KR20020047322A - 결정성 입자 제조를 위한 신규 장치 및 방법 - Google Patents

결정성 입자 제조를 위한 신규 장치 및 방법 Download PDF

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알란 로날드 페리에
앤드류 파트릭 새비쥐
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
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Abstract

결정성 입자 제조를 위한 신규 장치 및 방법이 제공된다. 흡입치료에 적당한 물질의 결정성 입자를 제조하기 위한 장치는 i) 액체 용매 중에 용해된 흡입 치료에 적당한 물질을 저장하기 위한 제1 저장소(3), ii) 상기 액체 용매와 혼합될 수 있는 상기 물질의 액체 역용매를 저장하기 위한 제2 저장소(3), iii) 제1 및 제2 접선방향 입구(11) 및 축방향 출구(14)를 갖는 원통형 혼합 챔버(2), iv) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적인 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 경유해 스트림으로 혼합 챔버에 전달하는 수단(원통형 혼합 챔버에서는 입구 및 출구로부터 들어온 액체 스트림들이 소용돌이 형성을 통해 친밀하게 혼합됨으로써 물질의 결정성 입자가 침전됨), 및 v) 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 스트림에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 수단(5)를 포함한다.

Description

결정성 입자 제조를 위한 신규 장치 및 방법{Novel Apparatus and Process for Preparing Crystalline Particles}
많은 제품, 특히 제약품을 제조하는 공업적인 방법은 한정된 입자 크기 분포를 갖는 순수물질의 제조를 필요로 한다. 순수물질은 종종 순도가 더 떨어지는 용액으로부터 침전에 의해 제조한다. 침전이 비교적 서서히 일어나는 경우에는 (예를 들어, 몇 시간에 걸쳐 일어나는 경우), 모양이 불균일하고 크기가 비교적 큰 결정이 종종 성장한다.
흡입 치료 분야에서, 치료 분자는 일반적으로 "흡입하기에 적당한" 입자 크기(이 용어는 일반적으로 1 내지 10 ㎛, 특히 1 내지 5 ㎛, 특히 1 내지 3 ㎛의 공기역학적 직경을 나타내는 데 사용되는 용어임)를 갖는 것이 요망된다. 흡입 치료 제제의 담체 분자(예: 락토스)는 전형적으로는 그것이 활성성분과 동일한 정도로 상부 기도 안으로 통과하지 못하도록 상당히 더 큰 공기역학적 직경을 갖는 것이 요망되며, 일반적으로는 공기역학적 직경이 100 내지 150 ㎛인 것이 적당한 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 이것은 일반적인 것이고, 몇가지 목적을 위해서는 치료물질의 입자 크기보다 더 작은 입자 크기, 심지어 동등한 입자 크기를 갖는 담체를 사용하는 것이 바람직할 수도 있다.
흡입 치료를 위한 요망되는 입자 크기의 입자는 통상적으로 밀링(milling) 또는 미분화(micronisation)에 의해 제조된다. 이 방법들은 채택된 정확한 조건에 따라 적절한 크기의 입자를 갖는 분획을 포함하는 입자 분포를 만들 수 있다. 밀링은 상기한 큰 크기의 입자를 제조하는 데 적당하고, 미분화는 상기한 작은 크기의 입자를 제조하는 데 적당하다. 그러나, 요망되는 입자 크기를 갖는 분획이 비교적 작을 수 있다는 점, 요망되는 크기보다 더 미세한 입자가 꽤 높은 분율로 생성될 수 있다는 점(예를 들어, 이것이 생체이용률에 영향을 주는 경우, 유해할 수 있음), 및 생성물 손실이 일반적으로 클 수 있다는 점을 비롯하여 밀링 및 미분화 방법과 관련된 단점이 많이 있다. 미분화된 생성물의 추가의 특성은 생성된 입자 표면이 대개는 실질적으로 비결정성(즉, 최소의 결정도를 가짐)이라는 점이다. 이것은 비결정성 영역이 더 안정한 결정성 상태로 전환하는 경향이 존재할 때는 바람직하지 않을 수 있다. 또한, 비결정성 물질은 결정성 물질보다 바람직하지 않은 수분 흡수가 더 잘 일어날 수 있다. 게다가, 미분화 공정의 효율은 미분화될 물질의 결정의 경도에 매우 민감하고, 그 결과 어떤 물질은 특정 크기 이하로 감소시키기가 어렵다. 이러한 상황에서, 추가 미분화는 질량평균직경(mass median diameter;MMD)을 감소시키기보다는 오히려 입자크기분포를 넓히는 경향이 있다(이는 주로 지나치게 미세한 입자들이 생성되기 때문에 일어나는 것임).
신속한 침전(예를 들어, 역용매로 용액을 희석시키는 것에 의함)이 적당한크기를 가질 수 있는 결정성 입자를 생성할 수 있긴 하지만, 이 기술은 조절하기가 어렵다는 것이 널리 알려져 있어서, 제약업계, 특히 흡입 제품 관련 제약업계에서 대폭적인 승인을 얻지 못하였다.
"소용돌이 혼합기"를 사용하여 액체를 혼합하는 방법이 특히 EP-A-646407, EP-A-0449454, GB2253162B 및 EP-B-0153843에 기재되어 있다.
본 발명자들은 이제 상기 단점들 중 하나 이상을 극복하거나 또는 실질적으로 경감시킨 흡입 치료에 적당한 입자를 제조하는 신규 방법 및 장치를 발명해냈다.
본 발명은 흡입 치료에 적당한 결정성 입자를 제조하기 위한 신규 장치에 관한 것이다. 또한, 그러한 결정성 입자 제조 방법도 제공된다.
따라서, 본 발명의 제1의 일면에 따르면,
(i) 액체 용매 중의 흡입 치료에 적당한 물질의 용액 스트림 및 상기 액체 용매와 혼합될 수 있는 상기 물질의 액체 역용매 스트림을 축방향 출구를 갖는 원통형 혼합 챔버 안에 접선방향으로 들어가게 하여 상기 스트림들을 소용돌이 형성을 통해 친밀하게 혼합시킴으로써 흡입치료에 적당한 물질의 결정성 입자들을 침전시키고,
(ii) 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림에 현탁된 생성된 결정성 입자를 수집하는 것
을 포함하는 흡입 치료에 적당한 물질의 결정성 입자의 제조방법이 제공된다.
특별한 경우에는 비교적 짧은 시간 동안만 수행하는 것이 요망될 수 있긴 하지만, 본 발명의 방법의 특별한 이점은 연속적으로 수행할 수 있다(용액 및 역용매가 충분하게 공급된다는 것을 조건으로 함)는 점이다.
추가의 이점은 작업 변수의 단순한 변경을 통해 요망되는 대로 상이한 MMD에 집중된 입자의 "밀집" 분포(즉, 균일성 지수가 높은 분포)를 얻을 수 있다는 사실이다. 이것은 상기한 이유들 때문에 종래의 미분화 방법에서는 갖지 못했던 융통성을 본 발명의 방법에 제공한다.
바람직하게는, 생성된 결정성 입자를 수집하기 전에, 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림을 액체 역용매로 희석한다.
본 발명의 제2의 일면에 따르면,
i) 액체 용매 중에 용해된 흡입 치료에 적당한 물질을 저장하기 위한 제1 저장소,
ii) 상기 액체 용매와 혼합될 수 있는 상기 물질의 액체 역용매를 저장하기 위한 제2 저장소,
iii) 제1 및 제2 접선방향 입구 및 축방향 출구를 갖는 원통형 혼합 챔버,
iv) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적인 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 경유해 스트림으로 혼합 챔버에 전달하는 수단(원통형 혼합 챔버에서는 입구 및 출구로부터 들어온 액체 스트림들이 소용돌이 형성을 통해 친밀하게 혼합됨으로써 흡입치료에 적당한 물질의 결정성 입자가 침전됨), 및
v) 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 스트림에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 수단
을 포함하는 흡입 치료에 적당한 물질의 결정성 입자의 제조장치가 제공된다.
바람직하게는, 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적인 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 경유해 혼합 챔버에 전달하는 수단은 1개 이상의 펌프를 포함한다. 바람직하게는, 제1 및 제2 저장소 각각에 펌프가 제공될 것이다. 일련의 펌프가 이용될 수 있는데, 이것이 본 발명의 장치에 적당할 수 있다. 펌프는 예를 들면 연동 펌프 또는 기어 펌프일 수 있다. 본질적으로 비펄스형인 펌프가 바람직하다. 연동 펌프가 사용될 때는, 이를 펄스 감쇠기와 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
제1 및 제2 저장소의 내용물은 흡입치료에 적당한 물질, 용매 및 역용매의 성질에 따라 선택되고 최적화되는 범위의 유속으로 혼합 챔버에 전달될 수 있다. 대표적인 유속은 5 내지 100 l/hr이다.
혼합 챔버는 여러가지 통상의 물질로부터 제조될 수 있다; 하지만, 이들은 바람직하게는 흡입치료에 적당한 물질, 용매 및 역용매와 비반응성인 것으로 선택될 것이다. 혼합 챔버는 벤치 규모(bench scale) 제조에 적당한 크기이든, 공업용 중간 시험 규모(industrial pilot scale) 제조에 적당한 크기이든, 공업용 제조 규모(industrial manufacturing scale)에 적당한 크기이든지, 적당한 어떠한 크기라도 될 수 있다.
혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 중에 현탁된 입자는 여러가지 통상의 입자 포집 기술에 의해 수집될 수 있다. 예를 들면, 여과 수단이 사용될 수 있으며, 폭넓고 다양한 적당한 여과기가 당업계의 숙련가에게 알려져 있다. 여과기에는 건조시설(drying facility)이 제공될 수 있다. 여과는 가압 하에서 행하는 것이 바람직하고, 약 3 bar(gauge)의 압력이 적당하다.
여과된 입자의 케이크 형성이 일어나는 경우에는, 입자는 비용매(non-solvent)(예를 들어, 많은 경우에 이소옥탄이 사용됨) 중에서의 분산에 의해 재분산되고, 음파 분해된 후, 후속 건조(예를 들어, 증발에 의해) 또는 분무 건조될 수 있다.
건조 분말 또는 계량 흡입기로 제형화하기 위해 가압 여과기로부터 회수된 여과 케이크는 체질될 수 있다.
용액으로부터 흡입 치료에 적당한 물질의 결정화가 사실상 완료된 시스템에서는, 용매/역용매 혼합물이 기화되어 입자들이 건조 상태로 수집될 수 있도록 혼합 챔버로부터의 유출물을 직접 분무건조 시설로 공급할 수 있다.
다른 수집방법은 액체 제거에 하이드로사이클론을 사용하는 것이다. 얻어진 슬러리는 분무건조되거나 또는 다른 통상의 방법에 의해 건조될 수 있다. 하이드로사이클론 사용의 특별한 이점은 그것이 작업변수의 적당한 선택을 통해 그 과정의 말단 또는 분포의 미세한 말단 부분을 제거함으로써 얻어진 입자분포를 더 정련하는데 사용될 수 있다는 점이다.
또다른 수집방법에서는, 입자 현탁액을 한외여과하여 액체를 제거한다. 얻어진 슬러리는 분무건조되거나 또는 다른 통상의 수단에 의해 건조될 수 있다.
본 발명의 장치는 혼합챔버 출구의 하류이면서 결정성 입자 수집 수단의 상류인 곳에서 혼합챔버 출구로부터 배출되는 액체 스트림에 역용매 스트림을 전달함으로써 혼합챔버 출구로부터 배출되는 액체 스트림을 희석하는 수단을 더 포함할 수 있다.
희석수단은 혼합챔버 출구로부터 배출되는 액체 스트림을 위한 입구, 역용매 스트림을 위한 또다른 입구 및 생성된 혼합물을 위한 출구를 갖는 혼합 또는 켄칭 헤드 또는 용기를 포함할 수 있다.
혼합챔버 출구로부터 배출되는 액체 스트림을 역용매로 희석하는 것은 결정성 입자의 원치않은 성숙을 최소화하고자 하는 것인데, 용매를 추가 희석시킴으로써, 특히 용매가 풍부한 현탁액을 생성하는 경우, 결정 성장을 감소시킬 수 있다. 게다가, 이는 결정성 입자가 세척될 수 있도록 함으로써, 특히 입자가 여과기에 수집되는 경우, 잔류 용매 제거를 도울 수 있다. 이러한 희석은 케이크 형성 및 응집의 감소를 돕는다.
본 발명의 추가의 일면으로서, 본 발명자들은
(i) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적인 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 경유해 혼합챔버에 전달하고,
(ii) 혼합챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림 중에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 것
을 포함하는, 본 발명의 장치를 사용하여 흡입치료에 적당한 물질의 결정성 입자를 제조하는 방법을 제공한다.
이 방법은 흡입치료에 적당한 제약물질 또는 담체물질인 물질의 입자를 제조하는 데 적당하다. 본 발명의 이점이 가장 크게 발휘되는 바람직한 방법은 흡입치료에 적당한 제약물질의 제조방법, 특히 1 내지 10 ㎛의 입자크기(예를 들어, 공기역학적 직경)를 갖는 흡입치료에 적당한 제약물질의 제조방법이다.
흡입치료에 적당한 제약물질의 예는 진통제, 예를 들어 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 치료제, 예를 들어 딜티아젬; 항알레르기제, 예를 들어 크로모글리세이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예를 들어 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 펜타미딘; 항히스타민제, 예를 들어 메타피릴렌; 소염제, 예를 들어 베클로메타손, 플럭티카손, 플루니솔리드, 부데소니드, 로플레포니드, 모메타손 또는 트리암시놀론; 진해제, 예를 들어 노스카핀; 기관지확장제, 예를 들어 알부테롤, 살메테롤, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡실]헥실]메틸]벤젠메탄올 또는 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸-2(3H)-벤조티아졸론; 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드; 콜린작동억제제, 예를 들어 이프라트로퓸, 티오트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸; 호르몬, 예를 들어 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예를 들어 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 치료용 단백질 및 펩티드, 예를 들어 인슐린 또는 글루카곤; 및 이들의 염, 에스테르 및 용매화물을 포함한다.
특히 관심을 끄는 제약물질은 플루티카손, 베클로메타손, 살메테롤, 살부타몰 또는 그의 에스테르, 염 또는 용매화물을 포함한다. 가장 관심을 끄는 제약물질은 플루티카손 프로피오네이트이다. 살메테롤 크시나포에이트도 특히 관심을 끄는 것이다. 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트는 치료시 복합 사용될 때 특히 관심을 끄는 것이다.
담체 물질의 예는 락토스를 포함한다.
용매 및 역용매 액체는 흡입치료에 적당한 물질에 적절하도록 선택될 것이다. 또, 이들은 사용되는 비율에서 쉽게 혼합될 수 있어야 한다. 적당한 조합의 용매/역용매는 아세톤/물, 에탄올/이소프로판올, 메탄올/이소프로판올, 메탄올/물, 디메틸포름아미드/물, 디메틸아세트아미드/물, 디메틸술폭시드/물, 아세톤/이소옥탄 및 이들 각각의 반대 쌍을 포함한다.
1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA227)도 또한 예를 들어 에탄올과 쌍을 이룰 수 있는 잠재적인 용매 또는 역용매이다. 그러나, 이들 기체를 액화된 형태로 사용하는 것은 냉각 또는 가압 장비의 사용을 필요로 할 것이다.
본 발명의 방법에 의해 작은 입자를 생성하는 경우, 용매와 역용매의 용해 성질의 차가 가능한 큰 것이 바람직하다. 공업적 효율의 이유에서(특히, 액체 처리 부피를 감소시키기 위해), 용매 중의 물질 농도를 가능한 높게 하여 사용하는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 용액은 안정하여야 하고, 혼합챔버 안으로 배출되기 전에는 결정화되는 경향이 없어야 한다. 이러한 점을 염두해 둘 때, 용매 중의 물질의 용액을 승온에서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또, 역용매를 냉각시키는 것도 바람직할 수 있다.
공정 라인에서 용해된 물질의 조기 침전을 방지하기 위해, 일반적으로 먼저 장치에 용매를 펌핑함으로써 장치를 프라이밍(priming)하는 것이 요망될 것이다. 특히, 용해된 물질이 그의 용해도 한계에 가까운 경우, 장치에 가열된 용매를 펌핑함으로써 장치를 프라이밍하는 것이 바람직할 수 있다.
흡입치료에 적당한 물질/용매 용액 및 역용매의 최적 상대유속은 일반적으로 흡입치료에 적당한 물질의 역용매에서의 용해도에 대한 용매에서의 용해도에 좌우될 것이다. 이 비가 낮으면, 흡입치료에 적당한 물질/용매 용액에 비해 역용매의 유속이 낮을 것이다.
역용매의 유속이 높으면 평균크기가 작은 결정성 입자가 생성되는 경향이 있다.
흡입치료에 적당한 물질이 플루티카손 프로피오네이트인 경우에는, 용매가 아세톤이고, 역용매가 물인 것이 바람직하다. 다른 바람직한 조건은 용매가 아세톤이고, 역용매가 이소옥탄인 경우이다.
흡입치료에 적당한 물질이 살메테롤 크시나포에이트인 경우에는, 용매가 메탄올 또는 아세톤(더 바람직하게는 메탄올)이고, 역용매가 물 또는 IMS(더 바람직하게는 물)인 것이 바람직하다. 다른 바람직한 조건은 용매가 메탄올이고, 역용매가 이소옥탄인 경우이다.
흡입치료에 적당한 물질이 살부타몰 술페이트인 경우에는, 용매가 물이고,역용매가 IMS인 것이 바람직하다.
흡입치료에 적당한 물질이 베클로메타손 디프로피오네이트인 경우에는, 용매가 IMS이고, 역용매가 물인 것이 바람직하다.
흡입치료에 적당한 물질이 락토스인 경우에는, 용매가 물이고 역용매가 에탄올인 것이 바람직하다.
흡입치료에 적당한 물질이 부데소니드인 경우에는, 용매가 IMS이고, 역용매가 물인 것이 바람직하다.
흡입치료에 적당한 물질이 포르모테롤 푸마레이트 또는 테르부탈린 술페이트인 경우에는, 용매가 메탄올 또는 아세톤이고, 역용매가 물 또는 IMS인 것이 바람직하다.
흡입치료에 적당한 물질의 용액의 대표적인 농도는 30 - 50 g/l이지만, 이 범위 밖의 농도가 배제되는 것은 아니다. 사실상, 달성될 수만 있다면, 더 높은 농도가 바람직하다는 것이 당연하다. 용액 및 역용매의 바람직한 유속은 전형적으로 각각 10 - 30 l/hr 및 50 - 90 l/hr이다. 용매 및 역용매가 원통형 혼합 챔버에 들어갈 때 용매 및 역용매 스트림의 선속도 범위의 예는 용매 스트림이 2.8 - 3.5 m/s이고, 역용매 스트림이 4.9 - 6.3 m/s이다.
본 발명의 또다른 일면으로, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 입자 집단을 제공한다.
건조 분말 조성물(약물만을 함유하거나 또는 약물을 락토스와 같은 담체와 혼합해서 함유함) 또는 가압 액체 에어로졸 제제(예를 들어, HFA134a 또는 HFA227또는 그의 혼합물과 같은 히드로플루오로알칸 포사제를 포함하는 제제)와 같은 흡입치료용 제약 조성물에 사용하기에 적당한 제약물질 또는 담체물질의 입자들을 얻을 수 있다.
건조 분말 조성물을 위한 바람직한 흡입장치는 미국 특허 제5873360호에 기재된 바와 같은 약물 조성물을 포함하는 "블리스터 팩"을 넣을 수 있는 디스쿠스 (Diskus) 흡입기(미국 특허 제5590645호 및 제5860419호에 기재됨)이다. 다른 흡입장치는 캐나다 특허 제1178151호에 기재된 터보헤일러(Turbohaler) 흡입기이다.
디스쿠스 흡입기 안의 블리스터 팩에 적당한 락토스와 블렌딩된 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트의 제제는 전형적으로 각각 락토스 12.5 ㎎에 살메테롤 크시나포에이트 72.5 ㎍, 및 락토스 12.5 ㎎에 플루티카손 프로피오네이트 50, 100, 250 또는 500 ㎍을 함유한다.
디스쿠스 흡입기 안의 블리스터 팩에 적당한 락토스와 블렌딩된 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트 복합 제제는 전형적으로 락토스 12.5 ㎎에 살메테롤 크시나포에이트 72.5 ㎍ 및 플루티카손 프로피오네이트 50, 100, 250 또는 500 ㎍을 함유한다.
디스쿠스 흡입기 안의 블리스터 팩에 적당한 락토스와 블렌딩된 살부타몰 술페이트 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 제제는 전형적으로 각각 락토스 12.5 ㎎에 살부타몰 술페이트 200 ㎍ 및 락토스 12.5 ㎎에 베클로메타손 프로피오네이트 50, 100, 200 또는 400 ㎍을 함유한다.
계량 흡입기에 적당한 가압 액체 제제는 적당한 계량 부피의 계량 밸브가 제공된 카니스터, 전형적으로 알루미늄 카니스터(이것은 플라스틱으로 안을 댈 수 있음)에 보유될 것이다.
히드로플루오로알칸 포사제 중의 플루티카손 프로피오네이트의 제제는 전형적으로 매 작동마다 25, 50, 125 또는 250 ㎍의 약물을 전달할 것이다. 히드로플루오로알칸 포사제 중의 플루티카손 프로피오네이트의 바람직한 제제는 플루티카손 프로피오네이트 및 HFA134a로 구성되고 부형제가 없다. HFA134a 중의 플루티카손 프로피오네이트의 적당한 농도는 약 0.04 중량%, 0.08 중량%, 0.16 중량% 및 0.33 중량%이다.
히드로플루오로알칸 포사제 중의 살메테롤 크시나포에이트의 제제는 전형적으로 매 작동마다 25㎍의 약물을 전달할 것이다. 히드로플루오로알칸 포사제 중의 살메테롤 크시나포에이트의 바람직한 제제는 살메테롤 크시나포에이트 및 HFA134a로 구성되고 부형제가 없다. HFA134a 중의 살메테롤 크시나포에이트의 적당한 농도는 약 0.05 중량%이다.
히드로플루오로알칸 포사제 중의 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트 복합 제제는 전형적으로 매 작동마다 50, 125 또는 250 ㎍의 플루티카손 프로피오네이트 및 25 ㎍의 살메테롤 크시나포에이트를 전달할 것이다. 히드로플루오로알칸 포사제 중의 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트 복합 제제로서 바람직한 것은 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 크시나포에이트 및 HFA134a로 구성되고 부형제가 없다. HFA134a 중의 적당한 제제는 살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트를 대략 다음과 같은 농도(%)로포함한다: 0.05/0.07; 0.05/0.17; 0.05/0.33.
히드로플루오로알칸 포사제 중의 살부타몰 술페이트의 제제는 전형적으로 매 작동마다 100 ㎍의 약물을 전달할 것이다. 히드로플루오로알칸 포사제 중의 살부타몰 술페이트의 바람직한 제제는 살부타몰 술페이트 및 HFA134a로 구성되고 부형제가 없다. HFA134a 중의 살부타몰 술페이트의 적당한 농도는 약 0.16 중량%이다.
또, 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 입자 집단을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명이 가질 수 있는 이점은 본 발명의 방법이 회분식 처리를 요하지 않고 연속식으로 수행될 수 있고, 본 발명의 방법의 규모를 비교적 용이하게 증가시킬 수 있으며, 본 발명의 장치 및 방법이 매우 높은 균일성 지수를 갖는 입자크기분포를 만들 수 있다는 사실을 포함한다.
이제, 단지 예시의 목적으로, 본 발명의 실시태양을 첨부하는 도면을 참고로 하여 설명할 것이다.
도 1은 본 발명을 수행하기 위한 장치의 한 실시태양을 나타낸 도면.
도 2는 입자크기 대 부피%를 나타낸 그래프.
도 3 및 도 4는 미세 입자 질량을 나타낸 막대 그래프.
도 5는 본 발명을 수행하기 위한 장치의 다른 한 실시태양을 나타낸 도면.
도 6은 소용돌이 혼합 헤드의 단면을 나타낸 평면도.
도 7은 수집후 시간 대 입자 크기를 나타낸 그래프.
도 1 및 도 5에서, 유량계(1)은 펌프(4)에 의해 가압 용기 저장소(3)으로부터 소용돌이 혼합 헤드(2)(측면도로 도시됨)로 유입되는 용액 및 역용매의 유량을 조절한다. 용액 스트림 및 역용매 스트림은 회로(12)를 경유해서 소용돌이 혼합 헤드에 들어간다. 생성물 결정은 라인(6)을 통해 질소 기체(≤4 bar로 조절됨)가 공급되는 가압 여과기(5)에서 여과에 의해 수집된다.
도 5의 장치가 도 1의 장치보다 바람직하다. 도 5의 장치는 소용돌이 혼합 헤드 (2)의 하류이면서 가압 여과기(5)의 상류인 곳에 위치한 켄칭 헤드(7)을 더 포함한다. 도관(15)는 소용돌이 혼합 헤드의 출구와 켄칭 헤드의 입구를 연결한다. 켄칭 헤드에는 저장소(도시하지 않음)로부터 펌프(9) 및 유량계(10)을 경유해 라인(8)을 통해 역용매가 공급된다. 펌프(9)는 펌프(4)와 동일한 형태의 펌프일 수 있다. 하기의 실시예에서는 이들 모두 기어 펌프이다.
바이패스 밸브(16)이 켄칭 헤드의 유출 지점에 위치한다. 이것은 목표 유동 조건이 충족되지 않은 시험 초기에 생성된 슬러리가 최적 조건에서 얻어진 생성물이 수집되는 용기와는 별도의 용기에 수집될 수 있도록 한다.
소용돌이 혼합 헤드의 출구로부터 배출된 액체 스트림을 역용매로 희석시키기 위한 켄칭 헤드의 첨가는 소용돌이 혼합 헤드 내에서 침전이 일어난 후의 입자 성장 및 이에 따른 입자크기분포의 성숙을 감소시키는 것을 의도한 것이다. 입자 성장 및 입자크기분포의 성숙은 소용돌이 혼합 헤드의 출구로부터 배출되는 액체 스트림이 용매가 풍부한 경우에 특히 문제가 된다.
계내 온도 조절을 달성하기 위해, 냉각 코일(도시되지 않음)이 역용매 저장소에 포함되고; 이 코일은 냉장 순환조(도시되지 않음)와 연결된 회로를 형성한다.또, 용액 저장소는 가열조(도시되지 않음) 내에 포함된다.
도 6을 보면, 소용돌이 혼합 헤드(2)는 3개의 접선방향 입구(11)을 가지고 있다. 하지만, 하기 실시예에서는 이들 중 2개만 사용된다. 하나의 접선방향 입구에는 회로(12)를 경유하여 용액 스트림이 공급된다. 또다른 하나의 접선방향 입구에는 또다른 회로(12)를 경유하여 역용매 스트림이 공급된다. 소용돌이 혼합 헤드는 원통형 소용돌이 챔버(13)을 포함하고, 이 챔버는 그의 원주 벽에 있는 접선방향 입구와 통해 있다. 또, 이 챔버는 챔버의 바닥 벽에 위치한 축방향 출구(14)와 통해 있다. 스트림은 접선방향으로 들어가서 챔버를 통해 소용돌이치면서 출구에서 나오고, 이렇게 하는 동안 스트림들이 충분히 혼합된다.
또다른 실시태양(도시되지 않음)에서, 소용돌이 혼합 헤드는 1쌍의 정반대의 접선방향으로 향하는 입구를 갖는다.
실시예 1 내지 5는 도 1의 장치를 사용하는 반면, 실시예 6은 도 5의 장치를 사용한다.
실시예 1
결정성 플루티카손 프로피오네이트 입자의 분포
결정화 방법
기어 펌프(200.350 마이크로펌프, Micropump Inc.)를 사용하여 소용돌이 혼합 헤드를 통해 90 l/hr의 유속으로 물을 펌핑시켰다. 이어서, 아세톤 중의 플루티카손 프로피오네이트의 용액(농도: 50 g/l)을 10 l/hr의 유속으로 기어 펌프를사용하여 펌핑시켰다. 두 스트림의 유동이 안정화되면, 용출된 현탁액을 수집하고(약 300 ㎖), 3 bar(게이지) 압력에서 가압 여과하여 가능한 한 빨리 결정을 단리시켰다. 얻어진 여과 케이크는 건조하였으며, 따라서 진공 오븐을 이용한 추가 건조가 필요 없었다.
4개의 다른 기하 구조의 소용돌이 혼합 헤드를 사용하여 실험을 수행하였다.
입자크기 분석
상기 방법에 의해 제조된 플루티카손 프로피오네이트 결정들을 2,2,4-트리메틸펜탄(이소옥탄) 중의 레시틴(0.05 중량%)의 용액 중에서 음파분해에 의해 최장 6분 동안 분산시켰다. 이어서, 레이저 회절(Malvern Mastersizer)에 의해 크기에 따라 분류하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 적당한 MMD 및 높은 균일성 지수의 입자 분포를 얻었다.
작업 변수 변경
소용돌이 혼합 헤드 2를 이용하여 용액 농도, 용액 유속 및 역용매 유속이 미치는 영향을 결정하는 추가 실험을 수행하였다.
미분화된 샘플로 얻은 분포의 비교
타겟 d50이 1 미크론, 4 미크론 및 9 미크론인 플루티카손 프로피오네이트를 이용한 세 실험에서 얻은 입자크기 분포(Malvern Mastersizer)를 통상의 미분화된 샘플과 비교하였고, 그 분포들을 도 2에 도시하였다. 이 세 실험의 작업변수는 표 2의 마지막 세 줄에 나타나 있다.
실시예 2
결정성 살메테롤 크시나포에이트 입자의 분포
실시예 1의 방법을 사용하고 다음과 같은 조건을 이용하여 결정성 살메테롤 크시나포에이트 입자를 생성하였다.
소용돌이 혼합 헤드: 3
메탄올 중의 살메테롤 크시나포에이트의 용액 : 농도 40 g/l 및 6 g/l
용액 유속 : 10 l/hr
물 역용매 유속 : 90 l/hr
입자크기 분석을 실시예 1에 따라 수행하고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 1, 2 및 3에서, d50= MMD, 균일성 지수(UI) = 100 × D10/D90
실시예 3
본 발명에 따라 제조된 (a) 플루티카손 프로피오네이트 또는 (b) 살메테롤 크시나포에이트 또는 (c) 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 크시나포에이트 입자들을 알루미늄 카니스터에 넣을 수 있다. 계량 밸브(Valois)(63 ㎕ 계량 밸브)는 크림핑(crimping) 처리를 할 수 있으며, 이 밸브를 통해 액화 HFA134a를 첨가할 수 있다. 적당한 카니스터 제제 조성물은 다음과 같다:
단위 복용량 당 250 ㎍인 제품의 경우 : 40 ㎎ 플루티카손 프로피오네이트 및 전체 중량을 12 g이 되게 하는 양의 HFA134a.
단위 복용량 당 125 ㎍인 제품의 경우 : 20 ㎎ 플루티카손 프로피오네이트및 전체 중량을 12 g이 되게 하는 양의 HFA134a
실시예 4
디스쿠스 흡입기를 사용하여 블리스터 팩으로부터 흡입하기 위한 건조 분말 조성물을 다음과 같이 제조하였다:
공칭 d504.1 ㎛의 살메테롤 크시나포에이트(이소옥탄 중에 분산된 여과 케이크를 4분동안 음파분해한 후 공기건조하는 것에 의해 표 3의 두번째 줄에 나타낸 바와 같이 제조됨): 72.5 ㎍
밀링된 락토스(9.5 중량%, 15 미크론 미만) : 12.5 ㎎
블리스터 팩을 제조하고, 캐스케이드 충격장치에 의해 측정되는 디스쿠스 흡입기로부터 전달될 때(유속 60 l/분)의 미세 입자 질량(FPM)(캐스케이드 충격장치의 1 - 5 단계에 갇힌 분획으로 정의됨, 1 - 6 ㎛의 분획과 거의 같음)을 측정하였다. 결과, 및 통상의 미분화에 의해 제조된 살메테롤 크시나포에이트와의 비교를 도 3에 나타내었다. 도 3은 40 ℃ 및 75% 습도에서 한 달 동안 저장한 후의 FPM도 보여준다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 살메테롤 크시나포에이트로부터 제조된 배치는 통상의 미분화 기술에 의해 제조된 살메테롤 크시나포에이트로부터 제조된 배치에 비해 매우 좋은 FPM 및 저장안정성을 가진다.
실시예 5
디스쿠스 흡입기를 사용하여 블리스터 팩으로부터 흡입하기 위한 건조 분말조성물을 다음과 같이 제조하였다.
공칭 d503.9 ㎛의 플루티카손 프로피오네이트(이소펜탄 중에 분산된 여과 케이크를 4분동안 음파분해한 후 공기건조하는 것에 의해 표 2의 두번째 줄에 나타낸 바와 같이 제조됨): 50 ㎍
밀링된 락토스(9.5 중량%, 15 미크론 미만) : 12.5 ㎎
블리스터 팩을 제조하고, 캐스케이드에 의해 측정되는 디스쿠스 흡입기로부터 전달될 때(유속 60 l/분)의 FPM을 측정하였다. 결과, 및 통상의 미분화에 의해 제조된 플루티카손 프로피오네이트와의 비교를 도 4에 나타내었다. 도 4는 25 ℃ 및 75% 습도에서 한 달 동안 저장한 후 또는 40 ℃ 및 75% 습도에서 한 달 동안 저장한 후의 FPM도 보여준다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 플루티카손 프로피오네이트로부터 제조된 배치는 통상의 미분화 기술에 의해 제조된 플루티카손 프로피오네이트로부터 제조된 배치에 비해 매우 좋은 FPM 및 저장안정성을 가진다.
실시예 6
결정성 플루티카손 프로피오네이트 입자의 분포
결정화 방법
소용돌이 혼합 헤드 1을 통해 물을 펌핑시켰다. 이어서, 아세톤 중의 플루티카손 프로피오네이트의 용액을 소용돌이 혼합 헤드를 통해 펌핑시켰다. 두 스트림의 유동이 안정화되면, 용출된 현탁액을 유속 90 l/h의 냉각수를 사용하여 켄칭헤드에서 켄칭하고 수집하였다. 가능한 한 빨리 가압여과하여 결정을 단리시켰다.
다양한 작업 변수를 이용하여 용액 농도, 용액 유속 및 역용매 유속이 미치는 영향을 결정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
입자크기 분석
상기 방법에 의해 제조된 플루티카손 프로피오네이트 결정들을 2,2,4-트리메틸펜탄(이소옥탄) 중의 레시틴(0.05 중량%)의 용액 중에서 음파분해에 의해 2분 동안 분산시켰다. 이어서, 레이저 회절(Malvern Mastersizer S)에 의해 크기에 따라 분류하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 일반적으로 적당한 MMD의 입자 분포를 얻었다.
현탁액 안정성
켄칭 헤드의 유출물에서 수집된 현탁액에 대해 시간 경과에 따른 입자크기분포 변화를 모니터링함으로써 켄칭 헤드의 효능을 평가하였다. 두 가지 유동 조건, 즉 30:70:90 및 50:50:90 l/h(용매:역용매:냉각수 유속)에서 용액을 제조하고 주위 조건에서 18 시간에 걸쳐 평가하였다. 측정 시점에서의 d10, d50 및 d90을 도 7 및 도 8에 나타내었다. 두 경우 모두에서 입자 성장이 최소로 일어났다는 것을 알 수 있다.
흡입용 생성물 체질하기
30:70:90 l/h(용액:역용매:냉각수 유속)로 수행한 후 가압 여과기로부터 회수된 여과 케이크 분취량을 체질하고, 레이저 회절계로 분석하여, 동일 여과 케이크로부터의 체질되지 않은 분획과 비교하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다. 체질은 회수된 생성물의 입자크기분포에는 영향을 주지 않지만 여과 케이크의 특성을 개선시켜서 생성물을 건조 분말 또는 계량 흡입기로 제제화하기에 더 적당하게 하는 것으로 여겨진다. 상업적 공정에서 시간을 절약하기 위해 335 미크론 구경 스크린이 바람직하다.
플루티카손 프로피오네이트에 대한 소용돌이 혼합 헤드의 평가
헤드 번호 d50(㎛) d10(㎛) d90(㎛) UI
1 2.49 0.46 9.27 5.0
2 1.50 0.36 4.91 7.3
3 2.63 0.53 8.09 6.6
4 3.34 0.54 12.65 4.3
플루티카손 프로피오네이트에 대한 작업변수의 평가
용액 농도 (gl-1) 용액 유속 (lh-1) 역용매 유속 (lh-1) d50(㎛) d10(㎛) d90(㎛) UI
40.5 10 50 2.3 0.6 6.5 9.2
40.0 30 70 3.9 1.0 12.9 7.8
40.0 50 90 6.0 1.6 13.8 11.6
47.5 30 50 6.3 2.2 13.5 16.3
47.5 30 70 4.9 1.5 11.3 13.3
47.5 30 90 1.6 0.4 6.8 5.9
47.5 50 70 6.4 1.6 15.3 10.5
55.0* 10 90 4.3 - - -
55.0 30 70 6.0 1.8 13.7 13.1
55.0 50 50 6.1 2.3 12.8 18.7
55.0 90 10 9.3 2.4 29.4 8.2
40.0 10 90 1.0 0.3 3.4 8.8
40.0 30 90 4.2 1.3 10.1 12.9
* - 데이타를 구하지 못해서 d10및 d90값을 기록하지 못함
살메테롤 크시나포에이트 평가
메탄올 중의 살메테롤 크시나포에이트 농도 d50(㎛) d10(㎛) d90(㎛) UI
40 gl-1 5.1 1.0 10.9 9.2
60 gl-1 4.1 0.6 8.2 7.3
용액 유속 (l/h) 역용매 유속 (l/h) 용액 농도 (g/l) D50(미크론)
30 70 45 2.1
30 70 45 2.4
30 70 50 2.5
50 90 40 4.7
10 70 45 2.0
30 50 45 3.9
10 50 40 1.9
30 70 45 2.0
50 70 45 5.8
30 70 40 3.0
10 90 50 4.1
50 50 50 4.5
30 90 45 3.0
40 70 45 4.3
체질된 약물 분획 및 체질되지 않은 약물 분획의 입자 크기
스크린 구경 크기(미크론) 입자 크기 (미크론)
D10 D50 D90
체질하지 않음 0.7 2.0 6.6
125 0.7 2.0 6.9
180 0.7 2.0 7.2
355 0.7 2.1 7.0

Claims (21)

  1. (i) 액체 용매 중의 흡입 치료에 적당한 물질의 용액 스트림 및 상기 액체 용매와 혼합될 수 있는 상기 물질의 액체 역용매 스트림을 축방향 출구를 갖는 원통형 혼합 챔버 안에 접선방향으로 들어가게 하여 상기 스트림들을 소용돌이 형성을 통해 친밀하게 혼합시킴으로써 물질의 결정성 입자들을 침전시키고,
    (ii) 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림에 현탁된 생성된 결정성 입자를 수집하는 것
    을 포함하는, 흡입 치료에 적당한 물질의 결정성 입자의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 얻어진 결정성 입자를 수집하기 전에, 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 스트림을 액체 역용매로 희석하는 방법.
  3. i) 액체 용매 중에 용해된 흡입 치료에 적당한 물질을 저장하기 위한 제1 저장소(3),
    ii) 상기 액체 용매와 혼합될 수 있는 상기 물질의 액체 역용매를 저장하기 위한 제2 저장소(3),
    iii) 제1 및 제2 접선방향 입구(11) 및 축방향 출구(14)를 갖는 원통형 혼합 챔버(2),
    iv) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적인 조절된 유속으로 각각 제1 및제2 입구를 경유해 스트림으로 혼합 챔버에 전달하는 수단(혼합 챔버에서는 입구 및 출구로부터 들어온 액체 스트림들이 소용돌이 형성을 통해 친밀하게 혼합됨으로써 물질의 결정성 입자가 침전됨), 및
    v) 혼합 챔버의 출구로부터 배출된 액체 스트림에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 수단(5)
    를 포함하는 흡입 치료에 적당한 물질의 결정성 입자의 제조 장치.
  4. 제3항에 있어서, 혼합 챔버 출구의 하류이면서 결정성 입자 수집 수단의 상류인 곳에서 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림에 역용매 스트림을 전달함으로써 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림을 희석하는 수단(7)을 더 포함하는 장치.
  5. 제3항 또는 4항에 있어서, 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적인 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 경유해 혼합 챔버에 전달하는 수단이 1개 이상의 펌프(4)를 포함하는 것인 장치.
  6. 제3항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림 중에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 수단이 여과기를 포함하는 것인 장치.
  7. 제3항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림 중에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 수단이 하이드로사이클론 또는 한외여과시설을 포함하는 것인 장치.
  8. 제3항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림 중에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 수단이 분무건조 시설을 포함하는 것인 장치.
  9. 제1항 또는 2항에 있어서, 제3항 내지 8항 중 어느 한 항의 장치를 사용하여, (i) 제1 및 제2 저장소의 내용물을 독립적인 조절된 유속으로 각각 제1 및 제2 입구를 경유해 혼합챔버에 전달하고, (ii) 혼합챔버의 출구로부터 배출되는 액체 스트림 중에 현탁된 결정성 입자를 수집하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 물질이 흡입치료에 적당한 제약물질인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 물질이 흡입치료에 적당한 담체물질인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 물질이 플루티카손, 베클로메타손, 살메테롤, 살부타몰 또는 그의 에스테르, 염 또는 용매화물인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 물질이 락토스인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 물질이 플루티카손 프로피오네이트인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 물질이 살메테롤 크시나포에이트인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 용매가 아세톤이고, 역용매가 물인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 용매가 메탄올이고, 역용매가 물인 방법.
  18. 제1항, 2항 및 9항 내지 17항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 입자 집단.
  19. 제18항의 입자 집단을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제10항의 방법에 의해 제조된 입자 집단 및 포사제인 액화된 히드로플루오로알칸을 포함하는 에어로졸 제약 조성물.
  21. 제10항의 방법에 의해 제조된 입자 집단 및 담체인 락토스를 포함하는 건조 분말 제약 조성물.
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