ES2248348T3 - Procedimiento de preparacion de particulas cristalinas. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de particulas cristalinas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de partículas cristalinas de una sustancia, que comprende mezclar una solución que fluye de la sustancia en un disolvente líquido con un anti-disolvente líquido que fluye para dicha sustancia con el fin de generar una suspensión de partículas cristalinas en la mezcla de disolvente/anti- disolvente, y recoger las partículas cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque el disolvente es más volátil que el anti-disolvente y porque el procedimiento comprende además la etapa de eliminación del disolvente de la mezcla de disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de las partículas cristalinas.
Description
Procedimiento de preparación de partículas
cristalinas.
Esta invención se refiere a un procedimiento
nuevo para la preparación de partículas cristalinas, de forma
particular partículas de distribución de tamaños de partícula
definido, en especial partículas de sustancias terapéuticamente
útiles o vehículos de un tamaño adecuado para terapia por
inhalación.
Los procedimientos industriales para la
producción de muchos productos, de forma particular productos
farmacéuticos, requiere la preparación de sustancias puras de una
distribución de tamaños de partícula definida. Las sustancias puras
se preparan frecuentemente mediante precipitación de soluciones de
menor pureza. Cuando la precipitación tiene lugar de forma
relativamente lenta (por ejemplo, durante un periodo de horas), los
cristales crecen de modo que son frecuentemente de una forma no
uniforme y de tamaño relativamente grande.
En el campo de la terapia por inhalación, las
moléculas terapéuticas se desean por lo general de un tamaño de
partícula "adecuado para inhalación", que es un término que
generalmente se toma para indicar un diámetro aerodinámico entre 1 y
10 \mum, en especial 1 y 5 \mum, de forma particular 1 y 3
\mum. Las moléculas de vehículo (tal como lactosa) para
preparaciones terapéuticas inhaladas se desean de forma típica de un
diámetro aerodinámico significativamente mayor de modo que no
penetren en el tracto respiratorio superior en la misma extensión
que el ingrediente activo y se considera por lo general adecuado un
diámetro aerodinámico de 100 a 150 \mum. Sin embargo esto es una
generalización y para algunos fines se puede preferir usar un tamaño
de partícula inferior para el vehículo, incluso uno comparable al de
la sustancia terapéutica.
Además del área inhalada, la modificación del
hábito y tamaño de los cristales es una herramienta valiosa en el
ajuste y optimización de propiedades farmacéuticas y biológicas
tales como las características de flujo, velocidad de disolución y
biodisponibilidad.
Las partículas del tamaño de partícula deseado
para terapia por inhalación se preparan de forma convencional
mediante molienda o micronización. Estos procedimientos, dependiendo
de las condiciones concretas adoptadas, son capaces de generar
distribuciones de partícula que incluyen fracciones que tienen
partículas con el tamaño apropiado. La molienda es adecuada para la
preparación de partículas de tamaño superior al indicado
anteriormente y la micronización de tamaño inferior al indicado
anteriormente. Sin embargo, hay un número de desventajas asociadas
con los procedimientos de molienda y micronización incluyendo que la
fracción que tiene el tamaño de partícula deseado puede ser
relativamente pequeña, que se puede generar una fracción
significativa de partículas que son más finas que lo deseado (que
pueden ser perjudiciales, por ejemplo, si esto afecta a la
biodisponibilidad) y que por lo general pueden ser considerables las
pérdidas de producto (por ejemplo, a través del revestimiento de la
maquinaria). Una propiedad más de los productos micronizados es que
las superficies de las partículas generadas son por lo general
sustancialmente amorfas (es decir, tienen cristalinidad mínima).
Esto puede ser indeseable cuando existe una tendencia de las
regiones amorfas a transformarse en un estado cristalino más
estable. Adicionalmente los productos micronizados o molidos pueden
ser más susceptibles de captar humedad que los productos
cristalinos. Los procedimientos de micronización y molienda también
sufren de las desventajas de ser relativamente intensivos en energía
y requerir confinamiento y otras medidas para evitar el riesgo de
explosión del polvo.
El documento WO 96/32095 describe un
procedimiento para la preparación de partículas cristalinas para
inhalación que comprende mezclar una solución del compuesto activo
con un anti-disolvente. La suspensión resultante se
seca por pulverización.
La solicitud de patente internacional
PCT/GB99/04368 (presentada pero no publicada con anterioridad a la
fecha de prioridad de esta solicitud) describe un procedimiento y
equipo para la preparación de partículas que comprende mezclar en
presencia de radiación de ultrasonidos una solución que fluye de una
sustancia en un disolvente líquido con un
anti-disolvente líquido que fluye para dicha
sustancia. La solicitud de patente internacional PCT/GB00/04237
describe un procedimiento que comprende la admisión de una corriente
de una solución de una sustancia en un disolvente líquido y una
corriente de anti-disolvente líquido para dicha
sustancia tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica,
provocando en consecuencia un vórtice que da lugar a la
precipitación de las partículas cristalinas. Sin embargo, la
desventaja con estos 2 procedimientos es que el crecimiento o
aglomeración de la partícula puede darse en el curso del aislamiento
de las partículas de la mezcla de
disolvente/anti-disolvente. Se ha inventado ahora
una mejora para estos procedimientos que es menos susceptible a las
desventajas anteriormente mencionadas.
Por tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la
invención se proporciona un procedimiento para la preparación de
partículas cristalinas de una sustancia, que comprende mezclar una
solución que fluye de la sustancia en un disolvente líquido con un
anti-disolvente líquido que fluye para dicha
sustancia con el fin de generar una suspensión de partículas
cristalinas en la mezcla disolvente/anti-disolvente,
y recoger las partículas cristalinas resultantes generadas
caracterizado porque el disolvente es más volátil que el
anti-disolvente y porque el procedimiento comprende
además la etapa de eliminar el disolvente de la mezcla de
disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de
las partículas cristalinas.
En una primera realización preferida de la
presente invención dicha mezcla comprende la mezcla en una célula de
flujo en presencia de radiación de ultrasonidos.
En una segunda realización preferida de la
presente invención dicha mezcla comprende la admisión de una
corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una
corriente de anti-disolvente líquido para dicha
sustancia tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica que
tiene un orificio de salida axial tal que dichas corrientes se
mezclan así íntimamente mediante la formación de un vórtice y se
provoca así precipitación de partículas cristalinas de la
sustancia.
Preferiblemente, el disolvente será miscible con
el anti-disolvente.
Preferiblemente la etapa de eliminación del
disolvente no da lugar a eliminación del
anti-disolvente en una extensión apreciable. Más
preferiblemente el disolvente y el anti-disolvente
se eliminan en etapas separadas (por ejemplo, secuenciales).
Preferiblemente, la etapa de eliminación del
disolvente se consigue mediante destilación a o por debajo de
presión atmosférica, en especial destilación a vacío.
De acuerdo con un aspecto más de la presente
invención, la etapa de eliminación del disolvente de la mezcla de
disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de
las partículas cristalinas comprende la etapa de:
- (a)
- destilación de la suspensión de partículas cristalinas en la mezcla de disolvente/anti-disolvente a o por debajo de la presión atmosférica con el fin de eliminar el disolvente;
y la etapa de recogida de las
partículas cristalinas comprende las etapas
de:
- (b)
- enfriamiento de las suspensión resultante de partículas de cristalización en el anti-disolvente; y
- (c)
- recogida de las partículas cristalinas mediante eliminación del anti-disolvente de la suspensión enfriada.
Se apreciará que la etapa de eliminación del
disolvente se refiere a la eliminación de una proporción
significativa del disolvente de la mezcla de
disolvente/anti-disolvente. Preferiblemente, todo o
sustancialmente todo el disolvente se elimina. Se espera que los
beneficios de la invención sean los máximos cuando el disolvente se
elimina en la máxima extensión.
Preferiblemente, en la etapa (b) la suspensión de
partículas cristalinas obtenidas en la etapa (a) se enfriará hasta
el punto de congelación. También preferiblemente, en la etapa (b) la
suspensión de partículas cristalinas obtenidas en la etapa (a) se
enfriará hasta el punto de congelación usando un baño de
enfriamiento de dióxido de carbono sólido que contiene un disolvente
adecuado, por ejemplo, acetona, IMS o metanol.
Cuando sea posible, preferiblemente el
anti-disolvente será agua. Preferiblemente, en la
etapa (c) la eliminación del anti-disolvente de la
suspensión enfriada se consigue mediante liofilización.
El procedimiento de la presente invención tiene
la ventaja de mantener el diámetro de partícula original de las
partículas de sustancia alcanzado mediante la cristalización. Las
técnicas de recogida convencionales involucran además la incubación
de las partículas en la mezcla de
disolvente/anti-disolvente que puede dar lugar a
efectos no deseables tales como crecimiento del cristal. En tanto
las partículas se preparen para terapia por inhalación, el
crecimiento del cristal es desventajoso debido a que las partículas
pueden crecer hasta un diámetro tal que no se pueden liberar de
forma efectiva en las vías respiratorias inferiores.
Las ventajas que la invención puede poseer
incluyen el hecho de que el procedimiento se pueda llevar a cabo de
forma continua sin los requerimientos del procesamiento por lotes,
de modo que el procedimiento se puede aumentar de escala con
relativa facilidad y el procedimiento es capaz de producir
distribuciones de tamaño de partícula de índice de uniformidad muy
elevado.
De forma sorprendente, la presente invención
proporciona procedimientos para la eliminación del disolvente de la
mezcla de disolvente/anti-disolvente con el fin de
evitar el crecimiento del cristal, y como se demuestra en los
ejemplos, también da lugar a partículas con tamaños de partícula más
refinados que los conseguidos con técnicas de recolección
convencionales. Adicionalmente, cuando el
anti-disolvente es agua, una vez el disolvente se ha
eliminado de la mezcla de disolvente/anti-disolvente
(por cualquier procedimiento) y se enfríe la mezcla hasta el punto
de congelación, la etapa de liofilización asegura que las moléculas
de agua subliman de la mezcla dejando sólo partículas que contienen
la(s) sustancia(s) deseada(s).
El procedimiento de la presente invención es
particularmente adecuado para la preparación de partículas de
sustancias que son sustancias farmacéuticas o vehículo adecuadas
para terapia por inhalación.
Las sustancias adecuadas para terapia por
inhalación incluyen sustancias aplicadas por vía tópica al pulmón y
nariz.
Ejemplos de sustancias farmacéuticas adecuadas
para terapia por inhalación incluyen analgésicos, por ejemplo,
codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina;
preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por
ejemplo, cromoglicato, cetotifeno o nedocromilo; antiinfectivos, por
ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas,
tetraciclinas, y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo,
metapirileno; anti-inflamatorios, por ejemplo,
beclometasona (por ejemplo, como el dipropionato), fluticasona (por
ejemplo, como el propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida,
mometasona (por ejemplo, como el fuorato) o triamcinolona (por
ejemplo, como la acetonida); antitusivos, por ejemplo, noscapina;
broncodilatadores, por ejemplo, albuterol (por ejemplo, como el
sulfato), salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), efedrina,
adrenalina, fenoterol (por ejemplo, como el bromhidrato), formoterol
(por ejemplo, como el fumarato), isoprenalina, metaproterenol,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo, como el
acetato), reproterol (por ejemplo, como el clorhidrato), rimiterol,
terbutalina (por ejemplo, como el sulfato), isoetarina, tulobuterol
o
(-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-(2-(2-piridinil)etoxi]hexil]metil]becenometanol;
diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo,
ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), tiotropio, atropina o
oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o
prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de
colina, teofilinato de lisina o teofilina; proteínas y péptidos
terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagón; y sales, ésteres y
solvatos de cualquiera de los anteriores. Otros ejemplo incluyen
4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona
o butixicort y sales y solvatos de los mismos. Otro ejemplo de
sustancia farmacéutica adecuada para terapia por inhalación es el
éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico)
del ácido 6\alpha,
9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
o un solvato del mismo (tal compuesto es especialmente adecuado para
administración por vía nasal).
Otros ejemplos de sustancias farmacéuticas
adecuadas para terapia por inhalación que son de interés particular
son:
- (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H- tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol o una sal del mismo (por ejemplo, la sal maleato), y
- ácido (2S)-3-[4-({[aminocarbonil)-1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metil-fenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanoico o una sal del mismo (por ejemplo, como el ácido libre o sal de potasio).
Ejemplos de otras sustancias farmacéuticas para
las que el procedimiento de acuerdo con la invención es útil
incluyen compuestos que se van a administrar por vía oral tal como
ácido
2(S)-(2-benzoíl-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico,
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
y nartriptano (por ejemplo, como clorhidrato) y otros agonistas de
5HT-1 tales como sumatriptano (por ejemplo,
succinato). Otro compuesto de interés es
(S)-[2-(1-iminoetilamino)etil]-L-homocisteína
o una sal o racemato de la misma (por ejemplo, preferiblemente el
2-isómero).
Sustancias farmacéuticas como se describen
anteriormente incluyen moléculas asimétricas que pueden existir como
mezclas de isómeros ópticos (por ejemplo, como racematos) o como
enantiómeros simples purificados.
Sustancias farmacéuticas de interés particular
incluyen fluticasona, beclometasona, salmeterol, salbutamol o un
éster, sal o solvato de los mismos. La sustancia de más interés es
xinafoato de salmeterol (incluyendo el racemato o los enantiómeros r
o s purificados). El propionato de fluticasona es también de interés
particular. Ejemplos de sustancias vehículo incluyen lactosa.
Los líquidos disolvente y
anti-disolvente se seleccionarán de modo que sean
apropiados para la sustancia. Preferiblemente, son fácilmente
miscibles en las proporciones usadas. Combinaciones adecuadas de
disolvente/anti-disolvente incluyen acetona/agua,
etanol/PA, metanol/IPA, metanol/agua y parejas recíprocas.
Metanol/IPE es también un emparejamiento adecuado.
Para generación de partículas pequeñas mediante
el procedimiento de acuerdo con la invención, se prefiere que la
diferencia entre las propiedades de disolución del disolvente y el
anti-disolvente sea tan grande como sea posible. Por
razones de eficiencia industrial (de forma particular con el fin de
reducir los volúmenes de tratamiento de líquido) se prefiere usar
concentraciones de sustancia en disolvente que sean tan altas como
sea posible. Sin embargo las soluciones deben ser estables y no
proclives a la cristalización antes de descargarse en la célula de
flujo continua. Considerando este extremo puede ser preferido usar
la solución de la sustancia en el disolvente a temperatura elevada.
Puede ser también preferible enfriar el
anti-disolvente.
Con el fin de evitar la precipitación prematura
de la sustancia disuelta en los conductos se deseará por lo general
cebar el equipo bombeando en primer lugar con disolvente. Se puede
preferir cebar el equipo mediante bombeo del mismo con disolvente
caliente, de forma particular cuando la sustancia disuelta está
próxima a su límite de solubilidad.
Cuando la sustancia es propionato de fluticasona
se prefiere que el disolvente sea acetona y que el
anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es xinafoato de salmeterol se
prefiere que el disolvente sea metanol o acetona (más
preferiblemente metanol) y que el anti-disolvente
sea agua.
Cuando la sustancia es sulfato de salbutamol se
prefiere que el disolvente sea agua y que el
anti-disolvente sea IMS.
Cuando la sustancia es dipropionato de
beclometasona se prefiere que el disolvente sea IMS y que el
anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es lactosa se prefiere que el
disolvente sea agua y que el anti-disolvente sea
etanol.
Cuando la sustancia es budesonida, se prefiere
que el disolvente sea metanol y que el
anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia sea fumarato de formoterol o
sulfato de terbutalina se prefiere que el disolvente sea metanol o
acetona y que el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
se prefiere que el disolvente sea metanol y que el
anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es ácido
2(S)-(2-benzoíl-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-
piónico se prefiere que el disolvente sea acetona y el anti-disolvente sea agua.
piónico se prefiere que el disolvente sea acetona y el anti-disolvente sea agua.
Cuando la sustancia es clorhidrato de
naratriptano se prefiere que el disolvente sea metanol y el
anti-disolvente sea IPE.
Cuando la sustancia es éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico)
del ácido 6\alpha,
9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
se prefiere que el disolvente sea acetona y que el
anti-disolvente sea agua.
Se ha encontrado que el procedimiento de acuerdo
con la invención es adecuado para la producción de poblaciones de
mezclas cuando la sustancia es una mezcla de sustancias. Cuando la
sustancia es una mezcla el procedimiento tiene ventajas particulares
ya que es capaz de producir mezclas de partículas cristalinas de
homogeneidad muy elevada sin la necesidad de cualquier etapa de
mezcla. Cuando la sustancia es una mezcla el disolvente y el
anti-disolvente tendrán que ser apropiados para
todos los componentes de la mezcla. Las solubilidades diferenciales
en la mezcla recristalina tienden a dar lugar a proporciones de
salida de la mezcla que difieren de las proporciones iniciales en
solución en el disolvente y de esta forma puede ser necesario ajuste
apropiado de las proporciones de entrada para conseguir las
proporciones de salida deseadas.
El procedimiento de acuerdo con la invención es
particularmente adecuado para la producción de mezclas de partículas
cristalinas de salmeterol y fluticasona o sales y ésteres de los
mismos, por ejemplo, xinafoato de salmeterol y propionato de
fluticasona. El disolvente preferido es acetona. El
anti-disolvente preferido es agua. La
recristalización en acetona usando agua como
anti-disolvente tiende a provocar un aumento en la
relación de xinafoato de salmeterol a propionato de fluticasona
respecto a su proporción en solución en acetona. El procedimiento se
espera que también sea adecuado para la producción de mezclas de
partículas cristalinas de formoterol y budesonida o sales y ésteres
de los mismos, por ejemplo, fumarato de formoterol y budesonida.
Como un aspecto más de la invención se
proporciona una población de partículas que se puede obtener
mediante un procedimiento de acuerdo con la invención.
Se pueden obtener partículas de sustancias
farmacéuticas o vehículo que son adecuadas para uso en una
composición farmacéutica para terapia por inhalación, tal como
composición de polvo seco (bien que contiene fármaco puro o bien
fármaco mezclado con un vehículo tal como lactosa) o una formulación
líquida presurizada (por ejemplo, una formulación que comprende un
propelente de hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o
una mezcla de los mismos).
Las formulaciones líquidas presurizadas adecuadas
para inhaladores de dosis medida estarán envasadas en recipientes,
de forma típica recipientes de aluminio (que puede estar revestidos
con plásticos) que se proporcionan con una válvula de medida del
volumen de medida apropiado.
Se apreciará que las referencias a terapia por
inhalación también se extienden a administración de composiciones
farmacéuticas por vía nasal. Las formulaciones adecuadas para
liberación por vía nasal incluyen formulaciones presurizadas (por
ejemplo, que contienen HFA) y no presurizadas (por ejemplo, acuosas)
que se pueden medir mediante el dispositivo de liberación adaptado
para administración a la nariz.
Se proporciona también una composición
farmacéutica que comprende una población de partículas preparadas de
acuerdo con la invención.
Equipo adecuado para uso en la presente invención
se ilustra como referencia en la figura 1, en la que la cámara de
mezclado 1 está dotada con un primer orificio de entrada 1 conectado
al primer depósito 3 que contiene la sustancia disuelta en
disolvente y el segundo orificio de entrada 4 conectado a un segundo
depósito 5 que contiene el anti-disolvente. Las
bombas 6 y 7 suministran líquido desde los depósitos 3 y 5 a la
cámara de mezclado 1 a una velocidad controlada. Se localiza una
sonda de ultrasonidos 8 en la proximidad de, y justo por encima, del
orificio de entrada 2. Cuando las bombas 6 y 7 están operando se
suministran líquidos desde los depósitos 3 y 5 a la cámara de
mezclado 1 y se mezclan con la ayuda del agitador magnético 9. El
líquido que contiene las partículas de sustancia así generado fluye
fuera de la cámara de mezclado por el orificio de salida 10. El
disolvente dentro de esta suspensión que fluye se elimina luego
usando destilación a vacío 11 de acuerdo con la presente
invención.
Figura 1: equipo ejemplo de acuerdo con la
invención
La presente invención se ilustra mediante el
siguiente ejemplo:
Se disolvió la sustancia fármaco (propionato de
fluticasona, FP) (10 g) en acetona caliente (150 ml) y luego se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente (20ºC). Se cargó luego una célula
de flujo con una mezcla 4:1 de agua y acetona respectivamente. La
bomba 1 (que contiene propionato de fluticasona en acetona) se
reguló a un caudal de 20 ml/min. La bomba 2 (que contiene agua
refrigerada) se reguló a 80 ml/min. Se reguló una sonda de
ultrasonidos para liberar una potencia de aproximadamente 70 a 75
vatios. Cuando la sonda de ultrasonidos y ambas bombas se conectaron
tuvo lugar el comienzo rápido de la cristalización.
Se recogió la salida de suspensión en un matraz
Bucci y se concentró a vacío hasta que se eliminó toda la acetona,
quedando sólo suspensión acuosa (aproximadamente 50 ml). Esto se
congeló luego rápidamente usando un baño de enfriamiento de dióxido
de carbono sólido que contiene acetona. Los contenidos del matraz se
liofilizaron luego durante la noche para dar un polvo blanco seco
fino que fluye libremente (ejemplo 1A). No fue necesario tamizado o
desagregación de las partículas mediante paso de estas a través de
un tamiz.
Se prepararon partículas de control mediante
suspensión de propionato de fluticasona (10 g) (obtenido de la
micronización más que del procedimiento descrito para el ejemplo 1A)
en agua (50 ml) y congelación rápida usando un baño de enfriamiento
de dióxido de carbono sólido que contiene acetona. La mezcla
resultante se liofilizó luego durante la noche para dar el ejemplo
1B.
Se analizaron las partículas de los ejemplos 1A y
1B usando tamizado de partículas por difracción láser Malvern.
| Instrumento: | Malvern Mastersizer X |
| Lentes: | Reverse Fourier de 45 mm |
| Análisis: | Código de presentación 0607 |
| Dispersante: | iso-octano / lecitina al 0,05% en relación peso/peso |
| Pre-dispersión: | Ultrasonidos durante 3 minutos |
| Oscurecimiento: | 10% a 16% |
Se llevó a cabo un análisis por muestra. Se
usaron el tamaño de partícula medio (D50), tamaño de partícula con
el 90% de los tamaños por debajo (D90) y tamaño de partícula con el
10% de los tamaños por debajo (D10) como parámetros para
caracterizar el medio, desarrollo, y partículas finas.
| Ejemplo | D10 (\mum) | D50 (\mum) | D90 (\mum) |
| 1A | 1,01 | 2,86 | 5,93 |
| 1B | 1,77 | 3,65 | 7,24 |
Los resultados de esta investigación indican que
el procedimiento de la presente invención produce partículas con
tamaños de partícula más refinados que las partículas obtenidas de
la micronización.
Claims (27)
1. Un procedimiento para la preparación de
partículas cristalinas de una sustancia, que comprende mezclar una
solución que fluye de la sustancia en un disolvente líquido con un
anti-disolvente líquido que fluye para dicha
sustancia con el fin de generar una suspensión de partículas
cristalinas en la mezcla de
disolvente/anti-disolvente, y recoger las partículas
cristalinas resultantes generadas, caracterizado porque el
disolvente es más volátil que el anti-disolvente y
porque el procedimiento comprende además la etapa de eliminación del
disolvente de la mezcla de
disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de
las partículas cristalinas.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha mezcla comprende mezclar en una
célula de flujo continuo en presencia de radiación de
ultrasonidos.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha mezcla comprende admitir una
corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una
corriente de anti-disolvente líquido para dicha
sustancia tangencialmente dentro de una cámara de mezcla cilíndrica
que tiene un orificio de salida axial tal que dichas corrientes se
mezclan así íntimamente mediante la formación de un vórtice y se
provoca así la precipitación de las partículas cristalinas de la
sustancia.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente es miscible
con el anti-disolvente.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa de eliminación del
disolvente no da lugar a la eliminación del
anti-disolvente.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente y el
anti-disolvente se eliminan en etapas separadas.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa de eliminación del
disolvente se consigue mediante destilación.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa de eliminación del
disolvente de la mezcla de
disolvente/anti-disolvente antes de la recogida de
las partículas cristalinas comprende la etapa de:
- (a)
- destilación de la suspensión de partículas cristalinas en la mezcla de disolvente/anti-disolvente a o por debajo de la presión atmosférica con el fin de eliminar el disolvente;
y la etapa de recogida de las
partículas cristalinas comprende las etapas
de:
- (b)
- enfriamiento de la suspensión resultante de partículas de cristalización en el anti-disolvente; y
- (c)
- recogida de las partículas cristalinas mediante eliminación del anti-disolvente de la suspensión enfriada.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la etapa de
eliminación del disolvente se consigue mediante destilación a
vacío.
10. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que todo o
sustancialmente todo el disolvente se elimina en la etapa de
eliminación del disolvente.
11. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que en la etapa (b)
la suspensión de partículas cristalinas obtenidas en la etapa (a) se
enfría hasta el punto de congelación.
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que en la etapa (b)
la suspensión de partículas cristalinas obtenida en la etapa (a) se
enfrían hasta el punto de congelación usando un baño de enfriamiento
de dióxido de carbono sólido que contiene un disolvente adecuado,
por ejemplo, acetona, IMS o metanol.
13. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el
anti-disolvente es agua.
14. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que en la etapa (d)
la eliminación del anti-disolvente de la suspensión
enfriada se consigue mediante liofilización.
15. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el
procedimiento prepara partículas de sustancias que son sustancias
farmacéuticas o vehículo adecuadas para terapia por inhalación.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que la sustancias es fluticasona,
beclometasona, salmeterol, salbutamol o un éster, sal o solvato de
los mismos.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que la sustancia es lactosa.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que la sustancia es éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico)
del ácido 6\alpha,
9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que la sustancia es propionato de
fluticasona.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que la sustancia es xinafoato de
salmeterol.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que la sustancia es una mezcla.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que la sustancia es una mezcla de
propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol.
23. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el
procedimiento prepara partículas de sustancias que se pueden
administrar por vía oral.
24. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que la sustancia es ácido
2(S)-(2-benzoíl-fenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
o
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina.
25. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que la sustancia es clorhidrato de
naratriptano.
26. Una población de partículas que se puede
obtener mediante un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 25.
27. Una composición farmacéutica que comprende
una población de partículas de acuerdo con la reivindicación 26.
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