DE60209516T2

DE60209516T2 - Prozess zur Herstellung kristalliner Partikel von Fluticason, Beclomethason, Salmeterol und Salbutamol

Info

Publication number: DE60209516T2
Application number: DE60209516T
Authority: DE
Inventors: John Martin Ware MCLOUGHLIN
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-10-25
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2022-10-24
Also published as: EP1438023B1; EP1438023A1; ATE318584T1; JP4351532B2; WO2003035035A1; ES2258156T3; DE60209516D1; GB0125604D0; JP2005512763A; US20040258756A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Isolieren kristalliner Partikel aus Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder einem Ester, Salz oder Solvat davon.
Die Kristallisation von Substanzen kann über ein Verfahren erreicht werden, das das Auflösen der Substanz von Interesse in einem flüssigen Lösungsmittel gefolgt von Vermischen mit einem flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz involviert, wobei das Antilösungsmittel allgemein mit dem Lösungsmittel mischbar ist.
US 5314506 (Merck) beschreibt ein solches Verfahren, in dem die Substanz/Lösungsmittel und das Antilösungsmittel durch aufprallende Ströme vermischt werden.
WO 00/38811 (Glaxo Group Limited) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von kristallinen Partikeln, das das Vermischen der Lösungsmittel- und Antilösungsmittelströme in Gegenwart von Ultraschall umfaßt.
WO 01/32125 (Glaxo Group Limited) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel, das das Einführen eines Stroms aus Substanz/Lösungsmittel tangential in einen Strom aus Antilösungsmittel in einer zylindrischen Mischkammer umfaßt.
Ein Erfordernis für den oben genannten Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Kristallisationsansatz besteht darin, daß die resultierenden kristallinen Partikel aus der Suspension, in der sie gebildet werden, isoliert oder "geerntet" werden müssen. Die Partikelisolierung ist eine kritische Stufe, weil alle Verzögerungen in der Isolierung ein Teilchengrößenwachstum verursachen können, falls die Substanz eine signifikante Löslichkeit in der überstehenden Lauge (d.h. in der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung), in der sie suspendiert ist, besitzt. Ein solches Teilchenwachstum beeinflußt die Kontrolle des Prozesses und ist besonders unerwünscht für kleine Partikel (z.B. mit Mikrometergröße) wie die diejenigen, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
Ein grundsätzliches Verfahren zum Ernten der kristallinen Partikel aus der Flüssigkeit, in der sie suspendiert sind, ist durch Filtration, z.B. unter Vakuum oder Überdruck. Jedoch besitzen viele Substanzen eine Tendenz zur Bildung eines harten Filterkuchens, der aus Agglomeraten aus Partikeln gebildet ist, die sich nicht leicht dispergieren. Falls dies auftritt, wird die Aufgabe der Erzeugung von Partikeln kontrollierter Partikelgröße (speziell von kleiner Partikelgröße, z.B. im Mikrometerbereich) nicht erreicht.
Wir haben jetzt ein neues Ernteverfahren erfunden, das die oben genannten Nachteile ausräumt oder wesentlich abmildert.
Überraschend haben wir festgestellt, daß durch Vermischen der Suspension von kristallinen Partikeln in der flüssigen Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung, in der sie gebildet werden, mit einer dritten Flüssigkeit, die mit der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung oder einer Komponente davon unmischbar ist und dadurch eine zweite flüssige Phase bildet, und die ein Nicht-Lösungsmittel für die Substanz ist, und die den Wirkstoff bevorzugt gegenüber der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung benetzt, die Substanz in die zweite flüssige Phase abgesondert werden kann. Die Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung kann dann von der zweiten flüssigen Phase mit der jetzt darin suspendierten Substanz abgetrennt werden, und die Substanz kann von der zweiten flüssigen Phase z.B. durch Filtration abgetrennt werden. Unter diesen Bedingungen haben wir festgestellt, daß allgemein ein sehr leichter Filterkuchen gebildet wird, in dem die Partikel nicht agglomeriert sind, und wobei die Partikel leicht in einer anschließenden Flüssigkeit dispergiert werden können.
Somit wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder einem Ester, Salz oder Solvat davon bereitgestellt, das das Vermischen einer Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz umfaßt, wobei das flüssige Antilösungsmittel mit dem flüssigen Lösungsmittel mischbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß die resultierenden erzeugten kristallinen Partikel durch ein Verfahren geerntet werden, das (i) das Vermischen einer ersten flüssigen Phase, die aus der resultierenden Suspension von kristalliner Substanz in Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung gebildet ist, mit einer dritten Flüssigkeit, die mit der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung oder einer Komponente davon unmischbar ist, wodurch eine zweite flüssige Phase gebildet wird, und die ein Nicht-Lösungsmittel für die Substanz ist, so daß die Substanz in die zweite flüssige Phase abgesondert wird, (ii) das Trennen der zwei Phasen und (iii) das Abtrennen der kristallinen Partikel aus Substanz von der zweiten flüssigen Phase umfaßt.
Die dritte Flüssigkeit sollte bevorzugt unmischbar mit zumindest der Antilösungsmittelkomponente der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung sein.
Wenn die dritte Flüssigkeit mischbar mit der Lösungsmittelkomponente der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung ist, wird sich das Lösungsmittel zwischen den zwei flüssigen Phasen auftrennen, bis das Gleichgewicht erreicht ist. Dies kann zu einer endlichen Löslichkeit der Substanz in der zweiten flüssigen Phase führen und auch den Dichteunterschied zwischen den zwei Schichten reduzieren, wodurch die Trenneffizienz reduziert wird. Eine weitere Zugabe von Antilösungsmittel wird jedoch wirksam die Konzentration der ungewünschten Lösungsmittelkomponente in der zweiten flüssigen Phase reduzieren, die Löslichkeit der Substanz minimieren und den Dichteunterschied zwischen den zwei flüssigen Schichten maximieren. Somit kann Schritt (i) gegebenenfalls den Schritt des Zugebens von weiterem Antilösungsmittel zu den Flüssigkeiten und des Vermischens einschließen.
Als Ergebnis der Unmischbarkeit zwischen den zwei flüssigen Phasen wird das Vermischen in Schritt (i) bevorzugt stark genug sein um sicherzustellen, daß eine vollständige Benetzung der Substanz durch die dritte Flüssigkeit aufgetreten ist. Die Verwendung eines Rotations- oder Magnetrührers kann für diesen Zweck geeignet sein.
Bevorzugt ist das Volumen der zur Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung hinzugegebenen dritten Flüssigkeit signifikant kleiner als dasjenige der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung (z.B. weniger als 25 % des Volumens), so daß die Suspension von Substanz in der zweiten flüssigen Phase konzentrierter als diejenige zuvor in der ersten flüssigen Phase ist. Dieser Konzentrationseffekt führt zu Verarbeitungsvorteilen.
Die dritte Flüssigkeit sollte ein ausreichend schlechtes Lösungsmittel für die Substanz sein, so daß keine merkliche Auflösung der Substanz in der zweiten flüssigen Phase auftritt, so daß die aus der Kristallisation erzeugten Partikel eine stabile Größe haben und nicht mit einer merklichen Rate wachsen. Insbesondere sollte sie ein ausreichend schlechtes Lösungsmittel für die Substanz sein, so daß eine Verbrückung zwischen Partikeln in einem gebildeten nassen Filterkuchen vor dem Trocknen nicht in einem signifikanten Ausmaß auftritt.
Bevorzugt ist die dritte Flüssigkeit zusammen mit etwaigem Lösungsmittel, das in die zweite flüssige Phase aufgetrennt wurde, ein schlechteres Lösungsmittel für die Substanz als die Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung. Dies führt zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit von Verbrückung von Partikeln während des Trocknens.
Sobald die Substanz vollständig benetzt ist, werden sich die flüssigen Phasen beim Stehen trennen, wobei die Substanz vorzugsweise in die zweite flüssige Phase abgesondert wird. Die Kräfte, die die Substanz mit der dritten Flüssigkeit assoziieren, können relativ stark sein und können die Schwerkraft überwinden, wenn die Substanz dichter als jede flüssige Phase ist.
In Schritt (ii) können die flüssigen Phasen durch Dekantieren der weniger dichten Phase von der dichteren Phase getrennt werden. Alternativ kann die dichtere Phase mit einem Trichter oder durch Schwerkraft von der weniger dichten Phase abgetrennt werden.
In Schritt (iii) kann die zweite flüssige Phase von der Suspension von Substanz in der zweiten flüssigen Phase entfernt werden, um teilchenförmige Substanz zu liefern, zum Beispiel durch Filtration oder Zentrifugieren. Wie oben festgestellt wurde, neigen solche Filterkuchen dazu, leicht zu sein, und erlauben eine leichte Redispergierung in einer nachfolgenden Flüssigkeit. Alternativ kann die zweite flüssige Phase in einem bevorzugten Arbeitsverfahren durch Verdampfen entfernt werden. Dieses Verfahren ist jedoch weniger geeignet, falls die Konzentration von etwaigem Lösungsmittel, das in der dritten Flüssigkeit gelöst ist, spürbar ist und das Lösungsmittel weniger flüchtig als die dritte Flüssigkeit ist. Das Verdampfen kann abhängig vom Dampfdruck der dritten Flüssigkeit oder der zweiten flüssigen Phase Erwärmen erfordern.
Alternativ kann die zweite flüssige Phase in einen Strom aus gasförmiger Phase, zum Beispiel überkritischem Kohlendioxid unter Druckbedingungen, extrahiert werden, vorausgesetzt die Substanz ist nicht in der gasförmigen Phase löslich. Unter diesen Bedingungen können trockene Partikel nach Druckablassen der Vorrichtung erhalten werden.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform ist die dritte Flüssigkeit ein Gas bei Raumtemperatur und -druck und wird im Verfahren unter Druck als Flüssigkeit verwendet. In Schritt (iii) kann die Trennung durch Ablassen des Drucks erreicht werden, um ein Verdampfen der zweiten flüssigen Phase zu erlauben.
Bevorzugt wird die dritte Flüssigkeit einen niedrigen Siedepunkt haben, so daß ihre Trennung von der Substanz durch Kontakt mit Atmosphären druck oder mäßigem Vakuum und Umgebungs- oder moderat erhöhter Temperatur (z.B. bis zu 40°C) erreicht werden kann.
Bevorzugt werden die kristallinen Partikel durch ein kontinuierliches Verfahren erzeugt, das das Vermischen einer Lösung aus der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz umfaßt, so daß kristalline Partikel erzeugt werden.
Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus Substanz das Vermischen, in einer kontinuierlichen Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschall, einer fließenden Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz, das mischbar mit dem flüssigen Lösungsmittel ist, und das Auffangen der erzeugten resultierenden kristallinen Partikel.
Ein Merkmal des Verfahrens besteht darin, daß in einem Gleichgewichtszustand die Konzentration der gelösten Substanz in der Mischkammer der Durchflußzelle etwa konstant bleibt, da die ausfallende Substanz durch das Einströmen von weiterer Lösung ersetzt wird. Dies erlaubt die kontinuierliche und reproduzierbare Durchführung des Verfahrens.
Eine Vorrichtung zur Herstellung kristalliner Partikel aus einer Substanz in dieser Weise umfaßt:

(i) ein erstes Reservoir der in einem flüssigen Lösungsmittel gelösten Substanz;
(ii) ein zweites Reservoir von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz;
(iii) eine Mischkammer mit ersten und zweiten Einlaßöffnungen und einer Auslaßöffnung;
(iv) Mittel zur Übertragung der Inhalte der ersten und zweiten Reservoirs in die Mischkammer über die ersten bzw. zweiten Einlaßöffnungen mit unabhängig kontrollierter Fließgeschwindigkeit;
(v) eine in der Nähe des ersten Einlasses befindliche Ultraschallquelle; und
(vi) Mittel zum Auffangen von kristallinen Partikeln, die in der Flüssigkeit suspendiert sind, die aus der Mischkammer an der Auslaßöffnung abgelassen wird.

Alternativ umfaßt ein Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus Substanz (i) das Zugeben eines Stroms von Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms von flüssigem Antilösungsmittel für die Substanz, das mischbar mit dem flüssigem Lösungsmittel ist, tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einer axialen Auslaßöff nung, so daß die Ströme dadurch innig durch Bildung eines Wirbels vermischt werden und dadurch eine Ausfällung von kristallinen Partikeln aus der Substanz verursacht wird; und (ii) das Auffangen der resultierenden kristallinen Partikel, die in dem Strom von Flüssigkeit suspendiert sind, der aus der Auslaßöffnung der Mischkammer abgelassen wird.
Kristalline Partikel können auch durch diskontinuierliche Verfahren hergestellt werden. Typischerweise werden das Lösungsmittel und die Substanz in einem Gefäß vermischt und zur Unterstützung der Solubilisierung der Substanz erwärmt und dann das Antilösungsmittel zur Induzierung der Kristallisation hinzugegeben.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Partikeln aus Substanzen, die pharmazeutische oder Trägersubstanzen sind, die zur Inhalationstherapie geeignet sind.
Zur Inhalationstherapie geeignete Substanzen schließen Substanzen ein, die topisch auf Lunge und Nase angewendet werden.
Beispiele für zur Inhalationstherapie geeignete pharmazeutische Substanzen schließen entzündungshemmende Mittel, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionatester), Fluticason (z.B. als Propionat), Bronchodilatatoren, z.B. Salmeterol (z.B, als Xinafoat) oder Salbutamol ein.
Pharmazeutische Substanzen von besonderem Interesse schließen Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder einen Ester, ein Salz oder ein Solvat davon ein. Die Substanz von höchstem Interesse ist Salmeterolxinafoat (einschließlich des Racemats oder der gereinigten R- oder S-Enantiomere). Fluticasonpropionat ist auch von besonderem Interesse.
Beispiele für Trägersubstanzen schließen Lactose ein.
Die Lösungsmittel- und Antilösungsmittel-Flüssigkeiten werden so ausgewählt werden, um für die Substanz geeignet zu sein. Sie sollten leicht mischbar in den eingesetzten Anteilen sein. Geeignete Kombinationen aus Lösungsmittel/Antilösungsmittel schließen Aceton/Wasser, Ethanol/IPA, Methanol/IPA, Methanol/Wasser oder reziproke Paare ein. Methanol/IPE ist auch eine geeignete Paarung. Wie oben festgestellt wurde, wird die dritte Flüssigkeit so ausgewählt werden, um unmischbar mit der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung oder einer Komponente davon zu sein, und um so ein Nicht-Lösungsmittel für die Substanz zu sein.
Das Lösungsmittel. und Antilösungsmittel können jeweils Mischungen von Flüssigkeiten nach Wunsch oder Notwendigkeit sein.
Zur Erzeugung von kleinen Partikeln durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es bevorzugt, daß der Unterschied zwischen den Auflösungs eigenschaften des Lösungsmittels und Antilösungsmittels so groß wie möglich ist. Aus Gründen der industriellen Effizienz (insbesondere zur Reduzierung der Durchsatzvolumina von Flüssigkeit) ist es bevorzugt, Konzentrationen von Substanz im Lösungsmittel zu verwenden, die so hoch wie möglich sind. Dennoch müssen die Lösungen stabil sein und nicht zur Kristallisation vor dem Ablassen in die kontinuierliche Durchflußzelle neigen. Unter dieser Berücksichtigung kann es bevorzugt sein, die Lösung der Substanz im Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu verwenden. Es kann auch bevorzugt sein, das Antilösungsmittel abzukühlen.
Zur Verhinderung einer vorzeitigen Ausfällung der gelösten Substanz in den Rohrleitungen wird es allgemein erwünscht sein, die Vorrichtung vorzubereiten, indem zuerst Lösungsmittel hindurchgepumpt wird. Es kann bevorzugt sein, die Vorrichtung vorzubereiten, indem erwärmtes Lösungsmittel hindurchgepumpt wird, insbesondere wenn die gelöste Substanz nahe ihrer Löslichkeitsgrenze ist.
Wenn die Substanz Fluticasonpropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Aceton ist und das Antilösungsmittel Wasser ist. Bevorzugt ist die dritte Flüssigkeit ein niederes Alkan, das bei Umgebungstemperatur und -druck eine Flüssigkeit ist, zum Beispiel Hexan, Pentan, Heptan oder Isooctan, speziell n-Hexan. Ein niedere Alkan, das unter Druck verflüssigt wird, zum Beispiel Butan, kann auch eingesetzt werden. Ether können auch geeignet sein.
Wenn die Substanz Salmeterolxinafoat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Methanol oder Aceton ist (besonders bevorzugt Methanol) und das Antilösungsmittel Wasser ist. Bevorzugt ist die dritte Flüssigkeit ein niederes Alkan, das bei Umgebungstemperatur und -druck eine Flüssigkeit ist, zum Beispiel Hexan, Pentan, Heptan oder Isooctan, speziell n-Hexan. Ein niederes Alkan, das unter Druck verflüssigt wird, z.B. Butan, kann auch eingesetzt werden.
Wenn die Substanz Salbutamolsulfat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel Wasser ist und das Antilösungsmittel IMS ist. Wenn die Substanz Beclomethasondipropionat ist, bevorzugen wir, daß das Lösungsmittel IMS ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Die bevorzugte dritte Flüssigkeit ist ein niederes Alkan, das eine Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur und -druck ist, z.B. Hexan, Pentan, Heptan oder Isooctan, speziell n-Hexan. Das bevorzugte Antilösungsmittel ist unmischbar mit einer solchen dritten Flüssigkeit, und das bevorzugte Lösungsmittel, das entsprechend ausgewählt werden wird, wird bevorzugt mit einer solchen dritten Flüssigkeit unmischbar sein.
Wir haben festgestellt, daß das erfindungsgemäße Verfahren geeignet zur Erzeugung von Populationen von Mischungen ist, wenn die Substanz eine Mischung von Substanzen ist. Wenn die Substanz eine Mischung ist, hat das Verfahren besondere Vorteile, da es Mischungen von kristallinen Partikeln mit sehr hoher Homogenität ohne die Notwendigkeit für einen Mischschritt erzeugen kann. Wenn die Substanz eine Mischung ist, werden das Lösungsmittel und Antilösungsmittel geeignet für alle Komponenten der Mischung sein müssen. Unterschiedliche Löslichkeiten in der Umkristallisierungsmischung neigen dazu, zu Ausgabeanteilen der Mischung zu führen, die sich von den Eingangsanteilen in der Lösung im Lösungsmittel unterscheiden, und somit kann eine geeignete Einstellung der Eingangsanteile notwendig sein, um die gewünschten Ausgangsanteile zu erreichen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Mischungen von kristallinen Partikeln aus Salmeterol und Fluticason oder Salzen und Estern davon, z.B. Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Aceton. Das bevorzugte Antilösungsmittel ist Wasser. Die bevorzugte dritte Flüssigkeit ist ein niederes Alkan, das eine Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur und -druck ist, zum Beispiel Hexan, Pentan, Heptan oder Isooctan, speziell n-Hexan. Eine Umkristallisation aus Aceton unter Verwendung von Wasser als Antilösungsmittel neigt dazu, eine Zunahme des Verhältnisses von Salmeterolxinafoat zu Fluticasonpropionat relativ zu ihrem Anteil in Lösung in Aceton zu verursachen. Es wird auch erwartet, daß das Verfahren geeignet zur Herstellung von Mischungen von kristallinen Partikeln aus Formoterol und Budesonid oder Salzen und Estern davon ist, z.B. Formoterolfumarat und Budesonid.
Als einen weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir eine Population von Partikeln bereit, die durch ein erfindungsgemäßes Verfahren erhältlich ist.
Partikel aus pharmazeutischen oder Trägersubstanzen können erhalten werden, die geeignet zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhalationstherapie sind, wie zum Beispiel eine Trockenpulverzusammensetzung (ob reinen Wirkstoff oder mit einem Träger wie Lactose vermischten Wirkstoff enthaltend) oder eine flüssige Formulierung unter Druck (z.B. eine Formulierung, die ein Hydrofluoralkaln-(HFA)-Treibmittel wie HFA134a oder HFA227 oder eine Mischung daraus umfaßt).
Flüssige Formulierungen unter Druck, die für Dosierinhalatoren geeignet sind, werden in Dosen aufbewahrt, typischerweise Aluminiumdosen (die mit Kunststoff ausgekleidet sein können), die mit einem Dosierventil mit geeignetem Dosiervolumen versehen sind.
Man wird einsehen, daß sich Verweise auf die Inhalationstherapie auch auf die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen über den nasalen Weg erstrecken. Formulierungen, die zur nasalen Übertragung geeignet sind, schließen Formulierungen unter Druck (z.B. HFA-haltig) und Formulierungen ohne Druck (z.B. wäßrig) ein, die durch die Übertragungsvorrichtung abgemessen werden können, die zur Verabreichung in die Nase angepaßt ist.
Wir stellen auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Population von erfindungsgemäß hergestellten Partikeln umfaßt.
Eine zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Vorrichtung wird durch Verweis auf 1 illustriert, worin die Mischkammer 1 mit einer ersten Einlaßöffnung 2, die mit einem ersten Reservoir 3 verbunden ist, das in Lösungsmittel gelöste Substanz enthält, und mit einer zweiten Einlaßöffnung 4 versehen ist, die mit einem zweiten Reservoir 5 verbunden ist, das Antilösungsmittel enthält. Pumpen 6 und 7 übertragen Flüssigkeit aus den Reservoirs 3 und 5 in die Mischkammer 1 mit einer kontrollierten Geschwindigkeit. Eine Ultraschallsonde 8 befindet sich in der Nähe von Einlaßöffnung 2 und gerade darüber. Wenn die Pumpen 6 und 7 in Betrieb sind, werden Flüssigkeiten aus den Reservoirs 3 und 5 in die Mischkammer 1 abgegeben und mit Hilfe eines Magnetrührers 9 vermischt. Flüssigkeit, die so erzeugte Partikel aus Substanz enthält, fließt aus der Mischkammer über Auslaßöffnung 10. Nicht gezeigte Einzelheiten: diese Suspension kann mit der dritten Flüssigkeit vermischt, kräftig vermischt, und die zweite Phase, die dritte Flüssigkeit und Substanz enthält, abdekantiert oder mit einem Trichter abgetrennt werden. Die Substanz kann aus der flüssigen Phase durch Filtration gefolgt von Trocknen geerntet werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine exemplarische Vorrichtung, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
Beispiel 1: Isolierung von Fluticasonpropionat
Fluticasonpropionat wird nicht durch Wasser benetzt noch ist es löslich in Wasser (d.h. es hat eine hydrophobe Natur). Jedoch ist Fluticason propionat leicht löslich in Aceton. Deshalb wurde Fluticasonpropionat gemäß dem in WO 00/38811 beschriebenen Verfahren kristallisiert, worin 30 g Fluticasonpropionat aus einem 1:4 G/G-Verhältnis von Lösungsmittel:Antilösungsmittel (Aceton:Wasser) erhalten wurden. Die resultierende Laugenzusammensetzung umfaßte >60 % G/G Wasser, und als Ergebnis war Fluticasonpropionat unlöslich in der resultierenden Zusammensetzung. Die resultierende Laugenzusammensetzung wurde in einen 5 l-Durankolben gegeben, der 50 bis 150 ml Hexan als dritte Flüssigkeit und 2 l destilliertes Wasser enthielt (das zur Reduzierung der Acetonkonzentration in der Alkanschicht durch Partitionieren und Erhöhen des Dichteunterschieds zwischen den flüssigen Schichten hinzugegeben wurde, was zu einer verbesserten Trenneffizienz führt). Die Zugabe der Aufschlämmung führte unmittelbar zur Bildung von zwei flüssigen Schichten, wobei die oberste Hexan/Aceton und die unterste Wasser/Aceton war.
Der Durankolben wurde dann kräftig geschüttelt, um die Grenzfläche zwischen den Schichten zu brechen, was eine vollständige Benetzung des Fluticasonpropionats durch das Alkan verursachte. Der Durankolben wurde dann stehengelassen, wobei nach 5 Minuten beobachtet wurde, daß sich der Großteil des Fluticasonpropionats in die Alkanschicht abgesondert hatte. Eine vollständige Absonderung wurde innerhalb von 12 Minuten erreicht, und die obere Schicht, die Substanz enthält, wurde abdekantiert. Die Substanz wurde von der flüssigen Phase abgetrennt und durch Filtration unter Vakuum über Nacht getrocknet. Die resultierenden Partikel waren leicht mit niedriger Dichte und dispergierten leicht.
Beispiel 2: Isolierung von Salmeterolxinafoat
20 ml einer Lösung aus 40 mg/ml Salmeterolxinafoat in Methanol wurden durch Zugabe von 180 ml entmineralisiertem Wasser bei Raumtemperatur unter Verwendung einer Spritze ausgefällt. Das Salmeterolxinafoat wurde schnell unter Bildung einer milchigen, opaken Suspension von Salmeterolxinafoat in Wasser-Methanol ausgefällt. Die Suspension zeigte wenig Tendenz zum Absetzen, was relativ feine Partikel anzeigt. Anschließend wurden 20 ml Hexan zur Suspension gegeben, die dann kräftig geschüttelt wurde. Beim Absetzen flockte das Salmeterolxinafoat aus und partitionierte umfassend in die Hexanschicht. Weiteres kräftiges Schütteln und anschließendes Stehenlassen führte dazu, daß fast das gesamte Salmeterolxinafoat in die Hexanschicht partitionierte. Die Hexanschicht wurde von der Methanol-Wasser-Schicht abdekantiert und zur Trockene im Vakuum filtriert.

Claims

Verfahren zur Herstellung kristalliner Partikel aus Substanz, die ein Pharmazeutikum ist, das aus Fluticason, Beclomethason, Salmeterol, Salbutamol oder einem Ester, Salz oder Solvat davon ausgewählt ist, welches das Vermischen einer Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz umfaßt, wobei das flüssige Antilösungsmittel mit dem flüssigen Lösungsmittel mischbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß die resultierenden erzeugten kristallinen Partikel durch ein Verfahren geerntet werden, das die folgenden Schritte umfaßt: (i) Vermischen einer ersten flüssigen Phase, die aus der resultierenden Suspension von kristalliner Substanz in Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung gebildet ist, mit einer dritten Flüssigkeit, die mit der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung oder einer Komponente davon unmischbar ist, wodurch eine zweite flüssige Phase gebildet wird, und die ein Nichtlösungsmittel für die Substanz ist, so daß die Substanz in die zweite flüssige Phase abgesondert wird; (ii) Trennen der zwei Phasen; und (iii) Abtrennen der kristallinen Partikel aus Substanz von der zweiten flüssigen Phase.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Vermischen einer Lösung der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem flüssigen Antilösungsmittel für die Substanz in einer kontinuierlichen Durchflußzelle in Gegenwart von Ultraschall durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die dritte Flüssigkeit mit zumindest der Antilösungsmittelkomponente der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung unmischbar ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Volumen der zu der Lösungsmittel/Antilösungsmittel-Mischung hinzugegebenen dritten Flüssigkeit weniger als 25 % des Gesamtvolumens ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die dritte Flüssigkeit ein niederes Alkan ist, das bei Umgebungstemperatur und -druck flüssig ist.
Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das niedere Alkan n-Hexan ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin in Schritt (ii) die flüssigen Phasen durch Abdekantieren der weniger dichten Phase von der dichteren Phase getrennt werden.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin in Schritt (iii) die kristallinen Partikel aus Substanz von der zweiten flüssigen Phase durch Verdampfung abgetrennt werden.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin in Schritt (iii) die kristallinen Partikel aus Substanz von der zweiten flüssigen Phase durch Extraktion in eine überkritische Flüssigkeit abgetrennt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Substanz Fluticasonpropionat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Substanz Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Substanz eine Mischung ist.
Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Substanz eine Mischung aus Fluticasonpropionat und Salmeterolxinafoat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 13, worin das Lösungsmittel Aceton ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin das Lösungsmittel Methanol ist und das Antilösungsmittel Wasser ist.