DE60023547T3

DE60023547T3 - PARTIKEL ZUR INHALATION: Herstellungsmethode

Info

Publication number: DE60023547T3
Application number: DE60023547.5T
Authority: DE
Inventors: Wiwik Watanabe; Petri Ahonen; Esko Kauppinen; Raoul JÄRVINEN; David Brown; Jorma Jokiniemi; Esa Muttonen
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2000-12-28
Publication date: 2019-06-13
Anticipated expiration: 2020-12-29
Also published as: EP1242048B1; AU2519701A; JP5139615B2; ES2251418T3; FI20002217A0; US20040081626A1; CA2395881C; WO2001049263A1; FI20002217A; EP1242048A1; CA2395881A1; EP1242048B2; JP2003519171A; DE60023547T2; ATE307570T1; DE60023547D1; ES2251418T5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Herstellen von Inhalationsteilchen, die zur pulmonalen Arzneimittelabgabe („Drug Delivery“) geeignet sind.
Hintergrund der Erfindung
Inhalation ist die primäre Verabreichungsart bei der Behandlung von Asthma geworden. Dies ist neben dem direkten Zugang zur Lunge deshalb der Fall, weil eine Heilbehandlung mit Medikamenten, die unmittelbar durch den Atemwegstrakt zugeführt werden, für einen raschen und vorhersagbaren Wirkungseintritt sorgt und im Vergleich mit einer oralen Verabreichung niedrigere Dosierungen erfordert.
Es gibt drei Haupttransportsysteme, die zur Asthmatherapie bereitstehen, nämlich den Zerstäuber, das Treibgas-Dosieraerosol (pressurized Metered-Dose Inhaler, pMDI) und den Trockenpulverinhalator (Dry Powder Inhaler, DPI). Der Zerstäuber basiert auf der Zerstäubung flüssiger Wirkstofflösungen mit einer externen Energieversorgung, während pMDIs und DPIs auf der Suspension bzw. Dispersion von Trockenpulver basieren. Trockenpulverinhalatoren (DPIs) sind klein, transportabel, kostengünstig und benutzerfreundlich, da Betätigung und Inhalation nicht aufeinander abgestimmt werden müssen. Formulierungen für DPIs bestehen üblicherweise aus feinen Wirkstoffteilchen, die mit einem Exzipienten, der aus größeren Teilchen besteht, beispielsweise Lactose, und der die Fließfähigkeit des Pulvers verbessert, vermischt sind. Da DPIs Aerosole ohne Einsatz von Treibgasen erzeugen, sind sie umweltfreundlicher als pMDIs. Das Ansaugen einer Wirkstoffdosis aus der Vorrichtung in die Lunge und Aerosolisierung der Wirkstoffteilchen zur Erzeugung eines „atembaren“ Teilchengrößenbereichs hängt von dem durch Einatmen des Patienten erzeugten Luftstrom ab. Folglich hängt ein erfolgreicher Medikamententransport über einen DPI wesentlich von der Inhalationstechnik des Patienten ab, die je nach Geschlecht, Alter und Krankheitszustand des Patienten variieren kann. Noch wesentlicher ist, dass mit herkömmlichen Pulvern, die in DPIs verwendet werden, häufig kein guter Transport in die Lunge und über längere Zeit keine reproduzierbare Dosisabgabe möglich ist.
Es besteht daher der Bedarf, das derzeitige Trockenpulversystem zu verbessern und Trockenpulver bereitzustellen, das sich effizient aerosolisieren lässt, so dass eine gleichmäßige Dosis eingehalten wird, und das sich leicht von den Trägermaterialien trennen lässt, um so in der fertigen Dispersion inhalierbare Teilchen zu erzeugen.
Adhäsions- und Ablösekräfte sind wichtige Faktoren, die über einen erfolgreichen Transport pulverförmiger Wirkstoffe in die Lunge durch Inhalation entscheiden. Die Adhäsionskräfte, die Van-der-Waals-, Kapillar-, Coulomb- und elektrische Kräfte (Doppelschichtenkräfte) umfassen, haben einen wesentlichen Einfluss auf das Fließverhalten des Pulvers (und damit die Reproduzierbarkeit der Dosen), die Aerosolisierung der Pulver und die Deagglomeration von Wirkstoff- und Trägerteilchen während des Transports. Es ist allgemein anerkannt, dass das Adhäsions- und Ablöseverhalten von Teilchen wesentlich von Teilchengröße, Teilchenform, Oberflächenfaktoren, elektrischer Ladung und Hygroskopizität abhängt. Ein verbessertes Pulver sollte daher die folgenden Eigenschaften aufweisen:

hydrophobe Oberfläche, um die Kapillarwirkung aufzuheben;
ausreichend raue Oberfläche, um die effektive Trennstrecke zu vergrößern;
gekrümmte Oberfläche, um die Kontaktflächen zu verringern;
ungeladene Oberfläche und ungeladenes Inneres, um Coulombkräfte und elektrische Kräfte zu verringern; und
aerodynamische Größe von 1 bis 5 µm, um einen korrekten Transport in die Lunge zu gewährleisten.

Zur Herstellung von Wirkstoffpulvern zur Inhalation wurden verschiedene Methoden eingesetzt, einschließlich Fällung oder Kristallisation mit anschließender Trocknung und Vermahlung, Sprühtrocknung und Verfahren mit überkritischen Fluiden.
Fällung oder Kristallisation mit anschließender Trocknung und Größenreduktion sind für die Herstellung von Wirkstoffpulvern übliche Verfahren. Der hochenergetische Vermahlungsprozess erzeugt stark geladene und daher sehr kohäsive Teilchen. Zudem führt der Vermahlungsprozess zu Schäden an der Oberfläche und in der Kristallographie, die zu bedenklicher Stabilität der Pulver und oftmals zu Teilchen mit unregelmäßigen Fragmenten führen, die feste Agglomerate bilden könnten. Der Vermahlungsprozess erzeugt auch flache facettierte Oberflächen mit vielen Kantenstellen, an denen Kondensation erfolgen kann, so dass die Adhäsionskräfte erhöht und die Wirkstoffteilchen nicht effizient aufgebrochen werden können. Daneben verursacht die mehrstufige Verarbeitung einen signifikanten Materialverlust bei der Herstellung sowie schwankende Produkteigenschaften aufgrund verschiedener Chargen.
Sprühtrocknung ist andererseits ein einstufiger, kontinuierlicher Prozess, der direkt einen gewünschten Teilchengrößenbereich erzeugen kann und üblicherweise zur Herstellung von Wirkstoffpulvern zum Transport über Inhalation eingesetzt wird, siehe Patentoffenlegungsschriften WO 96/32149 , WO 97/41833 , WO 97/44013 , WO 98/31346 und WO 99/16419 . Die im Sprühtrocknungsverfahren eingesetzte Apparatur umfasst einen Zerstäuber oder eine Düse, um das Einsatzmaterial in eine Kammer, in der das Einsatzmaterial mit heißem Gas in Kontakt tritt, und in einen Teilchensammler zu sprühen. Das Sprühtrocknungsverfahren wandelt das flüssige Einsatzmaterial in getrocknete Teilchen um, indem das Einsatzmaterial in einem heißen gasförmigen Medium zu einem Spray zerstäubt wird. Durch schnelles Verdampfen der Tröpfchen bilden sich getrocknete, feste Teilchen, die mit einem Fliehkraftabscheider (Zyklon), einem Elektrofilter oder einem Filter vom Gas abgetrennt werden können. Durch Änderung der Verfahrensbedingungen ist man mit Hilfe des Verfahrens dazu in der Lage, die Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung, die Teilchenform und die Teilchendichte zu steuern. Die Eigenschaften der festen Phase (insbesondere die Kristallinität) lassen sich jedoch nicht exakt steuern. Das Sprühtrocknungsverfahren liefert daher amorphe Teilchen, die Stabilitätsprobleme aufweisen und stark dazu tendieren, wieder Feuchtigkeit aufzunehmen, was bei pharmazeutischen Mitteln absolut nicht erwünscht ist.
Zur Herstellung von Teilchen wurden viele Jahre lang auch Methoden erforscht, bei denen überkritische Fluide (SCFs) zum Einsatz kommen. Ähnlich der Methode der Sprühtrocknung führt diese Methode direkt zur Bildung von Teilchen im µm-Bereich, die für Inhalationspulver geeignet sind. Die am häufigsten zur Teilchenherstellung eingesetzten Technologien mit überkritischen Fluiden sind die schnelle Expansion überkritischer Lösungen (RESS) und das überkritische Antisolvent-(SAS-) oder das Gas-Antisolvent-(GAS-) Verfahren. RESS basiert auf einer schnellen Expansion einer SCF. Das Verfahren umfasst das Lösen der Wirkstoffmischung in einer SCF und eine anschließende schnelle Expansion des Fluids, durch welche die Verbindung ausfällt. Mit dieser Methode lassen sich gleichförmige Teilchen erzeugen, wobei sich Teilchengrößenverteilung und Teilchenmorphologie steuern lassen. Diese Methode ist jedoch durch die geringe Löslichkeit der meisten Wirkstoffe in SCFs begrenzt.
Die zweite Methode, nämlich SAS, ist ein Umkristallisierungsprozess, der auf der Fähigkeit von SCFs beruht, als Antisolvent zu wirken und so Teilchen in einer flüssigen Lösung auszufällen. Anders als bei der RESS-Methode müssen die Wirkstoffverbindungen bei SAS in den SCFs nicht stark löslich sein. Somit ist SAS bei der technischen Herstellung von Pulvern besser einsetzbar. Bei der Kontrolle der Teilchengröße, bei der Produktreinheit und bei der Lösemittelrückgewinnung wurde jedoch von verschiedenen Problemen berichtet.
Kürzlich wurde die Methode der sog. „Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids“ (SEDS) entwickelt, siehe z.B. Offenlegungsschriften GB 2322326 , WO 95/01324 , WO 95/01221 , US 5851453 und WO 96/00610 . Diese Methode basiert auf gleichzeitiger Dispersion, Lösemittelextraktion und Teilchenbildung in einer stark turbulenten Strömung. Mit SEDS ist man zur Herstellung eines ungeladenen und kristallinen Produkts in der Lage, wobei sich Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung durch Einstellung der Verfahrensbedingungen steuern lassen. Die gebildeten Teilchen weisen jedoch eine glatte Oberfläche und eine nicht-sphärische Form auf, was zu einem ineffizienten Mechanismus für das Aufbrechen der Teilchen führt und so den einzuatmenden Anteil, der zum Transport in die Lunge bereitsteht, verringert. Die hohen Energiekosten und die experimentellen Schwierigkeiten (die Verfahren erfordern die Entwicklung komplizierter Regeleinrichtungen und Hochdruckbehälter) bei der Durchführung machen das Verfahren außerdem nur dann attraktiv, wenn alle herkömmlichen Methoden versagt haben. Daneben stellt die Erfüllung von Umweltschutzbestimmungen ein weiteres Problem dieser Methode dar.
Die EP-A-504760 beschreibt die pulmonale Verabreichung von Ciclosporin in orthorhombischer Kristallform sowie kristallines Ciclosporin in Form sphäroidaler Teilchen.
Die US-A-4999182 beschreibt stabilisiertes Zirkondioxid, dessen Herstellungsverfahren und dessen Anwendung für keramische Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein einfaches und effizientes Verfahren bereitzustellen, mit welchem sich gleichbleibende und kontrollierte Teilcheneigenschaften, einschließlich Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung, Form, Kristallinität, polymorpher Phase, Oberflächenrauheit und chemischer Reinheit, erzeugen lassen. Solche Teilchen wären zur Arzneimittelabgabe durch Inhalation besonders gut geeignet.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde gefunden, dass es mit einem Aerosolströmungsreaktor-Verfahren möglich ist, ungeladene, sphärische und kristalline Teilchen zu erhalten, die ein oder mehrere wirksame Bestandteile enthalten, wobei die Teilchen eine enge aerodynamische Teilchengrößenverteilung zwischen etwa 1-5 µm aufweisen und zur Herstellung von Zusammensetzungen für Trockenpulverinhalatoren geeignet sind. Außerdem stellte man fest, dass das Verfahren Teilchen mit rauen Oberflächen liefert. Raue Oberflächen sind bei Inhalationsteilchen besonders erwünscht, da raue Oberflächen die zum Aufbrechen von Teilchenaggregaten oder zum Ablösen des Teilchens von einem grobkörnigen Träger erforderliche Kraft verringern. Die Teilchen zeigen eine bessere Dispergierbarkeit, als Folge ihrer kristallinen Natur gute Stabilität, und einen genaueren Transport der Wirkstoffe zu den Zielorten. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert zudem ein hochreines Produkt, da die Produktreinheit nur von der Reinheit der Lösungsvorstufen abhängt. Außerdem sind die Verfahren und Zubereitungen einfach und leicht auf höhere Produktionsraten in größerem Maßstab umzustellen.
Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Teilchen dar, die zur pulmonalen Arzneimittelabgabe geeignet sind, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:

Bereitstellen eines flüssigen Rohmaterials, das einen Wirkstoff umfasst;
Zerstäuben des flüssigen Rohmaterials, um Tröpfchen zu erzeugen;
Suspendieren der Tröpfchen in einem Trägergas;
Leiten des Trägergases und der darin suspendierten Tröpfchen durch einen beheizten Strömungsrohrreaktor unter vorbestimmter Verweilzeit und vorbestimmtem Temperaturverlauf; und
Sammeln der produzierten Teilchen.

Teilchen, die sich zur pulmonalen Arzneimittelabgabe eignen, wobei die Teilchen durch obiges Verfahren erhältlich sind, sind sphärisch und kristallin, haben eine raue Oberfläche und enthalten ein oder mehrere Wirkstoffe. Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser der Teilchen beträgt üblicherweise 0,5-10 µm und üblicherweise etwa 1-5 µm. Die aerodynamische Teilchengrößenverteilung dieser Teilchen beträgt üblicherweise etwa 0,5-10 µm und üblicherweise etwa 1-5 µm.
Es wird eine Zusammensetzung zum Inhalieren beschrieben, welche sphärische, kristalline Teilchen umfasst, die durch das Verfahren erhältlich sind und ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten. Die Teilchen können zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, Füllstoffen oder Trägerstoffen zu einer Zusammensetzung zum Inhalieren formuliert werden. Die Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form von Trockeninhalationspulver bereitgestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich deutlich von dem herkömmlichen Sprühtrocknungsverfahren. Bei der Sprühtrocknung wird das heiße Gas als Wärmequelle eingesetzt, um das Lösemittel zu verdampfen. Die Sprühtrocknungskammer wird nur als Ort verwendet, wo der Wärmeaustausch erfolgt, die Kammer selbst wird jedoch nicht beheizt. Während des Wärmeaustauschs zwischen dem kalten Einsatzmaterial und dem heißen Gas ändert sich die Temperatur des Gases über die gesamte Kammer. Die Verdampfung erfolgt zudem so schnell, dass es nicht leicht ist, den zeitlichen Temperaturverlauf und die Verweilzeit jedes Tröpfchens und Produktteilchens genau zu steuern. Auch die Kristallisation lässt sich nicht leicht steuern, und daher sind die gebildeten Teilchen in der Regel amorph.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die Tröpfchen bereits im Trägergas suspendiert, bevor sie in den Strömungsrohrreaktor geleitet werden, der sich in einem Ofen befindet, der auf eine konstante Temperatur eingestellt wurde. Das Trägergas strömt gleichmäßig mit einer konstanten Geschwindigkeit, einem gleichförmigen Temperaturfeld und nicht umlaufender Strömung in den Rohrreaktor. Daher lassen sich der zeitliche Temperaturverlauf und die Verweilzeit jedes Tröpfchens und Produktteilchens genau steuern und es lässt sich eine ausgezeichnete Gleichförmigkeit der Teilchen gewährleisten. Das Verfahren erlaubt dementsprechend eine bessere Kontrolle der Tröpfchengrößenverteilung und damit der Teilchengrößenverteilung. Daneben ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren im Gegensatz zur Sprühtrocknung eine im Wesentlichen vollständige Kristallisation der Teilchen.
Figurenliste

1a, 1b und 1c sind schematische Darstellungen, die Teile der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Apparatur zeigen.
2 ist eine schematische Darstellung des Elektrofilters.
3a und 3b zeigen die normierte und kumulative (Cum-%) Masse-Größe-Verteilung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren produzierten Beclometasondipropionatteilchen.
4a bis 4d zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren produzierten Beclometasondipropionatpulvers.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Aerosolströmungsreaktor-Verfahren (Aerosolsyntheseverfahren) eingesetzt. Dies ist ein einstufiger, kontinuierlicher Prozess, mit dem sich direkt ein gewünschter Teilchengrößenbereich erzeugen lässt. Das Verfahren wurde zur Herstellung verschiedener Materialien, z.B. von keramischem Pulver ( US 5,061,682 ) oder Zirkonoxidpulver ( US 4,999,182 ), bei hohen Betriebstemperaturen eingesetzt. Das Verfahren wurde jedoch nicht zur Herstellung pharmazeutischer Materialien eingesetzt, bei der man bei deutlich niedrigeren Temperaturen (weniger als 300 °C) arbeiteten muss.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst allgemein die folgenden Schritte: a) Bereitstellen eines flüssigen Rohmaterials, welches ein oder mehrere Wirkstoffe umfasst, b) Zerstäuben des flüssigen Rohmaterials unter Erzeugung von Tröpfchen, c) Suspendieren dieser Tröpfchen in einem Trägergas, d) Durchleiten dieses Trägergases und der darin suspendierten Tröpfchen durch einen beheizten Strömungsrohrreaktor mit vorbestimmter Verweilzeit und vorbestimmtem zeitlichen Temperaturverlauf, und e) Sammeln der gebildeten Teilchen.
Das flüssige Rohmaterial wird hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einer geeigneten flüssigen Lösung mischt. Das flüssige Rohmaterial kann in Form einer Lösung, einer Suspension, einer Dispersion, eines Gels, einer Emulsion, einer Aufschlämmung oder dergleichen vorliegen und ist vorzugsweise homogen, um eine gleichmäßige Verteilung der Komponenten in der Mischung zu gewährleisten. Das flüssige Einsatzmaterial in Form einer Lösung ist bevorzugt. Falls eine Wirkstoffkombination eingesetzt wird, kann man jeden Wirkstoff mit einer geeigneten flüssigen Lösung vermischen und anschließend die zwei oder mehr flüssigen Rohmaterialien miteinander mischen. Es ist auch möglich, alle Wirkstoffe direkt miteinander zu einem einzigen flüssigen Rohmaterial zu vermischen.
Zur Herstellung des flüssigen Rohmaterials können verschiedene Lösemittel eingesetzt werden, einschließlich, aber ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ketone und dergleichen. Beispiele für geeignete Lösemittel umfassen Wasser, Hexan, Perfluorhexan, Ethanol, Methanol, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid und Kombinationen davon.
Falls das flüssige Rohmaterial eine Lösung ist, sollten der oder die Wirkstoff(e) in dem Lösemittel ausreichend löslich sein, so dass man aus den zerstäubten Tröpfchen des flüssigen Rohmaterials gleichförmige Teilchen mit der gewünschten Teilchengröße, Teilchengrößenverteilung und, wenn verschiedene Wirkstoffe verwendet werden, dem gewünschten Wirkstoffverhältnis erhält. Die insgesamt gelösten Feststoffe können in einem breiten Konzentrationsbereich, üblicherweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% vorliegen. Ein flüssiges Rohmaterial mit relativ geringer Feststoffkonzentration führt zu Teilchen mit relativ kleinem Durchmesser. Das Auffinden geeigneter Konzentrationen für die jeweiligen Wirkstoff/Lösemittel-Kombinationen im flüssigen Rohmaterial ist für den Fachmann Routine. Üblicherweise wird die Konzentration in dem flüssigen Einsatzmaterial zunächst entsprechend der maximalen Löslichkeit gewählt, so dass man mit dem eingesetzten Zerstäuber und unter den verwendeten Zerstäubungsbedingungen die höchste Teilchengröße erhält. Mit den Ergebnissen lässt sich leicht eine bessere Annäherung an die Konzentration in dem flüssigen Rohmaterial erreichen, die erforderlich ist, um mit dem eingesetzten Zerstäuber und unter den verwendeten Zerstäubungsbedingungen den gewünschten Teilchengrößenbereich zu erhalten.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann eine Vielzahl an Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Teilchen können dazu eingesetzt werden, einem Patienten eine Vielzahl an Wirkstoffen lokal oder systemisch zuzuführen. Besonders geeignet sind Mittel, die üblicherweise beim pulmonalen Transport durch Inhalation eingesetzt werden, beispielsweise Mittel, die zur Behandlung von Asthma oder anderen Erkrankungen der Atmungsorgane eingesetzt werden. Diese umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Bronchodilatoren und steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe wie Formoterol, Salmeterol, Salbutamol, Budesonid, Fluticasonpropionat und Beclometasondipropionat. Beispiele für weitere inhalierbare Wirkstoffe umfassen Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen der Atmungsorgane wie anticholinerge Bronchodilatoren, beispielsweise Ipratropiumbromid und dergleichen, antiallergische Wirkstoffe, beispielsweise Nedocromilnatrium, Expektorantien, Mykolytika, Antihistamine, Cyclooxygenaseinhibitoren, Inhibitoren der Leukotriensynthese, Leukotrienantagonisten, PLA2-Inhibitoren, PAF-Antagonisten und Prophylaktika gegen Asthma und Kombinationen davon. Eine besonders bevorzugte Kombination ist eine Kombination aus einem entzündungshemmenden Wirkstoff und einem Bronchodilator.
Alternativ dazu kann das pharmazeutisch wirksame Mittel jeder inhalierbare, systemisch wirksame Wirkstoff beliebigen Typs sein, einschließlich Antiarrhythmika, Tranquilizern, Herzglykosiden, Hormonen, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Antidiabetika, Wirkstoffen gegen Krebs, Sedativa, Analgetika, Antibiotika, Antirheumatika, Immuntherapeutika, antifungalen Wirkstoffen, Impfstoffen, antiviralen Wirkstoffen, Proteinen, Peptiden, Vitaminen und Kombinationen davon.
Das flüssige Rohmaterial wird in geeigneten Zerstäubern, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, beispielsweise in einer Sprühdüse (z.B. einer Zweistoffdüse), einem Ultraschall- oder Druckluftvernebler oder einer Sprühscheibe, zu Tröpfchen zerstäubt, wobei ein Ultraschallvernebler bevorzugt ist. Beispiele für Vorrichtungen, die bei diesem Verfahren eingesetzt werden, umfassen Ultraschallgeneratoren, wie sie unter dem Handelsnamen Omron NE-U12 und RBI Pyrosol 7901 vertrieben werden. Obwohl die in diesem Verfahren eingesetzten Zerstäuber keiner besonderen Einschränkung unterliegen, ist es empfehlenswert, einen Zerstäuber zu verwenden, der gleichförmige Tröpfchen mit konstanter Zusammensetzung und in einem spezifischen Größenbereich liefern kann. Solche Vorrichtungen eignen sich zur Herstellung von Trockenpulvern mit kontrollierter Zusammensetzung und mit einem zur Trockenpulverinhalation geeigneten Teilchengrößenbereich.
Die Tröpfchen des flüssigen Rohmaterials werden in einem Trägergas suspendiert, bevor sie durch einen beheizten Strömungsrohrreaktor geleitet werden. Das Trägergas muss bezüglich der Wirkstoffmoleküle und des Lösemittels inert sein. Es wird empfohlen, Stickstoffgas oder andere Inertgase zu verwenden. Die Temperatur des Trägergases ist üblicherweise Raumtemperatur. Um eine gleichmäßige Lösungskonzentration in den Tröpfchen in der Trägerphase aufrecht zu erhalten, ist es bevorzugt, das Trägergas vor dem Eintreten in den Zerstäuber durch eine Flasche zu leiten, die das gleiche Lösemittel wir das flüssige Rohmaterial enthält.
Weil die Tröpfchen bereits in dem Trägergas suspendiert sind, wenn sie in den Reaktor geleitet werden (d.h. die Tröpfchenbildung und der Strömungsreaktor sind getrennt), lassen sich der zeitliche Temperaturverlauf und die Verweilzeit eines jeden Tröpfchens und Produktteilchens besser steuern als bei dem herkömmlichen Sprühtrocknungsverfahren. Daher lassen sich eine ausgezeichnete Gleichförmigkeit der resultierenden Teilchen und eine enge Teilchengrößenverteilung gewährleisten.
Die in dem Trägergas suspendierten Tröpfchen werden durch einen Strömungsrohrreaktor geleitet, der bei einer konstanten Temperatur gehalten wird. Die Temperatur und die Strömungsgeschwindigkeit des Trägergases werden so eingestellt, dass das Lösemittel verdampft und der Kristallisationsprozess vollständig ablaufen kann. Die gebildeten Teilchen werden dann mit einem Elektrofilter, einem Fliehkraftabscheider, einem Planarfilter (z.B. Nylon) oder mit anderen Teilchensammlern aufgefangen.
Die Bedingungen für den Aerosolströmungsreaktor sind so gewählt, dass kristalline sphärische Teilchen aus homogenen Komponenten mit einer engen Teilchengrößenverteilung und rauer Oberfläche gebildet werden. Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser der Teilchen beträgt etwa 0,5 - 10 µm und vorzugsweise etwa 1-5 µm. Insbesondere ist es bevorzugt, dass mehr als 98 % der Masse in Teilchen mit einem Durchmesser von 5 µm oder weniger vorliegt und weniger als etwa 5 % der Masse in Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 µm oder weniger vorliegt. Es ist insbesondere bevorzugt, dass die aerodynamische Teilchengrößenverteilung dieser Teilchen zwischen etwa 0,5-10 µm und besonders bevorzugt zwischen etwa 1-5 µm liegt.
Die Teilchen liegen in kristalliner Form vor, d.h. der relative Kristallinitätsgrad ist vorzugsweise 90 % oder höher, besonders bevorzugt 95 % oder höher und ganz besonders bevorzugt 99 % oder höher. Der relative Kristallinitätsgrad kann auf Basis von Röntgenbeugungsaufnahmen bestimmt werden. Der Wert für den relativen Kristallinitätsgrad kann nach dem bekannten Verfahren der Verbreiterung der Beugungsmaxima (FWHM-Werte) berechnet werden.
Die Teilchen sind im Wesentlichen sphärisch, d.h. die sphärische Form ist bei Untersuchung mit einem Rasterelektronenmikroskop gleichmäßig und apparent. Die sphärische Form verringert die Kontaktfläche zwischen den Teilchen und verbessert dadurch die Aerosolisierung und die Deagglomeration der Teilchen beim Inhalieren.
Ganz allgemein ist die Oberfläche der sphärischen Teilchen rau, d.h. die Rauheit ist bei Untersuchung mit einem Rasterelektronenmikroskop über die gesamte Teilchenoberfläche gleichmäßig und apparent, und das Verhältnis von maximalem und minimalem Teilchendurchmesser liegt zwischen 1,001-1,5. Eine raue Oberfläche ist vorteilhaft, da sie die effektive Trennstrecke für die Teilchen erhöht und so wiederum die Aerosolisierungs- und Deagglomerationseigenschaften der Teilchen verbessert.
Falls gewünscht können zusammen mit den Wirkstoffen außerdem verschiedene, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe in die Teilchen eingebracht werden. Solche Hilfsstoffe umfassen z.B. Füllstoffe wie Lactose, Trägerstoffe und Stabilisatoren und dergleichen. In einem solchen Fall werden die Hilfsstoffe zusammen mit den Wirkstoffen in das flüssige Rohmaterial des Verfahrens gegeben. Diese in das Teilchen eingebrachten Hilfsstoffe liegen vorzugsweise ebenfalls in kristalliner Form vor. Besonders bevorzugt liegen wenigstens etwa 90 Gew.-% des Gesamtgewichts des Teilchens in kristalliner Form vor.
Um jedoch die Menge an anderem Material als den Wirkstoffen, das die Lunge potentiell erreichen kann, zu verringern, ist es bevorzugt, dass die Wirkstoffe wenigstens 90 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 99 Gew.-% des Gesamtgewichts der Teilchen ausmachen. Ganz besonders bevorzugt enthalten die Teilchen außer den Wirkstoffen kein anderes Material.
Die Teilchengröße kann durch Wahl des Zerstäubers und der Konzentration des flüssigen Rohmaterials oder durch Verwendung einer Apparatur zur Tröpfchengrößenmodifikation (z.B. eines Impaktors oder eines virtuellen Impaktors, oder durch größenselektives Sammeln von Teilchen, z.B. mit einem Zyklon) stromabwärts vom Strömungsreaktor auf beliebige Sollbereiche von Teilchengrößen gesteuert werden. Normalerweise ist dies jedoch nicht notwendig.
Obwohl der Strömungsrohrreaktor keinen besonderen Einschränkungen unterliegt, ist eher eine vertikale als eine horizontale Bauform zu empfehlen, um Auftriebseffekte und damit verbundene Verluste aufgrund von Umlaufströmung zu minimieren. CFD (Computational Fluid Dynamics)-Berechnungen haben gezeigt, dass es zu bevorzugen ist, dass das Aerosol gegen die Schwerkraft strömt, um gleichförmige Temperatur- und Strömungsfelder in der heißen Zone des Reaktors sicherzustellen. Strömung in irgendeine andere Richtung führt leicht zu unerwünschten Reaktorbedingungen. Das Reaktionsrohr wird vorzugsweise in einen Ofen gestellt, um eine gleichmäßige Reaktorwandtemperatur während des Prozesses aufrecht zu erhalten. Der Ofen kann jede Art sein, die bei niedrigen Temperaturen (weniger als 300 °C) eine ausreichende Temperatursteuerung (d.h. ± 1 °C oder weniger) besitzt. Die Temperatur des Ofens wird so eingestellt, dass sich die verarbeiteten Materialien nicht zersetzen. Üblicherweise liegt die gewählte Ofentemperatur zwischen etwa 30 und 300 °C und insbesondere zwischen etwa 70 und 200 °C. Da der Schmelzpunkt von Beclometasondipropionat bei etwa 210 °C liegt, kann die Ofentemperatur zur Herstellung von Beclometasondipropionatteilchen beispielsweise zwischen 30 und 200 °C und vorzugsweise zwischen 70 und 150 °C liegen.
Obwohl das Sammeln der Teilchen keinen besonderen Einschränkungen unterliegt, empfiehlt es sich, ein System zu verwenden, das beheizt werden kann, um eine Rekondensation zu verhindern. Zu diesem Zweck können Elektrofilter, Fliehkraftabscheider und/oder Filter eingesetzt werden. Dementsprechend werden der Teilchensammler und die Leitung vom Auslass des Strömungsreaktors zum Teilchensammler vorzugsweise auf eine Temperatur erhitzt, die über dem Siedepunkt der Lösung liegt, um zu verhindern, dass eine Rekondensation erfolgt. Die Temperatur sollte jedoch nicht zu hoch sein, damit sich das Material nicht zersetzt. Für in Ethanol gelöstes Beclometasondipropionat kann die Temperatur des Sammlers und der Leitung beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und 150 °C und vorzugsweise zwischen 100 und 120 °C konstant gehalten werden.
Die Teilchen können zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, Füllstoffen oder Trägerstoffen zu einer Zusammensetzung zum Inhalieren formuliert werden. Beispiele für geeignete feste Füll- oder Trägerstoffe umfassen Lactose, Dextran, Mannitol und Glucose, wobei Lactose bevorzugt ist. Beispiele für Aerosolträger umfassen Träger, die nicht auf Chlorfluorkohlenstoffen basieren, beispielsweise HFA (Hydrofluoralkan). Der Einsatz wässriger Trägerstoffe ist ebenfalls möglich. Übliche Hilfsstoffe umfassen Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservi erungsmi ttel.
Die Teilchen werden vorzugsweise in Form einer Trockenpulverzusammensetzung verabreicht. Die erhaltenen Teilchen liegen generell in Form einzelner (nicht agglomerierter) Teilchen vor, die sich als solche gut zur pulmonalen Arzneimittelabgabe durch Inhalation eignen, z.B. können sie direkt in Kapseln, Patronen, Blisterpackungen oder Reservoirs von Trockenpulverinhalatoren gefüllt werden. Falls gewünscht, können die Teilchen jedoch so ausgelegt werden, dass sie lose Agglomerate aus mehreren Einzelteilchen bilden, wobei diese Agglomerate bei Dispersion im inhalierten Luftstrom zu einzelnen Teilchen zerbrechen. Die Teilchen können auch mit pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien oder Exzipienten, die üblicherweise für Trockeninhalations-pulver verwendet werden, kombiniert werden. Solche Trägerstoffe können einfach als Füllstoffe oder zur Verbesserung der Dispergierbarkeit des Pulvers verwendet werden. Die Teilchen können beispielsweise im Gemisch mit Trägerteilchen, z.B. Lactose, verwendet werden, die eine höhere Teilchengröße als die Wirkstoffe haben, nämlich üblicherweise im Bereich von 5 bis 100 µm. Wenn die Zusammensetzung einen Trägerstoff enthält, beträgt die Gesamtmenge an Wirkstoffen üblicherweise etwa 0,1-50 % (w/w), vorzugsweise etwa 1-10 % (w/w), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Solche Zusammensetzungen können nach fachmännisch bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Teilchen können auch in Form einer unter Druck stehenden Suspension zur dosierten Inhalation verabreicht werden, wobei die Teilchen in einem unter Druck stehenden Aerosolträger suspendiert sind und mit einem Treibgas-Dosieraerosol (pMDI) zugeführt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Versuche näher erläutert, die den Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen.
Versuche
Alle erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen erfüllen die strengen Gehalts- und Reinheitsspezifikationen, die für pharmazeutische Produkte erforderlich sind.
Beispiel 1. Inhalationsteilchen, die Beclometasondipropionat, polymorphe Form I, enthalten
Herstellung des flüssigen Rohmaterials
Beclometasondipropionat ist ein Glucocorticoid, das in Wasser praktisch unlöslich, in Aceton und Chloroform unbegrenzt löslich und in Alkohol beschränkt löslich ist. Daher konnte das Lösemittel Aceton, Chloroform, Methanol, Ethanol oder ein anderer Alkohol sein. Bei den vorliegenden Versuchen wurde Ethanol als Lösemittel eingesetzt, da Ethanol nicht nur kostengünstig und leicht verfügbar ist, sondern auch weil er zur Herstellung pharmazeutischer Mittel empfehlenswert ist, weil er nicht toxisch ist.
Das flüssige Beclometasondipropionat-Rohmaterial wurde hergestellt, indem 1 g Beclometasondipropionatpulver bei Raumtemperatur in 40 ml Ethanol (99,5 %ig) gelöst wurde.
Aerosolsynthese
1a zeigt den Versuchsaufbau für die Teilchensynthese und die 1b und 1c zeigen optionale Konstruktionen, die zur Teilchenanalyse verwendet wurden. Das oben beschriebene flüssige Rohmaterial wurde mit einem Ultraschallzerstäuber (2) zerstäubt, der unter dem Handelsnamen RBI Pyrosol 7901 verkauft wird. Die resultierenden Tröpfchen, die in einem Trägergas suspendiert wurden, wurden anschließend durch einen beheizten Strömungsrohrreaktor (4) geleitet. Als Trägergas wurde Stickstoffgas mit einer konstanten Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 l/min verwendet. Um eine gleichmäßige Lösungskonzentration im Zerstäuber aufrecht zu erhalten, wurde das Trägergas durch Ethanol in einer Sättigungsflasche (1) geleitet, bevor es in den Zerstäuber gelangte. Ein vertikales Rohr, das in einen Ofen (3) eingeführt wurde, wurde zum Trocknen der Tröpfchen verwendet. Der verwendete Ofen war ein WTB Binder FD/FED 400 mit Temperaturschwankungen von ± 1 und ± 2 °C bei Temperaturen von 70 bzw. 150 °C. Das Rohr bestand aus Edelstahl und besaß einen Innendurchmesser von 29,7 mm und eine beheizte Länge von 800 mm. Die Ofentemperatur wurde auf 150 °C eingestellt. Die Mindestverweilzeit der Teilchen in der beheizten Zone unter den gewählten Verfahrensbedingungen betrug etwa 12 Sekunden. Aus der CFD-Berechnung ergibt sich, dass das Temperaturfeld gleichförmig ist und die Geschwindigkeit voll entwickelt und in der beheizten Zone nicht umlaufend ist.
Die resultierenden Teilchen wurden anschließend mit einem Elektrofilter (ESP) (5), der an einen Hochspannungsgenerator (6) angeschlossen war, gesammelt. Das Abgas wurde vom ESP über eine Tropfflasche (7) zum Auslass (9) geführt. 2 zeigt die schematische Darstellung eines ESP mit einem Einlass (16) und einem Auslass (19) für das Abgas. Der ESP bestand aus einer rohrförmigen Sammelplatte (20) aus Edelstahl mit einem Innendurchmesser von 10 cm und einer Länge von 50 cm. Auf die Mittelachse der Sammelplatte wurde ein Wolframdraht mit einem Durchmesser von 0,05 mm platziert und zwischen dem Draht und der Platte wurde eine Hochspannung (18) von 16 kV angelegt. Das starke elektrische Feld führte zu einer Koronaentladung (17) an dem Draht und lud die Gasmoleküle auf. Anschließend bildeten sich die Gasionen. Unter Einfluss des angelegten elektrischen Feldes wanderten diese Ionen durch den Raum zwischen dem Draht und der Platte. Bei der Wanderung stießen die Ionen mit den Aerosolteilchen zusammen, die auf diese Weise geladen wurden. Die geladenen Teilchen wanderten dann zu der geerdeten Oberflächenelektrode. Wenn die Teilchen auf die geerdete Platte trafen, wurden sie entladen und hefteten sich über Oberflächenkräfte an die Plattenoberfläche. Daher waren die aufgefangenen Teilchen ungeladen. Die Temperatur im ESP und in der Leitung vom rohrförmigen Rohrauslass zum ESP wurde bei einer konstanten Temperatur von 100 °C gehalten, um eine Kondensation von organischen Dämpfen und Luftfeuchtigkeit zu vermeiden. Ein Kondensationskernzähler (CPC) Modell 3022, in 1a als (8) dargestellt, wurde dazu verwendet, die Effizienz des ESP zu bestimmen. Die gesammelten Teilchen wurden dann von der Plattenoberfläche des ESP abgeschabt und anschließend in eine luftdicht verschlossene Glasflasche gegeben, um das Eindringen von Feuchtigkeit oder anderen Verunreinigungen zu vermeiden.
Charakterisierung
Analyse der Teilchengröße
Wie in 1b gezeigt, wurde die Teilchengrößenverteilung mit einem elektrischen Niederdruckimpaktor (12) (ELPI), der an ein Vakuum (13) angeschlossen war, gemessen. Die aus dem rohrförmigen Rohr austretenden Teilchen wurden mit einem Verdünnungsverhältnis von 1:10 in einen Verdünner (10) geleitet, bevor sie in den ELPI gelangten. In dem Verdünner war Abgasauslass (11) angeordnet. Um den Temperaturgradienten zu minimieren und so die Feuchtigkeitskondensation zu verringern, wurden der Verdünner, die Leitung zum Verdünner und die Gasleitung in den Verdünner mit Heizelementen beschichtet, die auf einer Temperatur gehalten wurden, die über dem Taupunkt der Lösung lag. Die 3a und 3b zeigen gravimetrisch gemessene normierte bzw. kumulative Masse-Größe-Verteilungen von Beclometasondipropionatteilchen. Es zeigt sich, dass innerhalb des gewünschten aerodynamischen Teilchengrößenbereichs, d.h. von etwa 1-5 µm, eine enge Größenverteilung erhalten wurde.
ii. Analyse von Teilchenkristallinität und Teilchenpolymorphie
Kristallinität und Polymorphie der Probe wurden mittels Röntgenpulver-beugung (Diffraktometer D500, Siemens GmbH, Karlsruhe, Deutschland) untersucht. Eine Kupfertarget-Röntgenröhre (Wellenlänge 0,1541 nm) wurde mit einer Energie von 40 kV x 40 mA betrieben.
Für die Röntgenbeugungsanalyse wurden 10 mg der Probe auf einen speziellen zylindrischen Einkristall-Miniprobenträger mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Höhe von etwa 1 mm aufgebracht.
Die Polymorphie des Pulvers wurde durch einen Vergleich des Beugungsmusters des Pulvers mit einem Referenzpulver von Beclometasondipropionat, das von Orion Corporation, Finnland, erhalten wurde, bestimmt. Die erhaltenen Muster waren identisch. Die Lage der Peaks unterschied sich nicht wesentlich voneinander und es waren keine zusätzlichen Peaks zu sehen. Daher wurde das hergestellte Pulver erwartungsgemäß als die bereits bekannte polymorphe Kristallform der Klasse I klassifiziert.
Der relative Kristallinitätsgrad des Pulvers wurde ebenfalls auf Basis der Röntgenbeugungsmuster bestimmt. Es ist anzumerken, dass das Pulver gut kristallisiert war. Die Maximumintensitäten waren scharf und lagen deutlich über den Background-Intensitäten. Der relative Kristallinitätsgrad von Referenzpulver und analysiertem Pulver ist in Tabelle 1 gezeigt. Die Berechnung basierte auf der Verbreiterung der Beugungsmaxima (FWHM-Werte) bei 11,3° und 18,4°. Man sieht, dass der relative Kristallinitätsgrad des Pulvers 21 % höher als der des Referenzpulvers ist. Tabelle 1. Relativer Kristallnitätsgrad von Referenzpulver und analysiertem Pulver

Chargennummer FWHM∅ (°) Relativer Kristallinitätsgrad (%)

Referenzpulver 0,33 79

Erhaltenes Beclometasondipropionatpulver 0,26 100
iii. Teilchenform und Oberflächenstruktur
Wie in 1c gezeigt, wurden Einzelteilchen auf der Oberfläche eines durchlöcherten TEM-Kohlefilmgitters (14) gesammelt, das an ein Vakuum (15) nach der Teilchensammlung angeschlossen war. Die Morphologie der Teilchen wurde dann mit einem Niedervolt-Feldemissions-Rasterelektronenmikroskop (FE-SEM) aufgenommen, das mit 2 kV Beschleunigungsspannung betrieben wurde. Die 4a bis 4d sind rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen des Pulvers (Vergrößerung x 20000 in den 4b, 4c und 4d und x 23000 in der 4a). Es zeigt sich, dass die Teilchen sphärisch mit rauer Oberfläche sind und einen Durchmesser von etwa 2-3 µm haben.
iv. Chemische Analyse
Die Produktreinheit wurde mit einem Hewlett-Packard HP 1090-Flüssigkeitschromatographen, der mit einem Diodenarray-Detektor ausgestattet war, analysiert. Die verwendete Säule ist eine Hewlett-Packard Hypersil ODS, 5 µm, 100x2,1 mm. Das analysierte Pulver wurde in 10 ml einer Mischung aus Wasser-Ethanol (27:75) gelöst und dann vor der Analyse verdünnt (1:50). Die Proben wurden mit dem Hochleistungsflüssigkeitschromatographen mit einem Diodenarray-Detektor (Wellenlänge 241 nm) analysiert und eine quantitative Analyse erfolgte mit externen Standards (sechs verschiedene Standardkonzentrationen). Als Elutionsmittel wurden Wasser (Lösemittel A) und Acetonitril (Lösemittel B) bei zweiminütiger Gradientenelution mit 65 % B und anschließender fünfminütiger Elution mit 100 % B bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,4 ml/min verwendet. Die Ofentemperatur wurde auf 40 °C eingestellt. Die Analyseergebnisse zeigten, dass das resultierende Pulver zu 100 % rein ist.
Beispiel 2. Trockeninhalationspulver

	Pro Dosis
Beclometasondipropionat	200 µg
Lactose-Monohydrat Ph. Eur.	8 mg

Die Teilchen von Beispiel 1 und ein Teil der Lactose werden in einen Mischer gegeben. Die Pulvermischung wird solange gemischt, bis sie homogen ist. Die Mischung wird gesiebt, um die Anzahl vorhandener Teilchencluster zu verringern. Anschließend wird die restliche Lactose zugegeben und das Pulver erneut bis zur Homogenität vermischt. Das Pulver wird in eine Vorratskammer des Dosierpulverinhalators Easyhaler (Marke der Orion Corporation) für 200 Dosen geschüttet.

Claims

Verfahren zum Herstellen von Teilchen, die zur pulmonalen Arzneimittelabgabe geeignet sind, umfassend die folgenden Schritte: Bereitstellen eines flüssigen Rohmaterials, das einen Wirkstoff umfasst; Zerstäuben des flüssigen Rohmaterials, um Tröpfchen zu erzeugen; Suspendieren der Tröpfchen in einem Trägergas; Leiten des Trägergases und der darin suspendierten Tröpfchen durch einen beheizten Strömungsrohrreaktor unter vorbestimmter Verweilzeit und vorbestimmtem Temperaturverlauf; und Sammeln der produzierten Teilchen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das flüssige Rohmaterial in Form einer Lösung ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Trägergas aus Stickstoffgas oder einem Inertgas ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Teilchen unter Verwendung eines Teilchensammelsystems gesammelt werden, das aus einer Gruppe bestehend aus einem Elektrofilter, einem Fliehkraftabscheider oder einem Filter ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Teilchensammelsystem auf eine Temperatur über der Taupunkttemperatur der Lösung erwärmt wird, um eine Kondensation zu verhindern.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Wirkstoff Beclometasondipropionat ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösungsmittel Aceton, Chloroform oder Ethanol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Teilchen eine vorbestimmte polymorphe Form aufweisen.