CN1747770A - 形成晶体/沉淀物/微粒的装置及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用在经由沉淀或结晶及类似过程生产微粒过程中的装置，以及用于形成晶体/沉淀物或其它微粒的方法。

Description

形成晶体/沉淀物/微粒的装置及方法
                        发明背景
发明领域
本发明涉及一种用在经由沉淀或结晶及类似过程生产微粒过程中的装置、用于形成晶体/沉淀物或其它微粒的方法、以及一种在基本保持恒定的比功率强度的同时提供各种规模的装置的方法。可以构造这种装置以结晶诸如蛋白质和酶的生物产品、诸如药物或精细化学品的小有机分子以及诸如无机盐的无机材料。
相关技术的描述
引流管结晶器普遍用于制造许多不同种类的材料和微粒，包括但不限于：有机化合物，例如己二酸和季戊四醇；无机化合物，例如石膏、氟化钙和硫酸钠。例如专利US1,997,277(Burke)描述了一种装置，用于通过蒸发冷却从溶液形成单核晶体。
微粒制造，特别是精细微粒的制造用在许多应用中，例如口服的、经皮吸收的、注射或吸入的药物；生物药剂；nutraceuticals；诊断剂；农用化学品；颜料；食品配料；食品配剂；饮料；精细化学品；化妆品；电子材料；无机矿物和金属。有些情形中电流沉淀和结晶技术对于制造具有适宜尺寸和尺寸分布的晶体进行得并不可靠。有些情形中期望大的晶体以易于固/液分离并改善产物的粉末流动性质，在另一些情形中，例如对于不能吸入的药物，期望窄尺寸范围的精细微粒(例如1-5微米)。
对于结晶过程工程师而言，增加粒径是一个困难且常常不成功的挑战。本领域中的许多方法涉及(i)混合和搅拌系统和(ii)分粒法，使结晶器内不同尺寸的级份循环、溶解或富集。在期望生成精细微粒的情形中，常常需要将碾磨、破碎或研磨加工作为后处理，以将结晶微粒降至期望的尺寸和分布范围。如果通过操作结晶器而不是后处理碾磨步骤就能充分直接地控制产物尺寸，加工过程将会变得较为简单、更坚固、微粒表面将会无瑕，生成较少的灰和改善的微粒性质(例如流动、压片等)，以及改善的所吸收医疗品的干粉分散性。
此外，通常将结晶器设计为罐的直径与高度之间以及搅拌桨的直径与斜度或厚度之间具有固定的几何比例。然而结晶操作中有许多所述固定的几何比例不适宜的时刻。
结晶器内搅拌器系统的固定几何比例并非最佳，因为罐内泵送的浆液与为浆液传送能量的搅拌器的比功率强度(SPI)相互之间并不成线性比例，因而当改变单元的比例(例如搅拌器直径)时，泵送速度和SPI设计参数都变化。因而对于设计者来说，难题在于决定哪个参数保持恒定、哪个参数变化、或者两个参数都兼顾和改变。例如，教科书，例如Crystallization，第三版，J.W.Mullin，Butterworth-Heinemann，1993引用A.W.Nienow，“The Effect of Afitation on theCrystal Growth and Nucleation Rates and on Secondary Nucleation”(搅拌对晶体生长和成核速度以及对二次成核的影响)，化学工程师学院学报，54，第205-207页，1976建议将实验室规模、中试规模以及工业规模型结晶器的叶轮梢速保持恒定。然而对于大直径叶轮，这将使比功率强度变化，与梢速相比，比功率强度与磨耗和二次成核更为相关。
本发明提供用于生产晶体/沉淀物或其它微粒的一种高效且可按比例变化的装置及一种方法。本发明提供的一个优点在于高的内部泵送(或循环)速度，同时需要低的比功率输入，由此为机械敏感的晶体/沉淀物或微粒提供传质良好及破损/磨损/破坏最小的环境。结果，对于机械敏感的诸如生物产品(例如蛋白质)的固体产物和诸如药物的小有机分子，这种装置尤其有利。
此外，本发明的另一优点在于可将该装置用作常规处理容器，不仅用于结晶应用，还用于这样的应用：包括但不限于，将它用作发酵桶、萃取器和液体/乳状液分离器、多相催化过程的反应器以及类似物。对于这些应用，与可替换的处理容器(例如那些通过Rushton涡轮、固定斜度叶轮、水翼、船用型叶轮、转子-定子和类似物搅拌的容器)相比，这种装置以供给浆液的明显降低的比功率输入为进料流提供充分混合和快速稀释。
本发明的另一个优点在于可将其非必须地用于将含有种晶或其它微粒的流体进料，以进行共沉淀、进一步生长或涂覆。
从而，本发明提供一种装置，该装置为处理容器和对于实验室规模、中试规模和工业规模的结晶或沉淀处理的构造，使得能够改善对晶体/微粒形成的控制。基于文中所讨论的具体参数，与结晶领域目前的做法例如采用引流管缓冲型结晶器相比，根据本发明的装置和方法还能在结晶/沉淀过程期间更好地控制晶体/微粒的尺寸。
此外，商购结晶器普遍因晶体成核速度比期望的快而使其性能受到限制或阻碍。解决晶体成核速度比期望快的技术已经实践很多年了并且描述在绝大多数结晶课本中。这种技术包括微粒破坏、澄清液增加和双排出。这三种技术中的每一种都需要将晶体浆液分级(例如分成澄清液、精细级分和粗级分)。这种分级通常借助外部分级设备例如淘析器或旋风分离器来实现。
对于微粒破坏的情形，使晶体的精细级份穿过使其溶解的系统(如换热器、稀释剂)并将澄清液返回结晶器。这对于间歇式结晶器操作尤其有利，但也广泛应用在连续过程中。在澄清液增加的情形中，当用在许多连续的矿物结晶/沉淀过程中时，分级在最后，此时从分级设备收集的级分基本上没有晶体。将双排出用在连续结晶过程中，此时将浆液的代表流以及分级的微粒级分流移出并送至下游的分离设备。
在所有这些情形中，从装置生成较大的产物晶体尺寸，这本身是期望的，并使结晶器下游所需分离装置(例如离心分离机、压滤机等)的投资较少。与采用本领域中的其它结晶器相比，本发明的另一个优点在于能够制造较大的晶体/沉淀物/微粒，因而，对于生产速度受限的方法，通过生产较大的平均晶体粒度，对同样的下游分离装置而言较高的生产速度是可能的。将浆液分级为澄清液、精细级份和粗级份是利用这个优点的有效步骤。
本发明的潜在应用非常广泛，例如，工业上可以利用由本发明生成的微粒，包括药物、nutraceuticals、诊断剂、聚合物中间体、农用化学品、颜料、食品配料、食品配剂、饮料、细胞培养基、精细化学品、化妆品、电子材料、无机矿物和金属。
                        发明综述
本发明涉及一种结晶/沉淀装置，包括：
(a)容器；
(b)径向流搅拌器，具有非必须的顶板和基板；和
(c)引流管，多个缓冲板与其刚性连接，装于桶内，在引流管与桶侧壁之间形成通道，引流管的直径约为容器直径尺寸的0.7倍。
本发明进一步涉及一种用于结晶/沉淀微粒的方法，包括步骤：
将至少一种流体进料给装置，其中该流体包含至少一种溶解的待结晶/沉淀的活性物质；
搅拌所述的至少一种流体，其中由所述至少一种流体使至少一种溶解的活性物质结晶/沉淀成微粒；
使该至少一种流体和微粒离开本发明的装置。
                        附图简述
图1代表本发明一种实施方式的侧剖视图。
图2代表根据本发明的叶轮的俯视图。
图3代表根据本发明的叶轮的侧视图。
图4代表根据本发明的叶轮的一种实施方式的仰视图。
图5代表根据本发明的叶轮的一种实施方式的侧视图。
图6代表根据本发明的引流管的一种可选实施方式的侧视图。
图7代表本发明一种可选实施方式的侧剖视图。
图8代表本发明一种可选实施方式的侧剖视图。
图9代表结合了本发明的系统。
图10代表结合了本发明的系统。
                        发明详述
本发明涉及一种装置和一种用所述装置形成晶体/沉淀物或微粒的方法。取决于待结晶的化合物，通常可将本发明用于生成各种粒度的晶体/沉淀物/微粒。然而，晶体/沉淀物或其它微粒典型地在约0.5微米-约3000微米的范围内，但由于其控制晶体/沉淀物/微粒粒度的能力，由本发明也可以获得更小或更大的粒度。由此，与本领域中其它结晶器通常所提供的相比，本发明使得能够生产较大且粒度分布较窄的晶体或者较窄粒度分布的更精细晶体。
本发明进一步提供在不同规模的处理容器中(例如实验室规模对生产规模)制造小粒度及小粒度分布的晶体的能力，因为它提出了一种方法，在实质上保持恒定的比功率强度的同时改变本发明的规模。
可以以间歇或连续的构造使用本发明的装置。
可以以非常多样的流体作为原料/反应物来使用本发明的装置，包括但不限于溶剂、液体、浆液、悬浮液、液化的气体、超临界流体、亚临界流体及类似物。
可将本发明的装置用于生产任何沉淀的或结晶的微粒，包括药物、生物药剂、nutraceuticals、诊断剂、农用化学品、颜料、食品配料、食品配剂、饮料、精细化学品、化妆品、电子材料、无机矿物和金属。当本领域技术人员对其进行简单改变时，采用与文中所述总体相同的技术可以生产用于其它产业部门的晶体/沉淀微粒。
通常，对于结晶器搅拌有潜在的矛盾需求，例如(1)良好混合以及均匀的颗粒悬浮体；和(2)颗粒破损及二次晶体成核的最小化。良好混合通常由来自搅拌器和湍流区的高体积流率提供，该湍流区用于任何进料流的初始分散。均匀的微粒悬浮液通常由相对较高的流体流速提供，尤其是向上流。然而，这些条件的形成也存在问题，因为它通常需要创建会破坏微粒并引起二次成核的条件。本发明提供缓和本领域内的这些问题的装置和方法。
如文中所用，术语“剪切区”将包括本发明内所有承受剪切力的区域，例如叶轮片的尖端与缓冲板之间的区域、基板开孔以及搅拌器扫掠体积。
如文中所用，术语“剪切力”将包含所有在本发明的装置中形成的混合/分散机械力，包括但不限于在搅拌器扫掠体积内生成的标称剪切速率、伸长力、湍流、气穴作用以及表面冲撞。
如文中所用，术语“结晶”和/或“沉淀”包括从流体形成微粒的任何方法；包括但不限于传统的溶剂/反溶剂结晶/沉淀；温度依赖型结晶/沉淀；“盐析”结晶/沉淀；pH依赖型反应；“冷驱”结晶/沉淀；基于化学和/或物理反应的结晶/沉淀；等等。
如文中所用，“生物药剂”包括任何源自生物来源的、或化学合成的相当于来自生物来源的产物的医疗化合物，例如蛋白质、肽、疫苗、核酸、免疫球蛋白、多糖、细胞产品、植物浸出液、动物浸出液、复合蛋白酶或其混合物。
本发明总体上提供一种装置，包括：
(a)容器；
(b)径向流搅拌器，具有非必须的顶板和基板；和
(c)引流管，多个缓冲板与其刚性连接，装于桶中，在引流管与桶侧壁之间形成通道，引流管的直径约为容器直径尺寸的0.7倍。
通常，由于本发明可以按比例放大或缩小至各种尺寸，因此本发明装置(30)的尺度会变化(例如约1cm-大于15米的直径)。由此，将改变尺度来适应本发明的各类规模。本发明的规模可以显著变化，例如可将这类装置设计为经由各种尺寸容器从小生产速度(如0.0005kg/h)直至约300,000千克每小时干基晶体产物。
本发明的容器(1)可以是结晶/沉淀或微粒形成技术中常规采用的任何形状。然而优选该容器是封闭的圆筒壳，带有侧壁(2)和至少一个口(11)，通过该口可以插入喷嘴、进料管及类似物。
该容器可以由任何能够承受本发明内生成的力的材料制成，例如纤维玻璃；钢，优选不锈钢，更优选碳钢；PVC；玻璃等。优选本发明的容器为不锈钢质。
该容器具有至少一个口(11)，优选多个口，使得可以插入或连接至少一个管和/或喷嘴，以引入和/或除去蒸汽和/或液体和/或容器排出的产物，和/或允许进行作为过程卫生需要一部分的清洁和/或杀菌(现场)。该至少一个口，以及相应的至少一个进口管、输送喷嘴或类似物，可以位于容器上的任何位置。
该容器还可以非必须地具有与桶的侧壁和引流管连接的调心支柱(8)，为引流管提供稳定性和支撑。
可将二级缓冲板(9)非必须地与桶侧壁连接以帮助所含的原料/反应物再定向，从而具有流向引流管内部的实质上的向下流。
容器尺度依据所用的规模变化。在文中披露内容的启示下，本领域技术人员将认识并理解当缩放设备的比例时必须对容器作出需要的调整。
如图7中所示，本发明的另一种实施方式提供一种具有外围沉降区(10)的容器，该沉降区能够使澄清液和/或精细晶体/沉淀物/微粒级分分级而无需外部分级设备。该外围沉降区(10)可以环绕容器形成连续的圆周区域，或者仅环绕容器的一部分，并且可以位于沿容器高度低于液面的任意位置。外围沉降区(10)通常填充有浆液，但是不接触容器中其它部分所见的搅拌的范围，由此，避免了浆液在容器中循环。因此，外围沉降区(10)提供了一种区域，在该区域中晶体可从浆液中沉降出来。通常，较大的晶体比较小的晶体沉降得快。结果，部分浆液可以从外围沉降区(即通过图7中画出的排出口)的顶部排出，由此使澄清液或精细级分分级。因而，晶体尺寸可从内部确定，这使得免除了外部分级器的高成本和操作及间隔要求，例如淘析器、旋风分离器以及类似物。
在本文披露内容的启示下，本领域技术人员将认识并理解依据所寻求的晶体/沉淀物或其它微粒的类型、粒径和粒径分布、用于形成晶体/沉淀物或其它微粒的流体类型以及容器的操作条件的具体参数，外围沉降区的尺度如宽度和深度必然改变。
本发明的搅拌器(13)提供进料流的混合、浓缩进料与大部分容器内容物的迅速稀释、浆液中晶体/沉淀物/微粒的悬浮，并提供流体在整个装置中的循环。这些性质对于稳定操作以及前后一致地形成晶体/沉淀物/微粒是重要的。通常，本发明中的搅拌器(13)可以是任何能够提供所需液体循环的构造，包括但不限于：位于引流管的顶部或底部(或二者都)的径向流叶轮、引流管中段中的轴向流螺旋桨或船用螺旋桨、双桨或多桨。优选地，本发明的搅拌器是径向流搅拌器，更优选带有至少一个叶片、基板以及非必须的顶板的径向流叶轮。典型的商售结晶器采用轴向流叶轮，其通常以较高的每分钟转数和较小的搅拌器尺寸使用，由此生成比以本发明所见高得多的比功率强度。
该搅拌器可以由任何能够承受本发明内生成的力的材料制成，例如纤维玻璃；钢，优选不锈钢；PVC；钛；玻璃以及类似物。优选本发明的搅拌器为不锈钢或钛质。
径向流叶轮具有几个方面，例如叶片数量、叶片尺寸、撞击浆角以及每分钟转数，可以调节这些方面以使操作者能够控制紊流混合的性质以及催化剂所经受的剪切力。由此，这种对湍流衰减度的间接控制使得能够进行浓缩进料流的混合和稀释、晶体分散、气泡夹带以及晶体沉降区域的补充，如外围沉降区。
而且，叶片尺寸、分离的rmp及程度不仅影响由叶轮注入流体的湍动，而且还影响湍动的规模(通过湍动能量耗散，通常称为ε)。小的较高速的叶轮在与大叶轮相同的功率水平下将产生较高频率(以及较小的规模)的更高能的湍动，但是该湍动更为迅速地衰减。在结晶器中尤其如此，因为高的固含量导致湍动速度谱图中较高频率下更大的耗散。
本发明的径向流叶轮可以包含几种构造，例如该叶轮包含至少一个叶片、一个非必须的顶板和一个基板。然而，优选该叶轮包含图2、3、4和5中列出的构造。
叶轮的该至少一个叶片可以是任何形状，只要为叶轮提供适当的直径并且提供必须的泵送速度以使流体在整个装置内循环。然而，叶片的高度通常约为搅拌器直径的六分之一(1/6)。该至少一个叶片的宽度随浆角变化，然而通常将其限定为等于搅拌器直径除以量(8×cos浆角)。例如采用直径10英尺(120英寸)的搅拌器，其中至少一个叶片具有55度的浆角，叶片高度约为120英寸×1/6，或20英寸；宽为120/(8×cos55)或(8×0.574)，或约26英寸。
通常，叶片可以具有能够提供使流体在整个装置中的必须循环的任何角度。然而，本发明的浆角通常在约45度-约65度之间变动。优选浆角为约55度。
只要叶轮叶片分流(发生时冲击角低如6-10度)，叶片提升力(叶片上的径向力，例如从叶轮抽离液体)就基本上独立于浆角；而叶片曳力(叶片上的叶片移动方向的力)依赖于冲击角。分流是指叶片提升力和叶片曳力彼此独立，例如在这种情形中：叶片提升力恒定，则曳力与叶片的有效面积相关。来自叶片曳力的能量几乎全部被转化成湍动。由此，通过控制浆角，可以控制进入湍动和混合的能量的量。流速由叶轮rpm控制，湍动能量由浆角和rpm控制。
搅拌器的每分钟转数(RPM)随本发明装置的规模改变。然而，当装置的尺寸增加时，最大允许RPM通常降低。
叶轮非必须的顶板(14)通常延伸超出各叶片间的距离，例如其宽与叶片长实质上相同，并且通常是环形构造的。顶板(14)的存在深刻影响流体，因为流体必须环绕顶板运动(14)在该板下形成具有高度分流的高度湍动区域以及负压。这种湍动区域具有非常高的湍动耗散，并且仅在总截面的小部分上发生，但是能量并不高效。去除该板或者提高内径至其实质为实心圆盘(而非环状)将提高叶轮效率。
如图3中所示，搅拌器基板(15)位于搅拌器的该至少一个叶片之下，并且为具有一个能容纳驱动轴的开孔的实质上实心的结构。
可替换地，基板(15)可以进一步含有至少一个孔(16)，但是优选多个孔，以使基板充当待引入并在容器中分配的进料和/或反应物的非点源。优选地，在图3中所示的径向流搅拌器中，通过从搅拌器基板(15)之下引入原料/反应物来实现原料/反应物的非点源添加。通过采用搅拌器之下添加，提供改进的原料/反应物的稀释/分散，此时搅拌器基板的半径大于引流管半径，至高达容器内径。结果，进料和/或反应物可以流过这些孔(16)并且当其经过搅拌器的叶片时，径向遍布快速混合区。优选在这种情形中，采用至少一个刮片(17)，优选多个刮片来辅助进料和/或反应物的分配。如图4和5中所示，多个刮片(17)通常位于基板(15)下侧，沿基板(15)的经度方向轴和/或纬度方向轴轴向延伸、相互垂直并且可以是任何长度，但是通常具有小于或等于基板直径的长度。优选地，当其沿远离驱动轴的方向延伸时，刮片的高度逐渐减小(例如刮片最接近驱动轴的一端的高度为1.75，其相对端的高度约为1.25)。
非点源原料/反应物添加已经用在商业实践中，其中搅拌器基板具有等于引流管半径的半径，然而本发明将搅拌器基板(15)的半径延长。这种延长并不影响由搅拌器(13)实现的内部循环。这种延长减少了高浓原料/反应物的份额，使进料旁路流过搅拌器基板(15)上的孔。搅拌器基板的半径越大，旁路流过搅拌器(13)与装置容器内壁之间缝隙的原料/反应物越少。
典型地，点源例如喷雾管通常用于商用结晶器中并分散在整个结晶器容器中，然而这种引入设备有显著的缺点：具有出口周围的高度过饱和区域以及供入的液体稀释时形成的高度过饱和烟流。
基板(15)的孔隙(16)可以是任何形状和/或尺寸，包括但不限于狭缝、圆形、三角形、正方形或其混合。这确保流体流过剪切区，由此使流体能够均匀混合。孔隙(16)的尺寸和/或形状不影响按照本发明生产的晶体的尺寸或形状，但是由于其对孔隙内流体的流型的作用而影响剪切力的形成。通过改变流体流的化学性质、叶轮rpm、各种进口流体的流速及其相互之间的相对流速，可以控制晶体的大小。
通常，本发明的搅拌器(13)可以具有宽范围的直径，例如约10cm-约550cm，取决于所用装置的规模。优选搅拌器-叶轮-可以具有约0.4-约0.75倍所用容器直径范围内的直径(从一个叶梢到相对的另一梢)。在本发明公开内容的启示下，本领域技术人员将认识并理解当装置的规模改变时，搅拌器(13)的尺寸会改变，以及如何实施这种尺寸变化，尽管这种变化将受如下提供的规模改变方法的限制。
通常，由本发明的搅拌器生成的体积流速(或泵送速度，其为每单位时间浆液体积)以及由此而来的线速度(例如平均线速度是搅拌器泵送速度除以最内部区域的横截面积)与搅拌器(13)的直径成比例。例如，具有约10英尺直径的搅拌器在约30rpm下通常形成约112,800gpm的体积流速和约3.2ft/秒的线速度。同样，比功率输入与搅拌器角速度的立方成比例。因而，对于相同的体积流速，具有相对较大的直径使得搅拌器(13)转动得相对较慢。从而，对于给定的体积流速和平均线速度，增加搅拌器(13)的直径使比功率强度最小化。D.A.Green在“Crystallizer Mixing：Understanding and ModelingCrystallizer Mixing and Suspension FLow”，工业结晶手册，A.S.Myerson，Butterworth-Heinemann版，12/01对此有所描述。然而，由于不能使搅拌器的叶梢与桶壁过于接近，因为这将引起通常不期望的二次成核增加(由于晶体磨耗)，因此对此有所限制。
搅拌器(13)与可转安装的驱动轴(18)连接。驱动轴(18)通常反过来与电机或驱动力连接，该电机或驱动力能够使搅拌器(13)以足以充分混合和悬浮溶液或浆液以进行结晶的速度旋转。可转安装的驱动轴(18)可以是实心轴，或相反地可以是中空的，以使它充当单个或多个入口管以沉积搅拌器扫掠体积(19)内的流体。同样地，搅拌器本身也可以是中空的，其中至少一个流体流可以通过搅拌器进料并在沿搅拌器例如沿至少一个叶片和/或叶梢的一个或若干点上分散。
本发明的引流管(23)通常用于引导环绕它的流体的循环的方向，由此提供原料/反应物的充分混合，致使晶体/沉淀物/颗粒形成和均匀分布。更具体而言，引流管(23)在引流管壁(25)的外部与容器圆柱壳的外部之间提供通道(24)。进入径向流搅拌器的扫掠体积(19)之后，流体被缓冲板实质上向上地引向引流管的顶部。然后流体流入通道(24)，最后通过沿引流管(23)的长度方向行进至流回叶轮，直至涌出引流管的顶部。非必须地，特别是用在容器体积未被完全使用或者在整个批次中浆液填充面升高或降低的间歇应用中时，本发明的引流管(23)进一步包含位于沿引流管高度方向上的至少一个窗口(27)，优选多个窗口。这使得浆液进行强迫循环：在引流管的外侧向上，在引流管的内侧向下。
此外，通常由于在引流管(23)顶部流向装置中心的流体被分离，沿引流管顶部内侧的流体向上流动，例如顶部仅约70％的引流管被真正使用，由此降低了引流管(23)的有效面积。然而，本发明的窗口(27)使得可以使用更高百分比的引流管。
优选地，引流管(23)是同心排布在容器内的圆筒，其中引流管具有约0.7倍容器直径的直径。相对于常规结晶器引流管，使用这种引流管是有利的，因为几何学上，正是直径使得引流管内部和外部的体积相同。优选地，引流管是渐缩形筒，其中该渐缩形圆筒极具有顶直径(28)和底直径(29)，例如顶直径大于底直径。引流管可以以线性或非线性的方式逐步缩小，或者甚至是直接加到直圆柱上的圆锥截体。可替换地，引流管可以实质为直筒，具有形似的角或喇叭端的顶部，例如它是喇叭形展开，由此具有比筒底大的直径。这种构造由浆液中的晶体/沉淀物/颗粒的沉淀速度决定，这种确定可以由本领域技术人员做出。当浆液流在引流管外部上升时，渐缩形构造使其加速。通常，期望在引流管外侧上升的浆液具有等于在引流管内下落的浆液的速度。这使得在引流管每一侧上向上或向下的速度相同。引流管内侧和/外侧相同的进料和/或反应物速度避免了加速和减速期间额外剪切力的生成。在相对于流体比重大或致密的晶体的例子中，晶体将以比引流管外侧包含该晶体的流体慢的速度上升(由于重力)。这会导致引流管外侧的晶体积聚或灾难性阻塞。对于待结晶的某些物质，渐缩形引流管是超出筒形容器直径引流管之外的一个额外改进，因为它使浆液抵抗重力加速，由此克服引流管外侧的沉淀和积聚现象。决定渐缩形引流管尺度的指导方针是保持引流管每一侧容器的外部和内部区域内基本上相等的体积。
更优选地，引流管(23)进一步包含缓冲板(12)，起到将垂直运动的液流引向引流管的顶部，并且防止液体由于搅拌器而以圆周运动漩流的作用。缓冲板(12)对于容器中所保持的涡流度、环面内的湍流耗散速度有显著影响，并且影响缓冲板内侧的物质分配。
引流管(23)可以由任何能够承受本发明内生成的力的材料制成，例如纤维玻璃；钢，优选不锈钢；PVC；玻璃以及类似物。优选本发明的引流管为不锈钢。
另一种实施方式包括中空引流管，例如引流管壁之间存在空隙。可将该孔隙用于若干用途，包括但不限于：将原料/反应物引入装置；和/或作为加热或冷却装置及其内容物的热交换部件。由此，可将引流管用作换热器。
另一种实施方式包括具有外围沉降区的引流管，其中该沉降区实质上具有与可在容器上构建的外周沉降区相同的构造。可以在引流管的外侧或在中空引流管的空隙内构建该外周沉降区。然而，由于与容器相比引流管的尺寸较小，因此必须对不同的尺寸、直径、高度等留出余量。
为实现容器(1)与引流管(23)内的完全均匀颗粒分布，需要上流方向上的速度相对于下流区较高，因为向上流动中颗粒以与主流体方向相反的方向沉淀，而在向下流动中，沉淀速度和主流体速度是相同方向。这致使颗粒破损和二次成核减少，并避免了引流管外侧颗粒的灾难性积聚。然而，上流和下流平均速度之比随悬浮特性、流体状况以及用于形成晶体/沉淀物/颗粒的原料/反应物的类型而变化。因而，不能列出通常的比例，而是对于每套处理条件将其最优化。然而，通常浆液的线速度在约0.1-约1.8米每秒的范围内变化，优选约0.9米每秒。较高的上流速度还改善再循环区域内浆液/液体的混合。该区域倾向于隔离，尤其当允许悬浮液面远高于引流管顶部时。在极端的情形中，在循环的悬浮液上可以形成几乎无颗粒的液体层。这个问题可以通过采用较高的上流浆液速度来减化。离开引流管外侧通道的较快流体的通量将流体带得更高进入引流管之上的区域，改善该区域内的混合。
非必须地，为了使二次成核最少化并有利于快速去壳，容器可以具有涂有永久或者可加热除去的涂层的内部部分及任何内部部件，包括但不限于搅拌器(13)、引流管(23)以及类似物。
适宜的软质涂层包括但不限于聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、氯丁橡胶、胶乳、橡胶及类似物。
本发明设想软质涂层，因为晶体与坚硬表面例如容器的钢壁以及其内任何部件例如搅拌器叶片的碰撞是二次成核速度的主要成因。内部活动部件上的软质涂层减少了基于碰撞的晶体碎裂，对于生物产品尤其有利。因此可减少二次成核并获得较大的晶体尺寸。在与生物产品相关时，将软质涂层用于本发明装置的内部活动部件尤其有利。
本发明的再一种实施方式进一步设想使用非必须的连接于容器侧壁上的二级缓冲板(9)，用以减小顶部(以上提到的)引流管(23)内侧大的再循环区域。可以改造引流管以使用二级缓冲板(9)，从而当流体在引流管顶部进行从上流转为下流时的转弯时，在流体方向上制造更为温和的变化。再循环得自在引流管顶部从上流到下流做180度变向时流体动量。液体的流动不能立刻做出急剧的180度变向，尤其是对于在紧邻引流管的位置处这种改变尤其艰难的上流部分。结果，转弯时流体从顶部的引流管分离出，不流入引流管的内侧，而是在引流管内侧且与其紧邻的弱再循环带的内侧形成下流中心。这将向下流动限制为高速芯。引流管顶部的渐缩形状减小了该区域的尺寸和速度。它还是部分地增加流入引流管上部区域的上流速度的一种方法，如上所述，具有改善该区域混合的益处。
通常，通过将流体(原料/反应物)经至少一个孔(11)和/或至少一个原料/反应物管引入来操作装置(30)。流体在容器(1)内沉积，优选极接近搅拌器(13)并供料给搅拌器。由于搅拌器的转动使得流体在搅拌器扫掠体积(19)内快速转动。由旋转搅拌器生成的离心力将流体以径向抽至容器(1)的侧壁(2)，最终流过缓冲板(12)。当流体到达筒体侧壁和/或缓冲板时，其流动由缓冲板和存在的引流管引导为轴向并向上。来自至少一个孔、穿过搅拌器扫掠体积、经过缓冲板并向上至引流管的外侧这一行程引起进料流的充分混合。此外，高循环流速使得进料流以及容器内容物整体能够高速稀释。当该单一混合物在引流管顶部从向上转向为向下、然后向下穿过引流管内部时，该原料/反应物流被进一步混合。随后，该新形成的晶体/沉淀物或其它颗粒在离开容器并且为分离或进一步处理而收集之前，生长至期望的尺寸。
原料/反应物以及生成的过饱和体系的化学性质指示了晶体的形成和生长，例如包括结晶/沉淀/颗粒形成领域中公知的那些常规机理的各种机理，包括但不限于下述的那些方法。对于本领域普通技术人员来说显然可以通过调节过程参数来控制根据本发明的方法获得的晶体的粒度。例如，提高结晶器的rpm常常导致更精细的颗粒，而调整添加和/或搅拌速度将通过改变过饱和以及混合的程度来改变颗粒粒度。本领域普通技术人员采用常规实验可以确定每个单独情形中的最优参数。
本发明中，溶剂的选择取决于待结晶/沉淀的物质的溶解度。优选基于经其各自管路注入的原料/反应物流体流的混合，得到实质上饱和或过饱和的溶液。与本领域技术人员公知的反溶剂结晶/沉淀技术相一致，至少一种流体通常是包含有待沉淀物质的溶剂。当涉及一种以上进料流时，至少一种相随的第二流体是反溶剂、反应物、沉淀物、pH改变剂、溶解盐或缓冲剂、冷却或加热流体、加压气体。
在添加第二进料以引起结晶的情形中，本领域技术人员考虑到待沉淀化合物的溶解度特性可以容易地做出对特定进料流以及第二进料流的选择(例如反溶剂)。例如，反溶剂可以是可溶于水的物质，该物质溶于例如水中，并且通过使用适宜的水可溶反溶剂来沉淀(例如丙酮、异丙醇、二甲亚砜等，或其混合物)，例如20wt％甲醇与80wt％乙醇。其它反溶剂的例子包括微溶于水的物质，该物质可以溶解于例如有机溶剂中，如轻质石油或乙酸乙酯，并且用二乙基醚或环己烷沉淀。
活性沉淀/结晶的实例可以包含一种溶于高pH值的水而在低pH值的酸化水中沉淀的活性物质。其它活性实例包括最初溶解在独立的水溶液中的两种无机离子之间的快速反应。这种活性沉淀或结晶的实例可以采取任何形式，例如无机盐(例如Al(OH)3或Ca5(PO4)3OH、或光学物质如CaF2)的形成；或化合物的结晶/沉淀，该化合物当经历pH值变化时形成固相(例如用酸或碱调节蛋白溶液的pH值至蛋白质的等电离点，生成沉淀；另外的实例可以是含有诸如布洛芬之类化合物的羧酸，其在低pH值下难溶于水但在高pH下极多地溶解)。
盐析沉淀/结晶的实例可以包含溶于缓冲水溶液中并通过与例如溶解于水中的盐的溶液(例如氯化钠或硫酸铵)充分混合而沉淀或结晶的化合物，如蛋白质或肽。
冷驱结晶/沉淀的实例可以包含溶于溶剂并通过骤冷结晶/沉淀的活性物质，其中第二液体流可以是冷却的溶剂，例如水、乙二醇或氨水。
操作温度是一个能够影响物质溶解度并由此影响过程产率的参数。对于许多物质，可以通过在低温下操作而使产率最大化。然而，对反溶剂的精心选择能够提高室温操作的方法的产率。然而，使这种方法的产率最大化不是本发明方法的主要方面。本发明仅简单地要求温度适宜于结晶生成。结晶生成时的温度由溶解度数据确定，在某些情形中，溶解度数据例如可从Handbook of Chemistry and Physics，73rd版，CRC Press中或科学文献中的表格中获得。
当将本发明用作连续过程的一部分时，溶剂和反溶剂通过管路的添加速度可以由任何公知的方法控制，一个非限定性的例子为泵。通常，本领域技术人员将认识并理解到那些方法，采用这些方法将限制流至典型结晶器设备的流速，例如包括但不限于采用计量阀。因而，那些相同的方法可用于本发明。溶剂和反溶剂的添加速度仅受用以控制所述速度的装置的限制。以等于流出物的速度添加该流体，即溶剂和反溶剂的入口流速之和等于离开该过程的浆液的速度。当采用两种或多种原料/反应物流时，该两种或多种进口流体的比值可以是由物质相图确定的任何值，如本领域中技术人员所公知的。如果一种或多种流体是浆液/悬浮液，可以生成晶体/沉淀物的种晶形成，其中使按照该方法形成的晶体/沉淀物结晶/沉淀到被结晶/沉淀的同样的活性物质上，或者结晶/沉淀到不同活性物质上，该不同活性物质例如悬浮于至少一种供入容器的流体流中。
当离开本发明的装置时，可以从流体混合物中去除沉淀/结晶的颗粒(例如过滤、离心分离或类似方法)。非必须地，可以采用本领域技术人员公知的常规方法将沉淀的颗粒干燥。这种方法的例子包括但不限于盘式干燥、烘炉干燥、急骤干燥和风干。非必须地，在干燥步骤之前，采用本领域技术人员公知的固/液分离方法将结晶或沉淀的颗粒从混合的流体混合物中分离出来，例如过滤、澄清、离心分离或类似方法。
此外，可以将本发明用于制造任何种类的高表面积小颗粒，该小颗粒可以用作液体的载体颗粒，或者用作结晶或沉淀的种晶。在许多情形中，由本发明的方法形成的晶体/沉淀物还可以同时或随后用阻水剂、遮味剂或其它增强结晶药物的特性的添加剂涂覆。同样，活性物质晶体/颗粒可以与其它试剂(例如赋形剂、表面活性剂、聚合物)复配以给物质提供适宜的剂型。因而，在本发明的方法中，除了物质之外，可将表面活性剂、乳化剂、稳定剂作为另一种流体流引入剪切区，致使沉淀的分散体稳定。
还可以将本发明的装置用于除形成晶体/沉淀物或颗粒之外的过程中，包括但不限于(i)将此容器用作发酵桶，(ii)在发酵期间将环形沉降区用于液/液萃取，以及(iii)将此容器用于多相催化反应。
此容器(1)还可用作用于细胞培养目的的发酵桶。
利用上述搅拌最小的外围沉降区(10)可以实现从这种设计的发酵桶中原位产物除去。这在液/液萃取模式的应用中也会是可行的。较低密度的液体逐渐向外围沉降区的顶部浓集。
对于此容器(1)用作发酵桶的用途，搅拌器(13)的最小功率输入特性将使机械敏感的微生物能够悬浮而不暴露于高剪切力。例如，可将丝状酵母用于细胞培养中，而这种丝状酵母会被通常用在细胞培养过程中的搅拌器破碎。
当细胞产物超出极限浓度或使生产延缓时，它对细胞事实上是有毒的，对于此时的发酵产物，可以通过将一种不可混合的萃取溶剂用作容器中的乳液采用原位产物除去来克服这种限制。可以在许多可能的位置将乳液引入发酵桶，以使它与细胞、产物和培养基一起绕容器(1)循环。然而优选在搅拌器基板之下和/或从极接近引流管内侧的搅拌器的上游喷淋器引入原料/反应物流，毒性(或其它)产物分配进入萃取溶剂。为抽取发酵产物而不终止发酵，可以利用外围沉降区(10)连续地浓集和取出萃取溶剂。在该区域内，例如有机液体(其比重小于细胞培养基)的萃取溶剂在环形区域中上升并逐渐浓集至顶部。经由外围沉降区(10)顶部的取出口可以从发酵桶中连续地取出该浓集或聚结的分散液。将该物质送去进行汽提处理以从萃取溶剂中分离产物。可以将再生的萃取溶剂返回乳化步骤，然后回到发酵桶中。
本发明还可用于多相催化反应，因为高速的内部循环能够使传质充分。此外，低的比功率输入能够使催化剂颗粒的磨耗小于常规搅拌槽反应器。尽管此优点通常用于多相催化过程，但是固定化酶和交联酶晶体(CLECR)，(一种Altus集团的商标)都是从该装置降低的比功率密度特征极大受益的机械敏感型多相催化剂。
可以是天然的、合成的或半合成的(例如肽、蛋白质、酶、核苷酸等)的生物产品已经被验证在桶形容器中结晶(例如葡萄糖异构酶)，生物产品还被验证以非晶态或半晶态沉淀(例如大豆蛋白分离菌)。在这些沉淀实例中，生物产品沉淀过程的物理性质遵循许多结晶的过程操作准则，例如颗粒充分悬浮的益处以及操作尽可能低的比功率密度的益处。生物产品通常结晶成对机械破坏比小分子、盐或矿物更为敏感的颗粒。由此，本结晶器容器的温和搅拌特性对于生物产品的结晶尤其有用。对此的一个原因在于晶体的破碎最小，导致大大降低的二次成核以及由此而来的较大的平均晶体粒度和更窄的粒度分布。较大晶体倾向于比较小的晶体更纯净，因为发现杂质主要在母液中，粘附于晶体的表面。较大的晶体具有较小的每单位体积的表面积。较大的晶体粒度还使下游的固/液分离更易于进行。
生物产品的结晶通常通过采用盐析技术或pH调节来进行。在这些结晶的例子中，引入浓缩的盐析溶液或酸/碱的方法对成核速度以及晶体/沉淀物的形成具有主要影响。相对于更加通常的用于生物产品结晶的喷淋型原料/反应物引入管，用于此容器的非点源原料/反应物技术产生显著的优势。该方法避免了在引入点的周围形成极细沉淀物，生成更大的、更好形成的结晶颗粒。
尽管并非对过程的一个要求，但是生物产品以及许多药物的结晶过程极适于间歇操作。在这些情形中，除了经由热技术引起结晶之外，容器中的液面在结晶间歇处理的时段内增加。对于带引流管的容器，在间歇处理早期当低液高度防止液体/浆液在引流管的顶部行进以向下再循环至搅拌器时，液面升高引出液体循环的问题。为克服这种限制，可将开窗置于引流管中以使当液体/浆液面低于引流管高度时，液体/浆液能够从引流管的外侧行进至引流管的内侧。这使得对于液面低于引流管高度时的间歇处理期间，浆液/液体能够再循环。
生物产品例如包括食品和食品配料。可被结晶或沉淀的水溶性或水不溶性食品及食品配料包括但不限于碳水化合物、多糖、低聚糖、二糖、单糖、蛋白质、肽、氨基酸、脂类化合物、脂肪酸、植物化学品、维生素、矿物、盐、食品色素、酶、增甜剂、抗粘结剂、增稠剂、乳化剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、多肽、小有机分子诊断剂、辅助因素、核苷酸、低聚核苷酸、RNA序列、DNA序列、淀粉、免疫球蛋白、单克隆或其它抗体、病毒、基因诊断带菌体、碳水化合物、多糖、低聚糖、二糖、单糖、着色剂和其它颜料，及其混合物。
可在本发明装置中结晶/沉淀的其它物质包括但不限于如上定义的生物药剂；药物化合物，例如农作物保护药物。本发明提供构建比通常由大量结晶生成的晶体(约50微米)或者更为精细或者更为粗糙的药物晶体的能力，由此本发明将使微溶于水的药物具有较高的溶解速度，而无伴随研磨过程的要求/成本/污染，或者无需引入例如环式糊精的增溶剂或表面活性剂。
药物或生物药剂的实体可以是经如下机理传送的实体：肺部传送机理、肠胃外传送机理、经皮吸收的传送机理、口服传送机理、眼部传送机理、栓剂或阴道传送机理、耳部传送机理、鼻部传送机理和注射传送机理。
可由本发明制造的其它药物实体包括水溶性和水不溶性药物活性物质，但不限于促蛋白合成甾类、兴奋剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗心率失常剂、平喘剂、抗生素、抗龋齿剂、抗凝血剂、anticolonergics、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、止吐药、抗癫痫药、抗真菌药、驱虫剂、抗痔药、抗组胺剂、抗激素、抗高血压药、抗低血压药、抗炎药、抗蕈毒剂、杀真菌剂、抗肿瘤药、抗肥胖药物、抗斑剂、杀原生动物药、安定药、防腐剂、止痉挛剂、抗血栓形成的药物、止咳药、抗病毒剂、抗焦虑剂、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、胆酸、呼吸清凉剂、气管解痉药、气管扩张剂、钙通道阻断剂、强心苷、避孕药、皮质激素类、解充血药、诊断剂、消化药、利尿剂、多巴胺能、电解液、催吐剂、除痰剂、止血药、荷尔蒙、荷尔蒙取代治疗药物、催眠药、低血糖药物、免疫抑制剂、阳痿药、轻泻药、脂质调节剂、粘液溶解剂、肌肉弛缓剂、非甾族抗炎药、nutraceuticals、疼痛缓解剂、副交感(ic)神经药物(parasympathicolytics)、类副交感(ic)神经药物(parasympathicomimetics)、前列腺素、精神刺激药、精神促激素、镇静剂、性类固醇、解痉药、类固醇、刺激药、磺胺、交感(ic)神经药物(sympathicolytics)、类交感(ic)神经药物(sympathicomimetics)、类交感神经药物、类甲状腺药物、甲状腺药物、血管舒张药物、维生素、黄嘌呤，及其混合物。
如图8和/或9中所示，本发明还设想用生物产品结晶器在封闭循环中采用超滤操作(或其它横向流过滤设备)。过饱和可以由在超滤膜界面上的浓集引起。这相对于盐析或其它活性结晶具有显著的优点，因为较高的过饱和分布在膜的整个面积上，而不是在引入原料/反应物的区域。此外，与在将盐析用于引发结晶时的更稀项相比，对结晶器一前一后地采用膜处理将使得能够采用较小体积的批次。对于包括肽、酶、蛋白质和多糖的大分子生物产品，每一种都能被超滤膜的孔径剔出，对浓缩物采用前后膜处理提出了结晶器与膜处理进行连续再循环的一种有用的组合。如果在膜单元之前使用精细变构系统，通量将为最大。如果不采用精细变构系统，将优选横向流超滤装置以使膜表面上晶体的结垢最小化。对于微滤、纳滤和逆渗透膜，可以实现对结晶器的前后膜处理的类似使用。这些构造的使用不限于生物分子。
间歇式结晶器的就地清洁(CIP)和/或就地杀菌(SIP)特征是一项额外的特征，可用在本发明中以满足对食品或诊断物的加工要求。食品级结晶过程同样需要CIP和SIP能力。由此还为该系统提供间歇处理完成时自动引入清洁流体和杀菌流体的喷嘴和管线。
生物产品的结晶是结晶/沉淀技术在生物技术和食品业中的一项迅速兴起的应用。相对于当前操作中使用的搅拌槽型结晶器，此处采用温和搅拌系统、非点源原料/反应物引入系统以及前后使用的膜浓缩处理提供了关键的优点。CIP和SIP系统的引入是一项满足卫生生产标准的要求。
本发明进一步涉及一种改变本发明装置的规模的方法。其关键是控制装置的比功率强度。比功率强度(SPI)常常控制晶体习性，例如粉末产品的流动性。已经发现微粒破损及二次成核依赖于比功率强度，即供给搅拌器的功率除以搅拌器扫掠体积内的质量。采用泵和单独的剪切区以使两因素独立变化的结晶器循环描述在“Influence ofdifferent scales of mixing in reaction crystallization”中，MarikaTorbacke和Ake Rasmuson，Chemical Engineering Science，56(2001)2459-2473。
这表明两种因素都需要控制，同时还表明行业中缺乏对如何在单一搅拌器中同时控制两种因素的认识，如用本发明所实施的。
因而，本发明提供一种设计搅拌器的方法，该搅拌器以任何规模提供所需的泵送速度和比功率强度。
列出以下定义以进一步描述和限定本发明的方法：
如文中所用，“搅拌器泵送速度”可以用数学表达式来定义，有助于描述绕引流管的循环流量，该流量为使晶体均匀悬浮以及将过饱和生产区域稀释和将它们在整个所述结晶体积内尽可能混合均匀所需。搅拌器泵送速度在Perry’s Chemical Engineer’s Handbook，第7版，McGraw-Hill，NY，1997(式18-2)中给出，如下式I所示：
                 I    Q＝NQ*D3*N
此处Q是搅拌器排出流量(例如以M3/sec计)，NQ是排出系数(无因次)，D为搅拌器直径(例如以米计)，以及N是转速(例如以每秒转数计)。
如文中所用，“比功率强度”(SPI)描述每次转动期间浆液绕引流管行进时由搅拌器赋予从其上经过的浆液的混合强度的程度(与混合文献中常用的容器平均值相反)。数学上，将SPI定义为搅拌器的输入功率除以搅拌器扫掠体积内的浆液质量。这可以如式II中所示：
II    SPI＝搅拌器功率/(搅拌器体积*Rho)
此处搅拌器功率(例如以瓦特计)是如下式IV中给出的由搅拌器输入浆液的功率，分母是搅拌器扫掠体积内的质量(在此情形中，具有立方米乘以千克每立方米的单位，或者简单地为千克)，Rho是浆液密度(例如以千克每立方米计)。
“搅拌器体积”是搅拌器面积乘以其高度(由初等几何)，并且表达在式III中：
因而，扫掠体积内的质量为
III    搅拌器体积内的质量＝π*D2*H*Rho/4
此处H是搅拌器的垂直高度(例如以米计)。
“搅拌器功率”在Perry’s Handbook(如上引用，式18-3)如式IV给出：
IV       P＝Np*D5*N3*Rho
此处Np是功率数(无因次)，N是转速(例如以每分钟转数计)，D是搅拌器直径(例如以米计)，以及Rho是浆液密度(例如以千克每立方米计)。
当将式III和式IV带入式II时，SPI可以表达为：
SPI＝Np*D5*N3*Rho/(π*D2*H*Rho/4)
化简为：
V         SPI＝K*D3*N3/H
此处K＝4*Np/π。
通常，泵送速度与比功率强度(SPI)的值相互之间不成线形比例，从而当一个改变单元的规模时，这些重要的搅拌器设计参数就改变，因而对于设计者而言难题在于确定将哪个参数保持恒定，改变哪个参数，或者两个参数都兼顾并改变。泵送速度(式1)与转速成正比，而比功率强度(式V)与转速的三次幂成正比，因而不能几何上按比例放大或缩小而按比例地保持二者相同。
因而，本发明提供一种方法，通过改变搅拌器高度(式中的H)的操作来控制这两个主要变量，因为对于此搅拌器流出系数NQ以及功率数(Np)都与高度成线形比例。因而对于给定的搅拌器直径，对不同高度的搅拌器将保持SPI恒定(因为排出质量的变化也与高度成线性比例)，而泵送速度与高度成线性变化。从而当结晶器按比例放大或缩小时，能够同时控制泵送速度和SPI。
在具有预先选择的直径(D)、搅拌器转速(N)、功率数(Np)和比功率强度(SPI)的引流管结晶器搅拌器中，提供一种按照下式通过计算H值来确定搅拌器的高度(H)的方法：
H＝K*D3*N3/SPI，   此处K＝4*Np/π。
为解释说明的目的，采用实施例，以十二英尺直径的工厂结晶器为模型以中试程序制造结晶器，以确定采用8英寸直径、2.5加仑中间试验设备时不同进料纯度的影响。如果8-英寸结晶器基于循环速度(以及由此的叶片梢速)按比例确定，将得到以下结果：
  结晶器单元   搅拌器直径   搅拌器高度in   转速1/min   循环速度，ft/sec   SPIW/Kg
  12ft   8.4ft   18.9   22   2.8   3.5
  8in   5.5in   1.03   403   2.8   64
由于此方法生成与工厂设备相比极高的SPI，这将可能制造比在商业规模的设备中更为精细的晶体。因而，小规模设备中固有的高SPI导致较高的晶体磨耗以及由此而来的较小的平均晶体粒度分布。
然而，采用根据本发明的方法，如以上比较实施例中所示可以将循环速度保持恒定，而SPI降低。这种搅拌器设计步骤由此披露了一种方法，用于使各种规模尺寸的设备相互之间能够尽可能接近地运行。对于具有两倍高度的中试搅拌器，得到以下结果：
  单元   搅拌器直径   搅拌器高度in   转速1/min   循环速度，ft/sec   SPIW/Kg
  12ft   8.4ft   18.9   22   2.8   3.5
  8in   5.5in   2.06   202   2.8   8.0
由此，SPI降低了八倍。如果期望，该8-in装置可以以半速使用。然而如果期望进一步降低SPI(可能，例如晶体为易碎的针状)，则具有三倍高度以1/3初始速度运转的中试搅拌器将得到：
  单元   搅拌器直径   搅拌器高度in   转速1/min   循环速度，ft/sec   SPIW/Kg
  12ft   8.4ft   18.9   22   2.8   3.5
  8in   5.5in   3.1   134   2.8   2.4
具有3.1-英寸高度的搅拌器得到比商业尺寸的装置低的SPI；高度的较小降低以及速度的成比提高得到一种装置构造，该构造与具有相同流量和SPI的商业尺寸的装置相同。
                        实施例
实施例1-刮片实验
本实施例验证与所示采用本领域其它结晶器相比，使用本发明的装置得到较好的晶体循环和悬浮。结晶器，该结晶器具有36英寸直径、清洁容器、带有25英寸直径非渐缩型(直的)引流管和作为功率源驱动的直径25英寸可变速径向流搅拌器。搅拌器为采用可变速的DC动力的底驱动型。如图4中所示，将四个10.5英寸长的刮片装于底板之下。它们的高度渐缩，例如在驱动轴端为1.75英寸，在相反端为1.25英寸。实验中所用颗粒为150-200微米的沙粒，比重2.9g/cm3，1wt％流体，该流体为水。测定结果如下示于表1中：
                       表1
  RPM’S   ％悬浮的固体(控制)   ％悬浮的固体(待刮片)
  40   60   70
  50   70   80
  60   80   90
  80   90   95
  100   92   99
可将结果外推来预测，对于控制装置，使所有沙粒悬浮将需要约122的RPM，然而，对于采用刮片的装置仅需约100的RPM。22RPM’S的差别看起来无实质影响，但是当考虑到功率与RPM的立方成比例时，为了使沙粒在水中悬浮并离开容器的底部，控制装置将比采用刮片的装置多需要73％的功率(1.2^3/1)。
实施例2-合成石膏过程
将来自离子交换树脂再生过程的40gpm 3wt％稀硫酸流用20wt％石灰浆中和，以制造合成或化学石膏，如以下反应所示：
                
采用10升引流管中试结晶器，其中引流管具有等于5.5英寸的直径，在约200rpm下提供约8W/kg的SPI。所得晶体为针状，且相当精细(平均直径小于100微米，wt％(由Coulter CounterTM))。采用双排出步骤使晶体浓缩，通过使它们的停留时间加倍(通过使浓度加倍)，致使晶体粒度显著增加。随后，采用10ft容器直径的Burke型装置，其顶部带有附加的沉降区。商业装置满足中试实验的全部期望。由CC生成的晶体的平均直径大于400微米(wt％基)。

Claims (27)

1.一种结晶/沉淀装置，包含：
(a)容器；
(b)径向流搅拌器，具有非必须的顶板和基板；和
(c)引流管，多个缓冲板与其刚性连接，装于桶中，在引流管与桶侧壁之间形成通道，引流管的直径约为容器直径尺寸的0.7倍。
2.根据权利要求1的装置，其中容器由选自钢、玻璃、纤维玻璃和PVC的材料制成。
3.根据权利要求1的装置，其中容器进一步包含外围沉降区。
4.根据权利要求1的装置，其中容器进一步包含至少一块连接到引流管之上的容器侧壁上的二级缓冲板。
5.根据权利要求1的装置，其中容器进一步包含调心支柱。
6.根据权利要求1的装置，其中搅拌器是径向流叶轮。
7.根据权利要求1的装置，其中搅拌器由选自钢、纤维玻璃、钛、玻璃和PVC的材料制成。
8.根据权利要求1的装置，其中基板进一步包含至少一个孔。
9.根据权利要求1的装置，其中基板进一步包含至少一块刮片。
10.根据权利要求1的装置，其中基板具有大于或等于引流管直径的半径。
11.根据权利要求1的装置，其中引流管为圆筒。
12.根据权利要求1的装置，其中引流管是渐缩的。
13.根据权利要求1的装置，其中引流管是中空的。
14.根据权利要求13的装置，其中中空引流管进一步包含外围沉降区。
15.根据权利要求13的装置，其中中空引流管包含热交换器。
16.根据权利要求1的装置，其中引流管进一步包含外围沉降区。
17.根据权利要求1的装置，其中引流管进一步包含至少一个窗口。
18.根据权利要求1的装置，其中引流管由选自钢、纤维玻璃、玻璃和PVC的材料制成。
19.根据权利要求1的装置，其中容器的内部部分、搅拌器、引流管以及与引流管刚性连接的缓冲板中至少之一涂有适宜的软质涂层。
20.根据权利要求19的装置，其中适宜的软质涂层选自聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、氯丁橡胶、胶乳、橡胶。
21.一种包含根据权利要求1的装置的发酵桶。
22.一种包含根据权利要求1的装置的多相催化反应容器。
23.一种用于结晶/沉淀微粒的方法，包含步骤：
将至少一种流体进料给权利要求1的装置，其中该流体包含至少一种溶解的待结晶/沉淀的活性物质；
搅拌所述的至少一种流体，其中由所述至少一种流体使至少一种溶解的活性物质结晶/沉淀成微粒；
使该至少一种流体和微粒离开权利要求1的装置。
24.根据权利要求23的方法，其中至少一种溶解的活性物质选自生物产品、药物活性物质以及生物药剂活性物质。
25.根据权利要求24的方法，其中生物产品是天然、合成或半合成的。
26.根据权利要求25的方法，其中生物产品选自蛋白质、酶、肽、多肽、氨基酸、小有机分子诊断剂、辅助因素、核苷酸、低聚核苷酸、RNA序列、DNA序列、淀粉、免疫球蛋白、单克隆或其它抗体、病毒、基因诊断带菌体、碳水化合物、多糖、低聚糖、二糖、单糖、脂类化合物、脂肪酸、植物化学品、维生素、矿物、盐、着色剂和其它颜料、增甜剂、抗粘结剂、增稠剂、乳化剂、稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂，及其混合物。
27.根据权利要求24的方法，其中药物活性物质选自促蛋白合成甾类、兴奋剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗心率失常剂、平喘剂、抗生素、抗龋齿剂、抗凝血剂、anticolonergics、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、止吐药、抗癫痫药、抗真菌药、驱虫剂、抗痔药、抗组胺剂、抗激素、抗高血压药、抗低血压药、抗炎药、抗蕈毒剂、杀真菌剂、抗肿瘤药、抗肥胖药物、抗斑剂、杀原生动物药、安定药、防腐剂、止痉挛剂、抗血栓形成的药物、止咳药、抗病毒剂、抗焦虑剂、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、胆酸、呼吸清凉剂、气管解痉药、气管扩张剂、钙通道阻断剂、强心苷、避孕药、皮质激素类、解充血药、诊断剂、消化药、利尿剂、多巴胺能、电解液、催吐剂、除痰剂、止血药、荷尔蒙、荷尔蒙取代治疗药物、催眠药、低血糖药物、免疫抑制剂、阳痿药、轻泻药、脂质调节剂、粘液溶解剂、肌肉弛缓剂、非甾族抗炎药、nutraceuticals、疼痛缓解剂、副交感(ic)神经药物(parasympathicolytics)、类副交感(ic)神经药物(parasympathicomimetics)、前列腺素、精神刺激药、精神促激素、镇静剂、性类固醇、解痉药、类固醇、刺激药、磺胺、交感(ic)神经药物(sympathicolytics)、类交感(ic)神经药物(sympathicomimetics)、类交感神经药物、类甲状腺药物、甲状腺药物、血管舒张药物、维生素、黄嘌呤，及其混合物。
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