DE3230743A1 - Als aerosol verspruehbare masse und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Als aerosol verspruehbare masse und verfahren zu deren herstellung

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Description

Als Aerosol versprühbare Masse und Verfahren zu deren
Die Erfindung betrifft Aerosol-Mischungen zum Versprühen von Pulvern gleichmäßiger Feinheit, mit denen die Versprühung in außerordentlich gleichmäßiger Form gelingt. Bei den erfindungsgemäßen Aerosolmassen können perfluorierte Treibmittel eingesetzt werden.
Es sind verschiedene Möglichkeiten zur Versprühung von pulverförmigen Stoffen in Form von Aerosolen bekannt. Nach der US-PS 2 868 691 werden Aerosole zur Verabreichung von Medikamenten angewandt f die hergestellt werden, indem der feste Wirkstoff in einem verflüssigten Treibmittel mit Hilfe eines polaren Co-Lösungsmittels gelöst wird. Bekanntlich (US-PS 3 014 844) sind viele Feststoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, in polaren Lösungsmitteln nicht stabil oder sie werden instabil, wenn sie in einem polaren Lösungsmittel mit einem Metallventil in Berührung kommen, wie es oft in Druckbehältern für Aerosole angewandt wird; dies ist beispielsweise der Fall für Epinephrin. Systeme enthaltend ein polares Lösungsmittel können auch die Ventilver—
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Schlüsse der Behälter angreifen und korrodieren und deren Funktionieren beeinflussen. Darüberhinaus lassen sich einige pharmazeutische Wirkstoffe und andere Feststoffe in üblichen verflUssigbaren Treibmitteln nicht zufriedenstellend solubilisieren selbst unter Anwendung eines Co-Lösungsmittels. Es war daher nicht möglich, ein System mit einem polaren Lösungsmittel zu bilden, in welchem eine stabile Suspension des Pulvers in einem verflüssigten Treibmittel zur Anwendung in einer Aerosol-Dose vorliegt.
Um die Notwendigkeit eines polaren Lösungsmittels zu vermeiden, wird nach US-PS 3 014 844 und 3 169 das Pulver in einem verflüssigten Treibmittel suspendiert, in welchem das Pulver im wesentlichen unlöslich ist und welches ein flüssiges, nicht-ionogenes , nicht fluoriertes oberflächenaktives Mittel enthält Die Art des oberflächenaktiven Mittels ist kritisch für die Herstellung annehmbarer Aerosol-Massen.
Das oberflächenaktive Mittel muß in dem Treibmittel löslich oder dispergierbar sein. Die Treibmittel sind im allgemeinen fluorierte oder chlorfluorierte niedere Alkane. "Viskose oberflächenaktive Mittel nach US-PS 3 014 844 und 3 169 095 verzögern die Verdampfung des versprühten Treibmittels. Viskose oberflächenaktive Substanzen haben auch die Tendenz, die zu versprühenden oder versprühten Teilchen zusammenzu_kleben. All dies vergrößert die Größe der versprühten Aerosol-Teilchen.
Nach dem Stand der Technik war es also nicht möglich, ein stabiles Aersol-System zur Versprühung von Pulver mit großer Feinheit herzustellen. Aus dem Stand der Technik sind hierfür keine brauchbaren oberflächenaktive Mittel zu entnehmen, wenn die umweltfreundlicheren perfluorierten Treibmittel zum Einsatz gelangen.
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Die erfindungsgemäße Aerosol-Masse für die Zerstäubung von Pulver in besonderer Feinheit enthält einen sehr feinen Feststoff oder ein Pulver, überzogen mit einer trockenen Überzugsmasse eine perfluorierten Dispersionsmittels, suspendiert in einem Halogen-Kohlenwasserstoff als Treibmittel, in welchem das Pulver und das Dispersionsmittel im wesentlichen unlöslich sind.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Aerosol-Masse gelingt die Zerstäubung eines Pulvers mit einer Feinheit und Gleichmäßigkeit, wie sie mit den bekannten Aerosol-Massen nicht möglich waren. Dies ist von besonderer Bedeutung für Aerosole für die Inhalations-Therapie. Die pharmazeutischen Wirkstoffe für die Inhalations-Therapie müssen in dem Treibmittel-Dampf sehr gut dispergiert sein. Geringere Korngrößen gestatten eine bessere Verteilung des Medikaments in dem Treibmittel-Dampf und das Eindringen von mehr Medikament in den Hals und die Lunge. Darüberhinaus ergeben kleinere Wirkstoff-Teilchen gleichmäßig verteilt in dem Treibmittel eine Mittel das von den Bronchen und Alveolen leichter aufgenommen werden kann als eine Dispersion mit größeren Wirkstoff-Teilchen.
Trotzdem die Ursache noch nicht vollständig aufgeklärt ist, so ist doch Tatsache, daß es mit der erfindungsgemäßen Aerosol-Masse gelingt, den Feststoff mit geringerer Teilchengröße zu Versprühen, als dies bisher möglich war, auch unter Anwendung des perfluorierten Dispersions-Mittels
Es wurde festgestellt, daß ganz allgemein mit steigender Konzentration an Dispersions mittel auch die Tröpfchengröße der Aersol-Teilchen
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ansteigt. Da nach der Erfindung nur eine außerordentlich geringe Menge an Dispersionsmittel eingesetzt wird, läßt sich die Tröpfchengröße der Aerosol-Teilchen bei einem Minimum halten. Darüberhinaus verzögert auch der trockene Überzug an Dispersionsmittel auf dem Pulver nicht die Verdampfung des Treibmittels und führt zu keinem Zusammenkleben des Pulvers. Mit der erfindungsgemäßen Aerosol-Masse kann man daher Aerosol-Teilchen sehr geringer Größe bilden.
Nach der Erfindung gelingt auch die Herstellung von Aerosolen aus Massen · enthaltend übliche chlorfluorierte oder auch perfluorierte Treibmittel, wobei die perfluorierten Treibmittel wegen ihrer Umweltfreundlichkeit gegenüber den chlorfluorierten Treibmitteln bevorzugt werden.
Die erfindungsgemäß anwendbaren perfluorierten Dispersionsmittel sind in dem Treibmittel unlöslich. Diese Unlöslichkeit beruht auf dem relativ ionischen Charakter eines Endes des Moleküls des Dispersionsmittels. Diese ionische Gruppe ist verträglich mit dem Feststoffpulver und gestattet dessen Benetzung. Obwohl perfluorierte Dispersionsmittel in Treibmitteln unlöslich sind, wenn sie sich als Überzug auf dem Pulver befinden, so führen doch die äußersten perfluorierten Gruppen des Dispersionsmittels zu einem Dispergieren der überzogenen Pulver in dem Treibmittel infolge der Verträglichkeit oder Kompatibilität der perfluorierten Gruppen mit dem Treibmittel.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäß anzuwendende perfluorierte oberflächenaktive Substanzen oder Dispersionsmittel sind perfluorierte Alkohol-Phosphatester und deren Salze, perfluorierte SuIfonamidalkohol-Phosphatester und deren Salze, perfluorierte Alkyl-
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sulfonamidalkylen-quaternäre Ammoniumsalze, N-N-(Carboxyl-substituierte niedere Alkyl)-perfluorierte Alkylsulfonamide und deren Gemische. Unter dem Begriff "perfluoriert" versteht man, daß da's Dispersionsmittel zumindest eine perfluorierte Alkylgruppe enthält.
Besonders bevorzugt aus den perfluorierten Phosphaten sind die freien Säuren von den Diethanolaminsalzen der Mono- und bis(IH,IH,2H,2H-Perfluoralkyl)-phosphate "Zonyl RP", die entsprechend der Beispiele 9 und 10 in die jeweiligen freien Säuren umgewandelt werden.
Die bevorzugten perfluorierten Sulfonamidalkohol-Phosphatester nach der US-PS 3 094 547 entsprechen der allgemeinen Formel:
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 12, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome, R' eine Alkylengruppe mit 2 bis etwa 12, vorzugsweise 2 bis 8 C-Atomen und R eine perfluoraliphatische Gruppe (C F ) oder eine perfluorcycloaliphatische ,Gruppe (C F ) ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 18, vorzugsweise von 6 bis 12 ,und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Obwohl die Mono-, Di- und Triester anwendbar sind, sind doch die Diester auf dem Markt am leichtesten verfügbar.
Besonders bevorzugt werden perfluorierte Sulfonamidalkohol Phosphatester und deren Salze wie Perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidethylphosphat, Bis-(p erfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidethyl)phosphate, das Ammoniumsalz von Bis (p erfluor-n-octy1-N-ethy1-sulfonamidethyl)phosphat, Bis-(perfluordecyl-N-ethylsulfonamidethyl)phosphat und Bis(p erfluorhexy1-N-ethy1suIfonamidethyl)phosphat.
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Obige Dispersionsmittel eignen sich besonders für medizinische Aerosole, da sie nicht toxisch und nicht entzündend sind.
Das besonders bevorzugte perfluorierte Alkylsulfonamidalkylen-quaternäre Ammoniumsalz ist N,N-Dimethyl-N-decyl-N-(perfluor-n-octylsulfonamidopropyl)ammoniumbromid
Das besonders bevorzugte N,N-Bis(carboxyl-substituierte niedere Alkyl)-perfluorierte Alkylsulfonamid für Medikamente ist N , N-Bis(4-carboxyl-n-butyl)perfluorn-octylsulfonamid.
Das perfluorierte Suspensionsmittel kann etwa 0,1 bis 20, vorzugsweise 0,25 bis 5 Gew.-% und für medizinische Zwecke bevorzugt etwa 0,25 bis 1 Gew.-%, bezogen auf zu suspendierendes Pulver,ausmachen. Die Minimalmenge an perfluoriertem Dispersionsmittel ist abhängig von der vorhandenen Konzentration an Feststoff. Für beste Ergebnisse wird die Konzentration an Dispersionsmittel minimal gehalten, da dieses zu einer Vergrößerung der Tröpfchengröße des Aerosols neigt.
Nach der Erfindung lassen sich die verschiedensten Pulver als Aerosol anwenden; dies gilt insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe. Das feste Substrat, welches zerstäubt werden soll, kann auch eine in der Kosmetik angewandte Substanz sein, wie Talkum, ein Antitranspirationsmittel wie Aluminiumchlorhydrat oder dergleichen, weiters ein Poliermittel wie Polierrot, ein Farbstoff wie ein solcher, der für Nahrungsmittel zugelassen ist, ein Schmiermittel wie Graphit oder andere feine Stoffe für die verschiedensten Zwecke.
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Wenn der zu zerstäubende Feststoff ein pharmazeutischer Wirkstoff ist, so kann es sich um ein Analgetikum, Antiallergikum, Bronchodilator, Antihistaminikum, Antihusten-Mittel, Angina-Mittel, antibiotisches entzündungshemmendes Mittel, Hormone oder Sulfonamide handeln, wie ein gefäßverengendes Amin oder dessen Säureadditionssalze, ein Enzym, Alkaloid oder Steroid sowie synergistische Kombinationen davon. Beispiele Isoprolerenol £<λ-(Isopropylaminomethyl)protocatechuylalkoholJ7-hydrochlorid oder -sulfat, Phenylephrinbitartrate oder -hydrochlorid, Phenylpropanolamin, Glucagon, Adrenochrom, Trypsin, Epinephrinbitartrat , Ephedrin, Narcotin, Code'in, Atropin, Heparin, Morphin, Dihydromorphinon, Ergotamin,Scopolamin, Methapyrilen, Cyanocobalamin, Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol,Beclomethazon, Flunisolid oder Colchicin, weiters Antibiotika, wie Neomycin, Streptomycin, Penicillin, Procainpenicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Hydrpxytetracyclin; adrenocorticotrope und adrenocortische Hormone wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Prednisolon; Insulin, antiallergische Stoffe wie Cromolyn-Natrium"usw.
Bevorzugt werden Isoproterenolsulfate oder -hydrochloride, Epinephrinbitartrate und Phenylephrinbitartrate oder -hydrochloride.
Für pharmazeutische Zwecke sollte die Teilchengröße des Pulvers gleichmäßig und nicht > 100 μπι sein, da größere Teilchen dazu neigen können zu agglomerieren, sich von der Suspension zu trennen und Ventile und Düsen der Sprüh.dosen zu verlegen. Die bevorzugte Teilchengröße ist < 25 μπι. Aus physiologischen Gründen sollte zweckmäßigerweise die Teilchengröße der Pulver < 25 μπι, vorzugsweise K etwa 10 μπι, betragen. Bei
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einem erfindungsgemäßen Aerosol mit Epinephrin als Wirkstoff soll dieses einen mittleren (Massen(-Durchmesser von 1,5 bis 2 μηι haben.
Hinsichtlich der Teilchengröße besteht keine untere Grenze außer der, die durch die spezielle Anwendung des Aerosols gegeben wird. Handelt es sich bei dem Pulver um einen pharmazeutischen Wirkstoff, so wird die untere Grenze der Teilchengröße die sein, bei der der Wirkstoff vom oder am Gewebe leicht adsorbiert und zurückgehalten wird. Werden Teilchen mit einer Feinheit von *J 1/2 μπι durch Inhalation verabreicht, so ist es möglich, daß der Patient diese wieder ausatmet.
Das Pulver sollte sowohl in dem verflüssigten Treibmittel als auch in dem . oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel unlöslich sein. Pulver, die in der Hauptsache polar sind, ergeben besonders zufriedenstellende Massen in Verbindung mit chlorfluorierten Treibmitteln. Sowohl polare als auch nicht-polare Pulver ergeben zufriedenstellende Massen mit perfluorierten Treibmitteln. Ist das Pulver in dem Treibmittel beträchtlich löslich, so läßt sich die Teilchengröße des versprühten Materials nicht einstellen. Wenn die Teilchengröße des suspendierten Pulvers nicht eingestellt werden kann und es zu einer Agglomerierung kommt, kann das Ventil der Sprühdose verstopft werden, so daß diese nicht brauchbar ist. Wird ein Dosierventil angewandt, so kann dies zu nicht exakten Mengenabgaben führen. Abgesehen von dem Verstopfen bei steigender Teilchengröße kann eine Agglomerierung die Suspension instabil machen, was besonders bei als Aerosol zu verabreichenden Medikamenten sehr unerwünscht ist.
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Das Pulver kann bis etwa 20 Gew.-%; der ganzen Masse ausmachen. Zweckmäßigerweise ist es in dieser in einer Menge bis etwa 10 %, vorzugsweise bis etwa 3 Gew.-% - bezogen auf die gesamte Masse - vorhanden. Die minimale Konzentration an Feststoff ergibt sich aus der spezifischen Aktivität und kann bei hoch' aktiven Wirkstoffen bis herunter zu 0,001 Gew.-% betragen, wobei jedoch Konzentrationen von etwa 0,01 Gew.-% - bezogen auf die gesamte Masse - bevorzugt wird.
Als Treibmittel dient eine Substanz, die bei Raumtemperatur (25 0C) und Atmosphärendruck (1 bar abs.) gasförmig ist, d.h. einen Siedepunkt ^ 25 0C unter Atmosphärendruck besitzt. Für Aerosol-Massen, enthaltend einen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff, sollte das Treibmittel im wesentlichen nicht toxisch sein. Am geeignetsten sind daher fluorierte und chlorfluorierte niedere Alkane, wie Halogen-Kohlenwasserstoffe, die unter der Bezeichnung "Freon" am Markt sind sowie geradkettige oder verzweigte oder cyclische perfluorierte Alkane, Ether,Amine, Sulfide und Sulfone sowie Gemische davon.
Die fluorierten oder chlorfluorierten niederen Alkane sollten nicht mehr als 4 C-Atome und zumindest ein Fluoratom enthalten. Bevorzugte niedere Alkane können durch die allgemeine Formel C H Cl F dargestellt
^ m η y ζ e
werden, worin m = 4, η und y 0 oder eine ganze Zahl sein können und ζ eine ganze Zahl ist, so daß sich die Beziehung n+y+z=2m+2 ergibt. Beispiele für brauchbare Fluorkohlenwasserstoffe sind:
Dichlordifluormethan ("Freon 12"), 1, 2-Dichlortetrafluorethan ("Freon 114"),
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Trichlorfluormethan · ("Freon 11"), Dichlorfl'uorraethan ' ■ ("Freon 21"), Chlordifluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluorethan ("Freon 113"), Trichlorfluorethan und Chlortrifluormethan (Freon 13"), Chlorheptafluorpropan ("Freon 217") und Chlorpentafluorethan ("Freon 115").
Brauchbare perfluorierte Alkane oder Cycloalkane sind: Perfluorpropan, Perfluor-n-butan, Perfluorisobutan, Perfluorcyclopropan und Perfluorcyclobutan ("Freon C-318") sowie Perfluordimethylether, Perfluordiethylether, Perfluorfuran, Perfluortrimethylamin, Bis(trifluormethyl)sulfon, Bis(trifluormethyl)-sulf-id, Trifluormethylpentafluorsulfid und dergleichen.
Bevorzugte Treibmittel werden derzeit aus drei Klassen ausgewählt, nämlich chlorfluorierte niedere Alkane, perfluorierte Alkane und geradkettige oder cyclische perfluorierte Ether; ctylorfluorierte niedere Alkane sind leicht verfügbar und billig. Sie sind sicher in der Anwendung in biologischen Systemen, d.h. mit pharmazeutischen Wirkstoffen, jedoch sind sie umweltgefährdent wegen der Möglichkeit der Zerstörung der Ozonschicht.
Perfluorierte Alkane wie·Perfluorpropan sind im Handel leicht erhältlich und scheinen keine nachteiligen Wirkungen auf die Umwelt zu haben. Geradkettige und cyclische perfluorierte Ether sind im Handel erhältlich und sind gegenüber Chlorfluoralkanen stabiler. Sie sollen auch in biologischen Systemen sicherer sein als Chlorfluoralkane.
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Der Dampfdruck des Treibmittelsystems soll zumindest 0,9 bar (13 psig) bei 21 0C (70 0F) betragen. Drücke bis zu 4,5 bar (65 psig) können sicher in Metall-Dosen und bis zu 2,8 bar (40 psig) in glasfaserverstärkten Behältern zur Anwendung gelangen. Es ist häufig wünschenswert,ein Treibmittel mit geringer Dichte anzuwenden, um eine zufriedenstellende Dispersion leichter Pulver zu gewährleisten. Für spezielles Lösungsvermögen, bestimmte Dichte und einen bestimmten Dampfdruck können Gemische verträglicher Treibmittel zur Anwendung gelangen.
Ein besonders bevorzugtes Treibmittelgemisch für pulverförmiges Isoproterenolsulfat enthält etwa 50 % Perfluorpropan und 50 % Perfluorfuran. Diese Mengen können variieren um etwa 10 % bei gleichbleibend hervorragenden Eigenschaften.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Aerosolmasse wird das.Wirkstoffpulver in einer Lösung des perfluorierten Dispersionsmittels in einem Lösungsmittel, in welchem das Pulver im wesentlichen nicht löslich ist, dispergiert. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Isopropanol, Ethanol und Trichlortrifluorethan ("Freon 113"). Beispielsweise durch Homogenisieren erhält man eine Dispersion des Pulvers. Das dispergierte Pulver wird durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren gesammelt und anschließend getrocknet.Diese Maßnahme gewährleistet eine gleichmäßige Benetzung des Pulvers mit dem Dispersionsmittel.
Eine Spraydose mit Ventil wird mit einem Treibmittel enthaltend in Suspension das trockene mit Dispersions-
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mittel überzogene Pulver gefüllt. Das trockene mit Dispersionsmittel überzogene Pulver kann in dem gekühlten verflüssigten Treibmittel durch Mischen oder Homogenisieren dispergiert werden. Es ist jedoch zweckmäßiger, das überzogene Pulver in einer kleinen Menge einer inerten verträglichen Flüssigkeit zu homogenisieren und die so erhaltene konzentrierte Paste dann in dem Treibmittel zu dispergieren. Die inerte Flüssigkeit muß in dem Treibmittel löslich sein. Bevorzugt werden hierfür flüssige Fluorkohlenwasserstoffe, insbesondere Perfluortri-n-butylamin ("FC-47" oder "FC-43") und perfluorierte Dimere von Methylcyclopentadien ("FC-48"). Die Spraydose wird entweder in der Kälte gefüllt oder unter Druck durch das Ventil. Bei Betätigung des Ventils der Spraydose wird das Pulver in einem Strom von Treibmittel abgegeben, welches ein Aerosol eines trockenen Pulvers durch Verdampfen ergibt. Während der ganzen Herstellung und Verarbeitung des Produkts ist darauf zu achten, daß die Wasseraufnahme - wenn das Pulver wasserlöslich ist - möglichst gering gehalten wird. Dies geschieht beispielsweise in einer getrockneten Atmosphäre unter Anwendung von nur trockenen Materialien und Geräten.
Die erfindungsgemäße Masse eignet sich zur Abgabe genauer Dosen von Wirkstoffen in Form eines Aerosols in Körperhöhlungen wie Hals und Nase. Die Aerosole mit den erfindungsgemäßen Produkten eignen sich auch für die Inhalations-Therapie. Die Inhalations-Therapie ermöglicht das Wirksamwerden des Wirkstoffs direkt an den Respirationsstellen ohne unerwünschter systemischer Einflüsse.die of auftreten, wenn Wirkstoffe auf anderem Wege verabreicht werden. Bei sehr leicht
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flüchtigen Substanzen ist das Einsetzen der Wirkung bei Inhalation nahezu in gleich kurzer Zeit als bei intravenöser Verabreichung zu beobachten. Die erfindungsgemäßen Massen sind besonders wirksam bei der Inhalations-Therapie, da der Wirkstoff mit außerordentlich geringer Korngröße in dem Treibmittel sehr gleichmäßig verteilt ist und daher in den Bronchien und Alveolen leichter wirksam wird als die größeren Teilchen des Wirkstoffs, wie sie in bekannten Aerosolen vorliegen. Wie im folgenden anhand des Beispiels näher ausgeführt werden wird, wird mit der erfindungsgemäßen Masse eine geringere Wirkstoffmenge in den Hals abgegeben und mehr Wirkstoff ist für die Inhalation verfügbar, als dies bei den bekannten Aerosolen der Fall ist.
Die erfindungsgemäßen Massen können sowohl mit umweltfreundlicheren sicher en. ρ er fluorier ten Treibmittel als auch mit üblichen chlorfluorhaltigen Treibmittel angewandt werden. Die Dispersionsmittel nach dem Stand der Technik sind hingegen in perfluorierten Treibmitteln nicht sehr wirksam.
Die Erfindung wird an folgenden Beispielen weiter erläutert. In den Beispielen und auch in der ganzen Beschreibung sind die Mengenangaben in Gew.-%, bezogen auf die gesamte Masse - wenn nicht anders angegeben - ausgedrückt. Die Teilchengröße ist die Größe zur Zeit der Formulierung der Masse. Wenn ein Bestandteil als "mikronisiert" gekennzeichnet ist, so sind 90 Gew.-% 1 bis 5 μπι groß.
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Ein Gemisch von 1 g mikronisiertem Epinephrinbitartrat und 0,5 g perfluorierter SuIfonamidalkohol-Phosphat-
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ester.als Dispersionsmittel ("FC-161") enthaltend > 90 % Perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethylphosphat wurde mechanisch dispergiert in 50 g Isopropanol. Nach 1 bis 2 min Rühren konnte das Gemisch 5 min absetzen, dann wurde filtriert und der mit Dispersionsmittel überzogene Wirkstoff im Vakuumofen 30 min bei 58 0C getrocknet.
Eine Probe des trockenen Feststoffs - 0,5 g - wurde in einen gekühlten Glaskolben gegeben und 49,75 g "Freon 11" und 49,75 g "Freon 12" zugesetzt, so daß sich folgende Zusammensetzung ergab:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Epinephrinbitartrat 0,5 %
"Freon 114" (50 %) und
"Freon 12" (50 %) ad 100 %
Der Inhalt des Kolbens wurde in eine Spraydose gefüllt und die Dose mit einem Dosierventil verschlossen.
Beispiel
Eine Lösung von 300 mg des Ammoniumsalzes von Bis(perfluor-n—octyl—N—ethylsulfonamidoethyl)phosphat wurde teilweise solubilisiert (in einem Virtis-Homogenisator
in 600 cm3 Propanol . Ungelöstes Dispersionsmittel wurde abfiltriert. 49 g des Filtrats wurden zur Dispergierung von 1 g mikronisiertem Epinephrinbitartrat herangezogen, dann der Feststoff abgetrennt und getrocknet. Das Pulver wurde angewandt zur Herstellung einer Aerosolmasse unter Verwendung von "Freon 114" und "Freon 12" entsprechend Beispiel 1.
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In der Tabelle 1 sind die verschiedensten Lösungen von Dispersionsmitteln und Aerosol-Formulierungen angegeben.
Die Dispersionsmittel-Lösungen wurden hergestellt durch Auflösen des Dispersionsmittels in einem Lösungsmittel. 5 g mikronisiertes Epinephrinbitartrat wurden mit dem Dispersionsmittel unter Anwendung einer homogenisierten Lösung in einer Menge von 50 cm3 überzogen. Nach dem Homogenisieren der Masse wurde filtriert und das überzogene Epinephrinbitartrat getrocknet.
Die Aerosolmasse enthielt 0,5 bzw. 1 % überzogenes Epinephrinbitartrat, wobei für das Überziehen 1 bzw. 2 g überzogener Wirkstoff in 50 cm3 "Freon 114" während 2 min gemischt wurden. Dann wurde weiteres "Freon 114" zugesetzt, um eine entsprechende Wirkstoff-Konzentration zu erreichen. Die Suspension wurde in einen Kolben überführt und "Freon 12" zugesetzt, dann der Kolben verschlossen und geschüttelt. Als Treibmittel diente ein Gemisch von 50 % "Freon 114" und 50 % "Freon 12".
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Tabelle
Überzogener Wirkstoff in der Masse Beispiel Dispersionsmittel-Lösung Gew.-%
3 1 % "FC-161" in Isopropanol 0,5
4 - ·■ - 1,0
5 0,5 % Bis(perfluor-n- 0,5
octy1-N-ethyl-suIfonamidoethyl)phosphat
in Isopropanol
6 - " - 1,0
7 0,5 % "Zonyl RP11* in "Freon 113" 0,5 8 - " - .1,0
* "Zonyl RP" ist ein fluoriertes oberflächenaktives Mittel und enthält Diethanolaminsalze von Monound' Bis(lH,IH,2H,2H-perfluoralkyl)phosphate, dessen Alkylgruppe geradzahlige C4- bis C^-Alkylgruppen waren und der Fluorgehalt des Salzes 52,4 bis 54,4 % (Trockengewicht) betrug.
Die Aerosolmassen der Beispiele 3 bis 8 unterschieden sich hinsichtlich ihrer Flockungs-Eigenschaften.
Die Aerosolmassen enthaltend 1 % überzogenen Wirkstoff setzten sich schneller ab als die enthaltend Wirkstoff
mit einem Überzug von 0,5 %. Die Menge an mit Dispersionsmittel überzogenem Wirkstoff an den Wänden der Spraydose stieg in folgender Reihenfolge an:
Beispiele 3 und 4 ^ Beispiele 5 und 6 > Beispiele
7 und 8.
/17
iA-56 349 --rr -
"Zonyl RP" wurde in die reine freie Saure überführt durch Ansäuern mit Salzsäure und Extrahieren des gewünschten Produkts mit Diethylether. Es wurden Dispersionsmittel-Lösungen mit einer Konzentration von 0,5 Gew.-% (trocken) aus dem Extrakt von "Zonyl RP" in "Freon 113" hergestellt.
Mikronisiertes Epinephrinbitartrat wurde mit dem Dispersionsmittel überzogen durch Mischen von 5 g Probe in 50 cm3 Dispersionsmittel-Lösung. Nach dem Mischen wurde filtriert und der Feststoff getrocknet.
Aerosol-Suspensionen mit 0,5 Gew.-% überzogenem Wirkstoff bzw. 1 Gew.-% überzogenem Wirkstoff wurden entsprechend Beispiel 7 und 8 hergestellt durch Mischen von Proben mit einem Gewicht von 1 bzw. 2 g überzogenem Wirkstoff und 50 cm3 "Freon 114", woraufhin "Freon 114" zugesetzt wurde, um 101 bzw. 102 g Suspension zu erhalten, worauf schließlich "Freon 12" zugesetzt wurde, um 201 bzw. 202 g Lösung zu erhalten.
Vergleicht man die Aerosol-Suspensionen der Beispiele 7 und 8 mit denen der Beispiele 9 und 10, so fällt die herabgesetzte Tendenz der Ausflockung auf.
Zu 100 cm3 Chloroform wurden 0,5 g Bis(perfluorn-o'ctyl-N-ethylsjülfonamidoethyl) phosphat als Dispersionsmittel zugesetz.t. In dem Gemisch wurden 5 g mikronisiertes Isoproterenolsulfat dispergiert.
/18
02/
lA-56 349
Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Eine 100 mg Probe des Pulvers wurde dann in 200 mg flüssiges Perfluortri-n-butylamin innerhalb 1 min dispergiert. 100 mg dieser Dispersion wurden in eine mit Kunststoff überzogene Glasflasche als Druckgefäß
eingefüllt. Dann wurde das Ganze in eine Kühlanlage gebracht und flüssiges Perfluorpropan zugesetzt. Die Sprühflasche wurde mit einem 50 μΐ Ventil verschlossen Die Rezeptur der Aerosolmasse war: 10
Mit Dispersionsmittel überzogenes Pulver von Isoproterenolsulfat ' 0,33 %
Perfluortri-n-butylamin 0,67 %
Perfluorpropan 99,0 %
Eine Lösung von 0,5 % "Zonyl RP" (gereinigt und in die freie Säure entsprechend Beispiel 9 und überführt) in "Freon 113" wurde hergestellt und 5 g mikronisiertes Isoproterenolsulfat mit 50 cm3 dieser Lösung versetzt, um den Wirkstoff mit dem Dispersionsmittel zu überziehen. Nach dem Homogenisieren wurde filtriert und der Feststoff getrocknet. Die Aerosolmasse wurde hergestellt durch Homogenisieren von 0,30 g des überzogenen Wirkstoffs in 50 cm3 "Freon 114" während 2 min, woraufhin "Freon 114" bis auf 80,3 g Gemisch und dann "Freon 115" bis auf 200,3 g Gemisch zugesetzt wurden.
Daraus ergab sich eine Aerosolmasse folgender Zusammen-
lA-56 349
Mit Dispersionsmittel überzogenes Isoproterenolsulfat
0,15 %
"Freon 114"
39,94 %
"Freon 115"
59,91 %
Eine Lösung von 0,5 Gew.-% "Zonyl RP" in "Freon 113" wurde entsprechend Beispiel 12 hergestellt.
Mit dieser Lösung wurde ein Gemisch von 0,572 g mikronisiertem Isoproterenol-Hydrochlorid und 0,858 g mikronisiertem Phenylephrinbitartrat behandelt, um die Wirkstoffe mit dem Dispersionsmittel zu überziehen. Die Festoffe wurden abfiltriert und getrocknet.
Die Aerosolmasse wurde hergestellt durch Mischen von 1,43 g überzogene Wirkstoffe mit 50 cm3 "Freon 114" , dann Zugabe von weiterem "Freon 114" bis auf 81,43 g und schließlich Zugabe von "Freon 115"
bis auf 201,4 g.
Daraus ergab sich eine Aerosolmasse folgender Zusammensetzung :
Mit Dispersionsmittel überzogener Wirkstoff "Freon 114" "Freon 115"
0,71 % 39,72 % 59,57 % /20
Ιψ
lA-56 349 - Ό<Γ -
Eine Lösung von 1 % Dispersionsmittel in Form von Bis(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)-phosphat in "FG-113" wurde nach Beispiel 11 hergestellt und damit 0,572 g mikronisiertes Isoproterenol-Hydrochlorid und 0,858 g mikronisiertes Phenylephrinbitartrat nach Beispiel 13 überzogen und die Aerosolmasse aus dem überzogenen Feststoff mit "Freon 114" und "Freon 115" nach Beispiel 13 gebildet.
Die Maßnahmen der Beispiele 12 bis 14 wurden wiederholt, jedoch in diesem Fall doppelte Konzentrationen an mit Dispersionsmittel überzogenem Wirkstoff angewandt.
B_e__3L_s_p_iL_e_lL jL8
Ein Gemisch von 3 g mikronisiertem Epinephrinbitartrat, 0,60 g Bis(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)-phosphat und 30 cm3 "Freon 113" wurde 2 min gemischt, dann filtriert und der Feststoff getrocknet. Dieser wurde angepastet mit dem dreifachen Gewicht von "FC-48". Dann wurde eine Spraydose mit "Freon 11" ausgespült, an der Luft getrocknet und 196 mg der Paste eingefüllt und schließlich mit einer Gummikappe verschlossen und 12 cm3 Treibmittel in Form eines Gemische von 75 % "Freon C-318" und 25 % "Freon 22" mit Hilfe einer Injektionsspritze eingeführt. Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
/21
lA-56 349
Mit Dispersionsmittel überzogenes Epinephrinbitartrat 0,291 %
"FC-48" 0,873 %
"Freon C-318" (75 %) und
"Freon 22" (25 %) . ad 100 %
B_e_:L_s_p_:L_e_:L 19
Eine Lösung von 1% Bis(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat in "Freon 113" in einer Menge von 30 cm3 wurde mit 3 g Epinephrinbitartrat gemischt und nach Beispiel 18 die Paste in die Spraydose gefüllt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes
Epinephrinbitartrat 0,291 %
"FC-48" 0,873 %
"Freon C-318" (75 %) und
"Freon 22" (25 %) ad 100 . %
B_e_i_s__p_i_e_JL_e 2.0_b^s__22
Entsprechend Beispiel 19 wurden Aerosolmassen aus mikronisiertem Phenylephrinhydrochlorid, Isoproterenolhydrochlorid und Phenylephrinbitartrat als Wirkstoff hergestellt.
B_e_iL_s__p_i__e_3: 23
30 cm3 einer 0,5 %-igen Lösung von Dispersionsmittel in Form von N-N-Dimethyl-N-decyl-N-(perfluor-n-octyl-
/22
lA-56 349
sulfonamidopropyl)ammoniumbromid in einem Lösungemitttlgemisch von 80 % Chloroform und 20 % Isopropanol wurdenmit 3 g mikronisiertem Isoproterenolsulfat homogenisiert in einem "Virtis"-Homogenisator mit hoher Geschwindigkeit während 1 min. Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum in 1 h bei 60 0C getrocknet. Dieser wurde angepastet mit 300 mg "FC-48" auf 100 mg Feststoff. 197 mg der Paste wurden in einen Behälter gegeben und der Paste etwa 10 cm* Perfluorpropan zugesetzt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung :
Mit Dispersionsmittel überzogenes
Isoproterenolsulfat 0,291 %
"FC-48"' 0,873 %
Perfluorpropan ad 100 %
B e i s_ P_i_£_i £4
30 cm3 einer 0,5 %-igen Lösung von N,N—Bis(4-carboxyl-η-butyl)perfluor-n-octylsulfonamid in einem Lösungsmittel gemisch von 80 % Chloroform und 20 % Isopropanol wurdenmit 3 g mikronisiertem Isoproterenolsulf at homogenisiert in einem "Virtis"-Homogenisator mit hoher Geschwindigkeit während 1 min. Der Feststoff wurde,, abfiltriert und nach Beispiel 23 im Vakuum getrocknet. Dieser wurde angepastet mit 300 mg "FC-48" auf 100 mg Feststoff. 197 g der Paste wurden in einen Behälter gegeben und der Paste etwa 10 cm3 Perflüoirpropan zugesetzt.
/23
lA-56 349 -- - 32307 A3
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Isoproterenolsulfat 0,291 %
"FC-48" 0,873 %
Perfluorpropan ad 100 %
B_e_i__jä_p__i__e__li 25
30 cm3 einer Lösung von 1,8 g Bis(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,20 g Bis(perfluordecyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat in ■ 100 cm3 "Freon 113" wurden mit 3 g mikronisiertem Isoproterenolsulfat gemischt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet und 100 mg davon mit 300 mg "FC-48" angerührt. 197 mg dieser Paste wurden in einen Behälter gegeben und noch 10 cm3 Perfluorpropan zugesetzt.
Die Aerosolmasse "hatte dann folgende Zusammensetzung:
Überzogenen Wirkstoff 0,291 %
"FC-48" 0,873 %
Perfluorpropan ad 100 %
Β__Θ._ΐ_ϋ._Ε_ί_5:_1 £6
30 cm3 einer Lösung von 0,025 g Bis (perf luorhexyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat, 0,20 g Bis(perfluorn-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,025 g Bis(perfluordecyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat
/24
lA-56 349
in 100 cm3 wurden mit 3 g mikronisiertem Isoproterenol sulfat homogenisiert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet und mit dem dreifachen Volumen "FC-48" angeteigt. 197 mg dieser Paste wurden in einen Behälter gegeben und noch etwa 10 cm3 Perfluorpropan zugefügt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung: -~~~ 10
Mit Dispersionsmittel überzogenes Isoproterenolsulfat 0,291 %
"FC-48" 0,873 %
Perfluorpropan ad 100 %
30 cm3 einer 1 %-igen Lösung von Bis(perfluor-noctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,25 % "Zonyl RP" in "Freon 113" wurden mit 3 g mikronisiertem Epinephrinbitartrat gemischt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet und dann mit dem dreifachen Gewicht an "FC-48" angepastet. 560 mg der Paste wurden in einen Behälter zusammen mit 10 cm3 Treibmittel in Form von 75 % "Freon C-318" und 25 % "Freon 22" gefüllt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung :
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Mit Dispersionsmittel überzogenes
Epinephrinbitartrat 1,0 %
"FC-48" 3,0 %
"Freon C-318" (75 %) und
"Freon 22" (25 %) ad 100 %
Die in den Beispielen 1 bis 27 beschriebenen erfindungsgemäßen Treibmittelmassen zeigten eine sehr hohe Stabilität gegenüber einem Agglomerieren oder Absetzen der Feststoffe an den Behälterwänden.
B_e_:L_s_p_i_e_l 28
Die spezielle kleinere Teilchengröße der erfindungsgemäßen Aerosolmasse wurde nun mit Hilfe einer Vorrichtung gezeigt ("Andersen Sampler"), die häufig für die Bestimmung der Teilchengröße angewandt wird. Es wurden folgende Aerosolmassen verglichen:
1. Eine handelsübliche Aerosolmasse für die Inhalations-Therapie, die sich unter der Bezeichnung "Medihaler-Epi" am Markt befindet und 0>5 Gew.-% Epinephrinbitartrat und 1 Gew.-% Sorbittrioleat in einem Gemisch von 25 % 1,2-Dichlortetrafluorethan, 50 % Dichlordifluormethan und 25 % Chlortrifluormethan enthielt;
2. Überzogener Wirkstoff nach Beispiel 1 in einer Konzentration von 0,5 Gew.-% in einem Treibmittelgemisch von 50 Gew.-% Dichlortetrafluorethan und 50 Gew.-% Dichlordifluormethan.
/26
lA-56 349
- JOS -
Die Aerosolmassen wurden in eine Glas-"Kehle" - befestigt an dem Impaktor - gesprüht und die in diese Kehle eingebrachte Wirkstoffmenge sowie die über die Stufen oder Stellen des Impaktors verteilte Wirkstoffmenge bestimmt. Mit Hilfe dieses Impaktors ließ sich der mittlere Masse-Durchmesser des versprühten Wirkstoffs ermitteln. Wirkstoff, der auf die "Kehle" auftrifft, ist natürlich für die Inhalation wertlos. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle
Ve rg 3^eJL
Auf die Kehle auftreffende Menge
An die Stufen des 20 Impaktors abgegebene Menge
Mittlerer Masse-Durchmesser der Aerosol-Teilchen
58,4 %
41,6 %
2,14 μπι
erf j^gem^-
39,5 % 60,5 % 1,87 μπι
Aus obiger Tabelle ergibt sich, daß mit der erfindungsgemäßen Aerosolmasse mehr Wirkstoff zum Eindringen in die Lunge verfügbar ist,und mehr Wirkstoff, der in die Lunge eindringt, entsprechende Teilchengröße besitzt, als dies bei dem Vergleichsprodukt nach dem Stand der Technik der Fall ist.
8146

Claims (11)

P_a t_e__n_t_a_n_s_p_r_ü_c_h_e
1. Als Aerosol versprühbare Masse aus einem Wirkstoffpulver, einem Dispersionsmittel und einem Treibmittel in Form eines Halogen-Kohlenwasserstoffs, dadurch gekennzeichnet , daß das feine Wirkstoffpulver einen trockenen Überzug eines perfluorierten Dispersionsmittels aufweist und Pulver und Dispersionsmittel in dem Treibmittel im wesentlichen unlöslich sind.
2. Masse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Wirkstoffpulver eine im wesentlichen gleichmäßige Teilchengröße von ^100 μπι, vorzugsweise < 10 μπ
3. Masse nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffpulver bis zu 20 Gew.-% der Masse ausmacht.
4. Masse nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e k e η η zeichnet, daß das Dispersionsmittel 0,1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffpulvers ausmacht.
/2
lA-56 349 -Z-
5. Masse nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e — kennzeichnet, daß das Dispersionsmittel ein perfluorierter SuIfonamidalkohol-Phosphatester oder dessen Salztein perfluorierter Alkohol-Phosphatester, dessen freie Säure oder deren Salz«ein perfluoriertes Alkylsulfonamidalkylen-quaternäres Ammoniumsalz, ein N,N-(Carboxyl-substituiertes niederes Alkyl)perfluoriertes Alkylsulfonamid oder dessen Salz oder deren Gemische ist.
6. Masse nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Dispersionsmittel die freie Säure eines perfluorierten Alkohol-Phosphatesters in Form der freinen Säure von Mono- und/oder Bis-1H,IH,2H,2H-perfluoralkylphosphat ist, worin die Alkylgruppe eine gerade Anzahl von C-Atomen zwischen 6 und 18 enthält bzw. deren Gemische.
7. Masse nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η zeichnet, daß das Dispersionsmittel ein perfluorierter Sulfonamidalkohol-Phosphatester der allgemeinen Formel:
bzw. dessen Salz und Gemische davon ist, worin R„ eine perfluorierte aliphatische CF und/oder cycloaliphatische C F -Gruppe ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 18 bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen, R' eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
8. Masse nach Anspruch 5, dadurch g e kennzeichnet, daß das Dispersionsmittel
/3
lA-56 349 - 3 -
N.N-Dimethyl-N-decyl-N-Cperfluor-n-octyl-sulfonamidopropyl)ammoniumbromid, N,N-Bis(4-carboxyl-n-butyl)-ρerfluor-n-octylsulfonamid, Perf1uor-n-octy1-N-ethylsulf onamidoethylphosphat, Bis-(perfluor-n-octy1-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat, Ammoniumsalz von Bis(perf1uor-n-octy1-N-ethy1-sulfonamidoethyl)phosphat , Bis(perfluordecy1-N-ethy1-sulfonamidoethyl)-phosphat, Bis(perfluorhexyl-N-ethyl-sulfonamidoethyl)-phosphat oder deren Gemische ist. 10
9. Masse nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Antiallergikum, ein Analgetikum, ein Bronchodilator, ein Antihistaminikum, ein Anti-Hustenmittel, ein Antianginamittel, ein Antibiotikum, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Hormon und/oder ein Sulfonamid ist.
10. Masse nach Anspruch 1 bis 9, dadurch g e kennzeichnet , daß das Treibmittel ein fluoriertes, chlorfluoriertes, perfluoriertes niederes Alkan, ein perfluoriertes Cycloalkan, ein perfluorierter gegebenenfalls cyclischer Ether, ein perfluoriertes gegebenenfalls cyclisches Amin, ein perfluoriertes gegebenenfalls cyclisches Sulfid oder Sulfon oder deren Gemisch ist.
11. Verfahren zur Herstellung der Aerosolmasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das feine Wirkstoffpulver mit dem Dispersionsmittel in einem Lösungsmittel, in dem das Pulver im wesentlichen unlöslich ist, überzieht, das Lösungsmittel entfernt und das mit Dispersionsmittel überzogene Wirkstoffpulver in das Treibmittel
/4
lA-56 349 - 4 -
einbringt, in welchem das Wirkstoffpulver und das Dispersionsmittel im wesentlichen unlöslich sind.
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