CN1819818A - 新方法 - Google Patents

新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1819818A
CN1819818A CNA2004800196007A CN200480019600A CN1819818A CN 1819818 A CN1819818 A CN 1819818A CN A2004800196007 A CNA2004800196007 A CN A2004800196007A CN 200480019600 A CN200480019600 A CN 200480019600A CN 1819818 A CN1819818 A CN 1819818A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
budesonide
drug
medicine
ultrasonic energy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800196007A
Other languages
English (en)
Inventor
菲利普·罗格达
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1819818A publication Critical patent/CN1819818A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B01D9/0054—Use of anti-solvent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0063—Control or regulation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0081—Use of vibrations, e.g. ultrasound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及高产率地生产具有狭窄粒径分布的小结晶颗粒的新方法。

Description

新方法
本发明涉及高产率地生产具有狭窄粒径分布的小结晶颗粒的新方法。这些颗粒尤其有用于通过肠胃外和吸入途径给药的治疗应用。本发明还易于实施、有效且不需要特殊的装置。本发明涉及将化合物溶解于合适的溶剂并且使用声波处理的可混溶沉淀剂从溶液中沉淀出所述颗粒。
1.介绍
控制颗粒粒径和结晶度对于所有制剂来说都是重要的。它们影响治疗效力、产品的稳定性(例如，聚集)和制造过程(例如，流动性)。
结晶度影响颗粒的稳定性。生产无定形的颗粒可导致不稳定的制剂，随着时间的流逝其可以恢复为更稳定的结晶形式，使得它们可能不适合所需的应用。发生这样的事情将整体上改变药物颗粒和制剂的物理特性。这样的产品的“贮藏期”将主要取决于所使用多晶形的稳定性；因此理想的是生产最稳定晶体性质的颗粒确保最佳的稳定性和最长的贮藏期。
颗粒粒径也是医药应用的一项重要因素。出于稳定性目的，控制悬浮液中的颗粒粒径是重要的，因为絮凝和聚集程度取决于此。对于吸入药物治疗，必须满足极其特定的狭窄粒径范围，以避免过早沉积，并确保渗透到下呼吸道。
已经认识到通过口腔和鼻途径吸入药物的治疗对于局部药物输送到肺部和全身性应用的重要性。呼吸道具有全程内在防御以防止可能致病的外界物质进入。其原因是在深部肺(呼吸管和肺泡)中存在最小程度的保护。因此，对于用于吸入治疗的药物，除了需要满足药物制剂的所有要求之外，还需要克服这些内在防御以确保有效的输送。较大的颗粒通常过早地除去，这主要由于早期碰撞和沉淀，导致在其作用位点可用度低。此外，非常小的颗粒要么通过正常呼吸运动(因为太小难以扩散，并沉积到肺部组织)除去或由于聚集和凝聚作用易于形成大块。
通常认为小于5μm的空气动力学直径适合用于吸入治疗。但是现在广泛接受的避免早期碰撞和沉淀的理想粒径范围远远低于该值。对吸入药物治疗进行的研究现在已经证实理想颗粒粒径范围为0.5-5μm。Lippmann等人1提供的数据表明在2.5-3μm的粒径范围获得了下呼吸道的最大沉积。因此用于吸入治疗的颗粒通常需要1-10μm的空气动力学直径，优选1-5μm，尤其是1-3μm。
用于吸入治疗的最常见制剂包括亲水化合物(例如沙美特罗和福莫特罗)和疏水化合物(例如布地奈德)。近来的例子是强效糖皮质激素，它广泛应用于呼吸道疾病如哮喘和慢性支气管炎的治疗。其作用方式是通过结合到细胞核内的甾类受体元件上来减少局部的炎症-随之整体抑制炎症的发作。由于受体的结合点和其反应取决于细胞核中产生的蛋白质，所以布地奈德起效时间长并且持续时间延长。福莫特罗也是一种治疗哮喘的长效药物，但是其起效快。它是一种轻度选择性β2-肾上腺素受体激动剂，它作用于下呼吸道内壁细胞中的平滑肌受体。产生非常小的颗粒将导致极深的渗透。它还将确保更多比例的药物到达所需的主要位点(支气管壁)。
因此在医药工业需要生产具有狭窄粒径分布的小结晶颗粒。当前使用的技术通常包括将从溶液沉淀出的结晶的粒径减小。这些结晶的颗粒往往粒径大，具有不均匀的外形和分布，在使用之前需要进一步的处理。碾磨和微粒化是选择的技术。这两项技术均采用大量机械能通过研磨和摩擦处理来减小较大颗粒的粒径。理论状态，大晶体将被分为较小结晶颗粒的均匀分布。但是，机械处理可损坏颗粒，随之改变其晶癖和形态学，即影响稳定性。此外，已知这些处理引起了污染问题，从而生产产率低并且主要得到无定形物质，并且后续的高输入机械能可以导致静电荷增加，促进颗粒逐渐聚集。
2.背景
盐析沉淀(即向药物溶液中加入混溶的非溶剂)通常产生结晶颗粒，避免了上述机械减小颗粒粒径的各种缺点。但是，有效的控制颗粒粒径始终是阻止其在工业上应用的困难。
向液体介质施加声能导致气体空隙产生(该方法称为空泡形成)。这些“气泡”被认为充当晶体的成核位点。另外，其随后的瓦解(称为内爆)产生剪切力，这导致较大的晶体碎裂。因此，在沉淀期间施加声能可控制和减小粒径。
使用声致结晶(sonocrystallisation)可消除晶体形成之后减小大小的需要，从而取消了机械处理步骤并由于防止了损失而增加了产率，节省了金钱和时间。
现在我们已经发明了一种结晶小颗粒的新方法，其是通过指定理想条件来控制用于制药物质生产的颗粒粒径和结晶度，该方法具有高产率，可重现并使用简便。
以前的研究不能生产这样小直径、狭窄分布和结晶性质的颗粒。我们已经发明了一种简单的沉淀方法，该方法可以在开口容器如烧杯中进行，而不必使用专门的装置。此外，我们已经优化了结晶步骤，现在可以指定理想条件来生产指定粒径范围内的颗粒。对于吸入治疗，我们能够确定理想条件来生产结晶颗粒，对于疏水性药物粒径在0.5-5μm内，对于亲水性药物粒径在1-10μm内。
美国专利US6,221,398B1描述了一种通过将药物溶液加入非溶剂中使吸入药物结晶化的方法。其声称所得颗粒小于10μm。但是，所采用的工序涉及使用专门的混合装置(例如，“ultraturrax”和“ystral”)。我们研究提出的方法仅使用任选的磁力搅拌器，由于声处理的混合作用从而可以取消搅拌器。如果喷雾干燥生产出的浆液(其本身就是颗粒减小工序)，则所述方法生产出dv(0.9)小于5.7μm的颗粒。因此，我们方法的优势在于不仅更加简易而且不需要进一步的处理。
国际专利WO00/38811描述了使用声能生产小于10μm颗粒，最优选1-3μm颗粒的方法。所采用的技术涉及如US6,221,398B1所述将药物溶液加入至非溶剂中。但是，所述方法利用复杂的反应器设计。我们的方法涉及带有将超声探头插入液体介质中的烧杯简单设计。所有研究药物的粒径分布均比我们研究项目的大。虽然生产出dv(0.5)值低至3.9μm的颗粒和dv(0.5)值低至1.64μm的2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪颗粒，但是粒径分布却颇宽，最低dv(0.9)为10.16μm。我们提出了一种更简易且更有效的方法，其粒径分布非常窄，dv(0.9)值小于5μm。
国际专利WO02/00199A1和WO02/00200A1利用如WO00/38811所述同样的复杂仪器。后一项专利描述了为了盐沉淀加入反离子，以及从溶液中收集晶体的复杂工序。前一项专利描述了防止颗粒生长的分离技术，包括蒸馏和冷冻。本项申请所提出的发明具有优势，因为它不具有由于使用专门反应器所带来的缺陷，也不需要后处理步骤。
美国专利US 2003/0051659 A1描述了使用超声结晶颗粒的方法。所得颗粒比我们研究项目所得颗粒大。声能能级与我们研究项目所使用的不是同一数量级的。最后，需要搅拌，而在本发明中其可以避免。
国际专利WO99/48475描述了在具有控制的粘度的介质中结晶颗粒的方法。控制粘度的方法之一是使用超声。但是，该专利没有涵盖可吸入范围内细颗粒的生产。
Ruch和
Figure A20048001960000071
的研究提出使用超声能量可以沉淀出1-10μm的布地奈德晶体。但是，他们研究得到的颗粒不具有狭窄的粒径分布，并且在我们实验室所进行的重复他们工作的实验表明所用的条件不是最合适的。经我们实验发现，冻干样品实际上导致颗粒生长。此外，我们设计了沉淀的理想条件并通过采用完全沉淀而非最小沉淀改变了所用的技术。实施例1证实了他们的技术不合适生产如本研究所得的狭窄分布的稳定小结晶颗粒。
Accentus Plc.的McCausland和Cains3，4，5所进行的研究描述了一件新装置，其组合了涡流混合和超声能量。他们声称生产了小于5μm的颗粒。但是在沉淀期间量大小，即没有得到干粉，而是测量了药物浆液。必须二次处理以提取干粉。在我们的发明中不存在这种情况。另外，实施我们的发明不需要复杂的专门装置。
3.发明描述
根据本发明的第一方面，本文提供了一种制备微米级(micro-size)结晶药物颗粒的方法，其包括在超声能量存在下，在容器中将药物溶液混合到非溶剂中。
本发明所述方法适合用于生产小且狭窄粒径范围的药用物质，尤其是用于吸入、口服(主要是悬浮液)和肠胃外治疗的药物以及载体。已经发现本发明方法对于生产平均几何直径为1-10μm、优选1-5μm并且尤其是1-3μm的结晶颗粒是有效的。
我们已经发现对于疏水性药物，该技术能得到高达95％的产率，对于亲水性药物产率高达70-85％。
已经限定了本发明的优选条件并在下面列出。
3.1药物类型
该方法设计用来处理亲水性和疏水性药物。这些药物可以是适合吸入治疗的药物，但不是排他的。
具体药物的例子包括莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、茶丙喘宁、克仑特罗、罗氟奈德和盐、萘多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、Symbicort(布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物)、特布他林、硫酸特布他林和碱、沙丁胺醇碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7基)乙氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺酰胺盐酸盐。所有的上述化合物可以是游离碱形式或者是本领域已知的可药用盐。
本发明可以等同应用于非吸入治疗药物，例如肿瘤药物、易瑞沙(Iressa)、和用于口服或肠胃外治疗的化合物。
3.2溶剂
根据本发明，适合与疏水性药物一起使用的溶剂包括氯仿和醇，优选乙醇和理想地甲醇。对于亲水性药物，醇是优选的溶剂，更优选短链醇(short-chain alcohol)，例如甲醇和乙醇。
3.3沉淀剂
沉淀剂应与药物溶液混溶以确保有效的沉淀。沉淀剂的选择取决于所使用的溶剂。对于疏水性药物合适的沉淀剂包括乙腈和水，优选水。对于亲水性药物合适的沉淀剂包括乙腈、1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙醚、乙醚、丙酮、乙酸乙酯，最合适的是乙醚和乙腈。
可以使用HFAs作为合适的溶剂和沉淀剂。由此可以直接声致结晶药物得到气雾剂。
该方法还可以用于从溶液中声致结晶混合物质。该方法尤其有用于合并了两种药物的制剂(联用治疗)。这种体系的例子包括使用乙腈从醇溶液中沉淀出的福莫特罗和布地奈德。
3.4体积
必须限定溶液和沉淀剂的体积，使用至少最小量的沉淀剂使得溶液变混浊来进行结晶，并且理想上，使用最大量的沉淀剂从溶液中沉淀出所有的物质，即完全沉淀(参见实施例2)。这些条件总结于表1中。
  药物   体积比(溶液：沉淀剂)
  疏水性   饱和的甲醇溶液   水
  建议的优选的   103   38
亲水性   饱和的甲醇溶液   乙腈
  建议的优选的   21   1115
  饱和的甲醇溶液   乙醚
  建议的优选的   11   113
表1：声致结晶的溶剂与沉淀剂体积比
3.5反应时间
为了发生全结晶，必须使药物溶液加入沉淀剂之后反应持续至少5分钟，优选15分钟并理想地大于20分钟。
3.6声致结晶参数
本发明中结晶所需的超声能量的量的特征在于其频率、振幅能量(amplitude powder)和脉冲(burst rate)。
本发明在操作频率24kHz下进行测试。20kHz以及以上范围的频率认为是合适的。
超声能量的振幅应为12-260μm，但优选40-210μm，并理想地为170-210μm。
超声探头获得的总能量输出应为至少300W/cm2，优选460W/cm2以及以上。
脉冲是声音发射和间歇的比值。其可以在10％至100％/秒之间调节。需要脉冲在5％-100％之间(即恒定应用)，理想地在5％-75％之间。
3.7混合
可以使用磁力搅拌器来缓和药物溶液加入沉淀剂中。应调节磁力搅拌器的设置速度以防止旋涡形成，因为这些旋涡趋向于消散超声能量的作用并会导致混合不充分。
3.8温度
为了得到最好的结果，应在低于50℃下进行沉淀，优选5-25℃，更优选5-15℃，并理想地在最低可能的温度下急性，在该温度下所述溶剂和沉淀剂仍为液体并且避免水凝结(参见实施例1)。
3.9水含量
可以加入少量水到亲水性药物溶液中以改进结晶和产生最小的颗粒。对于甲醇溶液，可以加入5-40％w/w的水，当使用乙腈作为沉淀剂时可以将其调节到20％w/w，使用乙醚时调节到30％w/w。对于声致结晶亲水性药物可以加入少量水或合适的极性溶剂。所加入水含量将取决于所用沉淀剂的类型，但是其应在1-50％w/w之间，优选10-40％w/w之间，理想地在20-40％w/w之间。
3.10过滤
通常通过真空过滤来分离结晶的颗粒。过滤器类型的选择取决于方法中所用的液体。膜或纤维滤器均可使用，其孔径小于0.45μm，优选0.2μm，但理想地为0.1μm。对涉及醇和水沉淀所优选的过滤器类型是硝酸纤维素，并理想地是PVDF。对涉及醇和乙腈和乙醚的方法应使用PTFE或聚碳酸酯滤器。
3.11生长阻滞剂
还可以使用诸如表面活性剂和聚合物的生长阻滞剂以限制声致结晶颗粒的大小。生长阻滞剂的选择对于本领域普通技术人员是已知的，并且包括环糊精、聚甲基丙烯酸衍生物(例如Eudragit)、PEG和PVP以及其它的可药用赋形剂。
4.实验
4.1使用装置
本实验所用的实验装置包括浸入夹套烧杯中的超声探头，该烧杯带有磁力搅拌器。沉淀剂装于烧杯中并使其达到平衡温度。用移液管将药物溶液加入至其中。
本实验所用的超声探头是安装了S3微尖声极的超声处理器UP 400S。其购自Dr Hielscher GmbH(Teltow，德国)。它是具有可变振幅和周期的固定超声处理器。最大振幅是210μm，因此根据该数据，20％的振幅为42μm，100％的为210μm。
4.2结晶操作
将适当体积的沉淀剂加入烧杯内，同时进行声处理。本发明一方面，在加入饱和溶液之前应开始声处理。用移液管或滴定管加入适当体积的饱和药物溶液。声处理所得悬浮液足够长的时间，然后过滤除去药物颗粒。可以将该固体颗粒置于冷冻干燥器中过夜以除去任何溶剂。发现，完全沉淀且超过12小时冻干的颗粒在粒径上与没有经过上述处理的颗粒没有差别(参见实施例6)。
所得颗粒由SEM(颗粒形状)、XRPD(结晶度)和粒径分级进行表征。
4.3粒径分级
使用安装了100mm透镜的Malvern Mastersizer 2000，按照激光散射对所述颗粒进行粒径分级。2H，3H全氟丙烷(简写为HPFP)(亲水性药物)和水(疏水性药物)用作悬浮介质。在需要时，将Triton X100加入所述液体中以增加稳定性。使用下述粒径分级参数(见表2)。
  药物   疏水性   亲水性
分散剂   0.04％Triton X100的水溶液   0.04％Triton X100的HPFP溶液
  药物的RI   1.580+i 0.01   1.61+i 0.01
  分散剂的RI   1.330   1.263
  预分散   声处理10分钟
  模糊度   10％-25％
表2：Mastersizer 2000进行粒径分级所用的参数
4.4XRPD.
在室温下，使用安装了闪烁检测器(Bruker AXS，Congleton，Cheshire，UK)的Siemens D5000X-射线粉末衍射仪进行XRPD。标准条件是：Cu Kα辐射(λ＝1.5406，40mA，45kV)，2-70°2θ，发散狭缝0.5°，反散射狭缝0.5°和接收狭缝0.2mm。通常采用零背景固定器收集数据，该固定器上薄薄地铺了一层大约10mg的化合物。该固定器由单晶硅制成，沿着非衍射平面切割，然后抛光得到光学消光。在该表面上入射的X-射线由布拉格消光所消除。当得到较大量的批次时，使用标准固定器分析大约300mg的样品。
4.5SEM.
使用LEO430 SEM(Cambridge，UK)研究所述颗粒的形态学。在分析之前，使用胶粘碳盘将少量样品固定在铝桩上，并用Polaron SC7640溅射涂敷器溅射涂敷金钯薄膜5分钟。
5.实施例
5.1实施例1：在没有声能的情况下，温度对疏水性药物结晶的影响
将10ml的饱和布地奈德甲醇溶液加入连有水浴的夹套烧杯中。除了控制温度之外，将该烧杯放在磁力搅拌器上面，设定搅拌器速度以致于避免旋涡形成。用滴定管加入水至溶液变混浊。然后混合15分钟。过滤并冻干样品之后，对其进行分析。
这些颗粒的粒径分级结果总结于表3中。图2和3显示了平均直径和产率随温度的变化。
温度(℃)   直径(μm)   产率(％)   水的体积(ml)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  5   11.4   21.6   38.2   57.5   2.7
  10   13.0   24.8   43.7   55.7   2.7
  15   8.5   18.8   35.3   51.5   2.9
  20   10.2   21.4   39.6   58.9   3.1
  25   11.2   22.9   41.1   63.3   3.8
表3：在没有声处理的情况下，在不同温度下的颗粒直径、结晶产率和沉淀布地奈德所需水的体积
理论认为温度的降低会导致更缓慢的晶体形成，产生出更小且更均匀的形状。但是，温度降低到15℃以下不会产生更小的晶体，反而稍微增加了它们的大小。其原因可归结于烧杯和过滤装置侧壁的凝结作用。这会引起更多的布地奈德沉淀，并促使沉淀的颗粒生长(通过Oswald成熟)，形成更大的颗粒。图4说明了该理论；其显示了布地奈德产率从25℃到15℃的降低。但是15℃以下产率增加，虽然减少了沉淀剂的体积(图3)。该信息还使我们得出下述结论：温度降低导致更易于沉淀，但是不会导致较早的沉淀。如果后者是真的，那么沉淀剂体积的减少将不会导致布地奈德在25-15℃产率百分数的减少。随着温度的降低，沉淀减缓。
所得颗粒的SEM图片表明了温度的降低增加了晶体形状的规则性。图5a(25℃)显示了在较高温度下，晶体要么群聚在一起，要么表面生长比较突出。另外，与图5d(5℃)相比，有许多较小的生长，从而证实了下述理论：在较低的温度下形成更加均匀和更小的晶体。
上述得到的数据证实了温度降低对于颗粒直径的作用。该数据确证了温度的降低减小了所形成晶体的颗粒粒径。因此，理想的结晶温度是在避免凝聚的同时的最低可能温度。但是随着温度的降低，引发沉淀所需的最小水量也随之减少，在5℃达到坪值。
5.2实施例2：在过量沉淀剂和没有声处理的情况下，温度对疏水性药物结晶的影响
使用完全沉淀重复上述研究，即加入过量的水，得到下述结果(参见表4和图6)。
  水体积(ml)   直径(μm)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  5   5.75   12.01   23.26
  10   5.91   14.76   31.37
  15   5.94   13.76   28.83
  20   6.69   16.66   36.81
  25   7.61   17.82   36.45
表4：在没有声处理的情况下，温度对完全沉淀所得的布地奈德颗粒粒径的影响
在图7中已经再现了结晶颗粒的SEM图片。从溶液中完全沉淀所得的布地奈德颗粒的图片表明，在最小沉淀期间，较薄的薄片簇相对于所形成的八面晶体更易于形成。测试了这些“薄片”的XRPD并且所得结果证实了该样品是晶体(参见图8)。
用饱和量的沉淀剂所形成的颗粒比用最小水量所形成的颗粒小。过量的沉淀剂有助于形成更小的颗粒。
5.3实施例3：疏水性药物和亲水性药物之间晶体特性的比较
按照实施例1所述方法进行。在同样的条件下，不使用声处理沉淀布地奈德和福莫特罗，以观察它们在晶体形状和大小上的差别。在沉淀时使用了下述参数(表5)。
  药物
  布地奈德  福莫特罗
  溶液   10ml饱和的布地奈德甲醇溶液  2ml饱和的福莫特罗甲醇溶液
  沉淀剂体积   2.7ml水   10.1ml水
  过滤器   0.1μm PVDF durapore滤膜   0.2μm PTFE滤膜
  温度   10℃
  时间   15分钟
  搅拌   有
表5：在没有声处理情况下，用于比较疏水性和亲水性药物之间颗粒粒径和形状的沉淀条件
得到了下述结果(表6)：
药物   直径(μm)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  布地奈德   13.0   24.8   43.7
  福莫特罗   6.4   19.3   41.1
表6：在没有声处理情况下，在10℃下从饱和甲醇溶液中结晶出的亲水性和疏水性药物之间粒径的比较
结果表明这两种药物均以相似的粒径分别结晶，并且福莫特罗具有较宽的临界直径范围。
SEM图片(图9)表明福莫特罗样品不含有大小均匀的颗粒。相反，该图片显示存在一些非常大的聚集体(或者大量生长的单晶)，并伴随有一些较小的晶簇。与相同条件下沉淀的布地奈德相比(参见图5c)，福莫特罗在形状上更加不规则。
5.4实施例4：沉淀剂体积对疏水性药物结晶的影响
采用与实施例1相同的方法。在15℃进行该实验。在加入沉淀剂(水)之前将超声探头插入药物溶液中并开启开关。调节加入至布地奈德溶液中的水体积，同时保持下述参数恒定(参见表7)。
  条件
  溶液   15ml饱和的布地奈德甲醇溶液
  温度   15℃
  时间   15分钟
  过滤器   0.1μm PVDF durapore滤膜
  搅拌   有
声能   振幅   100％
  周期   0.75
表7：疏水性药物的声致结晶条件
获得了下述结果(参见表8和图10)：
  水的体积(ml)   直径(μm)   产率(％)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  5   3.32   8.63   17.4   69.0
  7.5   2.48   6.77   15.3   84.3
  10   2.72   7.02   14.4   87.2
  12.5   2.27   5.89   12.1   91.3
  15   2.10   5.44   11.2   95.8
  20   2.29   5.82   11.8   94.9
  25   2.15   5.01   10.6   96.9
  30   1.70   2.80   4.71   92.8
  40   1.63   2.60   4.23   69.0
  45   1.72   2.73   4.38   84.3
表8：在改变沉淀剂(水)的体积的情况下，在15℃从饱和的甲醇溶液中声致结晶得到的布地奈德的粒径和产率
该实施例显示了声处理相当大程度地减小了颗粒的粒径。增加沉淀剂的体积降低了颗粒的粒径，直至达到较低的界限。
图11中绘制出了布地奈德的产率，并且表明了向15ml饱和布地奈德溶液中加入25ml水后，沉淀出几乎所有的药物。
SEM图片(图12)显示了声致结晶完全沉淀布地奈德得到了与非声致结晶完全沉淀的布地奈德不一样的晶体(参见图7)。
XRPD分析(参见图13)显示了所得颗粒是晶体。实际上，与图8的比较说明这些晶体是相同的。
由该实施例我们已经发现了水与饱和的布地奈德甲醇溶液的所需比例是：
-最小沉淀为：3∶10
-最佳沉淀为：8∶3
5.5实施例5：沉淀剂体积对亲水性药物结晶的影响
实验细节参见实施例1，并且具有下述改动：使用富马酸福莫特罗二水合物在甲醇中的饱和溶液，乙腈作为沉淀剂，并且保持下述参数恒定(表9)。
  条件
  溶液   2ml饱和的福莫特罗甲醇溶液
  温度   15℃
  时间   15分钟
  过滤器   0.2μm PTFE聚丙烯衬膜
  搅拌   有
  声能   振幅   100％
  周期   0.75
表9：通过声致结晶沉淀亲水性药物的参数得到了下述结果(表10)。
  水的体积(ml)   直径(μm)   产率(％)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  12.5   4.76   11.85   24.18   85.0
  25.0   5.39   18.65   39.84   85.5
  37.5   3.65   12.35   31.84   94.7
  50.0   4.39   13.22   30.33   86.9
  62.5   4.55   11.72   24.93   96.3
表10：在改变沉淀剂(乙腈)的体积的情况下，在15℃从饱和的甲醇溶液中声致结晶得到的福莫特罗的粒径
该结果表明即使使用声能从药物溶液中完全沉淀出福莫特罗，仍产生出大的颗粒。仅有大约10％的颗粒在理想粒径范围内。这将在图14中被进一步证实。
图15显示了可以得到大于95％的产率。在50ml的乙腈体积时，福莫特罗产率存在不同寻常的下降。这是由于过滤浆液所致。当沉淀后直接测量悬浮液粒径时(不过滤)，得到了较小的直径，dv(0.9)值为11.16μm，而粉末的为30.33μm。这表明过滤时候发生晶体生长。这可以通过合适的过滤得以补救。
可以通过如进一步所示加入水来得到较小的颗粒。
5.6实施例6：时间对疏水性药物声致结晶的影响
实验细节参见实施例1，并且具有下述改动：在声处理的同时将药物溶液加入沉淀剂中。为了完全沉淀布地奈德，改变声致结晶的时间，同时保持下述参数恒定(表11)。
  条件
  溶液   6ml饱和布地奈德的甲醇溶液
  沉淀剂体积   16ml水
  温度   15℃
  过滤器   0.1μm PVDF durapore滤膜
  搅拌   有
声能   振幅   20％
  周期   0.25
表11：时间对布地奈德声致结晶影响研究的参数得到了下述结果(表12，图16)：
  时间(分钟)   直径(μm)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  5   2.36   4.34   8.21
  10   2.16   3.62   6.08
  15   2.03   3.51   6.38
  20   1.97   3.29   5.54
  25   1.97   3.36   5.76
  30   2.03   3.35   5.57
  60   1.78   2.93   4.89
表12：时间对在15℃从饱和甲醇溶液中声致结晶的布地奈德颗粒的直径的影响
图16显示了随着时间的增加，声致结晶的布地奈德的粒径减小直至达到坪值。在0-20分钟产生了最大的作用，此后粒径仅有相对小的减小。
因此，声致结晶的最佳时间是大于5分钟，优选大于15分钟，最优选大于30分钟。
5.7实施例7：超声能量的振幅和周期对疏水性药物声致结晶的影响
实验细节参见实施例6，并且具有下述改动：沉淀剂体积保持恒定同时改变超声探头的振幅。保持下述参数恒定(表13)。
  条件
  溶液   6ml饱和布地奈德的甲醇溶液
  沉淀剂体积   16ml水
  温度   15℃
  时间   15分钟
  过滤器   0.1μm PVDF durapore滤膜
  搅拌   有
表13：超声能量振幅对布地奈德声致结晶影响研究的参数得到了下述结果(表14，图17和18)。
周期 振幅   直径(μm)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  0.25   20   2.03   3.51   6.38
  0.25   40   1.89   3.25   5.68
  0.25   60   1.77   3.03   5.26
  0.25   80   1.68   2.78   4.87
  0.25   100   1.67   2.79   4.80
  0.50   20   2.10   3.42   5.61
  0.50   100   1.42   2.37   4.08
  0.75   20   1.94   3.11   5.03
  0.75   100   1.45   2.46   4.32
  1.00   20   1.74   2.92   4.98
  1.00   100   1.88   3.18   5.41
表14：在改变超声能量周期和振幅的情况下，在15℃
从饱和甲醇溶液中声致结晶的布地奈德颗粒的粒径
图17显示了通过增加超声能量的振幅降低了粒径。该图似乎表明达到了坪值，这表明仅通过控制振幅获得了较低限度的粒径。
图18显示了增加超声能量的周期也会降低粒径，在高周期达到坪值。使用超声能量减小粒径具有极限，此后再改变超声参数将不起作用。
该数据证实了声致结晶的最佳参数是0.5周期和100％振幅，即间歇式周期和210μm。
5.8实施例8：水含量对亲水性药物声致结晶的影响
实验细节参见实施例6，并且具有下述改动：使用水含量变化的富马酸福莫特罗二水合物在甲醇中的饱和溶液。研究了乙醚和乙腈作为沉淀剂时的水的作用。使用下述参数(表15)。
  条件
  溶剂   甲醇
  温度   15℃
  过滤器   0.2μm PTFE聚丙烯衬膜
  搅拌   有
声能   振幅   100％
  周期   0.75
表15：水含量对亲水性药物声致结晶影响研究的参数得到了下述结果(表16，图19和20)。
沉淀剂   药物溶液中的水含量(％)   直径(μm)   产率(％)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
  乙醚   5   2.65   8.97   38.61   49.0
  10   2.57   17.26   46.28   53.0
  20   2.67   8.16   25.64   65.5
  30   2.31   6.44   19.35   84.7
  40   2.92   11.55   32.03   70.6
  乙腈   11.11   2.50   5.60   11.24   47.4
  20.00   2.18   5.13   11.26   60.9
  20.00*温度：5℃ 2.02 4.43 9.05 66.1
  33.33   2.50   7.01   30.56   62.4
表16：在改变超声能量周期和振幅的情况下，在15℃从饱和甲醇溶液
中声致结晶的布地奈德颗粒的粒径
图19-22中用乙腈和乙醚进行的福莫特罗沉淀说明了存在加入最佳水量来帮助结晶。在该值之下，形成大的颗粒，然而在该值之上，得到了双结点粒径分布，虽然该分布在所需粒径范围内。
生产出在理想粒径范围内的小颗粒。但是，较大颗粒的次级峰表明过量的水会促进晶体生长。
得到最小粒径的福莫特罗颗粒的理想含水量是对于乙醚为30％w/w，和对于乙腈为20％w/w。
关于沉淀所得福莫特罗的产率，使用乙醚作为沉淀剂得到的最大值为大于80％w/w，乙腈作为沉淀剂得到的最大值为大于60％w/w。对于后者，如图20中所示获得了坪值。但是，在最大浓度时，产率发生了急剧的下降，可能因为水与乙醚低的混溶性。
虽然使用乙腈沉淀得到的福莫特罗的产率较低，但是无庸置疑地，所得颗粒直径较小。因此对于dv(0.9)小于12μm的较小颗粒，乙腈是优选的沉淀剂。
使用乙腈和乙醚沉淀得到的样品的SEM分析(图23和24)表明了这两种样品的晶体形状十分相似。但是，使用乙腈得到的那些样品更长并呈针状。
给出了使用乙腈和乙醚得到最小颗粒的XRPD数据(图25和26)。证实使用这两种沉淀剂得到的颗粒导致相似的晶体形成。这增加了本方法的又一个优点，即所用溶剂的类型不会影响声致结晶样品的结晶度。
5.9实施例9：冻干对声致结晶样品的影响
实验细节参见实施例6，并且具有下述参数(表17)。
  条件
  溶液   15ml饱和的布地奈德甲醇溶液
  沉淀剂体积   30ml水
  温度   15℃
  时间   15分钟
  过滤器   0.1μm PVDF durapore滤膜
  搅拌   速度6
声能   振幅   100％
  周期   0.75
表17：冻干对声致结晶颗粒影响研究的参数
得到下述结果(表18)。在第一组条件中(药物悬浮液取样)，过滤之后不经进一步干燥就进行颗粒粒径分级。在第二组条件中，过滤颗粒并冻干以除去溶剂，然后分级粒径。
条件   直径(μm)
  dv(0.1)   dv(0.5)   dv(0.9)
    过滤   1.81   2.88   4.64
    过滤并冻干   1.70   2.80   4.71
   表18：冻干对在15℃从饱和甲醇溶液中声致结晶的
              布地奈德颗粒粒径的影响
结果表明虽然经过冻干的颗粒粒径存在轻微的改变，但这可以忽略不计。这可以得出过滤之后冻干对于粒径具有可以忽略的作用。
6 参考文献
1-Albert R.E.，Lippmann M.，Yeates D.B.Deposition，retention，andclearance of inhaled particles，Brit.J.Ind.Med.1980，37，337-362.
2-Ruch F.， E.Preparation of micrometer sized布地奈德particles by precipitation.J.Colloid and Interface Sci.2000，229，207-211.
3-Cains P.W.，McCausland L.J.Sonocrystallisation-ultrasonicallypromoted crystallisation for the optimal isolation of drug actives.Drug Del.Sys.&Sci.2002，2，47-51.
4-Kelly D.R.，Harrison S.J.，Jones S.，Masood M.A.，Morgan J.J.G Rapidcrystallisation using ultrasonic irradiation-sonocrystallfisation.TetrahedronLetters 1993，34(16)，2689-2690.
5-Cains P.W.，McCausland L.J.Crystallisation with ultrasound.Ind.trasound.Ind.Pharm.2002，25，12-13.

Claims (20)

1.一种制备微米级结晶药物颗粒的方法，其包括在超声能量存在下，在容器中将药物溶液混合到非溶剂中。
2.根据权利要求1的方法，其中所述药物是亲水性药物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中亲水性药物的溶剂是小链醇。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中亲水性药物的溶剂是甲醇。
5.根据权利要求1至4的方法，其中亲水性药物的反溶剂是乙腈、1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙醚、乙醚、丙酮、乙酸乙酯。
6.根据权利要求1至4的方法，其中亲水性药物的反溶剂是乙醚或乙腈。
7.根据权利要求1的方法，其中所述药物是疏水性药物。
8.根据权利要求1或7的方法，其中疏水性药物的溶剂是小链醇或氯仿。
9.根据权利要求8的方法，其中疏水性药物的溶剂是甲醇或氯仿。
10.根据权利要求7至9的方法，其中疏水性药物的反溶剂是乙腈或水。
11.根据权利要求7至9的方法，其中疏水性药物的反溶剂是水。
12.根据权利要求1的方法，其中所述药物选自莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、茶丙喘宁、克仑特罗、罗氟奈德和盐、萘多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、Symbicort(布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物)、特布他林、硫酸特布他林和碱、沙丁胺醇碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7基)乙氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺酰胺盐酸盐。
13.根据权利要求1至11任一项的方法，其中所述溶液还含有水。
14.根据权利要求1至13任一项的方法，其中超声能量的频率为20kHz或更大。
15.根据权利要求1至14任一项的方法，其中超声能量的振幅为12-260μm。
16.根据权利要求1至15任一项的方法，其中超声能量的脉冲是10％-100％/秒。
17.根据权利要求1至16任一项的方法，其中反应温度为5-25℃。
18.根据权利要求1至17任一项所定义的方法制备的药物。
19.根据权利要求18的药物，其是莫米松、异丙托溴铵、噻托溴铵及其盐、沙美特罗、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、茶丙喘宁、克仑特罗、罗氟奈德和盐、萘多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物、Symbicort(布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物)、特布他林、硫酸特布他林和碱、沙丁胺醇碱和硫酸沙丁胺醇、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7基)乙氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺酰胺盐酸盐。
20.根据权利要求18或19任一项的的药物，粒径为1-10μm。
CNA2004800196007A 2003-07-07 2004-07-05 新方法 Pending CN1819818A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0302029A SE0302029D0 (sv) 2003-07-07 2003-07-07 Novel process
SE03020294 2003-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1819818A true CN1819818A (zh) 2006-08-16

Family

ID=27764955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800196007A Pending CN1819818A (zh) 2003-07-07 2004-07-05 新方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20060188579A1 (zh)
EP (1) EP1648414A1 (zh)
JP (1) JP2007527381A (zh)
KR (1) KR20060052779A (zh)
CN (1) CN1819818A (zh)
AU (1) AU2004255517A1 (zh)
BR (1) BRPI0412445A (zh)
CA (1) CA2531025A1 (zh)
IL (1) IL172771A0 (zh)
MX (1) MXPA05014075A (zh)
NO (1) NO20060607L (zh)
SE (1) SE0302029D0 (zh)
WO (1) WO2005004847A1 (zh)
ZA (1) ZA200600110B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102807585A (zh) * 2012-08-06 2012-12-05 广西田园生化股份有限公司 一种采用超声波辅助技术结晶毒氟磷的方法
CN103588846A (zh) * 2012-08-15 2014-02-19 重庆华邦制药有限公司 一种丙酸氟替卡松微粒的制备方法及其用途
CN109988074A (zh) * 2018-06-01 2019-07-09 药璞(上海)医药科技有限公司 一种适合药用的硫酸特布他林晶型b的制备方法
WO2022134000A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 深圳晶泰科技有限公司 连续激发结晶的方法及系统

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20032054A1 (it) * 2003-10-22 2005-04-23 Monteres S R L Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare.
ATE552032T1 (de) * 2005-07-14 2012-04-15 Lithera Inc Verbesserte lipolytikum-formulierung mit hinhaltender wirkstofffreigabe für die arealbehandlung von fettgewebe
AU2007313077B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-02 Neothetics, Inc. Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease
GB0806873D0 (en) * 2008-04-16 2008-05-21 Breath Ltd Steroid nebuliser formulation
MX2011000405A (es) * 2008-07-18 2011-03-04 Prosonix Ltd Proceso para mejorar la cristalinidad.
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
SG182485A1 (en) * 2010-01-15 2012-08-30 Lithera Inc Lyophilized cake formulations
EP2618818A4 (en) 2010-09-22 2014-10-29 Map Pharmaceuticals Inc CORTICOSTEROID PARTICLES AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
GB2485885B (en) 2010-11-24 2015-06-17 Neothetics Inc Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging
CN103429267B (zh) * 2011-01-09 2016-05-04 Anp科技公司 疏水分子诱导的支化聚合物集合体及其用途
US9855538B2 (en) 2013-03-08 2018-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ultrasonic method and apparatus for producing particles having a controlled size distribution

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
GB9828721D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
NZ529258A (en) * 2001-05-05 2004-07-30 Accentus Plc Formation of small crystals
GB0125604D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Glaxo Group Ltd Novel process
WO2004034943A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Process and reactor for the manufacture of powders of inhalable medicaments

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102807585A (zh) * 2012-08-06 2012-12-05 广西田园生化股份有限公司 一种采用超声波辅助技术结晶毒氟磷的方法
CN102807585B (zh) * 2012-08-06 2015-08-12 广西田园生化股份有限公司 一种采用超声波辅助技术结晶毒氟磷的方法
CN103588846A (zh) * 2012-08-15 2014-02-19 重庆华邦制药有限公司 一种丙酸氟替卡松微粒的制备方法及其用途
CN103588846B (zh) * 2012-08-15 2016-08-03 重庆华邦制药有限公司 一种丙酸氟替卡松微粒的制备方法及其用途
CN109988074A (zh) * 2018-06-01 2019-07-09 药璞(上海)医药科技有限公司 一种适合药用的硫酸特布他林晶型b的制备方法
WO2022134000A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 深圳晶泰科技有限公司 连续激发结晶的方法及系统

Also Published As

Publication number Publication date
NO20060607L (no) 2006-04-07
MXPA05014075A (es) 2006-03-02
SE0302029D0 (sv) 2003-07-07
BRPI0412445A (pt) 2006-09-19
EP1648414A1 (en) 2006-04-26
ZA200600110B (en) 2007-01-31
JP2007527381A (ja) 2007-09-27
US20060188579A1 (en) 2006-08-24
CA2531025A1 (en) 2005-01-20
WO2005004847A1 (en) 2005-01-20
AU2004255517A1 (en) 2005-01-20
KR20060052779A (ko) 2006-05-19
IL172771A0 (en) 2006-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1819818A (zh) 新方法
CN1032469C (zh) 制备杂环酰胺衍生物新物理形态的方法
CN1335787A (zh) 制备结晶颗粒的设备和方法
CN1870980A (zh) 控释无菌阿立哌唑注射剂和方法
CN1303974C (zh) 用于干粉吸入器的载体颗粒
CN1024275C (zh) 制备形态均匀的噻唑衍生物方法
CN1334723A (zh) 粉末的改进或与粉末有关的改进
CN1062291A (zh) 药物
CN1424909A (zh) 吸入器装置中使用的制剂
CN1175904A (zh) 无机气凝胶在制药中的用途
CN1620333A (zh) 制备结晶颗粒的设备和方法
CN1059911A (zh) 孕二烯酮糠酸酯-水合物及其制备方法和药用组合物
CN1298312C (zh) 物质微粒的制备方法、物质微粒及其药物组合物
CN1886383A (zh) 无定形罗苏伐他汀钙的制备方法
CN1852713A (zh) 孟鲁司特钠的多晶型
CN1276927C (zh) 维生素d衍生物结晶及其制备方法
JP2004500985A (ja) 新規な結晶粒子製造方法
CN1874998A (zh) 1－苄基－4－[(5,6－二甲氧基－1－二氢茚酮)－2－基]甲基哌啶草酸盐(多奈哌齐草酸盐)及其多晶型物
CN1420764A (zh) 药物制剂及其制备方法
CN1658839A (zh) 干粉组合物
CN1636595A (zh) Epi－hne蛋白质干粉
CN1600785A (zh) 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法
CN1498216A (zh) 新的奥丹西隆盐酸盐晶体和溶剂化物及其制备方法
CN1886371A (zh) 氟伐他汀钠多晶型物的制备方法
CN1205182C (zh) 甲磺司特晶体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication