RU2553881C2 - Реактор и способ производства частиц в процессе осаждения - Google Patents
Реактор и способ производства частиц в процессе осаждения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2553881C2 RU2553881C2 RU2012120395/05A RU2012120395A RU2553881C2 RU 2553881 C2 RU2553881 C2 RU 2553881C2 RU 2012120395/05 A RU2012120395/05 A RU 2012120395/05A RU 2012120395 A RU2012120395 A RU 2012120395A RU 2553881 C2 RU2553881 C2 RU 2553881C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- stator
- reaction chamber
- rotor
- inlet
- assembly
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 100
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 50
- BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N (e)-4-[4-[(2s,5s)-5-[4-[[(e)-3-carboxyprop-2-enoyl]amino]butyl]-3,6-dioxopiperazin-2-yl]butylamino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)\C=C\C(O)=O)NC1=O BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 claims description 10
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 8
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 7
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 229940094417 fumaryl diketopiperazine Drugs 0.000 description 23
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUYHTXOPSQBZKC-UHFFFAOYSA-N 3,6-bis(4-aminobutyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound NCCCCC1NC(=O)C(CCCCN)NC1=O NUYHTXOPSQBZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHNJDMCWOQAPR-UWVGGRQHSA-N [(2s)-2,6-diaminohexanoyl] (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)OC(=O)[C@@H](N)CCCCN PQHNJDMCWOQAPR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006074 cyclodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0053—Details of the reactor
- B01J19/0066—Stirrers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D43/00—Separating particles from liquids, or liquids from solids, otherwise than by sedimentation or filtration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/27—Mixers with stator-rotor systems, e.g. with intermeshing teeth or cylinders or having orifices
- B01F27/271—Mixers with stator-rotor systems, e.g. with intermeshing teeth or cylinders or having orifices with means for moving the materials to be mixed radially between the surfaces of the rotor and the stator
- B01F27/2711—Mixers with stator-rotor systems, e.g. with intermeshing teeth or cylinders or having orifices with means for moving the materials to be mixed radially between the surfaces of the rotor and the stator provided with intermeshing elements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Mixers Of The Rotary Stirring Type (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Accessories For Mixers (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к реакторам, реакторным системам и способам для производства фармацевтических частиц в процессе осаждения при производстве фармацевтического продукта. В некоторых вариантах воплощения реакторы, реакторные системы и способы используются в процессе производства фармацевтических продуктов для пульмонального ввода. Реактор включает корпус, определяющий реакционную камеру, сборку статоров, включающую два или несколько статоров, сборку роторов, включающую два или несколько роторов, сборка роторов сформирована для вращения вокруг оси вращения относительно сборки статоров, первое впускное отверстие для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру в первом радиальном направлении, второе впускное отверстие для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру во втором радиальном направлении, отличающемся от первого радиального направления, в котором первое и второе реагирующие вещества реагируют, чтобы осуществить осаждение частиц в реакционной камере, и выпускное отверстие для выхода частиц, сформированных в реакционной камере. Изобретение обеспечивает улучшенный реактор, реакторную систему и способ для производства частиц в процессе непрерывного осаждения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 9 ил.
Description
Настоящая заявка имеет приоритет на основе предварительной заявки, серийный номер 61/257,311, поданной 2 ноября 2009 года, и предварительной заявки, серийный номер 61/384,662, поданной 20 сентября 2010 года, которые включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте.
Область техники
Настоящее изобретение относится к реакторам, реакторным системам и способам для производства фармацевтических частиц в процессе осаждения при производстве фармацевтического продукта. В некоторых вариантах воплощения реакторы, реакторные системы и способы используются в процессе производства фармацевтических продуктов для пульмонального ввода.
Известный уровень техники
Патент США №6071497, выданный 6 июня 2000 года Штайнеру и другим, описывает способы производства микрочастиц дикетопиперазина, который включает осаждение микрочастиц. Однако способ, описанный в патенте США 6071497, является процессом, в котором лекарственное средство вводится в микрочастицы в процессе их формирования. Альтернативно, патент США №6444226 раскрывает способ создания лекарственных средств, используя предварительно сформированные микрочастицы дикетопиперазина путем формирования комплекса микрочастиц с активным веществом. Такие суспензии микрочастиц затем могут быть обработаны для получения сухого порошка, который в терапевтических целях может быть введен пациенту ингаляцией. Во всех описанных способах реакции осаждения, включающие дикетопиперазин, являются чрезвычайно быстрыми с полупериодом реакции порядка 0,5 секунды, и преципитируемая суспензия не является ньютоновской жидкостью.
Процесс осаждения обычно используется для производства мелких частиц, поскольку формирование кристаллов при осаждении происходит очень быстро. Условия, используемые во время процесса осаждения, определяют размер и структуру частиц.
Процесс включает доведение растворимых твердых смесей до пересыщения во время смешивания. Скорость смешивания и уровень пересыщения играют важную роль в формировании размера частиц. Известный смеситель включает струйные смесители со смешивающимися струями, гомогенизаторы высокого давления и статическое смешивание, сопровождаемое сушкой распылением. Ни одно из этих устройств не может использоваться в непрерывном процессе, если процесс осаждения происходит быстро, и конечная суспензия не является ньютоновской жидкостью. Не ньютоновская природа жидкости заставляет преципитируемые частицы прилегать к стенкам устройства осаждения, если градиенты скорости в выходном потоке являются небольшими. Таким образом, может иметь место забивание смесителя.
Соответственно, существует потребность в улучшенных реакторах, реакторных системах и способах для производства частиц в процессе непрерывного осаждения.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает реакторы, реакторные системы и способы для производства фармацевтических частиц в процессе осаждения во время производства фармацевтического продукта. Изобретение особенно полезно для реакций осаждения, которые проходят в очень короткий промежуток времени и могут вызвать забивание реактора. Изобретение включает подачу первого реагирующего вещества и второго реагирующего вещества в реакционную камеру через первый и второй впускные отверстия соответственно. Второе впускное отверстие может быть расположено вниз по потоку от первого впускного отверстия в реакционном пространстве. Первое реагирующее вещество подается с увеличением скорости и разбивается на мелкие капли и затем реагирует со вторым реагирующим веществом за вторым впускным отверстием, чтобы обеспечить в выпускном отверстии реакционной камеры частицы, сформированные реакцией первого и второго реагирующих веществ.
Согласно первому объекту изобретения, предлагается реактор для производства частиц в процессе осаждения. Реактор содержит корпус, определяющий реакционную камеру; сборку статоров, включающую два или несколько статоров в реакционной камере; сборку роторов, включающую два или несколько роторов в реакционной камере, при этом сборка роторов сконфигурирована для вращения вокруг оси вращения относительно сборки статоров; первое впускное отверстие для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру в первом радиальном направлении; второе впускное отверстие для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру во втором радиальном направлении, отличающемся от первого радиального направления, в котором первое и второе реагирующие вещества реагируют, чтобы вызвать осаждение частиц в реакционной камере; и выпускное отверстие для выхода частиц, сформированных в реакционной камере.
Согласно второму объекту изобретения, реактор служит для производства частиц в процессе осаждения. Реактор содержит корпус, включающий реакционную камеру; сборку статоров, включающую, по меньшей мере, первый статор и второй статор в реакционной камере; сборку роторов, включающую, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор в реакционной камере; первое впускное отверстие для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру вверх по потоку первого ротора; второе впускное отверстие для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру в области второго статора; и выпускное отверстие для выхода частиц, сформированных реакцией первого и второго реагирующих веществ, в котором скорость первого реагирующего вещества увеличивается первым ротором, и это вещество разбивается на мелкие капли первым статором и вторым ротором, и в котором первое реагирующее вещество реагирует со вторым реагирующим веществом за вторым впускным отверстием.
Согласно третьей объекту изобретения, предлагается реакторная система для производства частиц в процессе осаждения. Реакторная система содержит реактор, включающий корпус, содержащий реакционную камеру, сборку статоров, включающую, по меньшей мере, первый статор и второй статор в реакционной камере, сборку роторов, включающую, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор в реакционной камере, первое впускное отверстие, соединенное с реакционной камерой вверх по потоку от первого ротора; второе впускное отверстие, соединенное с реакционной камерой в области второго статора, и выпускное отверстие реакционной камеры; приводной механизм, служащий для вращения сборки роторов относительно сборки статоров в реакционной камере; первый источник, предназначенный для подачи первого реагирующего вещества в первое впускное отверстие реактора; и второй источник, предназначенный для подачи второго реагирующего вещества во второе впускное отверстие реактора, в котором скорость первого реагирующего вещества увеличивается первым ротором, и это вещество разбивается на мелкие капли первым статором и вторым ротором, и в котором первое реагирующее вещество реагирует со вторым реагирующим веществом за вторым впускным отверстием, чтобы обеспечить в выпускном отверстии реакционной камеры частицы, сформированные реакцией первого и второго реагирующих веществ.
Согласно четвертому объекту изобретения, предлагается способ для производства частиц в процессе осаждения. Способ содержит обеспечение реактора, имеющего реакционную камеру и содержащую сборку статоров, включающую, по меньшей мере, первый статор и второй статор в реакционной камере, и сборку роторов, включающую, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор в реакционной камере; вращение блока ротора относительно сборки статоров в реакционной камере; подачу первого реагирующего вещества в реакционную камеру вверх по потоку первого ротора; и подачу второго реагирующего вещества в реакционную камеру в области второго статора, в котором скорость первого реагирующего вещества увеличивается первым ротором, и это вещество разбивается на мелкие капли первым статором и вторым ротором, в котором первое реагирующее вещество реагирует со вторым реагирующим веществом за вторым впускным отверстием, чтобы обеспечить в выпускном отверстии реакционной камеры частицы, сформированные реакцией первого и второго реагирующих веществ.
Согласно пятому объекту изобретения, предлагается способ для производства частиц в процессе осаждения. Способ содержит обеспечение реактора, имеющего реакционную камеру и содержащую сборку статоров, имеющую два или несколько статоров и сборку роторов, имеющую два или несколько роторов; вращение сборки роторов вокруг оси вращения относительно сборки статоров; подачу первого реагирующего вещества в реакционную камеру в первом радиальном направлении и подачу второго реагирующего вещества в реакционную камеру во втором радиальном направлении, отличающемся от первого радиального направления, в котором первое и второе реагирующие вещества реагируют, вызывая осаждение частиц в реакционной камере.
Краткое описание чертежей
Для лучшего понимания настоящего изобретения делается ссылка на сопроводительные чертежи, на которых:
Фигура 1 - блок-схема реакторной системы в соответствии с вариантами воплощения изобретения;
Фигура 2 - упрощенный поперечный разрез реактора в соответствии с вариантами воплощения изобретения;
Фигура 3 - схематическое представление сборки роторов, используемой в реакторе в соответствии с вариантами воплощения изобретения;
Фигура 4 - схематическое представление первого варианта воплощения сборки статоров, используемой в реакторе в соответствии с вариантами воплощения изобретения;
Фигура 5 - местный поперечный разрез сборки статоров фигуры 6, местный поперечный разрез реакторной системе по линии 6-6 фигуры 2;
Фигура 7 - схематическое представление второго варианта воплощения сборки статоров, используемой в реакторной системе в соответствии с вариантами воплощения изобретения;
Фигура 8 - местный поперечный разрез сборки статоров фигуры 7;
Фигура 8А - местный поперечный разрез второго статора фигуры 8.
Подробное описание
На фигуре 1 представлена блок-схема реакторной системы в соответствии с одним вариантом воплощения изобретения. Основные компоненты реакторной системы включают реактор 10, имеющий первое впускное отверстие 12, второе впускное отверстие 14 и выпускное отверстие 20. Двигатель привода 22 соединен со сборкой роторов реактора 10. Первый источник 30 первого реагирующего вещества соединен с первым впускным отверстием 12, и второй источник 32 второго реагирующего вещества соединен со вторым впускным отверстием 14. Как описано ниже, второе впускное отверстие 14 имеет множество отдельных отверстий в реакционной камере реактора 10. Выпускное отверстие 20 соединено с технологическим аппаратом 34.
Как показано на фигуре 1, первый источник 30 включает технологический аппарат 40, соединенный с насосом 42, клапан 44 и расходометр 46, соединенный с первым впускным отверстием 12 реактора 10. Манометр 48 соединен с первым впускным отверстием 12. Второй источник 32 включает технологический аппарат 50, соединенный с насосом 52, клапан 54 и расходометр 56, соединенный с впускным отверстием 14 реактора 10. Манометр 58 соединен со вторым впускным отверстием 14. Реактор 10 соединен с насосом 70, баком уплотнительной системы 72, теплообменником 74, обратным клапаном 76, манометром 78, датчиком давления 80 и гидрореле 82.
Один примерный вариант реактора 10 показан на фигурах 2-6. Реактор 10 может быть модификацией коммерчески доступной мешалки с высоким сдвиговым усилием, такой как реакторная система Cavitron, поставляемая фирмой Arde Barinco, Inc. В одном конкретном варианте воплощения реактор 10 является модификацией модели 1025 реакторной системы Cavitron, поставляемой Arde Barinco, Inc. В коммерчески доступной реакторной системе все реагирующие вещества подаются в реактор вдоль оси вращения, вверх по потоку сборки статоров и сборки роторов.
Реактор 10 включает корпус 100, который определяет реакционную камеру 110. Реактор 10 также включает сборку роторов 120, как лучше всего показано на фигуре 3, и сборку статоров 130, как лучше всего показано на фигуре 4. Сборка роторов 120 сконфигурирована для вращения вокруг оси вращения 132, показанной на фигуре 2.
На фигурах 2 и 3, сборка роторов 120 имеет первый ротор 140, второй ротор 142, третий ротор 144 и четвертый ротор 146. Первый ротор 140 включает устройство, выполненное, в основном, в виде спиральных лопаток 148. Второй ротор 142, третий ротор 144 и четвертый ротор 146, каждый, включает множество разнесенных зубьев 150, расположенных по окружности концентрически с осью вращения 132. Первый ротор 140, второй ротор 142, третий ротор 144 и четвертый ротор 146 имеют последовательно увеличивающийся диаметр, и кольцевые конструкции зубьев 150 отделены друг от друга в радиальном направлении.
На фигурах 2 и 4, в первом варианте воплощения, сборка статоров 130 включает первый статор 152, второй статор 154 и третий статор 156, причем каждый из них прикреплен к корпусу 100. Каждый статор включает множество разнесенных зубьев 158, выполненных в виде кольцевой конструкции концентрически с осью вращения 132. Зубья 158 каждого статора могут быть прикреплены к кольцевому основанию 159. Первый статор 152, второй статор 154 и третий статор 156 имеют последовательно увеличивающийся диаметр, и круглые структуры зубьев 158 расположены на определенном расстоянии друг от друга в радиальном направлении.
Когда сборка статоров 130 и сборка роторов 120 соединены вместе, статоры и роторы входят в зацепление так, что первый статор 152 устанавливается между первым ротором 140 и вторым ротором 142; второй статор 154 устанавливается между вторым ротором 142 и третьим ротором 144 и третий статор 156 устанавливается между третьим ротором 144 и четвертым ротором 146. Сборка роторов 120 соединяется с приводом двигателя 22 (фигура 1) для вращения сборки роторов 120 во время работы.
Обратимся снова к фигурам 2 и 4, на которых показано, что через первое впускное отверстие 12 реактора 10 подается первое реагирующее вещество от первого источника 30 через отверстие 160 в центр реакционной камеры 110 вдоль оси вращения 132. Таким образом, первое реагирующее вещество подается через первое впускное отверстие 12 вверх по потоку первого ротора 140.
Второе реагирующее вещество подается через второе впускное отверстие 14 реактора 10 от второго источника 32 в реакционную камеру 110 через множество отверстий 170 во втором статоре 154. Отверстия 170 расположены радиально внутри зубьев 158 второго статора 154 и проходят через основание 159 второго статора 154. В некоторых вариантах воплощения второе впускное отверстие 14 может быть в жидкостной связи с четырьмя отверстиями 170 во втором статоре 154. Эти четыре отверстия 170 могут быть равноудаленными от оси вращения 132 и могут быть расположены под углом 90° вокруг окружности второго статора 154. В одном примере воплощения отверстия 170 имеют диаметры, равные 1/8 дюйма, и расположены близко к зубьям 158 второго статора 154. Предпочтительно, чтобы отверстия 170 были бы радиально выровнены с зубьями 158 второго статора 154, а не с зазорами между зубьями 158. Специалистам понятно, что в рамках изобретения могут быть использованы различные размеры, положения и число отверстий 170 в зависимости от требований конкретного технологического процесса.
Размещение первого впускного отверстия 12 и второго впускного отверстия 14 позволяет первому реагирующему веществу пройти через первое впускное отверстие 12 с ускорением и быть разбитым на мелкие капли прежде, чем реагировать со вторым реагирующим веществом в реакционной камере 110. В частности, первый ротор 140 увеличивает скорость первого реагирующего вещества, проходящего через первое впускное отверстие 112 в реакционную камеру 110. Первый статор 152 и второй ротор 142 преобразуют первое реагирующее вещество в небольшие вихри, капли или шарики. Второй статор 154 и третий ротор 144 инициируют реакцию второго реагирующего вещества, поступающего через отверстия 170, с первым реагирующим веществом, скорость которого была увеличена, и которое было преобразовано в мелкие капли, как описано выше. Реакция вызывает осаждение частиц в области второго статора 154 и третьего ротора 144. Третий статор 156 и четвертый ротор 146 используются для уменьшения размера относительно больших скоплений или агломератов частиц, и обеспечения относительно однородных частиц небольшого диаметра, которые выходят через выпускное отверстие 20 реактора 10. Реагирующие вещества проходят через реакционную камеру 110, через зазоры между зубьями 150 второго ротора 142, третьего ротора 144 и четвертого ротора 146 и через зазоры между зубьями 158 в первом статоре 152, втором статоре 154 и третьем статоре 156. Осаждение частиц продолжается непрерывно без забивания отверстий.
Сборка статоров 200 в соответствии со вторым вариантом воплощения изобретения показана на фигурах 7, 8 и 8А. Сборка статоров 200 включает первый статор 210, второй статор 212 и третий статор 214, и каждый из них прикреплен к корпусу 100. Каждый статор может иметь круглую конфигурацию, включая основание 220 и кольцо 222 с опорой на основание 220. Каждое кольцо 222 включает множество радиальных сопел 230 для выпуска из них реагирующих веществ. Сопла 230 представляют собой отверстия, размер которых позволяет пропускать через них реагирующие вещества. Первый статор 210, второй статор 212 и третий статор 214 имеют последовательно увеличивающийся диаметр, и кольца 222 этих трех статоров расположены на определенном расстоянии друг от друга в радиальном направлении.
Сборка роторов 120, показанная на фигуре 3 и описанная выше, может быть использована со сборкой статоров 200. Когда сборка статоров 200 и сборка роторов 120 соединены вместе, статоры и роторы стыкуются таким образом, что первый статор 210 устанавливается между первым ротором 140 и вторым ротором 142; второй статор 212 устанавливается между вторым ротором 142 и третьим ротором 144; и третий статор 214 устанавливается между третьим ротором 144 и четвертым ротором 146.
Второе впускное отверстие 14 служит для подачи второго реагирующего вещества от второго источника 32 в реакционную камеру 110 через множество отверстий 240 во втором статоре 212. Как лучше всего показано на фигуре 8А, отверстия 240 расположены радиально внутри кольца 222 второго статора 212 и проходят через основание 220. В некоторых вариантах воплощения второе впускное отверстие 14 может быть в жидкостной связи с шестнадцатью отверстиями 240 во втором статоре 212. Эти шестнадцать отверстий 240 могут быть равноотстоящими от оси вращения 132 и могут быть равномерно распределены вокруг окружности второго статора 212. В других вариантах воплощения четыре или восемь отверстий 240 могут быть закреплены во втором статоре 212. Отверстия 240 могут иметь диаметр в диапазоне примерно от 1/16 дюйма до 1/8 дюйма. Понятно, что в рамках изобретения могут быть использованы различные размеры, положения и число отверстий 240, в зависимости от требования конкретного технологического процесса.
Сборка статоров 200, показанная на фигурах 7, 8 и 8А, может работать аналогично описанной выше сборке статоров 130. Реагирующие вещества проходят через реакционную камеру 110, в промежутках между зубьями 150 во втором роторе 142, третьем роторе 144 и четвертом роторе 146 и через сопла 230 в первом статоре 210, втором статоре 212 и третьем статоре 214. В сборке статоров 200 используется конфигурация концентрических колец, снабженных соплами, которые могут обеспечить меньший размер частиц, чем сборка статоров 130. Снова отметим, что осаждение частиц происходит непрерывно без забивания отверстий.
Рабочие параметры, которые оказывают влияние на конструкцию реактора, включают, например, величину зазоров в реакторе, давление струй, входящих в реактор, температуру струй, входящих в реактор, массовый расход потока, входящего в реактор, частоту вращения сборки роторов и время пребывания в реакторе. Кроме того, параметры ротора и статора, такие как число зубьев в роторах и статорах и зазоры между зубьями роторов и статоров, оказывают влияние на работу реактора.
В конкретном процессе реакторная система используется для производства микрочастиц дикетопиперазина для фармацевтических применений. В конкретных вариантах воплощения дикетопиперазин может быть (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикето-дикетопиперазина, также известный как фумарил дикетопиперазина (FDKP). В частности, микрочастицы обрабатываются, чтобы получить сухой порошок, который в терапевтических целях может быть введен пациенту ингаляцией. В этом процессе первое реагирующее вещество, поступающее через первое впускное отверстие 12 от первого источника 30, является кислотой, такой как уксусная кислота с добавкой или без добавки поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80 в концентрации примерно от 0,01% до 5% (по весу). Второе реагирующее вещество, поступающее через второе впускное отверстие 14 от второго источника 32, является раствором FDKP, произвольно содержащего поверхностно-активное вещество примерно от 0,01% до 5% (по весу) в растворе. Реактор 10 производит микрочастицы, известные как микрочастицы TECHNOSPHERE®. В некоторых вариантах воплощения реакция может происходить без добавления поверхностно-активного вещества.
В одном варианте воплощения процесс создания частиц включает: (1) раствор FDKP, содержащий жидкообразные шарики, входит в контакт с раствором уксусной кислоты на микро уровне, (2) щелочной раствор FDKP реагирует с уксусной кислотой, (3) реакция вынуждает молекулы FDKP преципитировать из раствора и (4) молекулы FDKP объединяются друг с другом и формируют частицы TECHNOSPHERE. Чтобы сделать мелкие частицы необходимого размера, требуются очень небольшие шарики FDKP и щелочные растворы, которые могут быть получены в результате эффективного смешивания и быстрого осаждения молекул FDKP. Чем быстрее формируются молекулы, тем больше мест молекулы FDKP доступны для присоединения. Таким образом, в области второго статора 154 и третьего ротора 144 формируется большое количество небольших частиц TECHNOSPHERE. Третий статор 156 и четвертый ротор 146 функционируют как устройство сдвига, которое разбивает большие частицы TECHNOSPHERE, которые сформированы в процессе. В результате получается очень однородный гранулометрический состав частиц небольшого размера.
Ниже описывается процесс крупномасштабного производства микрочастиц FDKP в количестве более 500 граммов для использования в сухом порошковом препарате для легочной терапии. В этом процессе используется реактор для облегчения смешивания раствором так, чтобы микрочастицы преципитировали из раствора, формирующего суспензию FDKP после создания среды микросмешиванием высокой интенсивности. Процесс содержит: приготовление первого раствора, содержащего кислоту, например соляную кислоту и ледяную уксусную кислоту, в сосуде, имеющем емкость по меньшей мере 10 литров; приготовление второго раствора, содержащего дикетопиперазин в щелочи, такой как гидроокись аммония или гидроокись натрия с рН фактором свыше 10; подачу, например, с помощью насоса первого раствора и второго раствора с предопределенном расходом и температурой в реактор, с тем чтобы первый раствор и второй раствор сталкивались на входе в реактор; в котором микрочастицы формируются высокоэнергетическим разложением в объеме реактора. Процесс может дополнительно содержать подачу в реактор третьего раствора или четвертого раствора, включая деминерализованную воду, которая используются для промывки и удаления непрореагировавших компонентов первого и второго растворов, чтобы получить, в основном, чистый состав микрочастиц в суспензии. Процесс является непрерывным процессом, и микрочастицы во взвешенном состоянии собираются в третьем нисходящем потоке в емкости у реактора. Микрочастицы, формируемые, используя мгновенный процесс, могут иметь средний аэродинамический диаметр порядка 2-2,5 µм, высокую внутреннюю пористость и большую поверхность, которая может использоваться для адсорбции пептидов, белков или других препаратов или активных ингредиентов. Мгновенным процессом можно управлять, чтобы формировать большие размеры частиц в зависимости от их использования, регулируя условия реакции, такие как скорость реакции и расход раствором. Например, для ввода в носовую полость размеры частиц могут быть сделаны больше 10 µм или больше 20 µм.
В одном варианте воплощения, процесс для производства микрочастиц дикетопиперазина, включает: приготовление первого раствора, содержащего кислоту в емкости порядка, по меньшей мере, 10-литров; приготовление второго раствора, содержащего дикетопиперазин, растворенный в растворе, имеющем рН фактор больше 10; перекачку первого раствора и второго раствора с предопределенном расходом и температурой в мешалку с высоким сдвиговым усилием или реактор, с тем чтобы первый раствор и второй раствор сталкивались в реакторе, чтобы сформировать насыщенный раствор; смешивание первого раствора и второго раствора при определенном расходе, чтобы привести к отношению кислоты к щелочи примерно от 0,8 до 1,2.
Как он используется здесь, термин "микрочастица" относится к частице с диаметром примерно от 0,5 до 1000 µм независимо от точной внешней или внутренней структуры. Микрочастицы, имеющие диаметр примерно от 0,5 до 10 микрон, могут достигнуть легких, успешно преодолевая большинство естественных преград. Диаметр меньше чем примерно 10 микрон требует направления через поворот горла, а при диаметре примерно 0,5 микрона или больше нужно избегать выдоха. Чтобы достичь глубины легкого (или альвеолярной области), где имеет место самое эффективное поглощение, предпочтительно максимизировать пропорцию частиц, содержавшихся во "вдыхаемой фракции" (RF), чтобы она была примерно от 0,5 до 5,7 микрон, хотя в некоторых источниках приводятся и другие диапазоны.
Как он используется здесь, термин "сухой порошок" относится к составу из микрочастиц, который не суспендируется и не растворяется в жирах, несущей или другой жидкости. Это не означает, что всегда подразумевается полное отсутствие молекул воды.
Как он используется здесь, термин "примерно" указывают, что величина включает среднеквадратичное отклонение измерения для устройства или способа, используемого для определения величины.
Дикетопиперазины
Один класс средств ввода лекарственных препаратов, который был использован для преодоления проблем в фармацевтических технологиях, таких как нестабильность лекарственного средства и/или плохое поглощение относится к 2,5-дикетопиперазинам. 2,5-дикетопиперазины представлены составом общей Формулы, показанной ниже, в котором E1 и Е2 составляют независимо N или NH. В других вариантах воплощения E1 и/или E2 - независимо кислород или азот с тем, чтобы один из заместителей для E1 и Е2 был кислородом, а другой азотом, и формула приводит к аналогу замены дикетопиперазина, или когда и E1 и Е2 - кислород, формула приводит к аналогу замены дикетопиперазина.
Эти 2,5-дикетопиперазины оказались полезными при вводе лекарственных средств, особенно тех, которые переносят кислые группы R1 и R2, как описано, например, в патенте США 5352461 под названием "Самоорганизованная система дикетопиперазина ввода лекарственных средств", в патенте 5503852 под названием "Способ создания самоорганизованной системы дикетопиперазина для ввода лекарственных средств", в патенте 6071497 под названием "Микрочастицы для ввода в легкие, содержащие дикетопиперазин" и патент 6331318 под названием "Замещенная углеродом система ввода дикетопиперазина", каждый из которых включен здесь в качестве ссылки. Эти патенты описывают дикетопиперазины и ввода лекарственных средств с помощью дикетопиперазина. Дикетопиперазины можно сформировать в микрочастицы, которые включают лекарственное средство или микрочастицы, на которые может быть адсорбировано лекарственное средство. Комбинация лекарственного средства и дикетопиперазина может обеспечить улучшенную стабильность лекарственного средства и/или характеристики поглощения. Эти микрочастицы могут быть введены в организм различными путями. Как сухие порошки эти микрочастицы могут быть введены ингаляцией в определенные области органов дыхания, включая легкие.
Способы синтеза дикетопиперазинов описываются, например, в документах «Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 879-880 (1946) and Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862-864 (1968)», которые включены здесь в качестве ссылок. 2,5-Дикето-3,6-ди(аминобутил)пиперазин (Качальский и др. относят его к ангидриду лизина) также может быть приготовлен через циклодимеризацию N-e-P-L-lysine в жидком феноле, подобно способу Kopple, сопровождаемому удалением защитной (Р)-группы соответствующим реактивом при соответствующих условиях. Например, защитные группы CBz могут быть удалены, используя 4.3 М НВr в уксусной кислоте. Этот путь может быть более предпочтительным, поскольку в нем используется коммерчески доступный исходный материал, он включает условия реакции, которые, сохраняют стереохимию исходных материалов в продукте, и все стадии могут быть легко расширены для массового производства. Способы синтеза дикетопиперазина также описываются в патенте США 7709639 под названием "Катализ синтеза дикетопиперазина", который также приведен здесь в качестве ссылки.
Фумарил дикетопиперазина (бис-3,6-(Н-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикето-дикетопиперазина; FDKP), предпочтительно дикетопиперазин для легочной терапии:
FDKP обеспечивает полезную матрицу микрочастиц, потому что он имеет низкую растворимость в кислоте, но является легкорастворимым в нейтральном или щелочном растворе с заданным рН. Эти свойства позволяют FDKP кристаллизоваться в кристаллы, чтобы самособраться в микрочастицы в условиях кислой среды. Частицы легко растворяются в физиологических условиях, в которых фактор рН является нейтральным. Как отмечено выше, микрочастицы, имеющие диаметр примерно от 0,5 до 10 микрон, могут вводиться в легкие, успешно преодолевая большинство естественных преград. Частицы в этом диапазоне размеров могут быть легко приготовлены из FDKP.
В одном варианте воплощения процесс включает смешивание кислого раствора со щелочным раствором, содержащим предопределенное количество растворенного вещества FDKP, используя мешалку с высоким сдвигом или мешалку высокой интенсивности или гомогенизатор как описано здесь. В этой установке гомогенизатор имеет, по меньшей мере, два впускных отверстия, первое впускное отверстие соединено с первой емкостью для получения первого раствора, такого как кислота, включая ледяную уксусную кислоту или соляную кислоту, полученную из первого сосуда; второе впускное отверстие соединено со второй емкостью, содержащей раствор FDKP в щелочи. Растворы могут подаваться через входные отверстия каждый с предопределенным расходом, с тем чтобы они были смешаны в мешалке с высоким сдвигом, чтобы преципитировать микрочастицы FDKP из раствора, формируя суспензию. В некоторых вариантах воплощения растворы могут подаваться в реактор с расходом примерно от 10 кг/мин до 100 кг/мин, или примерно от 15 кг/мин до 35 кг/мин. Процесс приготовления микрочастиц FDKP является непрерывным процессом, и суспензия вытекает из реактора через выпускное отверстие в третий сосуд для дальнейшей обработки, такой как последующая промывка суспензии до стадии адсорбции активного компонента. В некоторых вариантах воплощения давление, при котором может осуществляться реакция, может быть в диапазоне примерно от 15 пси до 2000 пси в зависимости от используемой мешалки с высоким сдвигом. В одном варианте воплощения давление, в котором может быть выполнена реакция, может быть в диапазоне примерно от 35 пси до 110 пси.
В некоторых вариантах воплощения процесс приготовления микрочастиц FDKP достигается, изменяя параметры, связанные с пересыщением и температурой кристаллизации, например, используя оборудование с определенными гидродинамическими параметрами устройства осаждения, которые должны оставаться постоянными. В некоторых вариантах воплощения степень пересыщения может быть изменена, изменяя отношение смеси кислотных и щелочных растворов для подачи в реактор или в гомогенизатор, и температура кристаллизации может быть изменена изменением температуры подаваемого раствора. В примерном варианте воплощения температура реакции может лежать в диапазоне от 10°С до 30°С; примерно от 13°С до 27°С, или от 15°С до 20°С. В примерном варианте воплощения, раствор FDKP - щелочной раствор, имеющий рН фактор больше 10. Подходящие щелочи для использования в щелочном растворе могут быть гидроокисью аммония, гидроокисью натрия, гидроокисью калия и т.д. В этом и других вариантах воплощения кислый раствор содержит ледяную уксусную кислоту в количестве, изменяющемся примерно от 1% до 4% (по весу). В реакции могут использоваться другие кислоты, например, соляная кислота. В конкретных вариантах воплощения отношение кислоты к щелочи в реакции может измениться примерно от 0,8 до 1,2 (по весу) или примерно от 0,95 до 1,05. Производственный процесс приготовления микрочастиц FDKP может изменяться в зависимости от количества исходных материалов, находящихся в емкостях. Например, емкость 1 и емкость 2 могут иметь различные размеры и могут быть загружены, например, примерно от 10 л до 10.000 л раствора или даже более в зависимости от объема производства.
Микрочастицы, полученные благодаря настоящему производственному процессу, имеющие описанные выше параметры, являются подходящими для использования с множеством активных компонентов включая, без ограничения, пептиды, такие как эндокринные гормоны, включая инсулин, глюкагон, вещества, подобные глюкагону, пептидель, белки, нуклеиновые кислоты и т.д. Произведенные таким образом микрочастицы являются особенно подходящими для использования с активными компонентами, которые могут быть введены в легкие, и для устной ингаляции с сухими порошковыми препаратами для ингаляции.
Предыдущие описания - иллюстративные варианты воплощения. Специалистам в данной области понятно, что раскрытые здесь методики представляют собой методики, которые хорошо реализуются в практике осуществления настоящего изобретения. Однако специалистам в данной области также ясно, что в конкретных вариантах воплощения могут быть произведены многие изменения, которые не раскрыты здесь, но, тем не менее, позволяют получить тот же самый или подобный результат, не выходя из духа и объема изобретения.
Если не указано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, должны быть поняты как изменяющиеся в некоторых пределах, обозначенных термином "примерно". Соответственно, если не указано иначе, числовые параметры, сформулированные в описании и приложенной формуле изобретения, являются приближениями, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены благодаря настоящему изобретению. По крайней мере, и не как попытка ограничить заявку доктриной эквивалентов охваченных пунктов формулы изобретения, каждый числовой параметр должен, по меньшей мере, рассматриваться в свете числа из значащих цифр, о которых сообщают с применением обычной методики округления. Несмотря на то что числовые диапазоны и параметры, формулирующие широкий охват изобретения, являются приближениями, о числовых обозначениях, сформулированных в конкретных примерах, сообщается настолько точно, насколько это возможно. Однако любое числовое обозначение неизбежно содержит некоторые ошибки, вытекающие из среднеквадратичного отклонения, найденного в соответствующих измерениях при испытаниях.
Определение диапазонов величин дается здесь просто как способ сокращений индивидуального обращения к каждой отдельной величине, попадающей в указанный диапазон. Если здесь не указано иначе, каждая отдельная величина вводится в описание, как будто бы она цитировалась отдельно. Все описанные здесь способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если здесь не указано иначе, или не следует иначе из контекста. Использование любого и всех примеров или используемых здесь отдельных выражений (например, "такой как"), предназначено просто для лучшего освещения изобретения и не включает ограничения на охват изобретения, выраженного в формуле. Никакие выражения в описании не должны рассматриваться, как указание на то, что какой-либо не упомянутый в пунктах элемент необходим для практики изобретения.
Раскрытые здесь конкретные варианты воплощения могут быть дополнительно ограничены в пунктах формулы изобретения, состоящих из или в основном из формулировок. Переходной термин, «состоящий из», используемый в пунктах в тексте или в описании, исключает какой-либо элемент, стадию или ингредиент, не определенный в пунктах формулы изобретения. Переходной термин, "по существу, состоящий из» ограничивает объем пункта указанный материал или стадию теми границами, которые не оказывают существенного влияния на основную и новую характеристику (характеристики). Варианты воплощения изобретения, заявленные в формуле изобретения, неотъемлемо или явно описываются и поддерживаются в тесте описания здесь.
Группировки альтернативных элементов или варианты воплощения раскрытого здесь изобретения не должны рассматриваться как признаки изобретения. Каждый член группы может быть упомянут и заявлен отдельно или в любой комбинации с другими членами группы или другими найденными здесь элементами. Предполагается, что один или несколько членов группы могут быть включены в группу или удалены из группы по причинам удобства и/или патентоспособности. Когда происходит любое такое включение или удаление, предполагается, что описание содержит измененную группу, выполняя, таким образом, письменное описание всех групп, используемых в приложенных пунктах.
Некоторые варианты воплощения этого изобретения описываются здесь в состоянии наилучшего режима выполнения изобретения, известного изобретателям. Конечно, изменения этих описанных вариантов очевидны для обычных специалистов в данной области после чтения данного описания. Изобретатель ожидает, что квалифицированные специалисты в данной области будут использовать такие изменения как адекватные, и изобретатель ожидает практического применения изобретения иным образом, чем конкретно описано здесь. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, описанного в прилагаемых пунктах патентования в рамках действующего законодательства. Кроме того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных их модификациях охватывается изобретением, если иначе не указано здесь или иначе ясно из контекста.
Кроме того, в настоящем описании приведена библиография по патентам и печатным публикациям. Каждая вышеназванная библиография и печатные публикации включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте.
Следует понимать, что варианты воплощения раскрытого здесь изобретения являются иллюстративными и исходят из принципов настоящего изобретения. Другие модификации, которые могут использоваться, находятся в рамках изобретения. Таким образом, посредством неограничивающего примера, альтернативные конфигурации настоящего изобретения могут быть использованы в соответствии с приведенными здесь знаниями. Соответственно, настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
Claims (12)
1. Реактор для производства частиц в процессе осаждения, содержащий:
корпус, определяющий реакционную камеру;
сборку статоров, содержащую два или больше статоров в реакционной камере;
сборку роторов, включающую два или больше роторов в реакционной камере, при этом сборка роторов сконфигурирована для вращения вокруг оси вращения относительно сборки статоров;
первое впускное отверстие для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру в первом радиальном направлении;
второе впускное отверстие для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру во втором радиальном направлении, отличающемся от первого радиального направления, в котором первое и второе реагирующие вещества реагируют, чтобы осуществить осаждение частиц в реакционной камере; и
выпускное отверстие для выхода частиц, сформированных в реакционной камере, в котором сборка статора включает, по меньшей мере, первый статор и второй статор, в котором сборка ротора включает, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор, в котором первое впускное отверстие служит для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру вверх по потоку первого ротора, в котором второй вход включает отверстия во втором статоре, сконфигурированном для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру в области второго статора, в котором второй статор включает множество зубьев, расположенных по окружности, и в котором отверстия во втором статоре расположены радиально внутри зубьев второго статора и находятся в радиальном соответствии с зубьями второго статора.
корпус, определяющий реакционную камеру;
сборку статоров, содержащую два или больше статоров в реакционной камере;
сборку роторов, включающую два или больше роторов в реакционной камере, при этом сборка роторов сконфигурирована для вращения вокруг оси вращения относительно сборки статоров;
первое впускное отверстие для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру в первом радиальном направлении;
второе впускное отверстие для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру во втором радиальном направлении, отличающемся от первого радиального направления, в котором первое и второе реагирующие вещества реагируют, чтобы осуществить осаждение частиц в реакционной камере; и
выпускное отверстие для выхода частиц, сформированных в реакционной камере, в котором сборка статора включает, по меньшей мере, первый статор и второй статор, в котором сборка ротора включает, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор, в котором первое впускное отверстие служит для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру вверх по потоку первого ротора, в котором второй вход включает отверстия во втором статоре, сконфигурированном для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру в области второго статора, в котором второй статор включает множество зубьев, расположенных по окружности, и в котором отверстия во втором статоре расположены радиально внутри зубьев второго статора и находятся в радиальном соответствии с зубьями второго статора.
2. Реактор по п. 1, в котором скорость первого реагирующего вещества увеличивается первым ротором, и это вещество разбивается на мелкие капли первым статором и вторым ротором, и в котором первое реагирующее вещество реагирует со вторым реагирующим веществом за вторым впускным отверстием.
3. Реактор по п. 2, в котором сборка статоров дополнительно включает третий статор, и сборка роторов дополнительно включает четвертый ротор, в котором третий статор и четвертый ротор уменьшают размеры частиц, которые сформированы при реакции первого и второго реагирующих веществ.
4. Реактор по п. 1, в котором второе впускное отверстие содержит множество вторых впускных отверстий, сообщающихся с реакционной камерой, при этом указанные отверстия удалены от оси вращения сборки роторов.
5. Реактор по п. 1, в котором второе впускное отверстие содержит несколько отверстий, сообщающихся с реакционной камерой, причем указанные отверстия расположены на равном расстоянии от оси вращения сборки ротора и равномерно распределены вокруг оси вращения.
6. Реактор по п. 1, в котором частицы формируются непрерывно процессом осаждения в реакционной камере.
7. Реакторная система для производства частиц в процессе осаждения, содержащая:
реактор, включающий корпус, закрывающий реакционную камеру, сборку статоров, включающую, по меньшей мере, первый статор и второй статор в реакционной камере, сборку роторов, включающую, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор в реакционной камере, первое впускное отверстие, соединенное с реакционной камерой вверх по потоку от первого ротора, второе впускное отверстие, соединенное с реакционной камерой в области второго статора, и выпускное отверстие реакционной камеры;
приводной механизм, служащий для вращения сборки роторов относительно сборки статоров в реакционной камере;
первый источник, предназначенный для подачи первого реагирующего вещества в первое впускное отверстие реактора; и
второй источник, предназначенный для подачи второго реагирующего вещества во второе впускное отверстие реактора, в котором скорость первого реагирующего вещества увеличивается первым ротором, и это вещество разбивается на мелкие капли первым статором и вторым ротором, и в котором первое реагирующее вещество реагирует со вторым реагирующим веществом за вторым впускным отверстием, чтобы обеспечить в выпускном отверстии реакционной камеры частицы, сформированные реакцией первого и второго реагирующих веществ, в котором второй статор включает множество зубьев, расположенных по окружности, и в котором отверстия во втором статоре расположены радиально внутри зубьев второго статора и находятся в радиальном соответствии с зубьями второго статора.
реактор, включающий корпус, закрывающий реакционную камеру, сборку статоров, включающую, по меньшей мере, первый статор и второй статор в реакционной камере, сборку роторов, включающую, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор в реакционной камере, первое впускное отверстие, соединенное с реакционной камерой вверх по потоку от первого ротора, второе впускное отверстие, соединенное с реакционной камерой в области второго статора, и выпускное отверстие реакционной камеры;
приводной механизм, служащий для вращения сборки роторов относительно сборки статоров в реакционной камере;
первый источник, предназначенный для подачи первого реагирующего вещества в первое впускное отверстие реактора; и
второй источник, предназначенный для подачи второго реагирующего вещества во второе впускное отверстие реактора, в котором скорость первого реагирующего вещества увеличивается первым ротором, и это вещество разбивается на мелкие капли первым статором и вторым ротором, и в котором первое реагирующее вещество реагирует со вторым реагирующим веществом за вторым впускным отверстием, чтобы обеспечить в выпускном отверстии реакционной камеры частицы, сформированные реакцией первого и второго реагирующих веществ, в котором второй статор включает множество зубьев, расположенных по окружности, и в котором отверстия во втором статоре расположены радиально внутри зубьев второго статора и находятся в радиальном соответствии с зубьями второго статора.
8. Реакторная система по п. 7, в которой первый источник включает первую емкость для проведения процесса, связанную через первый насос с первым впускным отверстием реактора, и в которой второй источник включает вторую емкость для проведения процесса, соединенную через второй насос со вторым впускным отверстием реактора.
9. Способ производства частиц в процессе осаждения с использованием реактора, имеющего реакционную камеру и включающего сборку статора, имеющую два или больше статоров, и сборку ротора, имеющую два или больше роторов, включающий:
вращение сборки ротора вокруг оси вращения относительно сборки статора;
подачу первого реагирующего вещества к первому впускному отверстию реакционной камеры в первом радиальном направлении; и
подачу второго реагирующего вещества во второе впускное отверстие реакционной камеры во втором радиальном направлении, отличающемся от первого радиального направления, в котором первое и второе реагирующие вещества реагируют, чтобы осуществить осаждение частиц в реакционной камере; и в котором сборка статора включает, по меньшей мере, первый статор и второй статор, в котором сборка ротора включает, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор, в котором первое впускное отверстие предназначено для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру вверх по потоку первого ротора, в котором второе впускное отверстие включает отверстия во втором статоре, предназначенные для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру в области второго статора, в котором второй статор включает множество зубьев, расположенных по окружности, и в котором отверстия во втором статоре расположены радиально внутри зубьев второго статора и находятся в радиальном соответствии с зубьями второго статора.
вращение сборки ротора вокруг оси вращения относительно сборки статора;
подачу первого реагирующего вещества к первому впускному отверстию реакционной камеры в первом радиальном направлении; и
подачу второго реагирующего вещества во второе впускное отверстие реакционной камеры во втором радиальном направлении, отличающемся от первого радиального направления, в котором первое и второе реагирующие вещества реагируют, чтобы осуществить осаждение частиц в реакционной камере; и в котором сборка статора включает, по меньшей мере, первый статор и второй статор, в котором сборка ротора включает, по меньшей мере, первый ротор, второй ротор и третий ротор, в котором первое впускное отверстие предназначено для подачи первого реагирующего вещества в реакционную камеру вверх по потоку первого ротора, в котором второе впускное отверстие включает отверстия во втором статоре, предназначенные для подачи второго реагирующего вещества в реакционную камеру в области второго статора, в котором второй статор включает множество зубьев, расположенных по окружности, и в котором отверстия во втором статоре расположены радиально внутри зубьев второго статора и находятся в радиальном соответствии с зубьями второго статора.
10. Способ по п. 9, в котором скорость первого реагирующего вещества увеличивается первым ротором и указанное вещество разбивается на мелкие капли первым статором и вторым ротором, в котором первое реагирующее вещество реагирует со вторым реагирующим веществом в нисходящем потоке за вторым впускным отверстием, чтобы обеспечить на выходе реакционной камеры частицы, сформированные реакцией первого и второго реагирующих веществ.
11. Способ по п. 10, в котором подача первого реагирующего вещества включает подачу раствора уксусной кислоты в первое впускное отверстие реакционной камеры.
12. Способ по п. 11, в котором подача второго реагирующего вещества содержит подачу раствора FDKP во второе впускное отверстие реакционной камеры.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25731109P | 2009-11-02 | 2009-11-02 | |
| US61/257,311 | 2009-11-02 | ||
| US38466210P | 2010-09-20 | 2010-09-20 | |
| US61/384,662 | 2010-09-20 | ||
| PCT/US2010/055090 WO2011053963A1 (en) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Reactor for producing pharmaceutical particles in a precipitation process |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015113474A Division RU2673525C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Способ для производства микрочастиц соединения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012120395A RU2012120395A (ru) | 2013-12-10 |
| RU2553881C2 true RU2553881C2 (ru) | 2015-06-20 |
Family
ID=43922631
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012120395/05A RU2553881C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Реактор и способ производства частиц в процессе осаждения |
| RU2015113474A RU2673525C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Способ для производства микрочастиц соединения |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015113474A RU2673525C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Способ для производства микрочастиц соединения |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8491848B2 (ru) |
| EP (1) | EP2496339B1 (ru) |
| JP (2) | JP5981343B2 (ru) |
| KR (1) | KR101907699B1 (ru) |
| CN (2) | CN102596379B (ru) |
| AU (1) | AU2010313177B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012011591B1 (ru) |
| CA (2) | CA2779614C (ru) |
| HK (2) | HK1173695A1 (ru) |
| IL (1) | IL219305B (ru) |
| MX (1) | MX2012005091A (ru) |
| RU (2) | RU2553881C2 (ru) |
| SG (1) | SG10201406836SA (ru) |
| WO (1) | WO2011053963A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2430109A4 (en) * | 2009-04-28 | 2016-01-06 | Israel State | EMULSIONS, EMULTER, METHOD OF USE, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| CN102596379B (zh) | 2009-11-02 | 2015-04-01 | 曼康公司 | 以沉淀过程产生药物颗粒的反应器 |
| EP2529829B1 (de) * | 2011-06-01 | 2013-10-16 | Vakumix Rühr- und Homogenisiertechnik Aktiengesellschaft | Dispergierrotor zum Homogenisieren fließfähiger Medien |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US9630901B2 (en) * | 2012-04-11 | 2017-04-25 | The Procter & Gamble Company | Poly(acrylic acid) from bio-based acrylic acid and its derivatives |
| EP2868369B1 (en) | 2013-11-01 | 2016-05-25 | Umicore AG & Co. KG | In-line rotor-stator disperser and method |
| DE102016102728A1 (de) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Netzsch-Feinmahltechnik Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum Dispergieren mindestens einer Substanz in einem Fluid |
| US20170216538A1 (en) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Mannkind Corporation | Dry Powder Inhaler |
| JP7049798B2 (ja) * | 2017-09-29 | 2022-04-07 | 株式会社明治 | 微粒化装置 |
| JP7065580B2 (ja) * | 2017-09-29 | 2022-05-12 | 株式会社明治 | 微粒化装置 |
| CN107661705A (zh) * | 2017-10-16 | 2018-02-06 | 江浩 | 一种管线式流体物料处理机 |
| FR3077011B1 (fr) * | 2018-01-24 | 2020-02-14 | Capsum | Dispositif de production d'une dispersion, ensemble et procede associes |
| KR102054426B1 (ko) * | 2019-02-26 | 2019-12-10 | 캐비트론 주식회사 | 가스입구를 구비한 균질기 |
| KR102181672B1 (ko) * | 2019-03-14 | 2020-11-23 | 캐비트론 주식회사 | 균질기를 이용한 폴리머 분산 시스템 |
| KR102226886B1 (ko) * | 2019-03-14 | 2021-03-11 | 캐비트론 주식회사 | 균질기를 이용한 파우더 분산 시스템 |
| RU2765953C1 (ru) * | 2020-12-28 | 2022-02-07 | Общество с ограниченной ответственностью "АГРО ЛЭНД" | Растворный узел для приготовления жидких комплексных удобрений |
| CN114887569B (zh) * | 2022-05-23 | 2023-10-03 | 南通富莱克流体装备有限公司 | 气液固超重力强化反应器 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2021006C1 (ru) * | 1991-06-21 | 1994-10-15 | Хабаровский станкостроительный завод | Роторный гидроударный диспергатор |
| RU2144423C1 (ru) * | 1998-09-01 | 2000-01-20 | Фомин Владимир Михайлович | Способ обработки жидкотекучих сред в роторно-пульсационном акустическом аппарате |
| RU2357791C1 (ru) * | 2007-11-22 | 2009-06-10 | Александр Дмитриевич Петраков | Роторный гидродинамический кавитационный аппарат |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH517515A (de) * | 1970-01-30 | 1972-01-15 | Bayer Ag | Vorrichtung zur Herstellung von Emulsionen bzw. Suspensionen |
| DE3009233C2 (de) * | 1980-03-11 | 1984-10-25 | Supraton F.J. Zucker GmbH, 4040 Neuss | Mischvorrichtung |
| DE3611048C2 (de) * | 1986-04-02 | 1997-10-23 | Gyproc Gmbh Baustoffproduktion | Mischer |
| JPH02144136A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-01 | Ebara Corp | 乳化分散機 |
| DE4004477A1 (de) * | 1990-02-14 | 1991-08-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von loesungen oligomerer methylaluminoxane |
| US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
| DK150692A (da) * | 1992-12-16 | 1994-06-17 | Niro Holding As | Fremgangsmåde ved injektion af et første fluidum i et andet fluidum og apparat til udøvelse af fremgangsmåden |
| SE503898C2 (sv) | 1994-10-25 | 1996-09-30 | Tetra Laval Holdings & Finance | Blandare för blandning av vätskor eller suspensioner samt förfarande för blandning |
| JPH08141378A (ja) * | 1994-11-25 | 1996-06-04 | Nittetsu Mining Co Ltd | 乳化分散装置 |
| US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| JP3255072B2 (ja) * | 1997-02-17 | 2002-02-12 | 日本ピー・エム・シー株式会社 | ロジン系物質の水性エマルションの製造方法、その水性エマルション組成物及びサイズ剤 |
| GB2308076B (en) * | 1997-04-11 | 1998-04-22 | Tecexec Limited | A mixing apparatus |
| GB9818021D0 (en) * | 1998-08-18 | 1998-10-14 | Nycomed Imaging As | Apparatus |
| CA2377204C (en) * | 1999-06-29 | 2015-01-20 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents |
| US6471392B1 (en) | 2001-03-07 | 2002-10-29 | Holl Technologies Company | Methods and apparatus for materials processing |
| RU2166987C1 (ru) * | 2000-01-10 | 2001-05-20 | ООО "Альфа-Компани" | Кавитационный аппарат |
| US20030152500A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-08-14 | Dalziel Sean Mark | Rotor-stator apparatus and process for the formation of particles |
| TW538817U (en) * | 2002-09-25 | 2003-06-21 | Ind Tech Res Inst | Reactor for producing ultra fine particles |
| UA64606C2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-07-17 | Inst Technical Thermal Physics | Rotary pulsating apparatus |
| US7052172B2 (en) | 2003-09-15 | 2006-05-30 | Omni International, Inc. | Combination low-shear mixer and high-shear homogenizer |
| EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| KR101306384B1 (ko) * | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
| AU2006290227B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| EP1790615A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-30 | Trading engineering technologies LLC | Device for the preparation of precipitated calcium carbonate |
| ATE489152T1 (de) * | 2005-12-05 | 2010-12-15 | Buss Sms Canzler Gmbh | Grossvolumiger reaktor beziehungsweise dünnschichtverdampfer mit einem vormischaggregat |
| WO2008077116A2 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Dow Global Technologies Inc. | A device for producing dispersions and method of producing dispersions |
| AU2008316636B2 (en) * | 2007-10-24 | 2014-02-06 | Mannkind Corporation | Delivery of active agents |
| EP2211842B1 (en) * | 2007-10-24 | 2015-08-12 | MannKind Corporation | An inhalable dry powder formulation comprising glp-1 for use in the treatment of hyperglycemia and diabetes by pulmonary administration |
| CN102596379B (zh) | 2009-11-02 | 2015-04-01 | 曼康公司 | 以沉淀过程产生药物颗粒的反应器 |
-
2010
- 2010-11-02 CN CN201080049599.8A patent/CN102596379B/zh active Active
- 2010-11-02 WO PCT/US2010/055090 patent/WO2011053963A1/en active Application Filing
- 2010-11-02 SG SG10201406836SA patent/SG10201406836SA/en unknown
- 2010-11-02 AU AU2010313177A patent/AU2010313177B2/en active Active
- 2010-11-02 EP EP10827641.1A patent/EP2496339B1/en active Active
- 2010-11-02 US US12/917,611 patent/US8491848B2/en active Active
- 2010-11-02 JP JP2012537189A patent/JP5981343B2/ja active Active
- 2010-11-02 CN CN201510102962.2A patent/CN104801215B/zh active Active
- 2010-11-02 CA CA2779614A patent/CA2779614C/en active Active
- 2010-11-02 KR KR1020127014248A patent/KR101907699B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-02 MX MX2012005091A patent/MX2012005091A/es active IP Right Grant
- 2010-11-02 BR BR112012011591-0A patent/BR112012011591B1/pt active IP Right Grant
- 2010-11-02 RU RU2012120395/05A patent/RU2553881C2/ru active
- 2010-11-02 CA CA2979182A patent/CA2979182C/en active Active
- 2010-11-02 RU RU2015113474A patent/RU2673525C2/ru active
-
2012
- 2012-04-19 IL IL219305A patent/IL219305B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-09 HK HK13100309.1A patent/HK1173695A1/xx unknown
- 2013-07-08 US US13/936,463 patent/US20130296566A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-28 HK HK16100923.4A patent/HK1212943A1/zh unknown
- 2016-03-07 JP JP2016043243A patent/JP6097858B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-07 US US15/913,993 patent/US11103847B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-03 US US17/392,361 patent/US20210362122A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2021006C1 (ru) * | 1991-06-21 | 1994-10-15 | Хабаровский станкостроительный завод | Роторный гидроударный диспергатор |
| RU2144423C1 (ru) * | 1998-09-01 | 2000-01-20 | Фомин Владимир Михайлович | Способ обработки жидкотекучих сред в роторно-пульсационном акустическом аппарате |
| RU2357791C1 (ru) * | 2007-11-22 | 2009-06-10 | Александр Дмитриевич Петраков | Роторный гидродинамический кавитационный аппарат |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2553881C2 (ru) | Реактор и способ производства частиц в процессе осаждения | |
| Joshi | A review on micronization techniques | |
| US10258941B2 (en) | Apparatus and methods for preparing an emulsion | |
| US7384478B2 (en) | Apparatus and process for preparing crystalline particles | |
| CN103917223A (zh) | 供吸入的药用组合物 | |
| CN1871007A (zh) | 制备具有所需平均粒度的无菌阿立哌唑的方法 | |
| US10561620B2 (en) | Coiled tube emulsification systems | |
| Hadiwinoto et al. | Integrated continuous plug-flow crystallization and spray drying of pharmaceuticals for dry powder inhalation | |
| AU2015203301B2 (en) | Reactor for producing pharmaceutical particles in a precipitation process | |
| CN101773803A (zh) | 雾化超声极性差异技术制备二氯二茂钛及顺铂纳米微粒的方法 | |
| CN101884818A (zh) | 一种吸入式给药系统 | |
| JP2003277295A (ja) | 薬物含有複合粒子の製造方法 |