CN1409627A - 制备晶粒的新装置和方法 - Google Patents

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Abstract

制备晶粒的新装置和方法。一种适用于吸入疗法的物质晶粒的制备设备，包括：(i)用于液体溶剂中溶解所述物质的第一储器3；(ii)可与液体溶剂混溶的所述物质的液体逆溶剂的第二储器3；(iii)具有第一和第二切向入口和轴向出口的圆柱形混合室2；(iv)用于将第一和第二储器的内容物以各自独立控制的流速分别通过第一和第二入口输送至混合室中的装置，来自入口和出口的这些液体流在圆筒形混合室中形成涡流而完全混合，由此使该物质的晶粒发生沉淀；和(vi)用于收集从混合室的出口排出的液体流中悬浮的晶粒的装置5。

Description

制备晶粒的新装置和方法
本发明涉及一种制备用于吸入疗法的晶粒的新设备。本发明还提供了制备这种晶粒的方法。
生产许多产品尤其是药物产品的工业方法需要制备具有确定粒度分布的纯物质。纯物质通常通过从不很纯的溶液沉淀而制得。当沉淀发生较缓慢(例如超过约数小时)时，晶体通常成为非均一的外形和较大的粒度。
在吸入疗法领域中，治疗分子一般需要“适于吸入”的粒度，通常是指空气动力学直径为1-10μm、特别是1-5μm、尤其是1-3μm。通常用于吸入治疗剂的载体分子(如乳糖)需要相当大的空气动力学直径以便它们穿透入上呼吸道的程度不会与活性成分相同，通常认为100-150μm的空气动力学直径是适宜的。但是这只是一般的情况，为了某些目的，可能会优选较小粒度的载体，甚至其大小可与治疗物质相比。
具有吸入疗法所需粒度的颗粒常规上是通过粉化或微粉化的方法制备的。根据所采用的确切条件，这些方法所能产生的颗粒分布包含着具有适当粒度的颗粒级分。粉化方法适用于制备上述的较大颗粒，微粉化则适用于上述较小的颗粒。然而，粉化和微粉化有许多缺点，包括具有所需粒度的级分相对较小，这就有可能主要产生一种比所需粒度更细的级分(例如，如果影响生物利用度，则这样的颗粒是有害的)，并且产品的损耗通常可能相当大。微粉化产品的另一个性能是所产生的颗粒表面通常实质上是非晶形的(即，具有极小的结晶度)。如果存在非晶形区转化为更稳定的结晶态的趋势，这可是不希望有的。另外，非晶形物质较结晶物质更易受不良吸湿性的影响。而且微粉化方法的有效性对要微粉化的物质的晶体硬度极为敏感，其结果是难以将一些物质的颗粒度降低到某一大小以下。在这些情况下，进一步微粉化就会导致粒度分布加宽(大部分是由于更精细颗粒的产生)而不降低堆平均直径(MMD)。
快速沉淀(例如由于逆溶剂稀释溶液)可产生适合大小的晶粒，但是众所周知这种技术难以控制且在制药工业尤其是有关吸入产品中还未被广泛认可。
在EP A-646407、EP-A-0449454、GB2253162B和EP-B-0153843中特别描述了用“涡流混合器”混合液体的方法。
我们现在发明了一种适用于吸入疗法的颗粒的新制备方法和装置，它克服或实质上避免了一种或多种上述缺点。
因此，本发明首先是提供一种适用于吸入疗法的晶粒的制备方法，它包括：(i)使液体溶剂中物质的溶液流和可与该液体溶剂混溶的所述物质的逆溶剂液流切向进入具有轴向出口的圆筒形混合室，由此使所述液流形成涡流而完全混合在一起并且因而产生了该物质的晶粒沉淀；和(ii)收集悬浮在由混合室的出口排出的液流中所得的晶粒。
这种方法的一个具体的优点是能够连续地运行(充足供应溶液和逆溶剂)，即使对一种具体的应用来说，可能也希望只运行一段较短的时间。
另外的优点包括可以以不同的MMD为中心，如果需要，再通过对操作参数的简单修正而达到颗粒的“紧密”分布(即分布的均匀度指数高)。这样，就使得本发明的方法具有常规的微粉化方法由于上述原因而不能具有的一种适应性。
优选的是，在收集生成的晶粒之前，从混合室的出口排出的液流用液体逆溶剂稀释。
第二方面，本发明提供一种用于制备适用于吸入疗法的物质晶粒的设备，其包括：
(i)溶于液体溶剂的所述物质的第一储器；
(ii)用于能与该液体溶剂混溶的所述物质的液体逆溶剂的第二储器；
(iii)具有第一和第二切向入口和轴向出口的圆筒形混合室；
(iv)用于将第一和第二储器的内容物以独立控制的流速分别通过第一和第二入口输送到混合室的装置，在其中从入口和出口处的液体流通过形成涡流而在圆筒形混合室中完全混合，由此使物质的晶粒沉淀；和
(vi)用于收集悬浮在混合室出口排出的液体流中的晶粒的装置。
将第一和第二储器的内容物通过第一和第二入口以独立控制的流速分别输送到混合室的这些装置需要包括一台或多台泵。优选的是第一和第二储器各有一台泵。市售的很多种泵均适用于本发明的设备。例如，该泵可以是螺旋式泵或齿轮泵。基本上非脉冲的泵是优选的。当使用螺旋式泵时，可优选将其与脉冲的阻尼器同时使用。
第一和第二储器的内容物可以一定范围的流量输送到混合室，该流量的选择和优化将根据物质、溶剂和逆溶剂的性质来决定。一般流量范围为5-100L/hr
混合室可以由各种常规材料制成，但是将优选选择不与所述物质、溶剂或逆溶剂起反应的材料。混合室可以是任何适合的尺寸，不管是适用于实验室规模、中试规模或工业生产规模均可。
悬浮在从混合室出口排出的液体中的颗粒可以通过一种或多种常规的颗粒收集技术进行收集。例如，可以使用过滤装置；各种各样适合的过滤器是本领域技术人员所公知的。过滤器可以装备有干燥设备。过滤优选在压力下进行；3巴(表压)左右的压力是适合的。
如果过滤颗粒出现结块，可以通过将颗粒分散在非溶剂(例如对许多场合来说使用异辛烷)中而将其再分散，并经过超声，然后干燥(例如通过汽化)或喷雾干燥。
从压滤器中回收的滤饼可以在过筛后配制成干粉或计量的吸入剂。
在物质从溶液中结晶基本完成的系统中，混合室的流出物可以直接供应给喷雾干燥设备以使溶剂/逆溶剂混合物蒸发并使收集的颗粒干燥。
另一种收集方法是使用液体分离用的水力旋流器。所得浆液可以喷雾干燥或通过其他传统方法干燥。使用旋液分离器的一个具体的优点在于它可通过适当地选择操作参数以从粗端或细端去除一部分粒子而能进一步细化所得粒度分布。
在另一种收集方法中，将颗粒悬浮液进行超滤以除去液体。所得浆液可以喷雾干燥或通过其他传统方法干燥。
本发明的设备可以进一步包括一些装置，用于稀释混合室出口排出的液流，该装置将逆溶剂流输送到混合室出口的下游液流和收集晶粒的该装置的上游液流来稀释从混合室出口排出的液流。
稀释装置可以包括一个混合或急冷头或容器，其具有一个用于从混合室出口排出液流的入口，另一个逆溶剂流的入口和所得该混合物的出口。
从混合室出口排出的液流用逆溶剂稀释的目的在于使晶粒不需要的陈化降至最少：它使溶剂进一步稀释以降低晶体生长，特别是当产生富溶剂悬浮液的时候。此外，它装置晶粒以去除剩余溶剂，特别是在过滤器上收集颗粒的时候。这种稀释也有助于减少结块和凝聚。
另一方面，本发明提供一种使用本发明设备来制备吸入疗法用的物质晶粒的方法，包括(i)将第一和第二储器的内容物分别通过第一和第二入口以独立控制的流速输送到混合室；和(iii)收集悬浮在从混合室出口排出的液流中的晶粒。
该方法用于制备适用于吸入疗法的药物或载体的颗粒。最能体现本发明优点的优选方法是制备适合于吸入疗法用的药物的方法，特别是用于制备适合于吸入疗法的粒径(例如空气动力学直径)在1到10μm之间的药物的方法；
适合于吸入疗法药物的例子包括：镇痛药，如甲基吗啡、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡硷；咽炎制剂，如，地尔硫卓；抗变应性制剂，如，色甘酸盐、甲哌噻庚酮或奈多罗米(nedocromil)；抗感染药，如，头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素和戊烷脒；抗组胺剂，如，美沙吡林；抗发炎剂，如，倍氯米松、氟替卡松(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地缩松、rofleponide、莫米松(mometasone)或氟羟脱氢皮醇；镇咳药，如，那可汀；支气管扩张药，如，舒喘宁、沙美特罗(salmeterol)、麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、异丙肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、茶丙特罗、羟哌甲苯二酚、间羟叔丁肾上腺素、异丙乙基去甲肾上腺素、妥洛特罗(tulobuterol)，(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]甲基]苯甲醇或4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；利尿剂，如，氨氯吡脒；抗胆碱能药，如，ipratropium、tiotropium、阿托品或oxitropium；荷尔蒙，如，可的松、氢化可的松或氢化泼尼松；黄嘌呤，如，氨茶碱、茶碱胆碱、茶碱赖氨酸或茶碱；治疗用蛋白质和缩氨酸，如，胰岛素制剂或胰高血糖素；和上述任何物质的盐、酯和溶剂化物。
特别感兴趣的药物包括氟替卡松、倍氯米松、沙美特罗、沙丁氨醇或其酯、盐或溶剂化物。最让人感兴趣的物质是氟替卡松丙酸盐。沙美特罗希那佛酯(salmeterol xinafoate)也是特别让人感兴趣的。当治疗中联合用药时，氟替卡松丙酸盐和沙美特罗希那佛酯是特别让人感兴趣的。
载体物质的例子包括乳糖。
溶剂和逆溶剂液体的选择应使其适宜于所述的物质。它们必须是很容易地以使用的比例混溶的。适宜的溶剂/逆溶剂的组合包括丙酮/水、乙醇/异丙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/水、二甲基甲酰胺/水、二甲基乙酰胺/水、二甲砜/水、丙酮/异辛烷和相互对应的各对。
1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA227)也是可以与例如乙醇配对的潜在的溶剂或逆溶剂。但是，如果要使用这些气体的液态，则需要使用冷却或加压的设备。
为了使本发明方法能生成小的颗粒，优选的是使用溶解性能差异尽可能大的溶剂和逆溶剂。从工业生产的效率考虑(特别是为了减少所处理液体的体积)，优选的是使溶剂中物质的浓度尽可能高。尽管如此，溶液必须是稳定的并且在排出到混合室以前无结晶的倾向。着眼于这一点，使用物质在高温下溶剂中的溶液是优选的。将逆溶剂冷却也是优选的。
为了防止溶解的物质在管路中过早沉淀，通常需要首先启动泵送溶解的物质与溶剂的设备。可优选启动泵送溶解的物质与加热溶剂的设备，特别是当溶解的物质接近于其溶解度极限的时候。
物质/溶剂溶液和逆溶剂的最佳相对流量通常将取决于物质在溶剂中相对于在逆溶剂中的溶解度。该比例越低，相对于物质/溶剂溶液的逆溶剂的流量越低。
逆溶剂的流量越高，产生较小平均粒径晶粒的趋向越小。
当所述物质是氟替卡松丙酸盐时，我们优先选择丙酮作为溶剂，水作为逆溶剂。另一种优选的情况是溶剂为丙酮，逆溶剂为异辛烷。
当所述物质为沙美特罗希那佛酯(salmeterol xinafoate)时，我们优先选择甲醇或丙酮(更优选甲醇)作为溶剂，水或IMS(更优选水)作为逆溶剂。另一种优选的情况是溶剂为甲醇，逆溶剂为异辛烷。
当所述物质是沙丁氨醇硫酸酯时，我们优先选择水作为溶剂，IMS作为逆溶剂。
当所述物质是二丙酸氯地米松时，我们优先选择IMS作为溶剂，水作为逆溶剂。
当所述物质是乳糖时，我们优先选择水作为溶剂，乙醇作为逆溶剂。
当所述物质是布地缩松时，我们优先选择IMS作为溶剂，水作为逆溶剂。
当所述物质是福莫特罗富马酸酯或间羟叔丁肾上腺素硫酸酯时，我们优先选择甲醇或丙酮作为溶剂，水或IMS作为逆溶剂。
物质溶液的典型浓度为30-50g/l，但不排除超过上述范围的浓度。实际上如果可以达到更高的浓度，则是很优选的。溶液和逆溶剂的优选的流量一般分别为10-30L/hr和50-90L/hr。当溶剂流和逆溶剂流进入圆筒形混合室时，其线速度范围对溶剂流来说为2.8-3.5m/s，对逆溶剂流来说为4.9-6.3m/s。
本发明的再一方面是提供了由本发明方法得到的一种颗粒料。
本发明可以制得吸入疗法用的药物组合物的药物或载体物质的颗粒料，例如干粉组合物(不管是包含纯药或与乳糖等的载体混合的药)或加压的液体气雾剂(例如含有氢氟烷烃推进剂，如HFA134a或HFA227或其混合物的制剂)。
干粉组合物优选的吸入器件为Diskus吸入器(如US5590645和5860419中所述)，其可以装有如US5873360所述的包含药物组合物的“发泡包(blisterpacks)”。另一种吸入器件是Turbohaler吸入器，如加拿大专利1178151中所述。
适合于Diskus吸入器中发泡包的共混有乳糖的沙美特罗希那佛酯和氟替卡松丙酸盐的制剂一般包含：分别为72.5μg沙美特罗希那佛酯对12.5mg乳糖，和50、100、250或500μg氟替卡松丙酸盐对12.5mg乳糖。
适合于Diskus吸入器中发泡包的共混有乳糖的沙美特罗希那佛酯(salmeterol xinafoate)和氟替卡松丙酸盐组合物的制剂一般包含：72.5μg沙美特罗希那佛酯和50、100、250或500μg氟替卡松丙酸盐对12.5mg乳糖。
适合于Diskus吸入器中发泡包的共混有乳糖的沙丁氨醇硫酸酯和二丙酸氯地米松物的制剂一般包含：分别为200μg沙丁氨醇硫酸酯对12.5mg乳糖和50、100、200或500μg倍氯米松丙酸盐对12.5mg乳糖。
适合于计量吸入器的加压的液体制剂是将其保留在罐中，典型地为铝罐中(其可以用塑料管连接)，该铝罐装备有适当的计量体积的计量阀。
在氢氟烷烃推进剂中的氟替卡松丙酸盐制剂每次启动一般将输送25、50、125或250μg药物。优选的在氢氟烷烃推进剂中的氟替卡松丙酸盐制剂由氟替卡松丙酸盐和HFA134a组成，并且不存在赋形剂。HFA134a中氟替卡松丙酸盐的适合的浓度为大约0.04％、0.08％、0.16％和0.33％w/w。
在氢氟烷烃推进剂中的沙美特罗希那佛酯制剂每次启动一般将输送25μg药物。在氢氟烷烃推进剂中优选的沙美特罗希那佛酯制剂由沙美特罗希那佛酯和HFA134a组成，并且不存在赋形剂。HFA134a中沙美特罗希那佛酯的适合的浓度为大约0.05％w/w。
在氢氟烷烃推进剂中的氟替卡松丙酸盐和沙美特罗希那佛酯组合的制剂每次启动一般将输送50、125或250μg的氟替卡松丙酸盐和25μg的沙美特罗希那佛酯。在氢氟烷烃推进剂中优选的氟替卡松丙酸盐和沙美特罗希那佛酯组合的制剂由氟替卡松丙酸盐和沙美特罗希那佛酯及HFA134a组成，并且不存在赋形剂。适合的在HFA134a中的制剂包含沙美特罗希那佛酯和氟替卡松丙酸盐，其具有如下近似的浓度(％)：0.05/0.07；0.05/0.17；0.05/0.33。
在氢氟烷烃推进剂中的沙丁氨醇硫酸酯制剂每次启动一般将输送100μg药物。在氢氟烷烃推进剂中优选的沙丁氨醇硫酸酯制剂由沙丁氨醇硫酸酯和HFA134a组成，并且不存在赋形剂。HFA134a中沙丁氨醇硫酸酯的适合的浓度为大约0.16％w/w。
本发明也提供含有本发明所制备的颗粒料的药物组合物。
本发明可具有的优点包括：本发明方法可以以连续的方式进行而不需要批量处理；本发明方法可以较容易地扩大规模以及本发明的设备和方法能够产生均匀度指数很高的粒度分布。
现在，参考附图并通过实施例来描述本发明的实施方案，其中：
图1为实施本发明的设备的一个具体方案；
图2为粒径对体积％的图；
图3和4为细粒质量柱状图；
图5为实施本发明的设备的另一个具体方案；
图6为涡流混合头的截面平面图；
图7和8为收集后的时间对粒径的图。
参见图1和5，流量计1控制从压力容器储器3到涡流混合头2(侧视图表示)的溶液和逆溶剂通过泵4的流量。溶液和逆溶剂流经由管道12进入涡流混合头。在由管线6供应氮气(调节到＜＝4巴)的压滤器5中过滤收集晶体产品。图5的设备是图1的优选设备。图5的设备另外包括一个位于涡流混合头2下游和压滤器5上游的急冷头7。管道15将涡流混合头的出口与急冷头的入口连接起来。逆溶剂通过管路8经泵9和流量计10从储器(未示出)供应到急冷头。泵9可以与泵4的类型可以相同。在下面的实施例中它们全部都是齿轮泵。
旁通阀16位于急冷头的流出口。这使得在没有满足目标流动条件的运行过程开始时产生的浆液被收集到单独的容器中，该容器用于收集最佳条件下获得的产品。
为使逆溶剂将涡流混合头出口排出的液流稀释而加的急冷头其目的是降低颗粒生长并因此完成了在涡流混合头内沉淀后的粒度分布。当从涡流混合头出口排出的液流是富溶剂时，颗粒的生长和粒度分布的完成是一个特殊的问题。
为了实现系统内的温度控制，在逆溶剂储器中引入冷却盘管(未示出)；这些盘管形成一个连接到制冷循环浴(未示出)的回路。同样，溶液储器被包含在一个加热浴中(未示出)。
参考图6，涡流混合头2具有三个切向入口11，但在下面的实施例中仅仅利用其中的两个。一个切向入口经管道12供应溶液流，另一个切向入口经另一个管道12供应逆溶剂流。涡流混合头包括一个与切向入口相连的柱形涡流室13，所述切向入口位于所述室的圆周壁上。该室也与位于所述室端壁上的轴向出口14相连。物流通过所述室切向进入漩涡中在出口处排出，在这种情况下，所述物流得到充分混合。
在另一个实施方案(未示出)中，涡流混合头具有一对在直径方向上相对的切向入口。
实施例1到5使用了图1的设备，而实施例6使用图5的设备。
实施例1
结晶氟替卡松丙酸盐颗粒的分布
结晶方法
使用一个齿轮泵将水通过涡流混合头以90L/hr的流速泵出(200.350微型泵，Micropump公司)。然后使用一个齿轮泵将氟替卡松丙酸盐的丙酮溶液(浓度：50g/L)以10L/hr的流速泵出。这两股物流的流量稳定时，收集流出的悬浮液(近似300ml)，并尽可能快地在3巴(表)压力通过压滤分离晶体。将所得滤饼干燥，这样就不需要使用真空烘箱干燥。
使用4种不同几何尺寸的涡流混合头进行实验。
粒度分析
将由上述方法得到的氟替卡松丙酸盐晶体超声处理至少6分钟使其分散在卵磷脂的2，2，4-三甲基戊烷(异辛烷)溶液中(0.05％w/w)。然后通过激光衍射(马尔文激光粒度仪)进行粒度分析。结果列于表1。得到适合MMD的粒度分布和高的均匀度指数。
操作参数变化
使用涡流混合头2进行进一步的实验以测定溶液浓度和溶液及逆溶剂流动速率的影响。结果列于表2。
由微粉化的样品得到的几种分布情况的比较
用目标d50为1、4和9微米的氟替卡松丙酸盐进行的三个实验得到的粒度分布(来自于马尔文激光粒度仪)与常规的微粉化样品相比较，分布列于图2。这三个实验的操作参数列于表2的最后三行。
实施例2
结晶沙美特罗希那佛酯(salmeterol xinafoate)的颗粒分布
使用实施例1的方法产生沙美特罗希那佛酯的晶粒，条件如下：
涡流混合头：3
沙美特罗希那佛酯的甲醇溶液：浓度为40g/l和6g/l
溶液流速：10L/hr
水逆溶剂流速：90L/hr
按照实施例1进行粒度分析，结果列于表3。
在表1、2和3中：d50＝MMD，均匀度指数(U1)＝100xD10/D90
实施例3
铝罐可以装有根据本发明制备的的颗粒：(a)氟替卡松丙酸盐或(b)沙美特罗希那佛酯或(c)氟替卡松丙酸盐和沙美特罗希那佛酯。可用波纹管连接计量阀(Valois)(计量体积为63ul)，并通过该阀加入液化的HFA134a。
适合的罐内制剂组合物将为：
对每剂250μg产品：40mg氟替卡松丙酸盐与HFA134a形成12g产品
对每剂125μg产品：20mg氟替卡松丙酸盐与HFA134a形成12g产品
实施例4
来自Diskus吸入器发泡包的吸入干粉组合物按如下方法制备：
d50标称值为4.1μm的沙美特罗希那佛酯(按照表3第2行制备，滤饼进行4分钟超声处理以分散在异辛烷中，然后风干)：72.5μg
磨碎了的乳糖(9.5wt％，低于15微米)：12.5mg
制备发泡包并当细颗粒料从Diskus吸入器输送(流速60L/min)时，按照由级联冲击器测定的方法(定义为级联冲击器第1-5级捕获的部分；大约等于1-6μm的部分)测定该细粒质量(FPM)。测定结果和与常规微粉化制备的沙美特罗希那佛酯的比较结果列于图3。图3也示出在40C和75％湿度下存储1个月后的FPM。
相对于由通过常规微粉化技术制备的沙美特罗希那佛酯制备的批料，根据本发明方法制备的由沙美特罗希那佛酯制备的批料具有很好的FPM和储藏稳定性。
实施例5
来自Diskus吸入器发泡包的吸入干粉组合物按如下方法制备：
d50标称值为3.9μm的氟替卡松丙酸盐(按照表2第2行制备，滤饼进行4分钟超声处理以分散在2-甲基丁烷中，然后风干)：50μg
磨碎了的乳糖(9.5wt％，低于15微米)：12.5mg
制备发泡包并当从Diskus吸入器输送(流速为60L/min)时，用级联法测定FPM。测定结果和与常规微粉化制备的氟替卡松丙酸盐的比较列于图4。图4也示出在25℃、75％湿度下或在40C和75％湿度下存储1个月后的FPM。
相对于由通过常规微粉化技术制备的氟替卡松丙酸盐制备的批料，根据本发明方法制备的由氟替卡松丙酸盐制备的批料具有很好的FPM和储藏稳定性。
实施例6
结晶氟替卡松丙酸盐颗粒的分布
结晶方法
通过涡流混合头1泵送水。然后通过涡流混合头泵送氟替卡松丙酸盐的丙酮溶液。一旦这两股物流流量稳定，使用急冷水流速为901/hr的急冷头将流出的悬浮液急冷并将其收集。尽可能快地通过压滤分离晶体。
使用各种操作参数来测定溶液浓度和溶液及逆溶剂流动速率的影响。结果列于表4。
粒度分析
将由上述方法得到的氟替卡松丙酸盐晶体超声处理2分钟分散在卵磷脂的2，2，4-三甲基戊烷(异辛烷)溶液中(0.05％w/w)。然后通过激光衍射(马尔文激光粒度仪)进行粒度分析。结果列于表4。通常得到适当的MMD的粒度分布。
悬浮稳定性
通过监测急冷头流出口收集的悬浮液粒度分布随着时间的变化来评价急冷头的效果。在两个流动条件下制备溶液，即30∶70∶90和50∶50∶90L/hr(溶液∶逆溶剂∶急冷流速)，溶液评价时间为18小时，环境条件下。图7和8给出在测定时间点的D10、D50和D90值。可以看出在这两种情况中颗粒生长降到最小。
筛分吸入法用的产品
在30∶70∶90L/hr(溶液∶逆溶剂∶急冷流量)条件下运行之后，筛分从压滤器中回收的各等分部分的滤饼，通过激光衍射法进行分析，并与相同滤饼未筛分的级分进行比较。结果列于表5。看起来筛分对于回收产品的粒度分布没有影响，但是能够改善滤饼的特性，由此使产品更适合于配成干粉或者剂量的吸入剂。在工业化生产过程中，为了节省时间，优选使用335微米的筛孔尺寸。
        表1：用于氟替卡松丙酸盐的涡流混合器头的评定
    混合头编号     d50(μm)   d10(μm)     d90(μm)     Ul
    1     2.49   0.46     9.27     5.0
    2     1.50   0.36     4.91     7.3
    3     2.63   0.53     8.09     6.6
    4     3.34   0.54     12.65     4.3
             表2：用于氟替卡松丙酸盐的操作参数评定
    溶液浓度(gl-1)     溶液流量(lh-1)   逆溶剂流量(lh-1)   d50(μm)   d10(μm)   d90(μm)  Ul
    40.0     10   50   2.3   0.6   6.5  9.2
    40.0     30   70   3.99   1.0   12.9  7.8
    40.0     50   90   6.00   1.6   13.8  11.6
    47.5     30   50   6.3   2.2   13.5  16.3
    47.5     30   70   4.9   1.5   11.3  13.3
    47.5     30   90   1.6   0.4   6.8  5.9
    47.5     50   70   6.4   1.6   15.3  10.5
    55.0*     10   90   4.3   -   -  -
    55.0     30     70     6.0     1.8     13.7   13.1
    55.0     50     50     6.1     2.3     12.8   18.7
    55.0     90     10     9.3     2.4     29.4   8.2
    40.0     10     90     1.0     0.3     3.4   8.8
    40.0     30     90     4.2     1.3     10.1   12.9
*数据没有保存，d10和d90值没有记录
                 表3：沙美特罗希那佛酯的评定
  沙美特罗  希那佛酯在甲醇中的浓度   d50(μm)     d10(μm)     d90(μm)     Ul
    40gl-1   5.1     1.0     10.9     9.2
    60gl-1   4.1     0.6     8.2     7.3
                                 表4
    溶液流速(lh-1)     逆溶剂流量(lh-1)    溶液浓度(g/l)     D50(微米)
    30     70    45     2.1
    30     70    45     2.4
    30     70    50     2.5
    50     90    40     4.7
    10     70    45     2.0
    30     50    45     3.9
    10     50    40     1.9
    30     70    45     2.0
    50     70    45     5.8
    30     70    40     3.0
    10     90    50     4.1
    50     50    50     4.5
    30     90    45     3.0
    40     70    45     4.3
       表5：筛分和未筛分的药物级分的粒度
  筛孔尺寸(微米)             粒度(微米)
    D10     D50     D90
  未筛分     0.7     2.0     6.6
  125     0.7     2.0     6.9
  180     0.7     2.0     7.2
  355     0.7     2.1     7.0

Claims (21)

1.一种适用于吸入疗法的晶粒的制备方法，它包括：(i)使液体溶剂中物质的溶液流和可与该液体溶剂混溶的所述物质的逆溶剂液流切向进入具有轴向出口的圆筒形混合室，由此使所述液流形成涡流而完全混合在一起并且因而产生了该物质的晶粒沉淀；和(ii)收集悬浮在由混合室的出口排出的液流中所得的晶粒。
2.权利要求1的方法，其中在收集所得到的晶粒之前，将混合室出口排出的液流用液体逆溶剂稀释。
3.一种适用于吸入疗法的物质晶粒的制备装置包括：(i)溶于液体溶剂中的所述物质的第一个储器(3)；(ii)可与液体溶剂混溶的上述物质的液体逆溶剂的第二储器(3)；(iii)具有第一和第二切向入口(11)和轴向出口(14)的圆筒形混合室(2)；(iv)用于将第一和第二储器的内容物以各自独立控制的流速分别通过第一和第二入口输送至混合室的装置，其中通过形成涡流使来自入口和出口的这些液体流在圆筒形混合室中完全混合，由此使该物质的晶粒发生沉淀；和(vi)用于收集悬浮在从混合室出口排出的液体流中的晶粒的装置(5)。
4.如权利要求3的设备，还包括用于稀释从混合室出口排出的液流的装置(7)，该装置将逆溶剂流输送到所述混合室出口的下游液流和收集该晶粒的装置的上游液流。
5.权利要求3或4的设备，其中用于将第一和第二储器中的内容物分别经第一和第二入口以各自独立控制的速率输送到混合室的装置包括一台或多台泵(4)。
6.权利要求3-5中任一项的设备，其中用于收集悬浮于从混合室出口排出的液流中的晶粒的装置包括一个过滤器。
7.权利要求3-5中任一项的设备，其中用于收集悬浮于从混合室出口排出的液流中的晶粒的装置包括水力旋流器和超滤设备。
8.权利要求3-5中任一项的设备，其中用于收集悬浮于从混合室出口排出的液流中的晶粒的装置包括喷雾干燥设备。
9.使用权利要求3-8中任一项的设备的权利要求1或2的方法，包括：
(i)将第一和第二储器的内容物分别通过第一和第二入口以独立控制的流量输送到混合室；和
(iii)收集悬浮在从混合室出口排出的液流中的晶粒。
10.权利要求9的方法，其中该物质为适合于吸入疗法的药物。
11.权利要求9的方法，其中该物质为适合于吸入疗法的载体物质。
12.权利要求10的方法，其中该物质为氟替卡松，倍氯米松，沙美特罗，沙丁氨醇，或它们的酯、盐或溶剂化物。
13.权利要求11的方法，其中该物质为乳糖。
14.权利要求12的方法，其中该物质为氟替卡松丙酸盐。
15.权利要求12的方法，其中该物质为沙美特罗希那佛酯。
16.权利要求14的方法，其中溶剂为丙酮，逆溶剂为水。
17.权利要求15的方法，其中溶剂为甲醇，逆溶剂为水。
18.根据权利要求1、2和9-17的方法可获得的颗粒料。
19.含有权利要求18的颗粒料的药物组合物。
20.含有可由权利要求10的方法获得的颗粒料和作为推进剂的液化氢氟烷烃的药物气溶胶组合物。
21、含有可由权利要求10的方法获得的总体颗粒和作为载体的乳糖的药物干粉组合物。
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