MXPA02004394A - Aparato y procedimiento novedosos para prep°rar particulas cristalinas. - Google Patents

Abstract

Un aparato para preparar particulas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalacion que comprende: (i) un primer deposito dicha sustancia disuelta en un solvente liquido; (ii) un segundo deposito de antisolvente liquido para dicha sustancia que sea miscible con el solvente liquido; (iii) una camara de mezcla cilindrica que tenga primeros y segundos puertos de entrada tangenciales y un puerto de salida axial; (iv) medios suministrar el contenido del primer y segundo depositos a la camara mezcla en una corriente a traves del primero y segundo puertos de entrada respectivamente a una velocidad de flujo controlada independiente, en donde las corrientes de liquido desde los puertos de entrada y salida se mezclan intimamente en la camara de mezcla cilindrica a traves de formacion de un remolino y mediante lo cual se ocasiona la precipitacion de particulas cristalinas de la sustancia; y (vi) medios para recolectar particulas cristalinas suspendidas en la corriente de. liquido descargado del puerto de salida de la camara de mezcla.

Description

APARATO Y PROCEDIMIENTO NOVEDOSOS PARA PREPARAR PARTÍCULAS CRISTALINAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un novedoso aparato para preparar partículas cristalinas adecuadas para terapia de inhalación. También se provee un procedimiento para preparar las mismas. Los procedimientos industriales para producción de muchos productos, particularmente productos farmacéuticos, requiere la preparación de sustancias puras de una distribución de tamaño de partícula definido. Las sustancias puras con frecuencia se preparan mediante precipitación a partir de soluciones de menor pureza. Cuando la precipitación ocurre de manera relativamente lenta (por ejemplo, durante cuestión de horas), crecen cristales los cuales con frecuencia tienen una forma no uniforme y tienen un tamaño relativamente grande. En el campo de terapia de inhalación, generalmente se desea que las moléculas terapéuticas tengan un tamaño de partícula "adecuado para inhalación", el cual es un término generalmente tomado para indicar un diámetro aerodinámico entre 1 y 10 µm, especialmente 1 y 5 µm, particularmente 1 y 3 µm. Normalmente se desea que las moléculas portadoras (tales como lactosa) para preparaciones terapéuticas inhaladas, tengan un diámetro aerodinámico significativamente mayor de modo que no penetren en el tracto respiratorio superior en el mismo grado que el ingrediente activo, y generalmente un diámetro aerodinámico de 100 a 150 µm se considera adecuado. Sin embargo, esta es una generalización y para algunos propósitos se puede preferir utilizar un tamaño de partícula inferior para el portador, incluso uno comparable con el de la sustancia terapéutica. Las partículas del tamaño de partícula deseado para terapia de inhalación, se preparan de manera convencional mediante molienda o micronización. Estos procedimientos, dependiendo de las condiciones precisas adoptadas, son capaces de generar distribuciones de partícula que incluyen fracciones que tienen partículas con el tamaño adecuado. La molienda es adecuada para preparar partículas del tamaño superior arriba indicado y la micronización para el tamaño más pequeño arriba indicado. Sin embargo, existe un número de desventajas asociadas con procedimientos de molienda y micronización, que incluyen que la fracción que tiene ei tamaño de partícula deseado puede ser relativamente pequeña, que se puede generar una fracción significativa de partículas que sean más finas que lo que se desea (lo cual puede ser nocivo, por ejemplo, si afecta la biodisponibilidad) y que las pérdidas de producto pueden ser generalmente considerables. Una propiedad adicional de productos micronizados, es que las superficies de las partículas generadas son sustancialmente amorfas (es decir, tienen cristalinidad mínima). Esto puede ser indeseable cuando existe una tendencia de que las regiones amorfas se conviertan a un estado cristalino más estable. Además, las sustancias amorfas pueden ser más susceptibles a captación de humedad indeseable que las sustancias cristalinas. Más aún, la efectividad de un procedimiento de micronización es altamente sensible a la dureza de los cristales de sustancia que serán micronizados, con el resultado de que algunas sustancias son difíciles de reducir por debajo de un cierto tamaño. En estas circunstancias además, la micronización tiende a dar como resultado ensanchamiento de la distribución de tamaño de partículas (debido principalmente a generación de más partículas hiperfinas) en lugar de reducción del diámetro medio de masa (MMD). La rápida precipitación (por ejemplo, mediante dilución de una solución con un antisolvente) puede originar partículas cristalinas que pueden ser de tamaño adecuado, sin embargo, esta técnica es notablemente difícil de controlar y no ha encontrado aceptación difundida en la industria farmacéutica, particularmente en relación con productos de inhalación. Los métodos para mezclar líquidos utilizando una "mezcladora de remolino" se describen inter alia en EP-A-646407, EP-A-0449454, GB2253162B y EP-B-0153843. Ahora se ha inventado un novedoso procedimiento y aparato para preparar partículas adecuadas para terapia de inhalación que supera o disminuye sustancialmente una o más de las desventajas antes mencionadas. De esta forma, de acuerdo con un primer aspecto de la invención, se provee un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que comprende (i) admitir una corriente de solución de la sustancia en un solvente líquido y una corriente de antisolvente líquido para dicha sustancia que sea miscible con el solvente líquido de manera tangencial en una cámara de mezcla cilindrica que tiene un puerto de salida axial de modo que dichas corrientes se mezclen íntimamente a través de formación de un remolino y a través de esto se ocasione precipitación de partículas cristalinas de la sustancia; y (ii) recolectar las partículas cristalinas resultantes suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla. Una ventaja particular del procedimiento, es que es capaz de correr continuamente (sujeto a suministro adecuado de solución y antisolvente) incluso si, para una aplicación particular, se puede desear que corra solamente durante un tiempo relativamente corto. Las ventajas adicionales incluyen el hecho de que las distribuciones "cerradas" de partículas (es decir, distribuciones con alto índice de uniformidad) se pueden obtener centradas alrededor de diferentes MMD según se desee, a través de simple modificación de los parámetros de operación. Esto le da al procedimiento de acuerdo con la invención una flexibilidad no poseída por procedimientos de micronización convencionales por las razones dadas anteriormente. De preferencia, antes de recolectar las partículas cristalinas resultantes, la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla se diluye con antisolvente líquido.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se provee un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que comprende: (i) un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un solvente líquido; (¡i) un segundo depósito de antisolvente líquido para dicha sustancia que sea miscible con el solvente líquido; (iii) una cámara de mezcla cilindrica que tiene primeros y segundos puertos de entrada tangenciales y un puerto de salida axial; (iv) medios para suministrar el contenido de los primeros y segundos depósitos hacia la cámara de mezcla en una corriente a través de los primeros y segundos puertos de entrada respectivamente a una velocidad de flujo controlada independiente, en donde las corrientes de líquido desde los puertos de entrada y salida se mezclan íntimamente en la cámara de mezcla cilindrica a través de formación de un remolino y con lo que se ocasiona precipitación de partículas cristalinas de la sustancia; y (vi) medios para recolectar partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado desde el puerto de salida de la cámara de mezcla. De manera conveniente, el medio para suministrar el contenido de los primeros y segundos depósitos hacia la cámara de mezcla a través de los primeros y segundos puertos de entrada respectivamente a una velocidad de flujo controlada independiente, comprende una o más bombas. De preferencia, se proveerá una bomba para cada uno de los primeros y segundos depósitos. Se dispone de una variedad de bombas y pueden ser adecuadas para el aparato de acuerdo con la invención. La bomba, puede ser por ejemplo, una bomba peristáltica o una bomba de engranajes. Se prefieren bombas que esencialmente no sean de pulsación. Cuando se utilice una bomba peristáltica, se puede preferir utilizarla junto con un amortiguador de pulsación. El contenido del primero y segundo depósitos pueden ser suministrados a la cámara de mezcla a una escala de velocidades de flujo, la cual será seleccionada y optimizada de acuerdo con ia naturaleza de la sustancia, el solvente y el antisolvente. Normalmente, las velocidades de flujo estarán en la escala de 5 a 100 l/hr. La cámara de mezcla puede ser fabricada a partir de una escala de materiales convencionales; sin embargo, estos de preferencia serán seleccionados a manera de que no sean reactivos con la sustancia, el solvente o el antisolvente. La cámara de mezcla puede ser de cualquier tamaño adecuado, ya sea de un tamaño adecuado para preparación a escala fija, preparación industrial a escala piloto o escala de fabricación industrial. Las partículas suspendidas en el líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla pueden ser recolectadas por medio de una de un número de técnicas convencionales de captura de partículas. Por ejemplo, se pueden utilizar medios de filtración; los expertos en la técnica conocen una amplia escala de filtros adecuados. El filtro puede ser provisto con una instalación de secado. La filtración de preferencia será bajo presión; son adecuadas presiones de alrededor de 3 barios (calibre). En caso de que ocurra aglutinación de las partículas filtradas, las partículas se pueden dispersar nuevamente mediante dispersión en un no-solvente (por ejemplo, isooctano para muchas aplicaciones) y se pueden someter a tratamiento con sonido, seguido de secado posterior (por ejemplo, mediante evaporación) o secado por aspersión. Se puede tamizar una torta de filtro recuperada de un filtro de presión para formulación ya sea en inhaladores en polvo seco o de dosis medida. En un sistema en donde la cristalización de la sustancia fuera de la solución es esencialmente completa, el flujo de salida de la cámara de mezcla puede ser directamente alimentado hacia una instalación de secado por aspersión, de modo que la mezcla de solvente/antisolvente se vaporice y las partículas se recolecten secas. Otro método de recolección es mediante el uso de una hidrociclona para remoción de líquido. La suspensión resultante puede ser secada por aspersión o secada a través de otros medios convencionales. Una ventaja particular de utilizar hidrociclona, es que se puede utilizar para refinar adicionalmente la distribución de partícula resultante mediante remoción de una proporción del acabado áspero o el acabado fino de la distribución a través de la selección adecuada de los parámetros de operación.

En un método adicional de recolección, la suspensión de partículas se somete a ultrafiltración para remover líquido. La suspensión resultante puede ser secada por aspersión o secada a través de otros medios convencionales. El aparato de la presente invendón puede comprender adicionalmente medios para diluir la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla al suministrar una corriente de antisolvente hacia dicha corriente de líquido corriente abajo del puerto de salida de la cámara de mezcla y corriente arriba de los medios para recolectar las partículas cristalinas. Los medios de dilución pueden comprender un recipiente o cabeza de mezcla o extinción que tenga una entrada para la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla, otra entrada para la corriente de antisolvente y una salida para la mezcla resultante. La dilución de la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla con un antisolvente busca minimizar la madurez no deseada de las partículas cristalinas: permite dilución posterior del solvente para reducir crecimiento de cristal, particularmente cuando se producen suspensiones ricas en solvente. Además, permite que las partículas cristalinas sean lavadas para ayudar en la remoción de solvente residual, particularmente cuando las partículas son recolectadas en un filtro. Esta dilución también ayuda a reducir aglutinación y aglomeración.

Como un aspecto adicional de la invención, se provee un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación utilizando un aparato de acuerdo con la invención, el cual comprende: (i) suministrar el contenido del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla a través del primer y segundo puertos de entrada respectivamente a una velocidad de flujo controlado independiente; y (iii) recolectar las partículas cristalinas suspendidas en ia corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla. El procedimiento es adecuado para preparar partículas de sustancias, ias cuales sean sustancias farmacéuticas o portadoras adecuadas para terapia de inhalación. El procedimiento preferido en donde son mayores los beneficios de la invención, es un procedimiento para preparar sustancias farmacéuticas adecuadas para terapia de inhalación, especialmente un procedimiento para preparar sustancias farmacéuticas adecuadas para terapia de inhalación que tengan un tamaño de partícula (por ejemplo, un diámetro aerodinámico) entre 1 y 10 µm. Ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas para terapia de inhalación incluyen analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentalino o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, cetotifen o nedocromil; antiinfectivos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicinas, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona, fluticasona, flunisolide, budesonide, rofleponide, mometasona o triamcinolona; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, albuterol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6-[2-(2-p¡ridinil)etoxi]hexil]metil] bencenometanol o 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio, tiotropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; proteínas terapéuticas y péptidos, por ejemplo, insulina o glucagón; y sales, esteres y solvatos de cualquiera de los anteriores. Las sustancias farmacéuticas de interés particular incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de los mismos. La sustancia de mayor interés es propionato de fluticasona. El xinafoato de salmeterol también es de interés particular. El propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol son de particular interés cuando se utilizan terapéuticamente en combinación. Ejemplos de sustancias portadoras incluyen lactosa. Los líquidos solventes y antisolventes serán seleccionados a modo de que sean adecuados para la sustancia. También es necesario que sean fácilmente visibles en las proporciones empleadas. Las combinaciones adecuadas de solvente/antisolvente incluyen acetona/agua, etanol/isopropanol, metanol/isopropanol, metanol/agua, dimetilformamida/agua, dimetilacetamida/agua, sulfóxido de dimetilo/agua, acetona/isooctano y pares recíprocos. 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) también son solventes o antisolventes potenciales, los cuales pueden combinarse por ejemplo con etanol. Sin embargo, el uso de estos gases en forma licuada requiere el uso de equipo presurizado o frío. Para la generación de pequeñas partículas mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, se prefiere que ta diferencia entre las propiedades de disolución del solvente y antisolvente sea la más grande posible. Por razones de eficiencia industrial (particularmente con el fin de reducir los volúmenes de rendimiento del líquido), se prefiere utilizar concentraciones de sustancia en solvente las cuales sean las más altas posible. No obstante, las soluciones deben ser estables y no susceptibles a cristalización antes de descarga en la cámara de mezcla. Con este objetivo en mente, se puede preferir utilizar la solución de la sustancia en el solvente a temperatura elevada. También puede ser preferible enfriar el antisolvente. Con el fin de evitar precipitación prematura de la sustancia disuelta en las líneas, será conveniente generalmente cargar el aparato al bombearlo primero con solvente. Puede ser preferible cargar el aparato al bombearlo con solvente calentado, particularmente cuando la sustancia disuelta esté cercana a su límite de solubilidad.

Las velocidades de flujo relativas óptimas de solución de sustancia/solvente y antisolvente generalmente dependerán de la solubilidad de la sustancia en el solvente en relación al antisolvente. Mientras más baja sea la relación, más baja será la velocidad de flujo de antisolvente con relación a la solución de sustancia/solvente. Las velocidades de flujo más elevadas de antisolvente tienen una tendencia a dar como resultado partículas cristalinas de tamaño promedio más pequeño. Cuando la sustancia es propionato de fluticasona, se prefiere que el solvente sea acetona y el antisolvente sea agua. Las condiciones preferidas alternativas son cuando el solvente es acetona y el antisolvente es isooctano. Cuando la sustancia es xinafoato de satmeterol, se prefiere que el solvente sea metanol o acetona (preferiblemente metanol) y el antisolvente se agua o IMS (de preferencia agua). Las condiciones preferidas alternativas son cuando el solvente es metanol y antisolvente es isooctano. Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol, se prefiere que el solvente sea agua y el antisolvente sea IMS. Cuando la sustancia es dipropionato de beclometasona, se prefiere que el solvente sea IMS y el antisolvente sea agua. Cuando la sustancia es lactosa, se prefiere que el solvente sea agua y el antisolvente sea etanol.

Cuando la sustancia es budesonida, se prefiere que el solvente sea IMS y el antisolvente sea agua. Cuando la sustancia es fumarato de formoterol o sulfato de terbutalina, se prefiere que el solvente sea metanol o acetona y el antisolvente sea agua o IMS. Las concentraciones típicas para solución de sustancia son 30-50 g/l, aunque no se excluyen concentraciones fuera de esta escala. Desde luego, se preferirán concentraciones más elevadas si se pueden conseguir. Las velocidades de flujo preferidas para solución y antisolvente normalmente están es la escala de 10-30 l/hr y 50-90 l/hr, respectivamente. Las escalas de ejemplo de velocidades lineales de las corrientes de solvente y antisolvente a medida que ingresan a la cámara de mezcla cilindrica, son de 2.8 a 3.5 m/s para la corriente de solvente y de 4.9 a 6.3 m s para la corriente de antisolvente. Como un aspecto adicional de la invención, se provee una población de partículas obtenibles a través de un procedimiento de acuerdo con la invención. Se pueden obtener partículas de sustancias farmacéuticas o portadoras las cuales sean adecuadas para uso en una composición farmacéutica para terapia de inhalación, tal como composición en polvo seco (ya sea que contenga fármaco puro, o fármaco mezclado con un portador tal como lactosa) o una formulación en aerosol líquida presurizada (por ejemplo, una formulación que comprenda un propelente de hidrofluoroalcano tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos). Un dispositivo de inhalación preferido para composiciones de polvo seco es el inhalador Diskus (descrito en las patentes de E.U.A. 5590645 y 5860419) el cual puede ser cargado con "envases de burbuja" que contienen la composición de fármaco como se describe en la patente de E.U.A. 5873360. Un dispositivo de inhalación alternativo es el inhalador Turbohaler como se describe en la patente canadiense 1178151. Las formulaciones de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona mezcladas con lactosa las cuales son adecuadas para envases de burbuja en un inhalador Diskus, contienen normalmente: 72.5µg de xinafoato de salmeterol a 12.5 mg de lactosa y 50, 100, 250 ó 500µg de propionato de fluticasona a 12.5mg de lactosa, respectivamente. Las formulaciones de combinación de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona mezcladas con lactosa las cuales son adecuadas para envases de burbuja en un inhalador Diskus, contienen típicamente: 72.5µg de xinafoato de salmeterol y 50, 100, 250 ó 500µg de propionato de fluticasona a 12.5mg de lactosa. Las formulaciones de sulfato de salbutamol y dipropionato de blecometasona mezcladas con lactosa las cuales son adecuadas para envase de burbujas en un inhalador Diskus contienen típicamente: 200µg de sulfato de salbutamol a 12.5 mg de lactosa y 50, 100, 200 ó 400 µg de propionato de beclometasona a 12.5 mg de lactosa respectivamente.

Las formulaciones líquidas presurizadas adecuadas para inhaladores de dosis medida serán retenidas en latas, típicamente latas de aluminio (las cuales pueden estar forradas de plástico) que están provistas con una válvula dosificadora de volumen de dosificación adecuado. Las formulaciones de propionato de fluticasona en un propelente de hidrofluoroalcano normalmente suministrarán 25, 50, 125 ó 250 µg de fármaco por actuación. Las formulaciones preferidas de propionato de fluticasona en propelente de hidrofluoroalcano constan de propionato de fluticasona y HFA134a y están libres de excipiente. Las concentraciones adecuadas de propionato de fluticasona en HFA134a son alrededor de 0.04%, 0.08%, 0.16% y 0.33% p/p. Las formulaciones de xinafoato de salmeterol en propelente de hidrofluoroalcano típicamente suministrarán 25 µg de fármaco por actuación. Las formulaciones preferidas de xinafoato de salmeterol en propelente de hidrofluoroalcano constan de xinafoato de salmeterol y HFA134a y están libres de excipientes. Una concentración adecuada de xinafoato de salmeterol en HFA134a es de alrededor de 0.05% p/p. Las formulaciones de combinación de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol en propelente de hidrofluoroalcano, normalmente suministrarán 50, 125 ó 250 µg de propionato de fluticasona y 25 µg xinafoato de salmeterol por actuación. Las formulaciones preferidas de combinación de propionato de fiuticasona y xinafoato de salmeterol en un propelente de hidrofluoroalcano constan de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol y HFA134a y están libres de excipiente. Las formulaciones adecuadas en HFA134a contienen xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona en concentraciones aproximadas (%) de la siguiente manera: 0.05/0.07; 0.05/0.17; 0.05/0.33. Las formulaciones de sulfato de salbutamol en propelente de hidrofluoroalcano normalmente suministrarán 100 µg de fármaco por actuación. Las formulaciones preferidas de sulfato de salbutamol en propelente de hidrofluoroalcano constan de sulfato de salbutamol y HFA134a y están libres de excipiente. Una concentración adecuada para sulfato de salbutamol en HFA134a es alrededor de 0.16% p/p. También se provee una composición farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas de acuerdo con la invención. Las ventajas que la invención puede poseer incluyen el hecho de que el procedimiento se puede realizar de manera continua sin requisitos para procesamiento por lotes, que el procedimiento puede aumentar en escala con facilidad relativa y que el aparato y procedimiento son capaces de producir distribuciones de tamaño de partícula de índice de uniformidad muy alto. Ahora se describirán modalidades de la presente invención, solamente a manera de ejemplo, con referencia a los dibujos esquemáticos que la acompañan, en los cuales: La figura 1 es una modalidad de aparato para realizar la invención; la figura 2 es un gráfico de tamaño de partícula contra % de volumen; las figuras 3 y 4 son diagramas de barra de masa de partícula fina; la figura 5 es otra modalidad del aparato para realizar la invención; la figura 6 es una vista plana transversal de una cabeza de mezcla de remolino, y las figuras 7 y 8 son gráficos de tiempo después de recolección contra tamaño de partícula. Haciendo referencia a las figuras 1 y 5, los medidores de flujo 1 controlan el flujo de solución y antisolvente desde depósitos de recipiente de presión 3 hacia la cabeza de mezcla de remolino 2 (mostrada en vista lateral) por medio de bombas 4. Las corrientes de solución y antisolvente ingresan a la cabeza de remolino a través de conductos 12. Los cristales de producto son recolectados mediante filtración en el filtro de presión 5 suministrado con gas nitrógeno (regulado a <=4 barios) a través de líneas 6. El aparató de la figura 5 se prefiere al aparato de la figura 1. El aparato de la figura comprende además una cabeza de extinción 7 localizada corriente abajo de la cabeza de mezcla de remolino 2 y corriente arriba del filtro de presión 5. Un conducto 15 enlaza el puerto de salida de la cabeza de mezcla de remolino con un puerto de entrada de la cabeza de extinción. La cabeza de extinción está suministrada con antisolvente a través de la línea mediante la bomba 9 y medidor de flujo 10 desde un depósito (no mostrado). La bomba 9 puede ser del mismo tipo de bomba que las bombas 4. En los siguientes ejemplos, todas son bombas de engranajes. Una válvula de desviación 16 está localizada en el flujo de salida de la cabeza de extinción. Esta permite que ia suspensión producida al inicio de una corrida, durante la cual no se han cumplido las condiciones de flujo objetivo, sea recolectada en un recipiente separado a aquel en que se recolectó el producto obtenido en condiciones óptimas. La adición de una cabeza de extinción para diluir la corriente de líquido descargado desde el puerto de salida de la cabeza de mezcla de remolino con antisolvente pretende reducir el crecimiento de partícula y de esta forma, la maduración de la distribución del tamaño de partícula seguido de precipitación dentro de la cabeza de mezcla de remolino. El crecimiento de partícula y maduración de la distribución del tamaño de partícula son particularmente un problema cuando la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cabeza de mezcla de remolino es rica en solvente. Para obtener control de temperatura dentro del sistema, se incoforan bobinas de enfriamiento (no mostradas) en los depósitos de antisolvente; estas bobinas forman un circuito conectado con un baño de circulación refrigerado (no mostrado). Además, el depósito de solución está contenido dentro de un baño de calentamiento (no mostrado). Con referencia a la figura 6, una cabeza de mezcla de remolino 2 tiene tres puertos de entrada esenciales 11, aunque en los siguientes ejemplos, solamente se utilizan dos de éstos. Un puerto de entrada tangencial está suministrado con una corriente de solución a través del conducto 12. Otro puerto de entrada tangencial está suministrado con una corriente de antisolvente a través de otro conducto 12. La cabeza de mezcla de remolino comprende una cámara de remolino cilindrica 13 en comunicación con los puertos de entrada tangenciales, los cuales están en la pared circunferencial de la cámara. Esta cámara también está en comunicación con un puerto de salida axial 14 localizado en una pared de extremo de la cámara. Las corrientes ingresan tangencialmente al remolino a través de la cámara para emerger en el puerto de salida, y al hacer esto, ocurre la mezcla completa de las corrientes. En otra modalidad (no mostrada), la cabeza de mezcla de remolino tiene un par de puertos de entrada tangencialmente dirigidos y diametralmente opuestos. Los ejemplos 1 a 5 utilizan el aparato de la figura 1 , mientras que el ejemplo 6 utiliza el aparato de la figura 5.

EJEMPLO 1 Distribuciones de partículas de propionato de fluticasona cristalinas Método de cristalización Se bombeó agua a través de una cabeza de mezcla de remolino a una velocidad de flujo de 90 l/hr utilizando una bomba de engranajes (200.350 microbomba, Micropump Inc). Luego se bombeó una solución de propionato de fluticasona en acetona (concentración: 50 g/l) utilizando una bomba de engranajes a una velocidad de flujo de 10 l/hr. Una vez que los flujos de ambas corrientes se estabilizaron, se recolectó la suspensión eluida (aprox. 300 ml) y los cristales se aislaron lo mas rápido posible mediante filtración de presión a una presión de 3 barios (calibre). La torta de filtro producida era seca, de modo que no fue necesario secado adicional mediante horno de vacío. Los experimentos se realizaron utilizando cabezas de mezcla de remolino de 4 diferentes geometrías.

Análisis de tamaño de partícula Los cristales de propionato de fluticasona producidos con el método anterior se dispersaron en una solución de lecitina (0.05% p/p) en 2, 2, 4-trimetilpentano (isooctano) mediante tratamiento con sonido durante 6 minutos. El encolado luego se realizó mediante difracción por láser (Malvern Mastersizer). Los resultados se muestran en el cuadro 1. Se obtuvieron distribuciones de partícula de MMD adecuadas y alto índice de uniformidad.

Variación de parámetros de operación Se realizaron experimentos adicionales para determinar el efecto de concentración de solución y velocidad de flujo de solución y antisolvente utilizando la cabeza de mezcla de remolino 2. Los resultados se muestran en el cuadro 2.

Comparación de distribuciones obtenidas con muestra micronizada Las distribuciones de tamaño de partícula (de Malvern Mastersizer) obtenidas para tres experimentos con propionato de fluticasona en donde el dßo objetivo fue de 1, 4 y 9 mieras, se compararon con una muestra micronizada convencional y las distribuciones se muestran en la figura 2. Los parámetros de operación para estos tres experimentos se muestran en las últimas tres filas del cuadro 2.

EJEMPLO 2 Distribuciones de partículas de xinafoato de salmeterol cristalinas Se generaron partículas de xinafoato de salmeterol cristalino utilizando el método del ejemplo 1 con las siguientes condiciones: Cabeza de mezcla de remolino: 3 Solución de xinafoato de salmeterol en metanol: concentración 40 g/l y 6 g/l Velocidad de flujo de solución: 10 l/hr Velocidad de flujo de antisolvente en agua: 90 l/hr Se realizó análisis de tamaño de partícula de acuerdo con el ejemplo 1 y los resultados se muestran en el cuadro 3. En los cuadros 1 , 2 y 3: dso = MMD e índice de uniformidad (Ul) = 100 x D10/D90 EJEMPLO 3 Una lata de aluminio puede ser cargada con partículas de (a) propionato de fluticasona o (b) xinafoato de salmeterol o (c) propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol preparado de acuerdo con la invención.

Una válvula dosificadora (Valois) (63 µl de volumen de dosificación) se puede enganchar y se puede añadir HFA134a licuado a través de la válvula. La composición adecuada de formulación de lata sería: Para un producto de 250 µg por dosis: 40 mg de propionato de fluticasona conformado a 12 g con HFA1354a Para un producto de 125 µg por dosis: 20 mg de propionato de fluticasona conformado a 12 g con HFA134a.

EJEMPLO 4 Se preparó una composición de polvo seco para inhalación de envases de burbuja utilizando un inhalador Diskus de la siguiente manera: d5o nominal de xinafoato de salmeterol 4.1 µm (preparado de acuerdo con el cuadro 3 fila 2 con 4 minutos de tratamiento con sonido de torta de filtro dispersa en isooctano seguido por secado con aire): 72.5 µg. Lactosa molida (9.5% en peso inferior a 15 mieras): 12.5 mg Se prepararon envases de burbuja y se midió la masa de partícula fina (FPM), cuando se suministró de un inhalador Diskus (velocidad de flujo 60 l/min) medido de acuerdo con un impactor de cascada (definido como la fracción atrapada en las etapas 1-5 del impactor de cascada; equivale aproximadamente a la fracción entre 1-6 µm). Los resultados y comparación con xinafoato de salmeterol preparado mediante micronización convencional, se muestran en la figura 3. La figura 3 también muestra la FPM después de almacenamiento durante 1 mes a 40°C y 75% de humedad. El lote preparado a partir de xinafoato de salmeterol preparado de acuerdo con el método de la invención, tiene muy buena FPM y estabilidad de almacenamiento en relación con el lote preparado a partir de xinafoato de salmeterol preparado mediante la técnica de micronización convencional.

EJEMPLO 5 Se preparó una composición de polvo seco para inhalación a partir de envases de burbuja utilizando un inhalador Diskus de la siguiente manera: dso nominal de propionato de fluticasona 3.9 µm (preparado de acuerdo con el cuadro 2 fila 2 con 4 minutos de tratamiento con sonido de torta de filtro dispersa en isopentano seguido por secado con aire): 50 µg. Lactosa molida (9.5% en peso inferior a 15 mieras): 12.5 mg Se prepararon envases de burbuja y se midió la FPM cuando se suministró del inhalador Diskus (velocidad de flujo 60 l/min) medido mediante una cascada. Los resultados y comparación con propionato de fluticasona preparado mediante micronización convencional, se muestran en la figura 4. La figura 4 muestra además la FPM después de almacenamiento durante 1 mes a 25°C y 75% de humedad o almacenamiento a 40°C y 75% de humedad. El lote preparado a partir de propionato de fluticasona elaborado de acuerdo con el método de la invención, tiene muy buena FPM y estabilidad de almacenamiento con relación al lote preparado a partir de propionato de fluticasona elaborado mediante la técnica de micronización convencional.

EJEMPLO 6 Distribuciones de partículas de propionato de fluticasona cristalinas Método de cristalización Se bombeó agua a través de la cabeza de mezcla de remolino 1. Luego se bombeó una solución de propionato de fluticasona en acetona a través de la cabeza de mezcla de remolino. Una vez que los flujos de ambas corrientes se estabilizaron, la suspensión eluida se extinguió en la cabeza de extinción utilizando un flujo de agua de extinción de 90 l/h y se recolectó. Los cristales se aislaron lo más rápidamente posible mediante filtración de presión. Se utilizó una variedad de parámetros de operación para determinar el efecto de concentración de solución y velocidades de flujo de solución y antisolvente. Los resultados se muestran en el cuadro 4.

Análisis de tamaño de partícula Los cristales de propionato de fluticasona producidos con el método anterior se dispersaron en una solución de lecitina (0.05% p/p en 2,2,4-trimetilpentano (isooctano) mediante tratamiento con sonido durante 2 minutos. El encolado luego se realizó mediante difracción por láser (Malvern Mastersizer S). Los resultados se muestran en el cuadro 4. Generalmente se obtuvieron distribuciones de partícula de MMD adecuadas.

Estabilidad de suspensión Se evaluó la efectividad de la cabeza de extinción mediante monitoreo del cambio en distribución de tamaño de partícula con el tiempo para una suspensión recolectada en el flujo de salida de la cabeza. Se produjeron soluciones en dos condiciones de flujo, es decir 30:70:90 y 50:50:90 l/h (solución: antisolvente: flujo de extinción), y se evaluó durante un período de 18 horas en condiciones ambientales. Los valores de D10, d50 y d90 en puntos de tiempo medidos se dan en las figuras 7 y 8. Se puede ver que el crecimiento de partícula es mínimo en ambos casos.

Tamizado de producto para inhalación Se tamizaron alícuotas de torta de filtro recuperada del filtro de presión después de una corrida de 30:70:90 l/h (solución: antisolvente: flujo de extinción), se analizaron mediante dif ractometría de láser y se compararon con una fracción no tamizada de la misma torta de filtro. Los resultados se muestran en el cuadro 5. Parece que el tamizado no tiene efecto en la distribución de tamaño de partícula del producto recuperado pero mejora las características de la torta de filtro, volviendo así el producto más adecuado para formulación ya sea en inhaladores de polvo seco o de dosis medida. Para ahorrar tiempo en un procedimiento comercial, se prefiere un tamiz de 335 mieras de abertura.

CUADRO 1 Evaluación de cabezas de mezcladora de remolino para propionato de fluticasona CUADRO 2 Evaluación de parámetros de operación para propionato de fluticasona *- datos no guardados, valores de d10 y d90 no registrados CUADRO 3 Evaluación de xinafoato de salmeterol CUADRÓ 4 CUADRO 5 Tamaño de partículas y fracciones de fármacos sin tamizar

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar partículas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que comprende (i) admitir una corriente de solución de la sustancia en un solvente líquido y una corriente de antisolvente líquido para dicho sustancia la cual sea miscible con el solvente líquido de manera tangencial hacia una cámara de mezcla cilindrica que tiene un puerto de salida axial, de modo que dichas corrientes se mezclan íntimamente a través de formación de un remolino y de esta forma se ocasiona la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia; y (ii) recolectar las partículas cristalinas resultantes suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque antes de recolectar las partículas cristalinas resultantes, la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla se diluye con antisolvente líquido.

3.- Un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que comprende: (i) un primer depósito (3) de dicha sustancia disuelta en un solvente líquido; (ii) un segundo depósito (3) de antisolvente líquido para dicha sustancia que sea miscible con el solvente líquido; (iii) una cámara de mezcla cilindrica (2) que tenga primeros y segundos puertos de entrada tangenciales (11) y un puerto de salida axial (14); (iv) medios para suministrar el contenido del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla en una corriente a través del primero y segundo puertos de entrada respectivamente a una velocidad de flujo controlada independiente, en donde las corrientes de líquido desde los puertos de entrada y salida se mezclan íntimamente en la cámara de mezcla cilindrica a través de formación de un remolino y mediante lo cual se ocasiona la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia; y (vi) medios (5) para recolectar partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla.

4.- El aparato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende medios (7) para diluir la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla al suministrar una corriente de antisolvente a dicha corriente de líquido corriente abajo del puerto de salida de la cámara de mezcla y corriente arriba de los medios para recolectar las partículas cristalinas.

5.- El aparato de conformidad con la reivindicación 3 o reivindicación 4, caracterizado además porque los medios para suministrar el contenido del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla a través del primero y segundo puertos de entrada respectivamente a velocidad de flujo controlada independiente comprenden una o más bombas (4).

6.- El aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado además porque los medios para recolectar partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla comprenden un filtro.

7.- El aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado además porque los medios para recolectar partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla comprenden una hidrociclona o una instalación de ultrafiltración.

8.- El aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado además porque los medios para recolectar partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla comprenden una instalación de secado por aspersión.

9.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2 que utiliza un aparato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, el cual comprende: (i) suministrar el contenido del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla a través del primer y segundo puertos de entrada respectivamente a velocidad de flujo controlada independiente; y (iii) recolectar las partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla.

10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la sustancia es una sustancia farmacéutica adecuada para terapia de inhalación.

11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la sustancia es una sustancia portadora adecuada para terapia de inhalación.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, 5 caracterizado además porque la sustancia es fluticasona, beclometasona, a salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de los mismos. %

13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, t caracterizado además porque la sustancia es lactosa.

14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, 10 caracterizado además porque la sustancia es propionato de fluticasona.

15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la sustancia es xinafoato de salmeterol.

16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el solvente es acetona y el antisolvente es 15 agua.

17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el solvente es metanol y el antisolvente es agua.

18.- Una población de partículas que se obtiene mediante un 20 procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 y 9 a 17.

19.- Una composición farmacéutica que comprende una población de partículas de conformidad con la reivindicación 18. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un aparato para preparar partículas cristalinas de una sustancia adecuada para terapia de inhalación que comprende: (i) un primer depósito de dicha sustancia disuelta en un solvente líquido; (ii) un segundo depósito de antisolvente líquido para dicha sustancia qué sea miscible con el solvente líquido; (iii) una cámara de mezcla cilindrica que tenga primeros y segundos puertos de entrada tangenciales y un puerto de salida axial; (iv) medios para suministrar el contenido del primer y segundo depósitos a la cámara de mezcla en una corriente a través del primero y segundo puertos de entrada respectivamente a una velocidad de flujo controlada independiente, en donde las corrientes de líquido desde los puertos de entrada y salida se mezclan íntimamente en la cámara de mezcla cilindrica a través de formación de un remolino y mediante lo cual se ocasiona la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia; y (vi) medios para recolectar partículas cristalinas suspendidas en la corriente de líquido descargado del puerto de salida de la cámara de mezcla. MC/agt*ecj*ab flu*yac*kra*tpr* P02/694F

20.- Una composición en aerosol farmacéutica que comprende una población de partículas que se obtienen mediante un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, y un hidrofluoroalcano licuado como propelente.

21.- Una composición de polvo seco farmacéutica que comprende una población de partículas que se obtiene de un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10 y lactosa como portador.