DE60302765T2

DE60302765T2 - Vorrichtung und verfahren zum herstellen von kristallinen teilchen

Info

Publication number: DE60302765T2
Application number: DE60302765T
Authority: DE
Inventors: Hardev Dartford SINGH
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-01-22
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2023-01-22
Also published as: ES2253656T3; CO5611178A2; EP1469938B1; GB0201400D0; NO20043444L; CA2473059A1; EP1469938A1; JP2005525216A; IS7335A; JP4408700B2; RU2004120549A; CN1620333A; AR038200A1; WO2003061816A1; BR0306738A; DE60302765D1; TW200302129A; ATE312661T1; US20060096522A1; ZA200405143B

Description

Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Partikel, insbesondere Partikel definierter Teilchengrößenverteilung, speziell Partikel aus therapeutisch nützlichen oder Trägersubstanzen einer geeigneten Größe zur Inhalationstherapie. Es wird ebenfalls ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitgestellt.
Industrielle Verfahren zur Herstellung vieler Produkte, insbesondere pharmazeutischer Produkte, erfordern die Herstellung reiner Substanzen einer definierten Teilchengrößenverteilung. Reine Substanzen werden häufig durch Kristallisation aus Lösungen geringerer Reinheit hergestellt. Wenn die Kristallisation relativ langsam erfolgt (z.B. über einen Zeitraum von Stunde), werden Kristalle gezüchtet, die häufig eine ungleichförmige Form und relativ hohe Größe haben.
Auf dem Gebiet der Inhalationstherapie sind allgemein therapeutische Moleküle einer Teilchengröße gewünscht, die "zur Inhalation geeignet" ist, wobei der Begriff allgemein als Angabe eines aerodynamischen Durchmessers zwischen 1 und 10 μm herangezogen wird, speziell 1 und 5 μm, insbesondere 1 und 3 μm. Trägermoleküle (wie Lactose) für inhalierte therapeutische Zubereitungen haben typischerweise wünschenswert einen signifikant größeren aerodynamischen Durchmesser, so daß sie nicht in die oberen Atemwege mit dem gleichen Grad wie der aktive Bestandteil eindringen, und ein aerodynamischer Durchmesser von 100 bis 150 μm wird allgemein als geeignet betrachtet. Jedoch ist dies eine Verallgemeinerung, und für einige Zwecke kann es sehr gut bevorzugt sein, eine geringere Teilchengröße für den Träger zu verwenden, selbst einen solchen, der vergleichbar mit demjenigen der therapeutischen Substanz ist.
Außerhalb des Inhalationsgebietes ist die Modifikation des Habitus und der Größe von Kristallen ein wertvolles Werkzeug zur Einstellung und Optimierung pharmazeutischer und biologischer Eigenschaften wie Fließeigenschaften, Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit.
Partikel der gewünschten Teilchengröße für die Inhalationstherapie werden herkömmlich durch Mahlen oder Mikronisierung hergestellt. Diese
Verfahren können abhängig von den genau eingesetzten Bedingungen Teilchen verteilungen erzeugen, die Fraktionen mit Teilchen mit der geeigneten Größe einschließen. Das Mahlen ist zur Herstellung von Teilchen mit der größeren oben angegebenen Größe geeignet und die Mikronisierung für die kleinere oben angegebene Größe. Jedoch gibt es eine Anzahl von Nachteilen, die mit Mahl- und Mikronisierungsverfahren verbunden sind, einschließlich desjenigen, daß die Fraktion mit der gewünschten Teilchengröße relativ klein sein kann, daß ein signifikanter Anteil von Partikeln erzeugt werden kann, die feiner als erwünscht sind (was nachteilig sein kann, zum Beispiel falls es die Bioverfügbarkeit beeinträchtigt), und daß die Produktverluste allgemein beträchtlich sein können (zum Beispiel durch Beschichtung der Maschinenausrüstung). Eine weitere Eigenschaft von mikronisierten Produkten besteht darin, daß die Oberflächen der erzeugten Partikel allgemein im wesentlichen amorph sind (d.h. minimale Kristallinität besitzen). Dies kann unerwünscht sein, wenn eine Tendenz der amorphen Regionen zur Umwandlung zu einem kristallinen Zustand besteht. Außerdem können mikronisierte oder gemahlene Produkte empfänglicher für Feuchtigkeitsaufnahme als kristalline Produkte sein. Mikronisierungs- und Mahlverfahren leiden auch an den Nachteilen, daß sie relativ energieintensiv sind und eine Eindämmung und andere Maßnahmen erfordern, um das Risiko einer Staubexplosion zu vermeiden.
Eine schnelle Ausfällung (z.B. durch Verdünnung einer Lösung mit einem Antilösungsmittel) kann zu kristallinen Partikeln führen, die von geeigneter Größe sein könnten, jedoch ist diese Technik bekanntermaßen schwierig zu steuern und hat keine weitverbreitete Akzeptanz in der pharmazeutischen Industrie gefunden, insbesondere in Bezug auf Inhalationsprodukte.
Die Verwendung von Ultraschall zur Erhöhung der Wirksamkeit der Kristallisation in der Reinigung von organischen Substanzen wird beschrieben in Yurhevich et al. (1972), Primen. Ul'trazvuka Met. Protsessakh, Mosk. Inst. Stali Splavov 67, 103–106.
Ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Partikel, die eine kontinuierliche Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschall einsetzen, wurden in WO 00/38811 (Glaxo Group) beschrieben.
Patent Abstracts of Japan, Bd. 006, Nr. 131 (C-114), 17. Juli 1982 und JP57056031 offenbaren ein Ultraschall-Emulgierverfahren.
Patent Abstracts of Japan, Bd. 017, Nr. 577 (C-1122), 20. Oktober 1993 und JP05168889 offenbaren ein flüssiges Mischverfahren unter Verwendung von Ultraschall.
Patent Abstracts of Japan, Bd. 007, Nr. 285 (C-201), 20. Dezember 1983 und JP58163425 offenbaren eine Ultraschall-Emulgiervorrichtung.
US3749318 offenbart ein Verbrennungsverfahren und eine Vorrichtung zur Verbrennung einer innigen Emulsion aus Treibstoff und Wasser.
GB2236958 offenbart ein Ultraschall-Fluidverarbeitungsverfahren, das nützlich zur Herstellung von Emulsionen für chemische und pharmazeutische Anwendungen ist.
Patent Abstracts of Japan, Bd. 1997, Nr. 05 (C-201), 30. Mai 1997 und JP09010666 offenbaren ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Vermischen von zwei oder mehr Arten von Harzrohflüssigkeiten.
WO 00/4468 offenbart eine Schall-Prallstrom-Kristallisationsvorrichtung und ein entsprechendes Verfahren.
Wir haben jetzt ein neues Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Partikel erfunden.
Somit wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz bereitgestellt, das das Vermischen einer fließenden Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz in einer kontinuierlichen Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschall und das Auffangen der resultierenden erzeugten kristallinen Partikel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung und das Antilösungsmittel in die kontinuierliche Durchflußzelle in parallelen kontaktierenden Strömen abgegeben werden.
Die Vorteile der Erfindung schließen die Tatsache ein, daß das Verfahren kontinuierlich ablaufen kann (mit der Maßgabe einer angemessen Zufuhr von Lösung und Antilösungsmittel), selbst falls es für eine besondere Anwendung wünschenswert sein kann, es nur für eine relativ kurze Dauer ablaufen zu lassen. Da das Verfahren ein im wesentlichen "nasses" Verfahren ist, reduziert es auch signifikant die mit trockener teilchenförmiger Masse verbundenen Risiken. Ein Merkmal des Verfahrens ist es, daß in einem stationären Zustand die Konzentration gelöster Substanz in der Mischkammer der Durchflußzelle in etwa konstant bleibt, da die ausfallende Substanz durch das Einströmen weiterer Lösung ersetzt wird. Dies erlaubt es, das Verfahren kontinuierlich und reproduzierbar durchzuführen. Wir haben festgestellt, daß das erfindungsgemäße Verfahren sehr effizient und wirtschaftlich mit Produktausbeuten von bis 95–98% sein kann.
Das vorliegende Verfahren hat Vorteile gegenüber dem in WO 00/38811 beschriebenen, indem es Partikel kleinerer Größe erzeugen kann, insbe sondere Partikel im unteren Mikrometerbereich, speziell Partikel einer Größe von weniger als 2 μm.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz bereitgestellt, die folgendes umfaßt:

(i) einen ersten Behälter für die in einem flüssigen Lösungsmittel gelöste Substanz;
(ii) einen zweiten Behälter für das flüssige Antilösungsmittel für die Substanz;
(iii) eine Mischkammer mit ersten und zweiten Einlaßöffnungen und einer Auslaßöffnung;
(iv) Mittel zur Abgabe der Inhalte der ersten und zweiten Behälter in die Mischkammer über die ersten bzw. zweiten Einlaßöffnungen mit unabhängig gesteuerter Fließgeschwindigkeit, wobei die ersten und zweiten Einlaßöffnungen so orientiert sind, daß die Inhalte der ersten und zweiten Behälter in die Mischkammer in parallelen kontaktierenden Strömen abgegeben werden;
(v) eine Ultraschallquelle, die sich in der Umgebung der ersten Einlaßöffnung befindet; und
(vi) Mittel zum Auffangen der Partikel, die in der Flüssigkeit suspendiert sind, die aus der Mischkammer an der Auslaßöffnung abgelassen wird.

Gemäß sowohl dem ersten als auch dem zweiten Aspekt der Erfindung ist das flüssige Antilösungsmittel bevorzugt mit dem flüssigen Lösungsmittel mischbar.
Bevorzugt ragen die ersten und zweiten Einlässe in die Durchflußzelle, so daß die Flüssigkeiten in den Körper der Flüssigkeit in der Mischkammer ausströmen.
Bevorzugt ist der Ausfluß aus den ersten und zweiten Einlässen auf die Ultraschallquelle gerichtet.
In einer ersten exemplarischen Ausführungsform sind die ersten und zweiten Einlässe zueinander benachbart, so daß die aus jedem Einlaß ausströmenden Ströme von Flüssigkeit entlang einer Seite des Stroms kontaktieren. Abhängig von den physikalischen Abmessungen der Einlaßöffnung kann der Kontakt zum Beispiel im wesentlichen ein Punktkontakt bei Betrachtung im Querschnitt (wenn die zwei Einlässe kreisförmige Öffnungen haben) oder ein Linienkontakt bei Ansicht im Querschnitt (wenn die zwei Einlässe einen quadratischen Querschnitt haben) sein.
In einer zweiten exemplarischen Ausführungsform sind die ersten und zweiten Einlässe koaxial angeordnet, so daß ein Einlaß vollständig den anderen Einlaß umgibt. Die ausströmenden Ströme in dieser Anordnung würden zum Beispiel einen konzentrischen kreisförmigen Kontakt bei Ansicht im Querschnitt haben. Die zwei Einlässe brauchen nicht notwendigerweise konzentrisch orientiert sein, jedoch sind sie es bevorzugt. Außerdem brauchen die Öffnungen nicht notwendigerweise kreisförmig sein, obwohl sie es bevorzugt sind. In dieser exemplarischen Ausführungsform ist der innere Einlaß bevorzugt der erste Einlaß (d.h. der Einlaß für die Lösung aus Substanz in Lösungsmittel). Eine solche koaxiale Anordnung kann zum Beispiel durch Bereitstellen einer Spritzennadel innerhalb einer anderen gebildet werden.
Bevorzugt umfaßt die Vorrichtung ferner Mittel zum Vermischen der Masse der Flüssigkeiten, die in die Mischkammer über die ersten und zweiten Einlässe abgegeben werden. Das bevorzugte Mittel ist ein Rührer. Am meisten bevorzugt solle das Mischmittel nicht-mahlend sein, d.h. ein nicht-mahlender Magnetrührer oder ein Überkopfrührer.
Wünschenswert wird die Rührgeschwindigkeit auf ein Maß eingestellt, das ein effizientes Mischen in der Mischkammer ergibt, aber ohne Induzieren von Verwirbelungs- und Teilchenscherwirkungen. Wirbeleffekte sind unerwünscht, da sie eine Tendenz zur Zerstörung der durch die Ultraschallquelle verursachten Kavitation haben. Außerdem können sie eine Teilchengrößenreduktion durch flüssige mikronisierungsartige Prozesse verursachen.
Schereffekte sind unerwünscht, das sie sich von Rührer zu Rührer unterscheiden werden und zur Reduzierung der Vorhersagbarkeit der Teilchengröße und -form neigen werden.
Wünschenswert umfaßt das Mittel zur Abgabe der Inhalte der ersten und zweiten Behälter in die Mischkammer über die ersten bzw. zweiten Einlaßöffnungen bei unabhängig kontrollierter Fließgeschwindigkeit eine oder mehrere Pumpen. Bevorzugt wird eine Pumpe für jeden der ersten und zweiten Behälter bereitgestellt werden. Eine Reihe von Pumpen sind verfügbar und können für die erfindungsgemäße Vorrichtung geeignet sein. Die Pumpe kann zum Beispiel einer Peristaltikpumpe sein. Pumpen, die im wesentlichen nicht-pulsierend sind, sind bevorzugt.
Der Inhalt der ersten und zweiten Behälter kann in die Mischkammer in einem Bereich von Fließgeschwindigkeiten abgegeben werden, die gemäß der Natur der Substanz, des Lösungsmittels, des Antilösungsmittels und der Leistung und Frequenz der Ultraschallquelle ausgewählt und optimiert werden. Die Löslichkeit der Substanz im Lösungsmittel relativ zum Antilösungsmittel ist eine besonders wichtige Variable. Je geringer dieses Verhältnis ist, desto geringer kann die Fließgeschwindigkeit des Antilösungsmittels relativ zur Substanz/Lösungsmittel-Lösung sein. Gewöhnlich wird die Fließgeschwindigkeit des Antilösungsmittels diejenige der Lösungsmittellösung übersteigen, wobei der Überschuß typischerweise ≥2:1 ist, zum Beispiel bis zu 10:1. Ein Verhältnis von 4:1 ist zum Beispiel besonders geeignet für Fluticasonpropionat. Typische Fließgeschwindigkeiten der Lösungsmittellösung werden im Bereich von 1–500 ml/min sein, speziell 100 bis 400 ml/min. Typische Fließgeschwindigkeiten des Antilösungsmittels werden im Bereich von 1–2000 ml/min sein, speziell 300 bis 1200 ml/min. Höhere Fließgeschwindigkeiten des Antilösungsmittels haben eine Tendenz, zu kristallinen Partikeln geringerer mittlerer Größe zu führen.
Bevorzugt ist die Auslaßöffnung der Vorrichtung oberhalb der Einlaßöffnungen in der Mischkammer angeordnet, so daß die Flüssigkeit in der Mischkammer von einem niedrigeren zu einem höheren Punkt in der Kammer vor dem Ausgang fließt. Diese Anordnung optimiert das Vermischen und erlaubt eine einfache Balance der Geschwindigkeiten von Einströmen und Ausströmen.
Bevorzugt hat die Mischkammer einen im wesentlichen kreisförmigen Querschnitt.
Es wird angenommen, daß die Position der Auslaßöffnung relativ zu den Einlaßöffnungen einen Einfluß auf die Größe der erzeugten kristallinen Teilchen hat. Ohne durch die Theorie beschränkt zu sein, wird angenommen, daß je größer der Abstand zwischen den Einlaßöffnungen und der Auslaßöffnung ist, um so größer die durchschnittliche Verweilzeit der Partikel in der Durchflußzelle ist und um so länger die kristallinen Partikel reifen müssen. Wenn man die Partikelreifung im Gefäß stattfinden läßt, kann dies vorteilhaft sein, fall es die Wahrscheinlichkeit von Blockierungen stromabwärts reduziert.
Bevorzugt befindet sich die Auslaßöffnung etwa auf der Hälfte des Weges nach oben in der Mischkammer.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Vorrichtung mit einer Anzahl von optionalen Auslaßpunkten in unterschiedlichen Höhen relativ zu den Einlaßöffnungen versehen. Fraktionen unterschiedlicher Teilchengröße können dann aus den unterschiedlichen Auslaßöffnungen "abgezogen" werden.
Die Mischkammer kann aus einer Reihe herkömmlicher Materialien hergestellt werden, jedoch werden diese bevorzugt so ausgewählt werden, um gegenüber der Substanz, dem Lösungsmittel oder dem Antilösungsmittel nicht reaktiv zu sein. Die Mischkammer kann jede geeignete Größe haben, sei es eine Größe, die für die Herstellung im Labormaßstab, für die Herstellung im industriellen Pilotmaßstab oder die Herstellung im industriellen Maßstab geeignet ist. Substanzdurchsätze sind eine Funktion der Substanz, der Konzentration und der Fließgeschwindigkeiten. Jedoch sind für die Zwecke der Veranschaulichung exemplarische Durchsätze bestimmter Substanzen wie nachfolgend aufgeführt:
Partikel, die in der Flüssigkeit suspendiert sind, die aus der Mischkammer an der Auslaßöffnung abgelassen wird, können mittels eines einer Anzahl herkömmlicher Teilchenauffangtechniken aufgefangen werden, z.B. Filtration, Zentrifugieren, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung.
In Bezug auf die Filtrationsmittel sind den Fachleuten eine große Reihe geeigneter Filter bekannt. Beispiele für Filter schließen Sinter (z.B. Glassinter), Faserfilter (z.B. Papier- und Nitrocellulosefilter) und Membranfilter ein. Wir haben festgestellt, daß eine vorteilhafte Filtrationsanordnung die Verwendung eines Glasfasermikrofilters beinhaltet, der zwischen zwei whatman-Filterpapieren (z.B. Whatman 54-Filter) sandwichartig eingeschlossen ist. Die Teilchengröße des Filters wird für das aufgefangene Produkt angemessen sein. Es ist möglich, die Verteilung von Partikeln auf der feinen Seite durch Auswahl einer Filtergröße zu modifizieren, die es Feinstoffen erlaubt, durch den Filter zu gelangen.
Zur Reduzierung des Auftretens von unerwünschtem "Verbrücken" zwischen Partikeln während der Gewinnung haben wir festgestellt, daß es bevorzugt ist, etwaiges verbleibendes Lösungsmittel, das zur Auflösung verwendet wird, durch sorgfältiges Waschen des Filterkuchens mit einem Antilösungsmittel für die Substanz herauszuspülen. Bevorzugt wird das Antilösungsmittel das gleiche Antilösungsmittel sein, das im Hauptverfahren verwendet wird.
Der Filter kann mit einer Trocknungseinrichtung, wie zum Beispiel durch Vakuum und/oder Wärme, versehen werden. Zur Erleichterung des Trocknens, speziell wenn das Antilösungsmittel relativ unflüchtig ist (wie zum Beispiel Wasser), stellen wir fest, daß es vorteilhaft ist, das Antilösungsmittel durch ein flüchtigeres Antilösungsmittel zu verdrängen. Die Verdrängung kann durch Aufschichten des zweiten Antilösungsmittels auf dem Filterkuchen erreicht werden. Für viele Substanzen und insbesondere für Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat, wenn das erste Antilösungsmittel Wasser ist, haben wir festgestellt, daß die Verdrängung des Wassers mit Diisopropylether (IPE) besonders zufriedenstellend ist, da ca. 80% des Diisopropylethers durch Vakuum und die verbleibenden 20% durch Wärme bei 40°C entfernt werden können. Alternativ können die Partikel aus kristalliner Substanz an einem Fließbettfilter aufgefangen und das Trocknen mit einem warmem Inertgas wie Stickstoffgas erreicht werden. Alternativ kann der Ausfluß aus der Mischkammer in einem System, in dem die Kristallisation der Substanz aus der Lösung im wesentlichen vollständig ist, einer Sprühtrocknungseinrichtung zugeführt werden, so daß die Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung verdampft wird und die Partikel trocken aufgefangen werden.
Alternativ kann die Aufschlämmung aus kristallinen Partikeln, die aus der Mischkammer austreten, zuerst durch Hindurchleiten durch eine Querflußfiltrationsvorrichtung aufkonzentriert und dann unter Verwendung von Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungstechnologie isoliert werden.
Allgemein kann es vor der Verwendung wünschenswert sein, das getrocknete Produkt vorsichtig durch ein grobes Sieb zu sieben, um weiche Aggregate ohne Bewirken einer Größenreduktion der primären Teilchen auseinanderzubrechen.
Ultraschallfrequenzen oberhalb ca. 20 kHz sind allgemein geeignet; Frequenzen im Bereich von 20 bis 25 kHz sind besonders geeignet, speziell 22 kHz. Niedrigere Frequenzen als diese sind allgemein zu vermeiden, da sie in einen für das menschliche Ohr hörbaren Bereich fallen. Für eine gegebene Geometrie der Mischkammer können bestimmte Frequenzen zu Auslöschung neigen. Allgemein kann dieses Phänomen durch mäßige Einstellung der Sondenfrequenz vermieden werden. Die Ultraschalleistung im Bereich 5 bis 5000 W, bevorzugt 10 bis 1000 W, z.B. 10 bis 100 W, mit typischen Leistungs/Sondenflächen-Verhältnissen von 1 bis 80 W/cm² kann geeignet sein (obwohl wir uns keiner theoretischen Obergrenze bewußt sind); allgemein sind kleinere Teilchen unter Verwendung einer höheren Leistung erhältlich. Niedrige Leistungs/Sondenflächen-Verhältnisse sind bevorzugt, z.B. im Bereich von 1 bis 8, speziell 2 bis 5 W/cm².
Die Ultraschallquelle wird sich ausreichend nahe den Einlaßöffnungen befinden, insbesondere zur ersten Einlaßöffnung, so daß sie wirksam die Induktion der Ausfällung von Partikeln der Substanz durch Verursachung von Kavitation in den Mischflüssigkeiten unterstützt. Wie oben festgestellt wurde, befindet sich die Quelle bevorzugt in enger Nähe zur ersten Einlaßöffnung, so daß der Ausstrom aus der ersten und zweiten Einlaßöffnung auf sie gerichtet ist. Die Quelle schließt bevorzugt eine Ultraschallsonde (oder vielleicht mehr als eine Sonde) ein. Jedoch können auch Umwickelgeometrien erwogen werden, worin zum Beispiel Ultraschallwandler Ultraschall durch Rohre übertragen. Die Ultraschallquelle kann in einer Schutzhülle (zum Beispiel einer aus Glas hergestellten) eingeschlossen sein, die eine Schallübertragungsflüssigkeit (z.B. Silicon oder Olivenöl) enthält. Bevorzugt ähnelt die Geometrie der Ultraschallsonde in der Region, auf die der Ausstrom der Einlaß- und Auslaßöffnungen gerichtet ist, einem Trichter mit negativer Verstärkung wie in 3 gezeigt. 3 zeigt auch eine Ultraschallsonde vom gewöhnlichen Typ.
Das Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Partikeln aus Substanzen, die pharmazeutische oder Trägersubstanzen sind, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
Beispiele für pharmazeutische Substanzen, die für die Inhalationstherapie geeignet sind, schließen Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat (z.B. als Natriumsalz), Ketotifen oder Nedocromil (z.B. das Natriumsalz); infektionsverhindernde Mittel, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmende Mittel, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionatester), Fluticason (z.B. als Propionat), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z.B. als Furoat), Ciclesonid oder Triamcinolon (z.B. als Acetonid); Antihustenmittel, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Albuterol (z.B. als freie Base oder Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol oder (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexl]methyl]benzolmethanol; PDE4-Inhibitoren, z.B. Cilomilast oder Roflumilast; Leukotrienantagonisten, z.B. Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholintheopyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glucagon; und Salze, Ester und Solvate von jedem der obigen ein. Andere Beispiele schließen 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon oder Butixicort und Salze und Solvate davon ein.
Andere Beispiele für pharmazeutische Substanzen, die zur Inhalationstherapie geeignet sind, und die von besonderem Interesse sind, sind:
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenyl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydro-furan-3,4-diol oder ein Salz davon (z.B. das Maleatsalz);
(2S)-3-{[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl}oxy)phenyl]-2-[((2S)-4-methyl-2-{[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino}pentanoyl)amino]propansäure oder ein Salz davon (z.B. als freie Säure oder Kaliumsalz); und
6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-l7β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester.
Beispiele für andere pharmazeutische Substanzen, für die das erfindungsgemäße Verfahren nützlich ist, schließen oral zu verabreichende Verbindungen wie Naratriptan (z.B. als Hydrochlorid) ein.
Pharmazeutische Substanzen wie oben beschrieben schließen asymmetrische Moleküle ein, die als Mischungen der optischen Isomere (z.B. als Racemate) oder als gereinigte einzelne Enantiomere existieren können.
Pharmazeutische Substanzen von besonderem Interesse schließen Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder einen Ester, ein Salz oder ein Solvat davon ein. Die Substanz von höchstem Interesse ist Salmeterolxinafoat (einschließlich des Racemats oder der gereinigten R- oder S-Enantiomere). Fluticasonpropionat ist auch von besonderem Interesse.
Beispiele für Trägersubstanzen schließen Lactose ein. Ein anderes Beispiel ist Mannit.
Die Lösungsmittel- und Antilösungsmittelflüssigkeiten werden so ausgewählt werden, um für die Substanz angemessen zu sein. Bevorzugt sind sie leicht mischbar in den eingesetzten Anteilen. Geeignete Kombinationen aus Lösungsmittel/Antilösungsmittel schließen Aceton/Wasser, Ethanol/IPA, Methanol/IPA, Methanol/Wasser, DMF/Wasser, DMAc/Wasser, DMSO/Wasser und reziproke Paare ein. Methanol/IPE ist auch eine geeignete Paarung.
1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA227) sind auch potentielle Lösungsmittel oder Antilösungsmittel, die gepaart werden können, z.B. mit Ethanol. Jedoch würde die Verwendung dieser Gase in verflüssigter Form die Verwendung von kalter oder unter Druck gesetzter Ausrüstung erfordern.
Für die Erzeugung kleiner Partikel durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es bevorzugt, daß der Unterschied zwischen den Auflösungseigenschaften des Lösungsmittels und des Antilösungsmittels so groß wie möglich ist. Aus den Gründen der industriellen Effizienz (insbesondere zur Reduzierung der Durchsatzvolumina von Flüssigkeit) ist es bevorzugt, Konzentrationen der Substanz im Lösungsmittel zu verwenden, die so hoch wie möglich sind. Dennoch müssen die Lösungen stabil sein und dürfen nicht zu Kristallisation vor der Abgabe in die kontinuierliche Durchflußzelle neigen. Unter dieser Berücksichtigung kann es bevorzugt sein, die Lösung der Substanz im Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu verwenden. Es kann auch bevorzugt sein, das Antilösungsmittel abzukühlen.
Zur Verhinderung der vorzeitigen Ausfällung der gelösten Substanz in den Leitungen wird es allgemein wünschenswert sein, die Vorrichtung vorzubereiten, indem sie zuerst mit Lösungsmittel bepumpt wird. Es kann bevorzugt sein, die Vorrichtung vorzubereiten, indem sie mit erwärmtem Lösungsmittel bepumpt wird, insbesondere wenn die gelöste Substanz nahe ihrer Löslichkeitsgrenze ist.
Wenn die Substanz Fluticasonpropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Salmeterolxinafoat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol oder Aceton (besonders bevorzugt Methanol) und das Antilösungsmittel Wasser oder IMS (besonders bevorzugt Wasser) ist. Wenn die Substanz Salbutamolsulfat ist, bevorzugen wird, daß das Lösungsmittel Wasser und das Antilösungsmittel IMS ist. Wenn die Substanz Beclomethasondipropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel IMS und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Lactose ist, bevorzugen wird, daß das Lösungsmittel Wasser und das Antilösungsmittel Ethanol ist. Wenn die Substanz Budesonid ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel IMS und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Formoterolfumarat oder Terbutalinsulfat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol oder Aceton und das Antilösungsmittel Wasser oder IMS ist. Wenn die Substanz 2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrazin ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz 2(S)-(2-Benzoylphenylamino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy)-phenyl}propionsäure ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton und das Antilösungsmittel Wasser ist. Wenn die Substanz Naratriptanhydrochlorid ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol und das Antilösungsmittel IPE ist.
Wir haben festgestellt, daß das erfindungsgemäße Verfahren geeignet zur Herstellung von Populationen von Mischungen ist, wenn die Substanz eine Mischung von Substanzen ist. Wenn die Substanz eine Mischung ist, hat das Verfahren besondere Vorteile, da es Mischungen von kristallinen Partikeln mit sehr hoher Homogenität ohne die Notwendigkeit für einen Mischschritt erzeugen kann. Wenn die Substanz eine Mischung ist, werden das Lösungsmittel und das Antilösungsmittel geeignet für alle Komponenten der Mischung sein müssen. Differentielle Löslichkeiten in der Umkristallisationsmischung neigen dazu zu führen, daß sich die Abgabeanteile der Mischung von den anfänglichen Anteilen in der Lösung im Lösungsmittel unterscheiden, und daher kann eine angemessene Einstellung der Eingangsanteile zum Erreichen der gewünschten Ausgangsanteile notwendig sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Mischungen von kristallinen Partikeln von Salmeterol und Fluticason oder Salzen und Estern davon, z.B. Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton. Das bevorzugte Antilösungsmittel ist Wasser. Umkristallisation aus Aceton unter Verwendung von Wasser als Antilösungsmittel neigt dazu, eine Erhöhung des Verhältnisses von Salmeterolxinafoat zur Fluticasonpropionat relativ zu ihrem Anteil in Lösung in Aceton hervorzurufen. Es wird erwartet, daß das Verfahren auch geeignet zur Herstellung von Mischungen kristalliner Partikel aus Formoterol und Budesonid oder Salzen und Estern davon, z.B. Formoterolfumarat und Budesonid, ist.
Als noch einen weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Popu- lation von Partikeln bereit, die durch ein erfindungsgemäßes Verfahren erhältlich ist.
Partikel aus pharmazeutischen oder Trägersubstanzen können erhalten werden, die geeignet zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhalationstherapie sind, wie zum Beispiel eine Trockenpulverzusammensetzung (sei es, daß sie reinen Wirkstoff enthält, oder mit einem Träger wie Lactose vermischten Wirkstoff) oder eine flüssige Formulierung unter Druck (z.B. eine Formulierung, die ein Hydrofluoralkan-Treibmittel wie HFA134a oder HFA227 umfaßt).
Flüssige Formulierungen unter Druck, die für Dosierinhalatoren geeignet sind, werden in Kanistern bewahrt werden, typischerweise Aluminiumkanistern (die kunststoffbeschichtet sein können), die mit einem Dosierventil für ein angemessenes Dosiervolumen versehen sind.
Wir stellen auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Population von Partikeln umfaßt, die gemäß der Erfindung hergestellt ist.
Die Vorteile, die die Erfindung besitzen kann, schließen die Tatsache ein, daß das Verfahren in einer kontinuierlichen Weise ohne Erfordernisse für die diskontinuierliche Verarbeitung durchgeführt werden kann, das Verfahren relativ einfach maßstäblich vergrößert werden kann und die Vorrichtung und das Verfahren Teilchengrößeverteilungen mit einem sehr hohen Gleichförmigkeitsindex (definiert als D10/D90 × 100) und Partikel einer Größe im unteren μm-Bereich erzeugen kann.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die 1a und 2a veranschaulicht, worin die Mischkammer 5 mit einem Einlaß mit einer ersten Einlaßöffnung, die mit einem ersten Behälter 3, der die in Lösungsmittel gelöste Substanz enthält, und einer zweiten Einlaßöffnung, die mit einem zweiten Behälter 4 verbunden ist, der Antilösungsmittel enthält, versehen ist. Die ersten und zweiten Einlaßöffnungen können eine parallele Geometrie wie in 1b gezeigt, oder eine koaxiale Geometrie wie in 2b gezeigt haben. Die Pumpen 1 und 2 befördern Flüssigkeit aus den Behältern 3 und 4 in die Mischkammer 5 mit kontrollierter Geschwindigkeit. Eine Ultraschallsonde 6 befindet sich in der Nähe von oder gerade oberhalb der Einlaßöffnungen. Wenn sich die Pumpen 1 und 2 in Betrieb befinden, werden Flüssigkeiten aus den Behältern 3 und 4 in die Mischkammer 5 abgegeben und können gegebenenfalls zum Beispiel mit Hilfe eines Magnetrührers gerührt werden. Flüssigkeit, die die so erzeugten Partikel aus der Substanz enthält, fließt aus der Mischkammer über eine Auslaßöffnung heraus, wo sie zum Beispiel mittels eines Filters aufgefangen werden.
Typische Abmessungen für ein 1 l-Mischgefäß sind wie folgt:
Breite: 15 cm
Gesamthöhe: ca. 38 cm
Ein Auslaß bei der 1 l-Volumenmarkierung, die sich ca. 12 cm oberhalb des Bodenauslasses des Gefäßes befindet.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1a, 2a: Eine exemplarische erfindungsgemäße Vorrichtung.
1b, 2b: Einzelheiten der Einlaßöffnungsgeometrie (im Querschnitt).
3: Photographie von zwei Typen von Ultraschallsonde (Trichter vom Typ negativer Verstärkung im Vordergrund und gewöhnlicher Typ im Hintergrund) (man beachte, daß der Träger für das aktive Ende, der in der Figur gezeigt ist, vernachlässigt werden kann).
Abkürzungen

IPA

Isopropylalkohol

DMAc

Uimethylacetamid

IMS

Brennspiritus

DMF

Dimethylformamid

IPW

Isopropylether

DMSO

Dimethylsulfoxid

HFA134a

1,1,1,2-Tetrafluorethan

HFA227

1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan

Durchgehend in der Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen versteht es sich, wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert, daß das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfaßt" und "umfassend" den Einschluß einer angegebenen Zahl oder eines Schrittes oder eine Gruppe von Zahlen impliziert, aber nicht den Ausschluß jeder anderen Zahl oder jedes anderen Schrittes oder jeder anderen Gruppe von Zahlen oder Schritten.
Die folgenden Beispiele dienen zu Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiele
Eine kontinuierliche Durchflußreaktionszelle mit koaxialen Einlässen am Boden und einem Auslauf ca. halbwegs nach oben in der Seite des Gefäßes, im wesentlichen wie in 2a und 2b gezeigt, wurde für alle Experimente verwendet. Die verwendete Ultraschallsonde mit negativem Verstärkungstrichter war wie im Detail in 3 gezeigt mit einem Durchmesser am Rand der Sonde von 5 cm. Die koaxiale Zufuhr der Eingangsflüssigkeiten wurde unter Verwendung einer Spritze mit einem Innendurchmesser von ca. 2 mm erreicht, die darin eine Spritze mit einem Innendurchmesser von ca. 1 mm aufwies.
Ultraschall wurde mit einer Frequenz von 20 kHz bereitgestellt, die maximale Leistung der Ultraschallsonde betrug 500 W.
Beispiel 1
Verteilungen von Partikeln von kristallinem Fluticasonpropionat
Experimentelles Verfahren
Die Wirkstoffsubstanz (Fluticasonpropionat, FP) (1 Gew.-Teil) wurde in Aceton (15–50 Volumenteile, gemäß Experiment) durch Erwärmen auf 56°C gelöst und dann auf 25 bis 35°C abkühlen gelassen. Eine erste Peristaltikpumpe wurde an die FP/Aceton-Lösung angeschlossen, und eine zweite Peristaltikpumpe wurde an einen Wasserbehälter angeschlossen, in dem sich das Wasser im Temperaturbereich von ca. 3–10°C befand. Vor dem Starten der Pumpen wurde die Mischkammer mit einer Lösung aus Aceton und Wasser gefüllt (deren Verhältnis das gleiche wie die relativen Pumpgeschwindigkeiten aus den zwei Behältern war). Dadurch blieben die relativen Konzentrationen von Wasser zu Aceton während der Kristallisation konstant. Die Temperatur der Mischkammer wurde im Bereich von ca. –10 bis +30°C durch Hindurchleiten von thermostatisierter Wärmeübertragungsflüssigkeit durch die Gefäßummantelung gehalten. Der FP/Aceton-Lösungseinlaß und der Wassereinlaß waren koaxial oder parallel angeordnet (wie in 1a/1b/2a/2b gezeigt), und die Spitze der Ultraschallsonde war so positioniert, daß sie sich gerade oberhalb der Einlässe befand. Das Rühren mit Hilfe eines nicht-mahlenden Magnetrührstabs oder Überkopfrührers wurde zugleich mit dem Ultraschall mit einer Intensität von 2–4 W/cm² (in Bezug auf die Spitzenfläche der Sonde) eingeleitet. Ein Vergleichsexperiment mit der angeordneten Ultraschallsonde, aber null Leistung, wurde durchgeführt. Umkristallisationen wurden aus verschiedenen Mischungen aus Aceton und Wasser (durch Veränderung der jeweiligen Fließgeschwindigkeiten) durchgeführt, wie sie durch die im experimentellen Aufbau dargestellten Parameter diktiert werden. Schließlich wurden die Pumpen gleichzeitig gestartet. Eine Suspension aus den Kristallen in der Umkristallisationsmischung ließ man über den Überfluß direkt auf ein Filterbett ausfließen. Die Aufschlämmung wird isoliert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum zwischen ca. 20 und 50°C getrocknet.
Vergleichsexperimente wurden unter Verwendung der Vorrichtung mit diametral gegenüberliegenden Einlaßzufuhren durchgeführt, beschrieben in WO 00/38811, worin, ausgenommen die Eingangs-Zufuhrgeometrie und die spezifischen Parameter, angegeben in der nachfolgenden Tabelle, und die nachfolgend angegebenen Gefäßabmessungen, die anderen Parameter ähnlich denjenigen waren, die für die Experimente unter Verwendung der vorliegenden Erfindung verwendet wurden.
In der in diesem Vergleichsexperiment verwendeten Mischkammer betrug der Durchmesser 5 cm, die Höhe betrug 12,5 cm, die Höhe des Auslasses oberhalb der Basis betrug 7 cm, und die Höhe der Einlässe oberhalb der Basis betrug 1,5 cm.
Die Proben wurden unter Verwendung des Malvern-Laser-Diffraction-Particle-Sizer klassiert und die Ergebnisse unter Verwendung einer Anpassungs-Software für ein mehrdimensionales Modell (wie Design Expert 5) analysiert.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
Schlüssel

* Konzentration von FP ausgedrückt als Gramm FP in ml Lösungsmittel (Aceton) Konfiguration "A": koaxiale Eingangszufuhren wie in 1b und 2b gezeigt Konfiguration "B": parallele Eingangszufuhren wie in 1a und 2a gezeigt. Konfiguration "C": diametral gegenüberliegende Eingangszufuhren wie in WO 00/38811 beschrieben, mit der Ultraschallsonde gerade oberhalb der FP/Aceton-Zufuhr. Konfiguration "D": diametral gegenüberliegende Eingangszufuhren wie in WO 00/38811 beschrieben, mit der Ultraschallsonde gerade oberhalb der Wasserzufuhr.

Alle Größenwerte auf Basis des Mittelswerts von zwei Ergebnissen, außer wenn markiert
Aus diesen Ergebnissen scheint das Material aus Durchlauf 4 ein sehr gutes Ergebnis in bezug auf die Teilchenverteilung für mikronisiertes Material zu sein. Experimente unter Verwendung von Konfiguration A oder B gemäß der Erfindung führten zu feineren Teilchengrößenverteilungen (kleineres D10, D50 und D90) als die Experimente unter Verwendung der Konfigurationen C und D des Standes der Technik.
Beispiel 2
Ein Aluminiumkanister kann mit erfindungsgemäß hergestellten Partikeln aus Fluticasonpropionat gefüllt werden (z.B. wie in Beispiel 1, Durchlauf 4 beschrieben). Eine Dosierventil (Valois) kann aufgequetscht und verflüssigtes HFA134a durch das Ventil hinzugegeben werden.
Beispiel 3
Eine Trockenpulverzusammensetzung zur Inhalation kann durch Vermischen von erfindungsgemäß hergestellten Partikeln aus Fluticasonpropionat (z.B. wie in Beispiel 1, Durchlauf 4 beschrieben) mit gemahlener Lactose hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz, das das Vermischen einer fließenden Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz in einer kontinuierlichen Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschall und das Auffangen der resultierenden erzeugten kristallinen Partikel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung und das Antilösungsmittel in die kontinuierliche Durchflußzelle in parallelen kontaktierenden Strömen abgegeben werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das flüssige Antilösungsmittel mit dem flüssigen Lösungsmittel mischbar ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Substanz eine pharmazeutische oder Trägersubstanz ist, die zur Inhalationstherapie geeignet ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Substanz Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder ein Ester, Salz oder Solvat davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Substanz Lactose ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Substanz Fluticasonpropionat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Substanz Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin die Substanz eine Mischung ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Substanz eine Mischung aus Fluticasonpropionat und Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 9, worin das Lösungsmittel Aceton ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin das Lösungsmittel Methanol ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Substanz Naratriptanhydrochlorid ist.
Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz, die folgendes umfaßt: (i) einen ersten Behälter (3) für die in einem flüssigen Lösungsmittel gelöste Substanz; (ii) einen zweiten Behälter (4) für das flüssige Antilösungsmittel für die Substanz; (iii) eine Mischkammer (5) mit ersten und zweiten Einlaßöffnungen und einer Auslößöffnung; (iv) Mittel (1, 2) zur Abgabe der Inhalte der ersten und zweiten Behälter in die Mischkammer über die ersten bzw. zweiten Einlaßöffnungen mit unabhängig gesteuerter Fließgeschwindigkeit; (v) eine Ultraschallquelle (6), die sich in der Umgebung der ersten Einlaßöffnung befindet; und (vi) Mittel zum Auffangen der Partikel, die in der Flüssigkeit suspendiert sind, die aus der Mischkammer an der Auslaßöffnung abgelassen wird, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten und zweiten Einlaßöffnungen so orientiert sind, daß die Inhalte der ersten und zweiten Behälter in die Mischkammer in parallelen kontaktierenden Strömen (1b, 2b) abgegeben werden.
Vorrichtung gemäß Anspruch 13, worin das flüssige Antilösungsmittel mit dem flüssigen Lösungsmittel mischbar ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13 und 14, worin der Ausfluß aus den ersten und zweiten Einlässen auf die Ultraschallquelle gerichtet ist.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13, 14 oder 15, worin die ersten und zweiten Einlässe so zueinander benachbart sind, daß die Flüssigkeitsströme, die aus jedem Einlaß herausfließen, entlang einer Seite des Stroms kontaktieren.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13, 14 oder 15, worin die ersten und zweiten Einlässe so koaxial angeordnet sind, daß ein Einlaß vollständig den anderen Einlaß umgibt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 17, worin der innere Einlaß der erste Einlaß ist (d.h. der Einlaß für die Lösung aus Substanz in Lösungsmittel).
Vorrichtung gemäß Anspruch 13 oder 14 oder 18, die ferner Mittel zum Vermischen der Flüssigkeiten umfaßt, die in die Mischkammer über die ersten und zweiten Einlässe abgegeben werden.
Vorrichtung gemäß Anspruch 19, worin das Mischmittel einen Rührer umfaßt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 13 oder 14 oder 20, worin das Mittel zur Abgabe der Inhalte der ersten und zweiten Behälter in die Mischkammer über die ersten bzw. zweiten Einlaßöffnungen mit unabhängig kontrollierter Fließgeschwindigkeit eine oder mehrere Pumpen umfaßt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 13 oder 14 oder 21, worin die Auslaßöffnung oberhalb der Einlaßöffnungen in der Mischkammer derart angeordnet ist, daß die Flüssigkeit in der Mischkammer von einem niedrigeren zu einem höheren Punkt in der Kammer vor dem Ausgang fließt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 13 oder 14 oder 22, worin die Mischkammer im wesentlichen einen kreisförmigen Querschnitt hat.
Vorrichtung gemäß Anspruch 13 oder 14 oder 23, worin das Mittel zum Auffangen der Partikel, die in der Flüssigkeit suspendiert sind, die aus der Mischkammer an der Auslaßöffnung abgelassen wird, einen Filter umfaßt.