CN106512737A - 基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法及装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法及装置。该装置的第一密封容器与第一蠕动泵连接，第一蠕动泵与膜组件壳程下端接口连接，第四密封容器与膜组件壳程上端接口连接；第二密封容器与第二蠕动泵连接，第二蠕动泵与膜组件管程下端接口连接；膜组件中的中空纤维膜束形成管状结构，构成膜组件的管程，中空纤维束与膜组件壳体之间的空间构成膜组件的壳程。本发明采用超声辅助的连续操作膜组件，控制膜两侧的反溶剂和溶剂分别向另一侧渗透，促使原料从溶液中析出，通过动态透析与超声强化调控颗粒生长和分散，从而高效制备粒径可控、粒度分布窄、分散性好的颗粒，可用于制备各种口服制剂或进一步加工成注射剂。

Description

基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法及 装置

技术领域

本发明涉及一种连续的颗粒可控制备技术，特别是涉及一种基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法及装置。

背景技术

作为获取产品的关键环节，颗粒制备技术的改进和发展一直是研究热点，尤其是在制药领域。实验与临床研究发现药物粒径、形貌及多晶型等微结构对药效具有至关重要的影响；将药物活性成分负载于载材中制备为药物输送系统，可降低药物毒副作用、提高药物的稳定性和实现药物控缓释及靶向输送。

药物颗粒制备方法主要有介质研磨法、高压均质法及溶析法等。介质研磨法主要是把研磨介质、分散介质、稳定剂及药物一起加入研磨室中，药物颗粒在剪切力及研磨介质运动所产生的挤压力作用下变小，研磨后的混悬液经过干燥后制备出微纳米颗粒，该法制备过程中可能会有介质脱落带来的污染，影响药物产品质量；高压均质法主要是在高速气流和强剪切力作用下，使得药物颗粒粒径减小的技术，可用于制备纳米乳和纳米混悬剂，但受温度影响较大，因此不适用于对温度敏感的药物。

溶析法主要是把水难溶性药物溶解于易和水混溶的有机溶剂中，然后将此溶液加入到反溶剂中去，进而形成颗粒沉淀，该法操作过程简单、易于大规模生产，但形成的晶体颗粒粒径分布宽、易团聚。同时，传统的制备方法所得产品的粒径均一性较差、药物包埋率较低，而且在实际生产过程中广泛采用间歇操作进行颗粒制备，由于制备过程缺乏有效的控制技术，容易导致不同批次的产品质量不一样。因此，开发产品性能可控的连续颗粒制备技术具有重要意义。

当前研究主要针对常用制备方法中的缺点，不断改进和完善颗粒制备过程，但这些方法存在产品适用面窄、质量较低和难于工业化等问题。例如，中国发明专利申请CN102046518A公开了产生纳米颗粒的装置和方法，及输运和反应系统的过程强化。该发明提供了利用微反应器技术来获得进料流组分间微观/或分子水平上的所需混合和相互作用的装置、系统和方法。该方法虽可以实现颗粒产品的连续化生产，但由于操作压力高、温度变化大和单次作用产物颗粒尺寸难于控制等局限，严重影响其在热敏性药物制备过程的应用。中国发明专利申请CN1973844A公开了一种制备微粉化药物晶体的方法，该法采用反溶剂沉淀技术，具有工艺简单、成本低的优点，但该法所得产品颗粒粒径不均、粒度分布较宽，产品质量较低；中国发明专利申请CN104225607A公开了一种玉米醇溶蛋白微球的制备方法及制备用超声内置透析装置，该方法虽能制备分散性良好的颗粒产品，但存在反应时间长、生产效率低等缺点，难以在工业上进行产业化。

发明内容

本发明目的是针对现有颗粒制备技术的颗粒团聚、粒径不均以及间歇制备过程调控的缺点，提供一种操作简单、颗粒分散性好、粒径可控、粒度分布窄的连续颗粒制备方法。

本发明另一目的是提供实现上述方法的颗粒制备装置。

本发明通过采用动态透析膜技术控制反溶剂结晶，同时引入超声技术促进颗粒分散控制，从而获得连续化生产的、具有良好分散性、粒径均一可控的药物或载药颗粒。本发明结合渗析技术与超声技术，在膜组件连续渗析制备颗粒的过程集成超声技术，利用超声空化作用强化反溶剂成核结晶过程，同时减缓膜分离过程的浓度极化现象，从而促进均匀可控的结晶生长，同时该超声作用也有利于减少了结晶颗粒的团聚现象，有效提高产品分散特性。

本发明目的通过如下技术方案实现：

超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备装置，包括第一密封容器、第一蠕动泵、第二蠕动泵、第二密封容器、膜组件、夹套式超声发生器、第三密封容器、第四密封容器和反溶剂净化回收器；第一密封容器与第一蠕动泵连接，第一蠕动泵与膜组件壳程下端接口连接，第四密封容器与膜组件壳程上端接口连接；第二密封容器与第二蠕动泵连接，第二蠕动泵与膜组件管程下端接口连接，第三密封容器与膜组件管程上端接口连接，夹套式超声发生器置于膜组件外周，反溶剂净化回收器分别与第二容器和第一密封容器连接；

所述膜组件中的中空纤维膜束形成管状结构，构成膜组件的管程，中空纤维束与膜组件壳体之间的空间构成膜组件的壳程。

为进一步实现本发明目的，优选地，所述膜组件为截留分子量4000～20000Da，运行压力小于0.3MPa，使用温度为10～45℃。

优选地，所述膜组件为中空纤维渗析膜组件，采用1500根内径为1.0mm、平均壁厚为0.24mm、长度为320mm的中空纤维束，截留分子量为10000～20000Da。

优选地，所述第一密封容器、第二密封容器、第三密封容器、第四密封容器和反溶剂净化回收器均为常压闭口不绣钢储槽。

优选地，所述第一蠕动泵和第二蠕动泵采用可调式恒流泵，流率范围为0.2～50mL/min。

应用所述装置的基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法，包括如下步骤：

(1)配制溶剂、反溶剂及原料溶液；溶剂放置在第二密封容器；反溶剂放置在第一密封容器；

(2)反溶剂通过第一蠕动泵进入膜组件的壳程；溶剂经过第二蠕动泵通入膜组件的管程；

(3)启动夹套式超声发生器，功率控制为500～2500W；连续测定第三密封容器的溶剂的体积分数，体积分数趋于一致后，膜组件内部浓度达到稳态，第二密封容器的溶剂进样完毕后，把步骤(1)配制的原料溶液置于第二密封容器，经过第二蠕动泵通入膜组件的管程，原料溶液中的溶剂和壳程的反溶剂在中空纤维膜两侧浓度差的推动下分别向膜两侧渗透，反溶剂进入管程与原料溶液混合，原料溶液过饱和析出形成微球，于第三密封容器收集原料微球混悬液，直至原料溶液进料完毕；

(4)第四密封容器收集膜组件壳程出口的混合溶剂；

(5)将步骤(3)所述混悬液过滤浓缩，冷冻干燥，获得产品；混合溶剂进行纯化回收利用。

优选地，步骤(5)所述冷冻干燥的时间为12～36h，冷阱温度低于-50℃；所述管程和壳程流量分别为1.5～3.0mL/min和4.6～7.7mL/min。

优选地，所述混合溶剂的纯化回收为精馏分离，其塔顶获得高纯度溶剂，塔底产物为再利用的反溶剂。

优选地，所述原料溶液的原料包括药物活性成分和载材；溶剂为能同时溶解药物活性成分和载材，且对载材的溶解度远大于药物活性成分；所述反溶剂为与溶剂完全互溶，但不溶解原料。

优选地，所述溶剂为乙醇体积分数为50～80％的乙醇-水体系；所述反溶剂为超纯水或低乙醇含量的水；所述药物为醇溶性药物，包括姜黄素、阿奇霉素或乙酰水杨酸；所述载材为醇溶蛋白，包括玉米醇溶蛋白或小麦醇溶蛋白。

膜渗透技术常用于分离纯化，以单向渗透为主，主要应用于食品饮料的浓缩、提纯以及回收；生物制品的精制和提纯；石油化工废水、印染纺织废水、金属及电子加工废水等分离纯化处理。膜渗透技术使用过程中，膜组件容易出现浓差极化现象，在达到平衡状态时，膜表面形成溶质浓度分布边界层，从而对溶剂的透过起阻碍作用。利用普通中空纤维膜组件进行反溶剂结晶，难以调控晶体颗粒大小，尺寸较大的颗粒容易堵塞中空纤维膜丝，损坏膜组件，同时膜组件容易出现浓差极化现象，影响传质过程。

本发明膜渗透技术主要通过双向渗透实现反溶剂结晶，不仅能实现原料溶液中溶剂的快速分离，还能通过渗透往原料溶液中加入反溶剂，从而使原料溶液迅速达到过饱和度，加快原料溶液的成核速率。本发明通过加入超声发生器，对过程进行超声分散，不仅能降低原料溶液侧结晶颗粒团聚的几率，提高产品颗粒的分散性，对产品颗粒的粒径进行调控，还能使膜组件同一水平的浓度趋于一致，减少浓差极化现象引起的原料黏附于膜壁上，起到超声清洗原料残留物的作用，提高原料的利用率和产品收率，而且整个体系处于不断的流动过程中，能够迅速带走产物，降低残留，提高中空纤维膜的使用效率，减缓膜组件的老化，延长膜组件的使用寿命。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)所述膜组件为中空纤维膜组件，膜的有效面积大，溶剂通量大，从而提高了渗析速率，使得料液迅速达到过饱和度，加快了料液的成核速率。

(2)本发明加入夹套式超声发生器，方便对制备过程进行超声分散，对结晶过程进行强化，利用超声波的空化作用，使得膜组件同一水平的浓度趋于一致，同时降低料液侧结晶颗粒团聚的几率，提高产品颗粒的分散性。

(3)本发明通过控制停留时间、物料浓度、乙醇体积分数等操作参数，可以有效调控最终产物的粒度大小。

(4)本发明是一个连续制备颗粒的过程，制备过程中无需加入稳定剂或表面活性剂，操作简单，条件温和，产品收率高，后处理工序简单。

附图说明

图1为超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备用装置的结构示意图；

图2为实施例10所得玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图；

图3为对照例12所得玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图；

图4为实施例17所得姜黄素颗粒的扫描电镜图；

图5位对照例23所得姜黄素颗粒的扫描电镜图；

图6为实施例25所得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图；

图7为对照例30所得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述，但需要说明的是，本发明所要求的保护的范围并不局限于下面实施例所表达的范围。

如图1所示，超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备装置，包括第一密封容器1、第一蠕动泵2、第二蠕动泵3、第二密封容器4、膜组件5、夹套式超声发生器6、第三密封容器7、第四密封容器8和反溶剂净化回收器9；第一密封容器1与第一蠕动泵2连接，第一蠕动泵2与膜组件5壳程下端接口连接，第四密封容器8与膜组件5壳程上端接口连接；第二密封容器4与第二蠕动泵3连接，第二蠕动泵3与膜组件5管程下端接口连接，第三密封容器7与膜组件5管程上端接口连接，夹套式超声发生器6置于膜组件5外周，反溶剂净化回收器9分别与第二容器8和第一密封容器1连接。

膜组件5中的中空纤维膜束形成管状结构，构成膜组件的管程，中空纤维束与膜组件壳体之间的空间构成膜组件的壳程。

本发明溶剂和反溶剂在膜两侧浓度差的推动下分别向膜两侧渗透，但溶质原料因分子尺寸大于膜截留尺寸而无法通过膜。当原料溶液与反溶剂混合后结晶析出，并在膜组件的原料溶液侧出口形成产品晶体与混合溶剂的混悬液。而膜另一侧的混合溶剂因反溶剂量的减少和溶剂量的增加而使反溶剂浓度降低，通过纯化回收实现混合溶剂循环利用。

置于第一密封容器1的反溶剂通过第一蠕动泵2通入膜组件5的壳程，置于第二密封容器4的溶剂通过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，启动超声发生器，体系达到稳态后，将第二密封容器4的溶剂换为原料溶液，原料溶液通过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，于第三密封容器7收集混悬液，第四密封容器8收集混合溶剂，混合溶剂经过反溶剂净化回收器9纯化回收利用。膜组件5管程原料溶液中的溶剂和膜组件5壳程中的反溶剂在中空纤维膜两侧浓度差的推动下分别向膜两侧渗透，管程原料溶液中的溶质因分子尺寸大于膜截留尺寸而无法通过膜进入壳程，原料溶液与反溶剂混合后，原料溶液中的溶质过饱和析出形成混悬液，原料溶液中的溶剂通过膜进入壳程与反溶剂混合形成混合溶剂。

实施例1～11

一种玉米醇溶蛋白微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)依据表1配置不同体积分数的乙醇溶剂，放置在第二密封容器4；依据表1选用不同体积分数的乙醇溶剂，配制250mL不同浓度的玉米醇溶蛋白溶液备用。

(2)超纯水作为反溶剂，放置在第一密封容器1；超纯水通过第一蠕动泵2进入膜组件5壳程，流量为表1实施例1～11所对应的壳程流速。

(3)步骤(1)放置在第二密封容器4的乙醇溶剂经过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，流量为表1实施例1～11所对应的管程流速。

(4)打开超声发生器6，依据表1设定超声功率。

(5)连续测定第三密封容器7混合溶剂的乙醇体积分数，乙醇体积分数趋于一致后，膜组件5内部浓度达到稳态，第二密封容器4的乙醇溶剂进样完毕后，把步骤(1)配制的玉米醇溶蛋白溶液置于第二密封容器4，经过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，玉米醇溶蛋白溶液中的溶剂乙醇和壳程的反溶剂超纯水在中空纤维膜两侧浓度差的推动下分别向膜两侧渗透，反溶剂超纯水进入管程与玉米醇溶蛋白溶液混合，玉米醇溶蛋白过饱和析出形成微球，于第三密封容器7收集玉米醇溶蛋白微球混悬液，直至玉米醇溶蛋白溶液进料完毕。

(6)将步骤(5)收集的玉米醇溶蛋白微球混悬液冷冻干燥24小时，冷阱温度-50℃，得到玉米醇溶蛋白微球粉末。

实施例1～11皆依据表1中所列操作参数数值，严格按照上述步骤执行，得到玉米醇溶蛋白微球粉末的粒度见表1。

表1

对照例1(实施例12)

一种玉米醇溶蛋白微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)用体积分数为55％的乙醇溶剂，配制20mL1.5mg/mL玉米醇溶蛋白溶液。

(2)在转速为400rpm的条件下缓慢滴加反溶剂水得到玉米醇溶蛋白混悬液。

(3)将步骤(2)收集的玉米醇溶蛋白微球混悬液冷冻干燥24小时，冷阱温度-50℃，得到玉米醇溶蛋白微球粉末。

实施例13～22

一种姜黄素颗粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)依据表2配置不同体积分数的乙醇溶剂，放置在第二密封容器4；依据表2选用不同体积分数的乙醇溶剂，配制250mL不同浓度的姜黄素溶液备用。

(2)超纯水作为反溶剂，放置在第一密封容器1；超纯水通过第一蠕动泵2进入膜组件5壳程，流量为表2实施例13～22所对应的壳程流速。

(3)步骤(1)放置在第二密封容器4的乙醇溶剂经过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，流量为表2实施例13～22所对应的管程流速。

(4)打开超声发生器6，依据表2设定超声功率。

(5)连续测定第三密封容器7混合溶剂的乙醇体积分数，乙醇体积分数趋于一致后，膜组件5内部浓度达到稳态，第二密封容器4的乙醇溶剂进样完毕后，把步骤(1)配制的姜黄素溶液置于第二密封容器4，经过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，姜黄素溶液中的溶剂乙醇和壳程的反溶剂超纯水在中空纤维膜两侧浓度差的推动下分别向膜两侧渗透，反溶剂超纯水进入管程与姜黄素溶液混合，姜黄素过饱和析出形成晶体，于第三密封容器7收集姜黄素混悬液，直至姜黄素溶液进料完毕。

(6)将步骤(5)收集的姜黄素混悬液冷冻干燥24小时，冷阱温度-50℃，得到姜黄素粉末。

实施例13～22皆依据表2中所列操作参数数值，严格按照上述步骤执行，得到姜黄素的粒度见表2。

表2

对照例2(实施例23)

一种姜黄素颗粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)用体积分数为60％的乙醇溶剂，配制20mL2.0mg/mL姜黄素溶液。

(2)在转速为400rpm的条件下缓慢滴加反溶剂水得到姜黄素混悬液。

(3)将步骤(2)收集的姜黄素混悬液冷冻干燥24小时，冷阱温度-50℃，得到姜黄素颗粒。

实施例24～29

一种负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)依据表3配置不同体积分数的乙醇溶剂，放置在第二密封容器4；依据表3选用不同体积分数的乙醇溶剂，配制250mL不同浓度的玉米醇溶蛋白溶液备用。

(2)依据表3按不同载药配比将姜黄素粉末分散到玉米醇溶蛋白溶液中制得原料溶液备用。

(3)超纯水作为反溶剂，放置在第一密封容器1；超纯水通过第一蠕动泵2进入膜组件5壳程，流量为表3实施例24～29所对应的壳程流速。

(4)步骤(1)放置在第二密封容器4的乙醇溶剂经过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，流量为表3实施例24～29所对应的管程流速。

(5)打开超声发生器6，依据表3设定超声功率。

(6)连续测定第三密封容器7混合溶剂的乙醇体积分数，乙醇体积分数趋于一致后，膜组件5内部浓度达到稳态，第二密封容器4的乙醇溶剂进样完毕后，把步骤(2)配制的原料溶液置于第二密封容器4，经过第二蠕动泵3通入膜组件5的管程，原料溶液中的溶剂乙醇和壳程的反溶剂超纯水在中空纤维膜两侧浓度差的推动下分别向膜两侧渗透，反溶剂超纯水进入管程与玉米醇溶蛋白姜黄素溶液混合，于第三密封容器7收集负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球混悬液，直至原料溶液进料完毕。

(7)将步骤(6)收集的负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球混悬液冷冻干燥24小时，冷阱温度-50℃，得到负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球粉末。

实施例24～29皆依据表3中所列操作参数数值，严格按照上述步骤执行，得到负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球粉末的粒度见表3。

表3

对照例3(实施例30)

一种负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)用体积分数为60％的乙醇溶剂，配制20mL1.0mg/mL玉米醇溶蛋白溶液，按姜黄素与玉米醇溶蛋白质量比1:40加入姜黄素制备得到原料液。

(2)在转速为400rpm的条件下缓慢滴加反溶剂水得到混悬液。

(3)将步骤(2)收集的混悬液冷冻干燥24小时，冷阱温度-50℃，得到负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球粉末。

实施例1～11采用基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备技术制备玉米醇溶蛋白微球。实施例11(对照实施例)，超声功率设定为0W，该过程可视为常规膜渗析过程。实施例10和实施例11为对照实验，用于探讨超声辅助连续反溶剂膜渗析过程和常规膜渗析过程所得玉米醇溶蛋白微球的区别。由表1的粒径和多分散性指数PDI值可以看出，常规膜渗析过程所得玉米醇溶蛋白微球的平均粒径较大，粒径分布较宽；超声辅助连续反溶剂膜渗析过程所得玉米醇溶蛋白微球的平均粒径较小，粒径分布均一。本发明加入超声辅助分散，利用超声波空化作用，使液体内部产生大量气泡，避免了微球聚集，同时减缓了膜分离过程的浓度极化现象，强化传质过程。

实施例12(对照实施例)采用通常反溶剂结晶方法制备玉米醇溶蛋白微球。图2和图3分别为实施例10和实施例12所得玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图。由图2可见，实施例10所得产物球形度高，颗粒大小均一，且分散性好。由图3可见，实施例12所得产物大小不均，颗粒聚集现象严重，且存在一些较大且不规整颗粒。相比通常反溶剂结晶方法，本发明得到的产物粒度均匀，分散性好，而且操作简单，过程连续，弥补了间歇生产的缺陷。

实施例13～22采用基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备技术制备姜黄素颗粒。实施例22(对照实施例)，超声功率设定为0W，该过程可视为常规膜渗析过程。实施例17和实施例22为对照实验，用于探讨超声辅助连续反溶剂膜渗析过程和常规膜渗析过程所得姜黄素颗粒的区别。由表2的粒径和多分散性指数PDI值可以看出，常规膜渗析过程所得姜黄素颗粒的平均粒径较大，粒径分布较宽；超声辅助连续反溶剂膜渗析过程所得姜黄素颗粒的平均粒径较小，粒径分布均一。本发明加入超声辅助分散，利用超声波空化作用，使液体内部产生大量气泡，避免了颗粒聚集，同时减缓了膜分离过程的浓度极化现象，从而促进均匀可控的结晶生长。

实施例23(对照实施例)采用通常反溶剂结晶方法制备姜黄素颗粒。图4和图5分别为实施例17和实施例23所得姜黄素颗粒的扫描电镜图。由图4可见，实施例17所得产物颗粒大小均一，且分散性好。由图5可见，实施例23所得产物大小不均，颗粒聚集现象严重，且存在一些较大且不规整颗粒。相比通常反溶剂结晶方法，本发明得到的产物粒度均匀，分散性好，而且操作简单，过程连续，弥补了间歇生产的缺陷。

实施例24～29采用基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备技术制备负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球。实施例29(对照实施例)，超声功率设定为0W，该过程可视为常规膜渗析过程。实施例25和实施例29为对照实验，用于探讨超声辅助连续反溶剂膜渗析过程和常规膜渗析过程所得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的区别。由表3的粒径和多分散性指数PDI值可以看出，常规膜渗析过程所得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的平均粒径较大，粒径分布较宽；超声辅助连续反溶剂膜渗析过程所得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的平均粒径较小，粒径分布均一。本发明加入超声辅助分散，利用超声波空化作用，使液体内部产生大量气泡，避免了颗粒聚集，同时减缓了膜分离过程的浓度极化现象，从而促进均匀可控的颗粒生长。

实施例30(对照实施例)采用通常反溶剂结晶方法制备负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球。图6和图7分别为实施例25和实施例30所得负载姜黄素的玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图。由图6可见，实施例25所得产物颗粒大小均一，分散性好，且姜黄素基本被负载进玉米醇溶蛋白微球。由图7可见，实施例30所得产物大小不均，颗粒聚集现象严重，且大部分姜黄素颗粒没有被负载进玉米醇溶蛋白微球。相比通常反溶剂结晶方法，本发明得到的产物粒度均匀，分散性好，而且超声的分散作用可以避免由于浓度不均匀导致药物和载体局部析出。

本发明在膜渗析结晶过程中加入超声技术对过程进行强化耦合，利用超声的空化作用加快膜两侧的传质过程，使得物料溶液迅速达到过饱和度，提高晶体的成核速率；同时超声空化产生的局部高温、高压和强冲击波等可以有效防止颗粒团聚，使之充分分散，对粒径进行调控，而且还能减少由于浓差极化现象引起的原料黏附于中空纤维膜上造成的膜孔堵塞，提高原料的利用率以及产品收率，延长膜组件的使用寿命。与常规反溶剂结晶方法相比，本发明操作简单，生产效率高，无繁琐后处理工序，而且制备出的产品颗粒具有粒径可控、分散性好、产品收率高等优点。

Claims (10)

1.超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备装置，其特征在于，包括第一密封容器、第一蠕动泵、第二蠕动泵、第二密封容器、膜组件、夹套式超声发生器、第三密封容器、第四密封容器和反溶剂净化回收器；第一密封容器与第一蠕动泵连接，第一蠕动泵与膜组件壳程下端接口连接，第四密封容器与膜组件壳程上端接口连接；第二密封容器与第二蠕动泵连接，第二蠕动泵与膜组件管程下端接口连接，第三密封容器与膜组件管程上端接口连接，夹套式超声发生器置于膜组件外周，反溶剂净化回收器分别与第二容器和第一密封容器连接；

所述膜组件中的中空纤维膜束形成管状结构，构成膜组件的管程，中空纤维束与膜组件壳体之间的空间构成膜组件的壳程。

2.根据权利要求1所述的超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备装置，其特征在于，所述膜组件为截留分子量4000～20000Da，运行压力小于0.3MPa，使用温度为10～45℃。

3.根据权利要求2所述的超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备装置，其特征在于，所述膜组件为中空纤维渗析膜组件，采用1500根内径为1.0mm、平均壁厚为0.24mm、长度为320mm的中空纤维束，截留分子量为10000～20000Da。

4.根据权利要求1所述的超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备装置，其特征在于，所述第一密封容器、第二密封容器、第三密封容器、第四密封容器和反溶剂净化回收器均为常压闭口不绣钢储槽。

5.根据权利要求1所述的超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备装置，其特征在于，所述第一蠕动泵和第二蠕动泵采用可调式恒流泵，流率范围为0.2～50mL/min。

6.应用权利要求1所述装置的基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)配制溶剂、反溶剂及原料溶液；溶剂放置在第二密封容器；反溶剂放置在第一密封容器；

(2)反溶剂通过第一蠕动泵进入膜组件的壳程；溶剂经过第二蠕动泵通入膜组件的管程；

(3)启动夹套式超声发生器，功率控制为500～2500W；连续测定第三密封容器的溶剂的体积分数，体积分数趋于一致后，膜组件内部浓度达到稳态，第二密封容器的溶剂进样完毕后，把步骤(1)配制的原料溶液置于第二密封容器，经过第二蠕动泵通入膜组件的管程，原料溶液中的溶剂和壳程的反溶剂在中空纤维膜两侧浓度差的推动下分别向膜两侧渗透，反溶剂进入管程与原料溶液混合，原料溶液过饱和析出形成微球，于第三密封容器收集原料微球混悬液，直至原料溶液进料完毕；

(4)第四密封容器收集膜组件壳程出口的混合溶剂；

(5)将步骤(3)所述混悬液过滤浓缩，冷冻干燥，获得产品；混合溶剂进行纯化回收利用。

7.根据权利要求6所述的基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法，其特征在于：步骤(5)所述冷冻干燥的时间为12～36h，冷阱温度低于-50℃；所述管程和壳程流量分别为1.5～3.0mL/min和4.6～7.7mL/min。

8.根据权利要求6所述的基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法，其特征在于：所述混合溶剂的纯化回收为精馏分离，其塔顶获得高纯度溶剂，塔底产物为再利用的反溶剂。

9.根据权利要求6所述的基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法，其特征在于：所述原料溶液的原料包括药物和载材；溶剂为能同时溶解药物活性成分和载材，且对载材的溶解度远大于药物活性成分；所述反溶剂为与溶剂完全互溶，但不溶解原料。

10.根据权利要求9所述的基于超声辅助连续反溶剂膜渗析过程的颗粒可控制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇体积分数为50～80％的乙醇-水体系；所述反溶剂为超纯水或低乙醇含量的水；所述药物为醇溶性药物，包括姜黄素、阿奇霉素或乙酰水杨酸；所述载材为醇溶蛋白，包括玉米醇溶蛋白或小麦醇溶蛋白。