KR20100095587A - 유기 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미립자이고 실질적으로 결정질인 약물 물질의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 실질적으로 결정질인 약물 물질을 항-용매에 현탁시켜 현탁액을 생성하는 것, 현탁액을 승압에서 균질화하여 약 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성하는 것, 및 약물 입자를 건조시켜 임의의 잔류 항-용매를 제거하는 것을 포함한다.
Description
본 발명은 약제의 제조, 또는 보다 구체적으로는 미립자이고 실질적으로 결정질인 약물 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제제화 및 흡입에 의한 투여를 위하여 약물 물질을 제조하는 경우, 종종 조립 (coarse grain) 형태로 새로 제조된 약물 물질은 통상적으로 미분화되어, 즉 기계적으로 분쇄되어 평균 입자 크기가 흡입하기에 적합한 입자를 생성한다. 해당 평균 입자 크기는 전형적으로 평균 직경으로 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 5 ㎛ 미만이고, 미분화 공정은 통상적으로 에어-제트-분쇄 (air-jet-milling) 공정이다.
불행하게도 일반적으로 미분화 및 특히 에어-제트-분쇄는, 결정질 약물 물질에 있어서 고에너지 표면, 무정형 부분, 분진의 형성 및 정전하의 발생을 비롯한 해로운 변화의 원인이 된다. 약물 물질의 물리화학적 특성이 제제화를 어렵게 하고, 이에 따라 해당 물질의 열역학적으로 가장 안정한 결정 형태를 사용할 것을 요구하는 약물 물질에 있어서, 이러한 문제는 특히 심각하다. 이러한 결정질 약물 물질은 대기로부터 수분을 흡수하여 응집 (aggregate) 및/또는 집적 (agglomerate)되고, 이에 따라 추가 가공을 더 어렵게 하거나 적어도 덜 효율적이게 하는 경향이 있다.
따라서, 특히 건식 분쇄 공정에 의한 통상적인 미분화의 원치 않는 효과를 방지하거나 적어도 감소시키는, 미립자이고 실질적으로 결정질인 약물 물질을 제조하는 별도의 방법을 제공하는 것이 필요하다. 바람직하게는, 상기 방법은 약물 물질의 응집 및/또는 집적되는 경향을 감소시켜야 한다.
놀랍게도, 실질적으로 결정질인 약물 물질을 그의 항-용매 (anti-solvent)에 현탁시켜 승압에서 균질화하고 생성된 약물 입자를 건조시키는 것이, 미립자 약물 물질을 실질적으로 순수하고 결정질인 형태로 생성한다는 것이 밝혀졌다. 상기 현탁액 및 건조된 약물 물질은 장기간에 걸쳐 실질적으로 안정한 입자 크기를 유지하며, 이에 따라 추가의 제제화에 적합하다. 놀랍게도, 입자 응집 또는 집적은 전혀 관측되지 않았고, 이는 동일한 약물 물질의 건식 미분화된 (제트-분쇄된) 분말과는 매우 대조적이다. 특히 놀라운 것은 균질화된 현탁액 및 미립자 약물 물질이 안정화제의 존재 없이 제조될 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명은
(a) 실질적으로 결정질인 약물 물질을 항-용매에 현탁시켜 현탁액을 생성하는 단계;
(b) 승압에서 현탁액을 균질화하여 약 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성하는 단계; 및
(c) 약물 입자를 건조시켜 임의의 잔류 항-용매를 제거하는 단계
를 포함하는, 미립자이고 실질적으로 결정질인 약물 물질의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 방법은 안정화제 없이 수행되고, 그럼에도 건조 후에 실질적으로 순수한 약물 물질 분말을 생성하는 현탁액을 제공한다.
바람직하게는, 현탁액은 승압에서 균질화되어 약 7 ㎛ 미만, 특히 약 5 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성한다.
바람직하게는, 승압은 500 내지 2000 bar, 보다 바람직하게는 800 내지 1500 bar, 특히 약 900 내지 1300 bar이다.
바람직하게는, 현탁액은 1 내지 30℃, 보다 바람직하게는 3 내지 20℃, 특히 9 내지 15℃의 환류 온도에서 균질화된다.
바람직하게는, 현탁액은 1 내지 100 주기, 보다 바람직하게는 20 내지 75 주기, 특히 약 50 주기 동안 승압에서 균질화된다.
바람직하게는, 약물 물질은 글리코피로늄 염, 특히 글리코피로늄 브로마이드, 글리코피롤레이트 USP이다.
바람직하게는, 현탁액은 실질적으로 무정형 부분 및 부형제를 전혀 함유하지 않는 ㎛-크기의 글리코피롤레이트 입자를 생성하는 압력에서 균질화된다.
본 발명은 상기 언급된 방법에 의해 제조된 미립자이고 실질적으로 결정질인 약물 물질의, 특히 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기에서 사용하기 위한 제제화에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "무정형"은 무질서한 고체 상태를 나타내고, 이는 약물 물질의 제조 (결정화 단계, 건조, 분쇄) 또는 약물 제품의 제조 (과립화, 압축) 중에 나타날 수 있다. 무정형 고체의 X-선 분말 회절 패턴은 명확한 피크를 전혀 나타내지 않는다.
본원에 사용된 "항-부착제"는 입자 사이에서 응집력을 감소시켜, 미세 입자가 흡입기 장치의 내부 표면에 부착되는 것을 방지하는 물질, 또는 이러한 물질의 혼합물을 의미한다. 또한, 항-부착제에는 분말 제제가 흡입기에서 더 나은 유동 특성을 갖게 하는 항-마찰제 또는 활택제가 포함된다. 항-부착제는 통상적으로 더 나은 용량 재현성 및 더 높은 미세 입자 분율을 초래한다. 전형적인 항-부착제에는 아미노산 (예컨대, 류신), 인지질 (예컨대, 레시틴) 또는 지방산 유도체 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트)가 포함된다.
본원에 사용된 "항-용매"는 특정 약물 물질이 실질적으로 불용성인 용매를 의미한다. 예를 들어, 글리코피롤레이트는 아세톤 내에서 실질적으로 불용성이므로, 아세톤은 글리코피롤레이트에 대하여 항-용매이다.
본원에 사용된 "글리코피로늄 염"에는 글리코피로늄 브로마이드 (글리코피롤레이트), 글리코피로늄 클로라이드 또는 글리코피로늄 요오다이드 등을 비롯한 글리코피로늄의 임의의 염 형태 또는 상대 이온, 및 그의 임의의 모든 단리된 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물이 포함되도록 의도된다. 또한, 글리코피로늄 염의 유도체도 포함된다. 적합한 상대 이온으로는, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시-벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠-술포네이트를 비롯한 제약상 허용되는 상대 이온이 있다.
"평균 입자 크기"는 레이저 광 회절에 의해 측정된 입자의 평균 직경이다. x90 평균 입자 크기는 샘플 입자의 90 ％가 더 작은 평균 입자 크기를 갖게 되는 평균 입자 크기이다. x50 평균 입자 크기는 샘플 입자의 50 ％가 더 작은 평균 입자 크기를 갖게 되는 평균 입자 크기이다. x10 평균 입자 크기는 샘플 입자의 10 ％가 더 작은 평균 입자 크기를 갖게 되는 평균 입자 크기이다.
본원에 사용된 "안정화제"는 주로 현탁액 중에서 약물 물질을 안정화시키는 물질을 의미한다. 전형적인 안정화제로는 이온성 또는 비-이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴록사머), 또는 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르, PVP 또는 PVA가 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 그리고 하기 청구범위에서, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미 변화는 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 제외하지는 않는다는 의미로 이해될 것이다.
본 발명은 미립자이고 실질적으로 결정질인 약물 물질, 특히 흡입에 의한 투여에 적합한 약물 물질의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 공정은 실질적으로 결정질인 약물 물질을 그의 항-용매에 현탁시켜 현탁액을 생성하는 것, 현탁액을 승압에서 균질화하여 약 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성하는 것, 및 약물 입자를 건조시켜 임의의 잔류 항-용매를 제거하는 것을 포함한다. 놀랍게도, 생성된 약물 입자는 특히 동일한 물질의 제트-분쇄된 분말과 비교하여, 응집 및 집적에 대한 내성이 있다.
고압 균질화 (HPH)는 에멀젼, 고체-액체 나노입자의 대량 생산을 위해, 그리고 가장 중요하게는 식품 기술분야에서 잘 확립되었고 널리 사용되는 기술이다. 첫 번째 단계로서 출발 물질을 담체 유체에 현탁시키고, 현탁액을 전형적으로 500 내지 2000 bar 사이에서 가압하고, 이어서 정적 마이크로-채널 상호작용 기하구조체 (예컨대, Y-믹서 또는 Z-믹서)를 통해, 또는 동적 밸브를 통해 압력을 완화시키고, 이에 따라 캐비테이션 (cavitation), 액체 상에서의 전단력, 및 입자-입자 충돌 및 입자-벽 충돌에 의한 입자 크기 감소를 유도한다. 상기 균질화 단계는 필요한 횟수만큼 또는 원하는 평균 입자 크기 및 입자 크기 분포 (PSD) 달성 시까지 반복할 수 있다. HPH는 마모에 의한 오염을 비롯한 통상적인 건식 및 습식 분쇄의 가장 심각한 결점 중 일부를 극복한다. 특히 동적 입자 크기 감소 마이크로-채널 시스템을 이용하는 경우, 분진 형성 및 장치 막힘 또한 성공적으로 방지된다. 기재된 사용 분야에서는 안정한 현탁액을 수득하기 위하여, 일반적으로 약물 물질을 안정화제로서 작용하는 특정 부형제와 공동-현탁시킨 후에 고압 균질화 공정을 수행한다.
본 발명의 방법의 첫 번째 단계에서, 미립자이고 실질적으로 결정질인 (임의로 미리-감소된 입자 크기를 갖는) 약물 물질은 항-용매에 현탁되어 현탁액을 생성한다.
본 발명의 방법이 약물 물질의 물리화학적 특성이 통상적인 제제화를 어렵게 하는 결정질 약물 물질에 대하여 유용함에도 불구하고, 상기 약물 물질은 임의의 약리학적으로 활성인 성분일 수 있고, 특히 흡입에 의한 투여를 위한 건조 분말 제제의 제조에 있어서 그러하다. 일반적으로, 이러한 물질은 종종 활성화된 표면, 및 사용되는 온도에서의 처리를 견디기에 충분한 화학적 안정성을 갖는다.
이러한 약물 물질에는 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈제거제 및 진해제 약물 물질, 예를 들어 β2-아드레날린수용체 효능제, 항무스카린제, 스테로이드, PDE4 억제제, A2a 효능제 또는 칼슘 차단제가 포함된다. 바람직한 약물 물질 (그의 염, 다형체, 또는 수화물 또는 용매화물 포함)에는 항무스카린제, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 기타 티오트로퓸 염, 결정질 티오트로퓸 브로마이드 수화물, 옥시트로퓸 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 다로트로퓸, BEA-2180, BEA-2108, CHF 4226 (키에시 (Chiesi)), GSK423405, GSK202423, LAS35201, SVT-40776, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일-카르바모일-메틸)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 글리코피로늄 염; β2-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 포르모테롤, 인다카테롤, 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 카르모테롤, 밀베테롤, BI-1744-CL, GSK159797, GSK-159802, GSK642444, PF-610355 및 그의 염; 및 스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, GSK-685698 및 3-메틸-티오펜-2-카르복실산 (6S,9R,10S,11S,-13S,16R,17R)-9-클로로-6-플루오로-11-히드록시-17-메톡시-카르보닐-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카-히드로-3H-시클로-펜타[a]페난트렌-17-일 에스테르가 포함된다.
특정 실시양태에서, 약물 물질이 약물 물질들의 혼합물을 포함하는 것이 적합할 수 있다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 약물 물질은 글리코피로늄 염, 특히 글리코피로늄 브로마이드 또는 글리코피롤레이트이다.
화학명 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄 브로마이드를 갖는 글리코피롤레이트는 현재 마취 도중 분비를 감소시키기 위하여 주사에 의해 투여되고/거나, 위궤양을 치료하기 위하여 경구로 섭취되는 항무스카린제이다. 그러나, 보다 최근에는 호흡기 질환의 치료에 유용하다는 것이 입증되었다.
글리코피롤레이트는 하기 화학 구조를 갖는다.
글리코피롤레이트는 상업적으로 구매 가능하거나, 그 내용이 이 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 US 2956062에 기재된 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 글리코피롤레이트는 결정질이며, 최소한의 무정형 부분을 함유한다. 글리코피롤레이트는 응집 및 집적되는 경향이 있어 제제화하기가 특히 어렵다. 이는 흡입에 의한 투여를 위하여 글리코피롤레이트를 건조 분말 제제로 제제화하려고 시도하는 경우에 특정 문제를 일으킨다.
글리코피롤레이트는 2개의 입체 중심 (stereogenic centre)을 가지며, 이에 따라 4개의 이성질체 형태, 즉 미국 특허 명세서 US 6307060 및 US 6,613,795에 기재된 바와 같은 (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R, 2'S)- 및 (3S,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드로 존재한다. 이들 특허 명세서의 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다. 본 발명은 이들 이성질체 형태 중 하나 이상, 특히 3S,2'R 이성질체, 3R,2'R 이성질체 또는 2S,3'R 이성질체를 사용하는 것을 포함하고, 이에 따라 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 라세미체, 특히 (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시-페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드를 포함한다.
또다른 바람직한 형태에서, 약물 물질은 인다카테롤 염, 특히 인다카테롤 말레에이트이다. 인다카테롤 말레에이트는 하기 화학 구조를 갖는다.
인다카테롤 말레에이트 또는 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트는 효능 있는 베타-2 아드레날린수용체 효능제 및 효과적인 기관지확장제이다. β2-아드레날린수용체 상에서 인다카테롤 말레에이트의 신속한 작용 개시 및 장시간의 자극 작용 (예를 들어, 24시간 또는 보다 긴 시간 동안)은, 인다카테롤 말레에이트가 호흡기 질환 (예컨대, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD))의 치료에 특히 적합하다는 것을 의미한다. 인다카테롤 말레에이트는 국제 특허 출원 WO 2000/75114 및 WO 2005/123684에 기재된 방법에 의해 제조되고, 상기 문헌의 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
항-용매의 선택은 약물 물질의 선택에 따라 달라지며, 공정이 수행되는 온도와 관련이 있다. 약물 물질이 글리코피롤레이트인 경우, 항-용매는 글리코피롤레이트가 실질적으로 불용성인 용매, 예를 들어 아세톤, 프로판-1-올 또는 에탄올, 바람직하게는 아세톤이다. 약물 물질이 인다카테롤인 경우, 항-용매는 인다카테롤이 실질적으로 불용성인 용매, 예를 들어 물 또는 에탄올이다. 약물 물질을 계량 용량 흡입기에서 사용하기 위하여 미분화 및 제제화하는 경우, 히드로플루오로알칸 중에서의 균질화가 바로 실행 가능하다.
가용성은 유럽 약전 (The European Pharmacopoeia)에 제공된 척도를 참조하여 결정한다. 즉, 약물 물질 1 부를 가용화시키는 데 10 내지 30 부의 용매가 필요한 경우, 상기 약물 물질은 해당 용매에 가용성이라 한다. 따라서, 약물 물질 1 부를 가용화시키는 데 10 내지 30 부를 초과하는 용매가 필요한 경우, 해당 용매는 주어진 약물 물질의 항-용매이다. 바람직하게는, 상기 약물 물질은 사용되는 액체 매질에 난용성이다. 보다 바람직하게는, 상기 약물 물질은 사용되는 액체 매질에 약간 가용성이거나, 매우 약간 가용성이거나, 심지어는 사실상 불용성이다. 가용성은 항상 공정을 수행하는 온도 및 최종 현탁액을 저장하는 온도에 의존적이다.
약물 물질은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 혼합 장치, 예를 들어 ULTRA-TURAX 균질화기, 자력 교반기 또는 기타 유사한 혼합 장치를 사용하여 항-용매에 현탁된다. 바람직하게는, 상기 현탁액은 안정화제를 함유하지 않는다. 이는 순수한 약물 물질이 액체 매질에 현탁된다는 것을 의미한다.
본 발명의 방법의 두 번째 단계에서, 상기 현탁액은 승압에서 균질화되어 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 5 ㎛ 미만, 특히 약 3 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성한다.
고압 균질화는 별도의 분쇄 기술인 것으로 공지되어 있다. 고압 균질화는, 예를 들어 제트-분쇄에 비해 보다 균질한 생성물을 생성한다. 그러나 현재까지는, 고압 균질화는 부분적으로 또는 심지어 전체가 무정형인 약물 입자를 생성할 만큼의 다량의 에너지를 약물 물질에 공급하는 것으로 생각되어 왔다 (문헌 [Mueller et al, Nanosuspensionen- Formulierungen fuer schwerloesliche Arzneistoffe mit geringer Bioverfuegbarkeit: 1.Herstellung und Eigenschaften. Pharm . Ind . 1999,61, 74-78] 참조).
통상적인 고압 균질화 공정은 일반적으로 새로 생성된 표면이 응집되는 것을 방지하기 위하여, 1종 이상의 안정화제 및/또는 1종 이상의 부형제의 존재 하에 수행된다. 특히 이러한 공정에서 안정화제의 사용은 대단히 바람직하며, 적어도 통상적으로 필수적인 것으로 보인다. 따라서, 본 발명의 방법에서 약물 물질을 어떠한 안정화제 또는 부형제도 없이 균질화할 수 있으며, 그럼에도 응집 및/또는 집적되는 경향, 또는 입자 크기에 어떠한 변화도 보이는 일 없이 시간이 지나도 안정하게 남아 있다는 것은 놀랄만한 것이다. 어떠한 이러한 안정화제 또는 부형제도 없기 때문에, 후에 이들을 제거하려고 시도할 필요를 방지함으로써 후속 가공이 수월해진다는 것은 매우 유용한 점이다. 또한, 이는 약물 제품이 잔류 안정화제 또는 부형제로 오염되는 것을 방지한다. 이론에 얽매이기를 원치는 않지만, 부형제가 존재하지 않는 경우, 균질화된 약물 물질 상의 새로 생성된 표면은 부형제로 덮이지 않을 것이고, 따라서 부형제 입자가 표면 상에서 성장하여 균질화에 의해 생성된 약물 입자의 안정성에 악영향을 미치는 문제에 직면하지 않게 된다.
고압 균질화에 의해 생성된 약물 입자의 높은 안정성은 상기 약물 입자가 제트-분쇄에 의해 생성된 약물 입자에 비해 훨씬 긴 시간 동안 저장되도록 한다.
현탁액은 승압에서 균질화되어 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 5 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성한다. 일반적으로, 해당 크기의 약물 입자는 흡입에 의한 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 상기 현탁액은 균질화되어 약 7 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성한다. 다른 실시양태에서, 상기 현탁액은 균질화되어 약 5 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성한다.
약 10 ㎛를 초과하는 평균 입자 크기를 갖는 입자는 목구멍의 벽에 강한 충격을 주고, 일반적으로 폐까지 도달하지 않을 가능성이 크다. 약 2 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 입자는 일반적으로 호흡세기관지 내에 침착될 것이며, 약 0.05 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 더 작은 입자는 호기로 방출될 가능성이 크거나, 폐포에 침착되어 혈류로 흡수될 수 있다.
현탁액의 균질화에 적합한 압력은 관계된 약물 물질 및 항-용매에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 현탁액을 균질화하는 승압은 바람직하게는 500 내지 2000 bar, 보다 바람직하게는 900 내지 1500 bar, 특히 약 1000 bar이다. 약물 물질이 글리코피롤레이트이고 항-용매가 아세톤인 경우, 현탁액을 균질화하는 승압은 바람직하게는 800 내지 1500 bar, 보다 바람직하게는 900 내지 1200 bar, 특히 약 950 bar이다. 약물 물질이 인다카테롤, 특히 인다카테롤 말레에이트이고 항-용매가 물 또는 에탄올인 경우, 현탁액을 균질화하는 승압은 바람직하게는 800 내지 1500 bar, 보다 바람직하게는 900 내지 1200 bar, 특히 약 950 bar이다.
현탁액의 균질화에 적합한 환류 온도는 관계된 약물 물질 및 항-용매에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 현탁액을 균질화하는 환류 온도는 바람직하게는 1 내지 30℃, 바람직하게는 3 내지 20℃, 특히 5 내지 15℃이다. 약물 물질이 글리코피롤레이트이고 항-용매가 아세톤인 경우, 현탁액을 균질화하는 환류 온도는 바람직하게는 1 내지 20℃, 보다 바람직하게는 3 내지 15℃, 특히 9 내지 15℃이다. 약물 물질이 인다카테롤이고 항-용매가 물인 경우, 현탁액을 균질화하는 환류 온도는 바람직하게는 3 내지 30℃, 보다 바람직하게는 5 내지 20℃, 특히 9 내지 15℃이다.
현탁액의 균질화에 적합한 주기 수는 관계된 약물 물질, 항-용매 및 압력에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 현탁액은 1 내지 100 주기, 보다 바람직하게는 20 내지 75 주기, 특히 약 50 주기 동안 균질화된다. 약물 물질이 글리코피롤레이트이고 항-용매가 아세톤인 경우, 현탁액은 1 내지 100 주기, 보다 바람직하게는 20 내지 75 주기, 특히 약 50 주기 동안 균질화된다. 약물 물질이 인다카테롤이고 항-용매가 물인 경우, 현탁액은 1 내지 100 주기, 보다 바람직하게는 20 내지 75 주기, 특히 약 50 주기 동안 균질화된다.
놀랍게도, 본 발명의 방법은 어떠한 안정화제 또는 부형제의 사용 없이도 안정한 현탁액 및 최종 생성물을 생성한다. 그러나 특정 실시양태에서, 약물 물질이 집적되는 경향을 추가로 감소시키고, 이에 따라 생성된 약물 물질의 안정성을 향상시키기 위해, 약물 물질을 안정화제, 특히 항-부착제와 함께 균질화하는 것이 적합할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항-부착제는 1종 이상의 금속 스테아레이트, 1종 이상의 결정질 당 또는 이들의 혼합물이다. 특히 바람직한 금속 스테아레이트에는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 포함된다. 특히 바람직한 결정질 당에는 락토스, 보다 특히 락토스 일수화물 또는 무수 락토스가 포함된다. 기타 부형제에는 계면활성제 또는 중합체, 예컨대 폴록사머, 셀룰로스 에테르, PVA, PVP 등이 포함된다.
본 발명의 방법의 세 번째 단계에서, 약물 입자는 건조되어 임의의 잔류 항-용매가 제거된다. 이는 당업계에 공지된 임의의 공정, 예컨대 냉동 건조, 분무 건조 또는 초임계 유체 건조를 이용하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 약물 입자는 분무-건조된다. 놀랍게도, 생성된 약물 입자는 응집 및 집적에 대한 내성이 있으며, 시간이 지나도 안정한 입자 크기를 보인다.
항-용매가 제약상 허용되는 경우, 수득한 현탁액을 어떠한 추가 건조 작업도 없이 사용하거나 추가 가공할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 건조 분말 제제는 안정하며, 시간이 지나도 응집 및 집적되는 경향이 없다.
약물 물질이 공정에 앞서 무정형 부분을 함유하는 많은 경우에, 해당 약물 물질로부터 제조된 본 발명의 건조 분말 제제는 무정형 부분에서의 현저한, 그리고 종종 유의미한 감소를 보인다.
놀랍게도, 특히 어떠한 부형제도 없이 승압에서 균질화하고, 이어서 후속적으로 분무 건조시킨 글리코피롤레이트의 현탁액은, 안정하고 어떠한 무정형 내용물도 함유하지 않으며 응집 또는 집적되는 경향이 없는 약물 입자를 생성한다.
본 발명의 방법에 따라 처리된 약물 물질은 감소된 집적 경향을 가지며, 이에 따라 추가 가공, 즉 락토스 담체 입자를 혼합하여 흡입 가능한 건조 분말을 생성하는 것을 수월하게 하는 실질적으로 안정한 고체 벌크 약물 물질을 제공한다. 이러한 약물 물질은 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기를 비롯한 적합한 장치에서 사용하기 위하여 제제화될 수 있다. 약물 물질이 계량 용량 흡입기에서 전달되기 위한 것인 경우, 바람직하게는 약물 물질은 적합한 MDI-추진제에 재현탁된다. 별법으로, 상기 약물 물질은 현탁 매질/항-용매와 마찬가지로 적합한 MDI-추진제 중에서 균질화될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
<실시예>
실시예 1
글리코피롤레이트 건조 분말의 제조
(a) 고압 균질화 장치의 셋업 (Set-up)
장치는 공기식 피스톤 펌프에 연결된 혼합 용기를 포함한다. 펌프의 배출구는 동적 상호작용 밸브로 향하고, 이는 혼합 용기로 되돌아가는 환류관에 연결된다. 가열/냉각 자켓이 혼합 용기 내에 제공되어 혼합 용기의 내용물 온도를 가열 또는 냉각할 수 있다. 균질화기는 상호작용 챔버가 변경된 (정적 IXC 기하구조체로부터 동적 밸브로) 전형적인 미세유동 균질화기이다. 공정 중에 혼합 용기로부터의 현탁액은 정해진 압력으로 가압된다. 상기 가압된 현탁액은 동적 밸브를 통해 대기압으로 감압되어, 압력 에너지를 캐비테이션, 전단력, 입자-입자 및 입자-벽 힘을 초래하는 운동 에너지로 전환한다. 이들 힘은 입자 크기 감소의 원인이 된다. 전체 공정을 원하는 평균 입자 크기 달성 시까지 반복한다.
(b) 아세톤 중 글리코피롤레이트 현탁액의 균질화
16 g의 조립질 글리코피롤레이트를 370 ㎖의 아세톤에 현탁시키고, 60분간 교반하여 만족스러운 분산을 달성하였다. 이어서, 상기 현탁액을 950 bar의 압력 강하, 약 9 내지 12.5℃의 환류 온도 및 2℃의 혼합/환류 용기 자켓 온도에서 균질화하였다. 피스톤 펌프 왕복 주파수는 약 60이고, 공정은 총 60분간 진행되었으며, 이는 총 48회의 패스 (pass) 또는 균질화 주기에 해당한다. 또한, 공정 제어 (in process control)로서 15분 (12 패스) 및 30분 (24 패스) 후에 샘플을 채취하고, 최종 생성물과 함께 분석하였다.
(c) 글리코피롤레이트 입자의 분무-건조
분무탑 내의 용매 응축을 방지하기 위하여, 분무 건조기를 약 75 내지 78℃, 즉 순수한 아세톤의 비등점을 초과하는 배출구 온도에서 작동시켰다. 주입구 온도를 100℃로 세팅하고, 순수한 용매의 분무에 의해 실험을 개시하였다. 흡인기를 100%로 작동시킨 뷔히 (Buechi) 실험실용 분무 건조기를 사용하여 분무 속도를 5 ㎖/분의 유속으로 세팅하였다. 질소 유속을 600 내지 700 ℓ/시간으로 일정하게 유지하였다. 이러한 작동 조건에서, 균질화된 현탁액을 분무하고, 건조 분말을 집진기 (cyclone)에 이어 천 여과기에서 수집하였다.
(d) 글리코피롤레이트 물질의 분석
주사전자현미경에 의한 검사는 조립질 글리코피롤레이트가 약 50 내지 100 ㎛의 불규칙한 결정임을 나타내었다. 생성물의 질 및 입자 크기는 균질화 단계 동안 급격하게 변화하였는데, 글리코피롤레이트의 형태는 크고 불규칙한 크기의 결정자 (crystallite)로부터 확연히 5 ㎛ 미만인 평균 크기를 갖는 더 치밀한 평판-유사 형태의 입자로 변화하였다. 상기 결정자는 균질화의 초기 단계에서 더 작은 크기의 상당히 규칙적인 직사각형 형태의 파편으로 쪼개지는 것으로 나타났고, 이들은 후속적으로 추가로 분쇄되고 매끄럽게 되었다. 입자 크기는 균질화 주기 수가 증가함에 따라 추가로 감소하였고, 24 패스 후에는 이미 평균 입자 크기가 약 1 ㎛였으며, 입자 모서리는 초기 또는 단지 12 패스 후보다 현저하게 더 둥글게 되었다. 균질화기를 통해 24 및 48 패스 후에 단리된 입자에서는 유의미한 변화가 전혀 관측되지 않았다.
레이저 광 회절 입자 크기 분석은 1.3 ㎛의 x50 평균 입자 크기 (상기 정의된 바와 같음), 0.6 ㎛의 x10 평균 입자 크기 및 3.1 ㎛의 x90 평균 입자 크기를 나타내었다. 입자 크기 분포 측정을 시작하기에 앞서, 60 W에서 480초간 초음파처리를 적용하여 현탁액 중의 느슨한 응집체를 파괴하였다.
분무 건조된 글리코피롤레이트를 주사전자현미경 (SEM) 및 레이저 광 회절 (LLD)로 시험한 결과, 고압 균질화 직후의 현탁액 중의 물질과 비교하여 분무 건조 시의 입자 크기 및 형태에 어떠한 유의미한 변화도 나타나지 않았다. 입자는 여전히 부드러운 모서리 및 약 1 ㎛이거나 1 ㎛를 약간 초과하는 평균 크기를 갖는 직사각형 형태의 파편으로 나타났다. 건조된 현탁액의 비표면적 (흡착 분석, BET 표면 측정에 의해 분석됨)은 4.0 m2/g인 것으로 측정되었다.
건조 후 최종 생성물의 레이저 광 회절 입자 크기 분석은 좁은 크기 분포에서 1.7 ㎛의 x50 평균 입자 크기, 및 3.6 ㎛의 x90 값을 나타내었다. 입자 크기 분포 측정을 시작하기에 앞서, 다시 한 번 60 W에서 480초간 초음파처리를 적용하여 생성물 중의 느슨한 응집체를 파괴하였다.
BET 분석에 의한 최종 생성물의 비표면적은 4.0 m2/g인 것으로 측정되었다. X-선 분말 회절 분석 (XPRD) 및 DSC를 이용하여 최종 생성물을 분석한 결과, 조립질 약물 물질과 비교하여 결정화도 (crystallinity)에 있어서 전혀 변화가 없는 것으로 나타났다.
분무 건조 후의 최종 생성물을 주위 조건 및 4℃에서 25일간 저장한 후에 특성을 재조사하였다. 평균 크기의 증가 또는 크기 분포의 확장은 전혀 관측되지 않았다 (예를 들어, 주위 조건에서 25일간 저장한 후에 입자 크기 분포는 x50=1.85 ㎛, x90=3.95 ㎛이었음).
이러한 데이터는 고압 균질화 및 분무 건조된 글리코피롤레이트가, 미분화 및 분무 건조된 글리코피롤레이트에서 관측되는 심각한 응집을 방지한다는 것을 나타낸다.
실시예 2
고압 균질화된 글리코피롤레이트 현탁액의 입자 크기 분포
(a) 고압 균질화 장치의 셋업
이는 실시예 1과 동일하다.
(b) 아세톤 중 글리코피롤레이트 현탁액의 균질화
약 20 g의 조립질 글리코피롤레이트를 320 ㎖의 아세톤에 현탁시키고, 60분간 교반하여 만족스러운 분산을 달성하였다. 이어서, 상기 현탁액을 1150 bar의 압력 강하, 약 13 내지 16℃의 환류 온도 및 2℃의 혼합/환류 용기 자켓 온도에서 균질화하였다. 피스톤 펌프 왕복 주파수는 약 90이고, 공정은 총 60분간 진행되었으며, 이는 총 80회의 패스 또는 균질화 주기에 해당한다.
(c) 글리코피롤레이트 입자의 분무-건조
분무탑 내의 용매 응축을 방지하기 위하여, 분무 건조기를 약 75 내지 78℃, 즉 순수한 아세톤의 비등점을 초과하는 배출구 온도에서 작동시켰다. 주입구 온도를 100℃로 세팅하고, 순수한 용매의 분무에 의해 실험을 개시하였다. 흡인기를 100 %로 작동시킨 뷔히 실험실용 분무 건조기를 사용하여 분무 속도를 5 ㎖/분의 유속으로 세팅하였다. 질소 유속을 600 내지 700 ℓ/시간으로 일정하게 유지하였다. 이러한 작동 조건에서, 균질화된 현탁액을 분무하고, 건조 분말을 집진기에 이어 천 여과기에서 수집하였다.
기재된 바와 같이 제조한 글리코피롤레이트 현탁액 샘플의 입자 크기 분포를 독일 클라우스탈-첼러펠트 (Clausthal-Zellerfeld) 소재의 심파텍 (Sympatec) GmbH의 100 mm 렌즈를 구비한 HELOS 입자 크기 분석기를 사용하여 레이저 광 회절에 의해 측정하였다. 상기 현탁액을 4℃ 또는 실온에서 1, 8, 10 및 12주간 저장한 후 샘플을 측정하였다. 임의의 입자 크기 분포 측정을 행하기 전에, 현탁액을 60 W에서 480초간 초음파처리하여 현탁액 중의 임의의 느슨한 응집체를 파괴하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 데이터는 아세톤 중 글리코피롤레이트의 균질화된 현탁액이 어떠한 안정화 부형제도 없음에도 불구하고 안정하게 남아있다는 것을 나타낸다. 또한, 상기 데이터는 분무 건조 후, 글리코피롤레이트의 입자 크기 분포에 유의미한 변화가 없다는 것을 나타낸다.
실시예 3
글리코피롤레이트 건조 분말의 안정성 (현탁액을 분무-건조하여 수득함)
실시예 2에 따라 제조한 분무 건조된 글리코피롤레이트 샘플의 안정성을 독일 클라우스탈-첼러펠트 소재의 심파텍 GmbH의 100 mm 렌즈를 구비한 HELOS 입자 크기 분석기를 사용하여 레이저 광 회절에 의해 측정하였다. 입자를 480초의 초음파처리 후에 분석하였다. 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
상기 데이터는 본 발명의 방법에 따라 제조한 글리코피롤레이트의 건조 분말 샘플이, 안정화제 없이 밀폐 유리 내에 실내 조건에서 4주간 저장된 경우에 실질적으로 안정하게 남아있다는 것을 나타낸다.
실시예 4
글리코피롤레이트의 고압 균질화된 현탁액으로부터 제조한 글리코피롤레이트 건조 분말과 미분화된 글리코피롤레이트로부터 제조한 글리코피롤레이트 건조 분말의 비교
1 kg의 결정질 글리코피롤레이트를, 호소카와 알파인 (등록상표, Hosokawa Alpine) 100 AFG 유동층이 대향되어 있는 제트 분쇄기를 사용하여 17000 rpm의 분급기 속도, 4 bar의 분쇄 가스 압력 파라미터로 공동-미분화하였다. 분쇄기는 1.9 mm 직경의 3개의 노즐을 구비하고 있다. 생성된 미분화 물질은 분말의 취급을 유의미하게 방해하는 높은 응집 및 집적 경향을 나타내었다. 그로 인해, 자유롭게 유동 가능한 비-응집성의 미분화된 약물 물질을 수득하기 위하여, 상기 물질을 힘 제어 제제와 함께 공동-분쇄하여야 했다.
대조적으로, 고압 균질화 및 후속 건조된 물질 (실시예 1, 2 및 3에 기재된 바와 같이 제조함)은 응집 또는 집적되려는 경향을 전혀 나타내지 않았고, 제트-분쇄된 약물 물질에 비해 더 용이하게 추가로 가공 (예를 들어, 건조 분말 흡입 제제로)할 수 있었다.
Claims (10)
- (a) 실질적으로 결정질인 약물 물질을 항-용매에 현탁시켜 현탁액을 생성하는 단계;
(b) 승압에서 현탁액을 균질화하여 약 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약물 입자를 생성하는 단계; 및
(c) 약물 입자를 건조시켜 임의의 잔류 항-용매를 제거하는 단계
를 포함하는, 미립자이고 실질적으로 결정질인 약물 물질을 제조하는 방법. - 제1항에 있어서, 승압이 500 내지 2000 bar인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 현탁액이 1 내지 30℃의 환류 온도에서 균질화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액이 1 내지 100 주기 동안 균질화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액이 안정화제 없이 균질화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 입자가 안정화제 없이 건조되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 결정질인 약물 물질이 글리코피로늄 염 또는 인다카테롤 염인 방법.
- 제7항에 있어서, 실질적으로 결정질인 약물 물질이 글리코피롤레이트이고, 항-용매가 아세톤, 프로판-1-올 또는 에탄올인 방법.
- 제8항에 있어서, 실질적으로 결정질인 약물 물질이 글리코피롤레이트이고, 항-용매가 아세톤인 방법.
- 제7항에 있어서, 실질적으로 결정질인 약물 물질이 인다카테롤 말레에이트이고, 항-용매가 물 또는 에탄올인 방법.
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