CN104225607A - 玉米醇溶蛋白微球的制备方法及制备用超声内置透析装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种玉米醇溶蛋白微球的制备方法及制备用超声内置透析装置;该装置的析袋置于装有透析液的夹套釜中;夹套釜与恒温槽连接;超声发生器与超声换能器连接,超声变幅杆顶部与超声换能器连接,超声变幅杆伸入透析袋中,与透析袋上端固定,超声变幅杆底部置于透析袋内所透析溶液中部;该方法将玉米醇溶蛋白溶解到乙醇溶液中,将玉米醇溶蛋白的溶液置于透析袋中,将固定好的透析袋放入透析液中,打开超声发生器,控制超声功率为150W~225W;所得透析后产物冷冻干燥,得产物。本发明超声内置透析法所得玉米醇溶蛋白微球表面光滑粒径为1~2μm,粒径分布窄,分散性好,可用于口服、吸入式给药或制备成混悬剂供注射使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种玉米醇溶蛋白,特别是涉及一种玉米醇溶蛋白微球的制备方法及制备用超声内置透析装置。
背景技术
微球是一类极具开发潜力的药物新剂型。微球制剂既能掩盖药物的不良气味,提高患者用药的顺应性,又能调节和控制药物的释放速度,保护药物不受体内酶的影响而降解,减少给药次数和药物刺激,提高疗效。此外,微球还与某些细胞组织有特殊亲和性,能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合,集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物,从而起到靶向治疗的作用。凭其独特的优势,微球在药剂学中应用日渐广泛。
制备微球的载体材料很多,主要是合成高分子体系(如聚乳酸、聚乙二醇等)和天然高分子体系(如明胶、白蛋白、壳聚糖、果胶等)。相对于合成高分子材料,天然高分子材料降解后的最终产物可被生物体吸收,毒副作用较小。然而,大多数天然高分子在含水的环境中快速溶解,导致药物快速释放;或由于吸水溶胀,使包载的药物快速溶出,不利于药物的持续释放。此外,动物来源的大分子可能会被病毒或朊病毒等污染。因此,玉米醇溶蛋白(Zein)作为植物来源的疏水性天然生物大分子,成为了制备微球的理想材料。
玉米醇溶蛋白是主要的谷物储存蛋白,具有独特的氨基酸组成:分子中存在着大量的疏水性氨基酸和较多的含硫氨基酸,但缺乏能带电的酸性、碱性和极性基团氨基酸。玉米醇溶蛋白在醇类溶剂中具有独特的溶解性:常温下,玉米醇溶蛋白的溶解度根据乙醇的浓度在2%‐60%(w/w)之间变化,当乙醇浓度低于40%或高于90%时,体系会出现含有玉米醇溶蛋白、水和乙醇的凝聚态。因此,相分离法是目前玉米醇溶蛋白微球的常用制备方法。传统相分离法主要是往玉米醇溶蛋白的醇溶液中加入大量超纯水,使玉米醇溶蛋白的溶解度降低而从连续相中分离出来,获取玉米醇溶蛋白微球。但该方法靠引入大量反溶剂来降低溶解度,后续还需经溶剂挥发、离心、洗涤、干燥等步骤才能获取低残留溶剂的玉米醇溶蛋白微球粉末,产品收率低,且所得颗粒粒径分布较宽,聚集严重。
透析是一种简单常用的分离纯化技术,只需要使用专用的半透膜即可完成。透析法常用于生物大分子的制备过程中,除盐、除少量有机溶剂、除去生物小分子杂质和浓缩样品等。半透膜具有小分子物质可通过,而大分子物质不能通过的性质。部分研究人员依据该性质将透析法用于嵌段共聚物、接枝共聚物和其它两亲性材料微球的制备。透析法通过减少透析袋内溶剂的含量,降低溶质溶解度获取颗粒,无需引入大量反溶剂,后处理工艺简单。然而,目前透析法尚未被用于玉米醇溶蛋白微球的制备。虽然玉米醇溶蛋白具有两亲性,在乙醇‐水体系中依据浓度变化自组装形成微球。但玉米醇溶蛋白为蛋白大分子,自组装过程受操作参数影响较大,且玉米醇溶蛋白微球在无外力作用下易于发生团聚。直接采用透析法制备玉米醇溶蛋白微球,存在制备的颗粒大小不均一、粒径大小不可控,且团聚严重、分散性差等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点,提供一种操作简单、颗粒分散性好、大小均匀、粒径大小可控,同时产品收率高、残留溶剂少的玉米醇溶蛋白微球的制备方法。
本发明的另一目的是提供制备上述玉米醇溶蛋白微球的装置。
本发明目的通过如下技术方案实现:
本发明争对透析法制备玉米醇溶蛋白微球可能出现的上述缺陷,对透析装置进行改进,在透析袋内部进行超声分散,将超声技术与透析技术结合,有效避免玉米醇溶蛋白微球的聚集,提高产品分散性;而且可准确通过温度和超声功率等操作参数对颗粒粒径进行调控,获取大小均一的微球。
一种玉米醇溶蛋白微球的制备用超声内置透析装置,包括超声发生器、超声换能器、超声变幅杆、夹套釜、恒温槽及透析袋;透析袋置于装有透析液的夹套釜中;夹套釜与恒温槽连接;超声发生器与超声换能器连接,超声变幅杆顶部与超声换能器连接,超声变幅杆伸入透析袋中,与透析袋上端固定,超声变幅杆底部置于透析袋内所透析溶液中部。
优选地,所述超声内置透析装置还包括隔音箱,夹套釜位于隔音箱内。
所述透析袋为纤维素制成的半透膜,截留分子量为14000Da。
应用所述超声内置透析装置的玉米醇溶蛋白微球的制备方法,包括如下步骤:
1)将玉米醇溶蛋白溶解到乙醇溶液中,得玉米醇溶蛋白溶液;
2)夹套釜中加超纯水为透析液,打开恒温槽,温度由恒温槽调控,温度为20℃~40℃;
3)将步骤1)得到玉米醇溶蛋白的溶液置于透析袋中,将固定好的透析袋放入透析液中,透析袋截留分子量小于19000Da,打开超声发生器,超声强度和时间由超声发生器控制,控制超声功率为150W~225W,超声工作时间/间歇时间为1s/2s~4s/2s,透析时间为1h/次~3h/次,透析1~5次,每透析一次后更换透析液;
4)将步骤3)所得透析后产物冷冻干燥,得到玉米醇溶蛋白微球粉末。
优选地,所述玉米醇溶蛋白溶液浓度为5~20mg/mL,溶剂为乙醇体积分数为60%~90%的乙醇‐水体系。
所述冷冻干燥时间为12~48h,冷阱温度低于‐30℃。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)所述超声内置透析法,将超声技术与透析技术结合,利用超声的空化作用,大大提高透析速率,实现多相间的均匀混合,可有效控制所得颗粒的尺寸和分布。
(2)本发明将超声变幅杆置于透析袋内部,利用超声波空化作用产生的破碎和乳化效果,使透析袋内溶液浓度保持均一,避免局部成核。同时,在强超声波作用下,液体内所产生大量的气泡,还起到搅拌作用,避免微球在固化过程中发生聚集。
(3)本发明操作简单,无繁琐后处理工序,制备条件温和,产品收率高,残留溶剂少,同时可以避免表面活性剂的使用。
(4)本发明可通过超声功率(P)、玉米醇溶蛋白浓度(C)、乙醇体积分数(V)、温度(T)及超声工作时间/间歇时间(On/off)等操作参数,有效调控最终产物的粒度大小,所制备颗粒粒径分布窄、分散性好。
附图说明:
图1为玉米醇溶蛋白微球的制备用超声内置透析装置的结构示意图;
图2为实施例11和12所得玉米醇溶蛋白微球的粒径分布曲线;
图3为实施例11所得玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图;
图4为实施例12所得玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图。
具体实施方式
为更好理解本发明,下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述,但需要说明的是,本发明所要求的保护的范围并不局限于下面实施例所表述的范围。
如图1所示,玉米醇溶蛋白微球的制备用超声内置透析装置,包括超声发生器1、隔音箱2、超声换能器3、超声变幅杆4、夹套釜5、恒温槽6及透析袋7;透析袋7置于装有透析液8的夹套釜5中;夹套釜5位于隔音箱2内,夹套釜5与恒温槽6连接;超声发生器1与超声换能器3连接,超声变幅杆4顶部与超声换能器3连接,超声变幅杆4伸入透析袋7中,与透析袋7上端固定,超声变幅杆4底部置于透析袋7内所透析溶液9中部;超声强度和时间由超声发生器1控制;温度由恒温槽6调控;由于夹套釜5位于隔音箱2内,整个操作于隔音箱2中进行,可有效降低操作过程中的噪音污染。超声发生器1、隔音箱2、超声换能器3、超声变幅杆4、夹套釜5为超声材料乳化分散器配件,由广州比朗仪器有限公司提供,其中超声发生器1型号为BILON‐500G,超声变幅杆4为Φ6mm,夹套釜5有效体积为100mL。透析袋7为纤维素制成的半透膜,具有多种规格,本发明依据玉米醇溶蛋白的分子量选取截留分子量(即留在透析袋内的生物大分子的最小分子量)为14000Da,透析袋7直径为45mm,由广州市丛源仪器有限公司提供。
实施例1‐12
一种玉米醇溶蛋白微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)如图1所示,搭建玉米醇溶蛋白微球的制备用超声内置透析装置。
(2)依据表1选用不同体积分数(V)的乙醇溶剂,配置20mL不同浓度(C)的玉米醇溶蛋白溶液。
(3)往夹套釜中加入100mL超纯水为透析液,打开恒温槽依据表1设定温度(T)。
(4)待温度稳定后,移取10mL步骤(2)得到的溶液置于事先处理过的长度为15mm透析袋中,随后将透析袋与超声变幅杆固定,固定时上方可用橡皮筋绑定,保留透析袋中的空气,避免将其放入透析液中时被压扁。
(5)将固定好的透析袋放入透析液中,打开超声发生器,依据表1设定超声功率(P),超声时间/间歇时间(On/off),总时间设定为2小时,点击开始按钮开始透析。
(6)透析2次,即2小时后(也可根据需要选择超声透析3‐5次,或者透析一次),更换透析液,重复步骤(3)~(5),进一步除去溶剂,获取玉米醇溶蛋白微球液。
(7)将步骤(5)所得透析后产物冷冻干燥24小时,冷阱温度为‐50℃,得到玉米醇溶蛋白微球粉末。
各实施例皆依据表1中所列操作参数数值,严格按照上述步骤执行,得到玉米醇溶蛋白微球粉末的粒度见表1。
表1
表1可以看出,所得玉米醇溶蛋白微球粒径可由P、V、C、On/off和T等操作参数进行调控,所得颗粒平均粒径多位于1~2μm。
在实施例12(对比实施例)中,超声功率(P)设定为0W,该过程可视为常规透析法。实施例11和实施例12为对比实验,用于探讨超声内置透析法和常规透析法所得玉米醇溶蛋白微球的区别。由表1和图2可以看出,常规透析法所得玉米醇溶蛋白微球平均粒径较小,但粒径分布宽;而超声内置透析法可获取粒径分布均一的玉米醇溶蛋白微球。
图3和图4分别为实施例11和实施例12所得玉米醇溶蛋白微球的扫描电镜图。由图3可见,实施例11所得产物为光滑微球,颗粒大小均一,且分散性好。由图4可见,实施例12所得产物大小不均,颗粒聚集现象严重,并存在一些较大且不规整颗粒。
本发明将超声变幅杆置于透析袋内部,利用超声波空化作用产生的破碎和乳化效果,使透析袋内溶液浓度保持均一,避免局部成核。同时,发明人发现,在强超声波作用下,液体内所产生大量的气泡,还起到搅拌作用,避免微球在固化过程中发生聚集。实施例1‐12证实本发明超声内置透析法可弥补常规透析法的缺陷,制备出表面光滑、大小均一、且分散性好的玉米醇溶蛋白微球。另外,本发明操作简单,无繁琐后处理工序,具有常规透析法产品收率高、残留溶剂少等优点。
Claims (6)
1.一种玉米醇溶蛋白微球的制备用超声内置透析装置,其特征在于,包括超声发生器、超声换能器、超声变幅杆、夹套釜、恒温槽及透析袋;透析袋置于装有透析液的夹套釜中;夹套釜与恒温槽连接;超声发生器与超声换能器连接,超声变幅杆顶部与超声换能器连接,超声变幅杆伸入透析袋中,与透析袋上端固定,超声变幅杆底部置于透析袋内所透析溶液中部。
2.根据权利要求1所述的玉米醇溶蛋白微球的制备用超声内置透析装置,其特征在于,所述超声内置透析装置还包括隔音箱,夹套釜位于隔音箱内。
3.根据权利要求1所述的玉米醇溶蛋白微球的制备用超声内置透析装置,其特征在于,所述透析袋为纤维素制成的半透膜,截留分子量为14000Da。
4.应用权利要求1‐3任一项所述超声内置透析装置的玉米醇溶蛋白微球的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
1)将玉米醇溶蛋白溶解到乙醇溶液中,得玉米醇溶蛋白溶液;
2)夹套釜中加超纯水为透析液,打开恒温槽,温度由恒温槽调控;
3)将步骤1)得到玉米醇溶蛋白的溶液置于透析袋中,将固定好的透析袋放入透析液中,透析袋截留分子量小于19000Da,打开超声发生器,超声强度和时间由超声发生器控制,控制超声功率为150W~225W,超声工作时间/间歇时间为1s/2s~4s/2s,温度为20℃~40℃,透析时间为1h/次~3h/次,透析1~5次,每透析一次后更换透析液;
4)将步骤3)所得透析后产物冷冻干燥,得到玉米醇溶蛋白微球粉末。
5.根据权利要求4所述的玉米醇溶蛋白微球的制备方法,其特征在于,所述玉米醇溶蛋白溶液浓度为5~20mg/mL,溶剂为乙醇体积分数为60%~90%的乙醇‐水体系。
6.根据权利要求4所述的玉米醇溶蛋白微球的制备方法,其特征在于,所述冷冻干燥时间为12~48h,冷阱温度低于‐30℃。
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