化物。
最令人感兴趣的物质是salmeterol xinafoate(包括外消旋物或者纯化的R-或S-对映异构体)。氟替卡松丙酸盐也是特别令人感兴趣的。
载体物质的实例包括乳糖。另一个实例是甘露糖醇。
溶剂和逆溶剂液体的选择将使得其适合于该物质。优选，它们可很容易地以所用的比例混溶。适当的溶剂/逆溶剂的组合包括丙酮/水，乙醇/IPA，甲醇/IPA，甲醇/水，DMF/水，DMAc/水，DMSO/水和交换的组合对。甲醇/IPE也是适当的一对。
1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA227)也是有可能的溶剂或者逆溶剂，它们可以与例如乙醇配对。但是，以液化形式使用这些气体将需要使用致冷或者加压设备。
为了通过本发明的方法生成小微粒，优选溶剂和逆溶剂的溶解性能之间的差异尽可能大。出于对工业效能的考虑(特别是为了减少液体物料通过体积)，优选使用尽可能高的物质在溶剂中的浓度。虽然如此，溶液必须在排放到连续流动池中之前稳定并且没有结晶的倾向。着眼于这一点，可以优选在升高的温度下使用物质在溶剂中形成的溶液。也可以优选冷却逆溶剂。
为了防止溶解物质在管线中过早发生沉淀，通常希望通过首先将其与溶剂一起泵送而启动设备。可以优选通过将其与加热的溶剂一起泵送来启动设备，特别当溶解物质接近于它的溶解度极限时。
当所述物质是氟替卡松丙酸盐时，我们优选的溶剂是丙酮，逆溶剂是水。
当所述物质是salmeterol xinafoate时，我们优选的溶剂是甲醇或者丙酮(更优选甲醇)，逆溶剂是水或者IMS(更优选水)。
当所述物质是沙丁胺醇硫酸酯时，我们优选的溶剂是水，逆溶剂是IMS。
当所述物质是二丙酸氯地米松时，我们优选的溶剂是IMS，逆溶剂是水。
当所述物质是乳糖时，我们优选的溶剂是水，逆溶剂是乙醇。
当所述物质是布地缩松时，我们优选的溶剂是IMS，逆溶剂是水。
当所述物质是福莫特罗富马酸酯或者叔丁喘宁硫酸盐时，我们优选的溶剂是甲醇或者丙酮，逆溶剂是水或者IMS。
当所述物质是2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪时，我们优选的溶剂是甲醇，逆溶剂是水。
当所述物质是2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸时，我们优选的溶剂是丙酮，逆溶剂是水。
当所述物质是那拉曲坦盐酸盐时，我们优选的溶剂是甲醇，逆溶剂是IPE。
我们已经发现，当所述物质是物质混合物时，本发明的方法适合于制备大量的混合物。当所述物质是混合物时，该方法具有独特的优点，因为它能够制备具有很高均匀性的结晶颗粒混合物而不需要任何共混步骤。当所述物质是混合物时，溶剂和逆溶剂将必须适合于混合物中所有的组分。重结晶混合物中的差示溶解度倾向于产生产品比例与在溶剂溶液中的起始比例不同的混合物，因此为了达到希望的产品比例，可能需要适当地调节进料比例。
本发明的方法特别适用于制备沙美特罗和氟替卡松或者其盐和酯，例如salmeterol xinafoate和氟替卡松丙酸盐的结晶颗粒混合物。优选的溶剂是丙酮。优选的逆溶剂是水。使用水作为逆溶剂从丙酮中重结晶倾向于使salmeterol xinafoate对氟替卡松丙酸盐的比例相对于它们在丙酮溶液中的比例来说增大。该方法也预计将适合于制备福莫特罗和布地缩松或者其盐和酯，例如福莫特罗富马酸酯和布地缩松的结晶颗粒的混合物。
作为本发明的再一方面，我们提供可通过本发明方法获得的颗粒群。
可以获得药物或者载体物质的颗粒，它们适合用在用于吸入疗法的药物组合物中，比如用在干燥的粉末组合物(无论其包含纯的药物，或者是与载体如乳糖混合的药物)或者增压的液体制剂(例如含有氢氟烷推进剂如HFA134a或者HFA227的制剂)中。
将适用于计量剂量吸入器的加压液体制剂保存在金属罐，通常是铝罐中(可以带有塑料衬里)，在该金属罐上装备有适当计量体积的计量阀。
我们也提供含有根据本发明制备的颗粒群的药物组合物。
本发明可能具有的优点包括该方法可以以连续方式进行而不要求间歇处理，这样的方法在放大时可能会相对容易，而且这样的设备和方法能够产生具有很高均匀系数(定义为D10/D90×100)的粒度分布和大小在低微米范围内的颗粒。
以下将参考附图1a和2a举例说明本发明，其中混合室5装备有进口，包括第一进口和第二进口，其中第一进口连接到第一储罐3上，该第一储罐3中包含有溶于溶剂中的物质，第二进口连接到第二储罐4上，该第二储罐4中包含逆溶剂。第一和第二进口可以如图1b所示具有平行的几何形状，或者如图2b所示具有同轴的几何形状。泵1和2把液体从储罐3和4以受控的速率传送到混合室5中。超声探头6位于进口附近，并且刚好高于进口。当泵1和2运转时，储罐3和4中的液体被传送到混合室5中，并且可以任选通过例如磁力搅拌器搅拌。这样生成的包含有物质颗粒的液体经过出口流出混合室，它们在出口处通过例如过滤器收集。
对于1升的混合容器来说，典型的尺寸如下：
宽度：15cm
总高度：大约38cm。
一个出口在1升体积标记处，大约是在容器上由底部出口向上大约12cm处。
附图简述
图1a，2a：示出本发明设备的一个实例。
图1b，2b：示出进口几何形状(横截面)的详细图。
图3：示出两种超声探头的照片(在前面示出负增加的喇叭形，在后面示出常用的类型)(N.B.对于图中所示每个探头的活动端来说，支撑体可以忽略不计)。
缩写：
IPA   异丙醇
DMAc  二甲基乙酰胺
IMS   工业用甲醇变性酒精
DMF   二甲基甲酰胺
IPE   异丙醚
DMSO  二甲亚砜
HFA134a 1，1，1，2-四氟乙烷
HFA227 1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷
本说明书提到的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请均在此引入作为参考，好像每一个独立的出版物都被具体而逐一明确地如同完全说明那样被在此引入作为参考一样。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文中另外要求，措辞“包括”以及其变体如“包含”和“含有”均将被理解为意指包括所述的整体或者步骤或者整数组，但是并不排除任何其他的整体或者步骤或者整体组或步骤组。
下面的实施例用来举例说明本发明。
实施例
对于所有的实验都使用基本上如图2a和2b所示的连续流动反应池，其在底部具有同轴的进口，在容器一侧向上大约一半高度的位置有一个出口。使用的具有负增加喇叭型的超声探头如图3的详图所示，在探头末端的直径为5cm。进料液体的同轴进料是使用内径大约为2mm的注射器实现的，在该注射器内部具有一个内径大约为1mm的注射器。
提供的超声波频率为20kHz，超声探头的最高功率是500W。
实施例1
氟替卡松丙酸盐结晶颗粒的分布
实验方法
通过加热到56℃而将药物物质(氟替卡松丙酸盐，FP)(1wt)溶于丙酮(根据实验是15-20体积)中，然后使其冷却到25-35℃。将第一蠕动泵连接到所述FP/丙酮溶液中，将第二蠕动泵连接到蓄水池中，其中水处于约3-30℃的温度范围内。在泵启动之前，将混合室中充满丙酮和水的溶液(各自的比例与从两个储罐中泵出的相对速率相同)。通过这一操作，水与丙酮的相对浓度在整个结晶过程中保持恒定。将混合室的温度通过在容器夹套中流通调和的换热流体而维持在约-10到+30℃的范围内。FP/丙酮溶液进口和进水口同轴或者平行设置(如图1a/1b/2a/2b所示)，超声探头的尖端位置使得它刚好高于所述进口。启动利用无磨擦磁力搅拌棒或者顶部搅拌器进行的搅拌，就如同强度为2-4W/cm2(相对于探头的尖端表面面积)的超声搅拌一样。在原位使用超声探头进行对比实验，但是功率为零。根据实验设计所设定的参数，用不同的丙酮和水混合物进行重结晶(通过改变各自的流速)。最后同时启动各泵。使得重结晶混合物中的晶体悬浮液通过流出口排出，直接排到过滤床上。分离浆液并用水洗涤，在约20-50℃之间真空干燥。
使用WO00/38811中描述的具有直径方向相对进料方式的设备进行对比实验，其中除了进料方式几何形状、下表中给出的具体参数以及如下的容器尺寸以外，其他的参数与使用本发明进行实验的那些参数相似。
在用于对比实验的混合室中，直径是5cm，高度是12.5cm，出口的高度高于底部7cm，进口的高度高于底部1.5cm。
使用Malvern激光衍射粒度仪测定样品粒度，使用多维模型拟合软件(如Design Expert 5)分析结果。
得到的结果如下：
    结构   流速ml/min   FP的浓度*   U/超声波/W/cm2   Malvern粒度数据/微米   试验号
  水   FP/丙酮   D10   D50   D90
    A   480   120   1g/18ml   无   0.60   2.25   6.29   1
    A   480   120   1g/18ml     2   0.52   2.08   5.10     2
    A   600   120   1g/18ml     2   0.47   1.78   4.39     3
    A   600   120   1g/30ml     4   0.43**   1.51**   3.75**     4
    A   360   120   1g/15ml     2   0.86   2.98   6.92     5
    B   600   200   1g/18ml     2   0.53   2.06   4.93     6
    C   480   120   1g/15ml     2   1.15   4.19   10.00     7
    D   400   200   1g/18ml     2   1.88   5.13   11.86     8
    对比物：标准微粉化的FP   0.60   1.62   3.20
注释：
*FP的浓度，表示为每毫升溶剂(丙酮)中的FP克数
结构“A”：如图1b和2b所示的同轴进料结构。
结构“B”：如图1a和2a所示的平行进料结构。
结构“C”：如WO00/38811中所述的直径方向相对的进料结构，超声探头刚好高于FP/丙酮进料口。
结构“D”：如WO00/38811所述的直径方向相对的进料结构，超声探头刚好高于水的进料口。
所有的粒度均以2个结果的平均值为基准计算，除了标记有**的之外。
**在重复实验中，得到D10、D50和D90的值分别为0.46、1.63和492.49微米。虽然这些D10和D50数值与第一实验中的数值一致，但对于D90来说，492.49微米的值忽略不计，因为这被认为是错误的，大概是由样品中存在大颗粒所引起的。
从这些结果可以看出，在粒度分布方面，试验4的材料看起来与微粉化材料匹配得很好。与使用先有技术结构C和D的实验相比，使用本发明结构A或B的实验会产生较细的粒度分布(小于D10、D50和D90)。
实施例2
可以在铝罐中装入根据本发明制备的氟替卡松丙酸盐颗粒(例如按实施例1、试验4所述)。在其上可以压接计量阀(Valois)并经过该阀加入液化的HFA134a。
实施例3
用于吸入的干燥粉末组合物可以通过把根据本发明制备的氟替卡松丙酸盐颗粒(例如按实施例1试验4所述)与磨碎的乳糖混合来制备。

Claims (28)

1.一种制备物质结晶颗粒的方法，其包括在超声辐射的存在下，将处于液态溶剂中的物质的流动溶液与流动的所述物质的液态逆溶剂在连续流动池中混合，收集生成的结晶颗粒，其特征在于所述溶液和逆溶剂以平行接触物流的形式被送到连续流动池中。
2.一种制备物质结晶颗粒的设备，其包括：
(i)溶于液态溶剂中的所述物质的第一储罐；
(ii)所述物质的液态逆溶剂的第二储罐；
(iii)具有第一和第二进口以及出口的混合室；
(iv)将第一和第二储罐的内容物分别通过第一和第二进口以独立受控的流速传送到混合室的装置，第一和第二进口的取向使得第一和第二储罐的内容物被以平行接触物流的方式送到混合室中；
(v)位于第一进口附近的超声辐射源；和
(vi)在出口处收集悬浮在从混合室排出的液体中的颗粒的装置。
3.根据权利要求1的方法，其中液态逆溶剂可与液态溶剂混溶。
4.根据权利要求2的设备，其中液态逆溶剂可与液态溶剂混溶。
5.根据权利要求2或者4的设备，其中第一和第二进口伸入到流动池中，从而使得液体流到混合室中的液体主体中。
6.根据权利要求2、4和5任何一项的设备，其中从第一和第二进口流出的流出液正对着超声辐射源。
7.根据权利要求2或者4-6任何一项的设备，其中第一和第二进口彼此相邻，这样从各进口流出的液体物流沿着该物流的一侧相接触。
8.根据权利要求2或者4-6任何一项的设备，其中第一和第二进口同轴排列，以便使得一个进口完全包围另一个进口。
9.根据权利要求8的设备，其中内部的进口是第一进口(即用于处于溶剂中的物质的溶液的进口)。
10.根据权利要求2或者4-9的设备，其还包括把通过第一和第二进口传送到混合室中的液体进行混合的装置。
11.根据权利要求10的设备，其中所述混合装置包括搅拌器。
12.根据权利要求2或者4-11的设备，其中用于把第一和第二储罐中的内容物分别通过第一和第二进口以独立受控的流速传送到混合室中的装置包括一个或多个泵。
13.根据权利要求2或者4-12的设备，其中混合室中出口位置高于进口位置，这样使得混合室中的液体在排出之前从混合室的较低点流向较高点。
14.根据权利要求2或者4-13的设备，其中混合室在X-截面上基本上是圆形的。
15.根据权利要求2或者4-14的设备，其中用来在出口处收集悬浮在从混合室中排出的液体中的颗粒的装置包括过滤器。
16.根据权利要求1或3的方法，使用权利要求2或4-15的设备，该方法包括：
(i)将第一和第二储罐的内容物分别通过第一和第二进口以独立受控的流速传送到混合室中；
(ii)把超声辐射提供到进口附近；和
(iii)在出口处收集悬浮在从混合室排出的液体中的结晶颗粒。
17.根据权利要求16的方法，其中所述物质是适用于吸入疗法的药物或者载体物质。
18.根据权利要求17的方法，其中所述物质是氟替卡松、倍氯米松、沙美特罗、柳丁氨醇或者其酯、盐或溶剂化物。
19.根据权利要求17的方法，其中所述物质是乳糖。
20.根据权利要求18的方法，其中所述物质是氟替卡松丙酸盐。
21.根据权利要求18的方法，其中所述物质是salmeterolxinafoate。
22.根据权利要求1、3、16或者17任何一项的方法，其中所述物质是混合物。
23.根据权利要求22的方法，其中所述物质是氟替卡松丙酸盐和salmeterol xinafoate的混合物。
24.根据权利要求20或者23的方法，其中溶剂是丙酮，逆溶剂是水。
25.根据权利要求21的方法，其中溶剂是甲醇，逆溶剂是水。
26.根据权利要求16的方法，其中所述物质是那拉曲坦盐酸盐。
27.可通过权利要求1、3或者16-26任何一项的方法获得的颗粒群。
28.包含权利要求27的颗粒群的药物组合物。
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