CN110859810A - 基于超分子识别自组装的药物载体系统及制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种超分子结构的缓释体系，尤其涉及一种基于超分子识别自组装的药物载体系统及制备方法与应用。本发明提供的药物载体系统是由β‑葡聚糖和带有正电荷的高分子化合物自组装成的；其中，所述高分子化合物选自多糖、多肽或者多糖多肽的组合物或聚合物。本发明提供的药物载体系统在活性药物包裹和递送方面具有重要应用价值。

Description

基于超分子识别自组装的药物载体系统及制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种超分子结构的缓释体系，尤其涉及一种基于超分子识别自组装的药物载体系统及其制备方法与应用。
背景技术
在医药领域，多数抗肿瘤、抗氧化、抗炎药物如紫杉醇、姜黄素、吴茱萸碱等都是难溶于水的疏水性化合物。因此，药物通过口服给药时由于吸收不完全，降低了药物的生物利用度，从而影响治疗效果；而通过静脉注射时，药物由于低溶解性容易产生聚集引起血管阻塞，产生严重的毒副作用，也可能引起中毒反应甚至危及生命。在日化用品领域，多数生物活性成分，如β-胡萝卜素，维生素E，辅酶Q10，橙皮苷和橙皮素等都是疏水性或者难溶性的化合物，传统技术方案，一般采用乳化剂进行乳化分散，但是乳化液滴粒径较大，很大程度上影响和降低了皮肤的有效吸收率。
总之，具有疏水活性物质活性药物在医药、保健品和化妆品领域具有重要价值。然而，多数活性物质为疏水性或者难溶性的分子，存在溶解性差、不稳定、生物利用率低等问题。因此，寻找合适的载体材料和先进的包埋技术，提高天然活性物质的溶解性、稳定性和生物性能是当前急需解决的问题。
发明内容
本发明人研发发现，以β-葡聚糖(相对分子量3000～50万)和带有正电荷的高分子化合物(多糖、多肽或者多糖多肽的组合物)为基础，在特定的条件下进行自组装，模拟材料的生理活性功能，通过改变外界条件而促使其在分子层面通过非共价键作用力，包括氢键、范德华力、静电作用、偶极作用、主客体结合、金属配位、π-π堆积、亲水-疏水相互作用等，驱动缔结成复杂有序、保持一定完整性的分子聚集体，这种分子聚集具有明确的微观结构和宏观特性，亦称作超分子体系。经本发明研究证明，该超分子体系在活性药物包裹和递送方面具有重要应用价值。
基于以上研究，本发明提供一种基于超分子识别自组装的药物载体系统，其是由β-葡聚糖和带有正电荷的高分子化合物自组装成的；其中，所述高分子化合物选自多糖、多肽或者多糖多肽的组合物或聚合物。
进一步地，所述β-葡聚糖的相对分子量为3000～50万。在本发明一些实施例中，所述β-葡聚糖的相对分子量为5000-15万。
在本发明一些实施例中，所述β-葡聚糖的相对分子量为5000-5万。
在本发明一些实施例中，所述β-葡聚糖是从燕麦中提取得到的。
本发明人经反复试验发现，分子量分布在上述范围内的β-葡聚糖所形成的超分子自组装活性药物递送系统体积范围适中，适合细胞间转运蛋白的正常运载，易于被组织细胞识别并吞噬，从而更高效的传递活性药物至组织深层。
进一步地，本发明所述β-葡聚糖是一种由β-D-吡喃葡萄糖残基组成的线型多糖。葡萄糖残基通过(1→3)或(1→4)-β-D-糖苷键连接，因而称为(1→3)，(1→4)-β-D-葡聚糖。其中(1→3)和(1→4)糖苷键不是随机分布的，(1→4)键主要以2个或3个的连续形式存在，而(1→3)键主要以单个的形式存在。(1→3)键连接的纤维三糖和纤维四糖结构单位占整个糖分子的90％以上。(1→3)键的存在阻止了分子间的紧密结合因而使得其可以部分溶解于水。而完全由β-(1→4)键组成的纤维素则可以形成紧密结合的晶体结构。
进一步地，所述带有正电荷的高分子化合物可选自壳聚糖、海藻酸钠、聚赖氨酸(ε-聚赖氨酸)、聚天冬氨酸等中的一种或几种。
在本发明一个优选的实施例中，所述带有正电荷的高分子化合物选自ε-聚赖氨酸。
在本发明一些实施例中，所述带有正电荷的高分子化合物选自壳聚糖，其脱乙酰度优选≥90％。
在本发明一些实施例中，所述带有正电荷的高分子化合物选自ε-聚赖氨酸，其分子量优选为3500-5000，更优选为3800-4200。
进一步地，在本发明所述药物载体系统中，β-葡聚糖与所述带有正电荷的高分子化合物的重量比为(0.1-10):1，优选为(1-10):1，更优选为(3-10):1。
在本发明一些实施例的药物载体系统中，所述β-葡聚糖与所述带有正电荷的高分子化合物的重量比为0.1:1、0.5:1、1:1、3:1、5:1或10:1。
在本发明一些实施例的药物载体系统中，所述带有正电荷的高分子化合物为壳聚糖、海藻酸钠和ε-聚赖氨酸的混合物，其中一个实施例是壳聚糖、海藻酸钠和ε-聚赖氨酸的质量比为3:2:5。
在本发明一些实施例中，所述药物载体系统可以制成粉末，例如通过冷冻干燥的方式。
本发明还提供如上所述的药物载体系统的制备方法，包括：
以水为溶剂，将所述β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物制成凝胶体系；冷冻、然后解冻，使所述β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物进行分子间自组装，以形成药物载体系统。
进一步地，上述制备方法中，可反复冷冻、解冻1-10次，以使β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物充分进行分子间自组装。
本发明人发现，相对于常规的化学交联方法，基于本发明所采用的分子间识别的物理交联过程所形成的交联键为弱化学键，当其体系进入人体后，在催化酶的条件下更容易破坏弱交联键，从而高效释放所运载的活性药物成分。而且令人意外地是，本发明方法所制备的药物载体系统在体外环境下能够稳定存储。此外，通过本发明方法弱键交联形成的药物载体系统，在人体内的降解代谢过程遵守未交联前单个分子的机理，药理明确可控，具有对机体降解代谢负担较小的优势。
在本发明一些实施例中，所述冷冻在0℃～-30℃条件下进行，优选每次冷冻的时间为1-20小时。
在本发明一些实施例中，所述冷冻在密闭条件下进行，例如将所述凝胶体系置于密闭容器中进行冷冻。其优点是，一方面这样可以防止微生物，灰尘颗粒等对运载体系所形成的污染；另一方面在冷冻过程中，细胞外溶液首先产生冰晶，在蒸汽压作用下细胞内的水流向细胞外的冰晶，这时形成较大的冰晶，并且分布不均匀。由于蛋白质变性，细胞膜更易失水，使冰晶的体积进一步增大。大冰晶会破坏细胞壁，造成细胞质外流，从而起到杀灭部分混入运载体系的部分微生物的作用。
在本发明一些实施例中，每次解冻的时间为1-20小时。
进一步地，上述制备方法中，可以先将所述带有正电荷的高分子化合物以水为溶剂制成凝胶或有一定粘度的溶液，再向其中加入β-葡聚糖，充分搅拌，直至制成凝胶体系；也可以将β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物与水混合，充分搅拌，直至制成凝胶体系。
具体地，在本发明一些实施例中，所述的药物载体系统的制备方法，包括：
1)取所述带有正电荷的高分子化合物，加入适量去离子水(例如所述带有正电荷的高分子化合物重量的10-100倍)，在4℃～50℃温度范围内，在搅拌速度为300～2000r/min的机械搅拌下，溶胀成为透明的凝胶体或者有一定粘度的液体溶液；
2)向步骤1)所得溶胀成为透明的凝胶体或者有一定粘度的液体溶液中加入β-葡聚糖，继续在4℃～50℃温度范围内和300～2000r/min的机械搅拌速度范围内，搅拌至完全溶解(一般需要10分钟～120分钟的时间)，制成凝胶体系；
3)将步骤2)所得的凝胶体系置于密闭容器中，在0℃～-30℃条件下冷冻1～20小时，然后在4～50℃条件下解冻1～20小时，如此反复冷冻-解冻1～10次，然后冷冻干燥，得白色絮状粉末，即为基于超分子识别自组装的药物载体系统。
具体地，在本发明一些实施例中，所述的药物载体系统的制备方法，包括：
1)取β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物，加入适量去离子水(例如β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物重量的10-100倍)；在4℃～50℃温度范围内和300～2000r/min的机械搅拌速度范围内，搅拌至完全溶解(一般需要10分钟～120分钟的时间)，制成凝胶体系；
2)将步骤1)所得的凝胶体系置于密闭容器中，在0℃～-30℃条件下冷冻1～20小时，然后在4～50℃条件下解冻1～20小时，如此反复冷冻-解冻1～10次，然后冷冻干燥，得白色絮状粉末，即为基于超分子识别自组装的药物载体系统。
本发明还包括基于超分子识别自组装的药物载体系统在制备药品、化妆品或生物材料等领域的应用。
在本发明一些实施例中，可将所述基于超分子识别自组装的药物载体系统溶于适量去离子水中，然后超声处理，得到自组装的药物载体胶束；进一步地对所需药物、化妆品或生物材料等进行包裹，从而制成相应地产品。
本发明还提供一种组合物，其包括：上述药物载体系统；活性成分；或者还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
进一步地，所述活性成分可以是难溶性或者疏水性的活性药物，如β-胡萝卜素、维生素A、维生素E、橙皮苷等，也可以是亲水性的药物。
本发明还提供上述组合物的制备方法，包括将所述药物载体系统、活性成分、药学上可接受的载体或赋形剂(如有)混匀。
在本发明一些实施例中，可以将活性成分(例如难溶性或者疏水性的活性药物)直接加入到含有所述药物载体系统的溶液中，进行包裹。这种情况下一般需要较高的转速分散液滴粒径，从而提升包裹效率。
在本发明一些实施例中，也可以将难溶性或者疏水性的活性药物(如β-胡萝卜素、维生素A、维生素E、橙皮苷等)溶解于相应的有机溶剂中，再与含有所述药物载体系统的溶液混合，搅拌均匀；然后去除所述有机溶剂；或者进一步再除去未被包裹的活性药物(例如通过相应孔径的滤膜过滤的方式)。若最终所需液体体系，如化妆品，日用品等，则其为最终产品；若最终所需为固体体系，则还需将所制备的样品冷冻干燥后，冷藏储存。
本发明开辟了新的思路，有效解决了背景技术中所面对的难题。具体而言，本发明创造性地将超分子识别自组装技术应用于疏水性较强的或者难溶于水的活性药物成分的载体制备，制备了以β-葡聚糖和带有正电荷的生物医用材料如壳聚糖、海藻酸钠、聚赖氨酸、聚天冬胺酸等为基础材料，在特定的条件下进行共聚、交联或者通过分子间作用力进行键合或组装，从而制得一种高效活性药物载体。其主要特点在于：
1)从安全性方面讲，本发明所用材料均可被人体完全消化和吸收，在体内和皮肤都可以实现完全降解，无循环代谢障碍的风险，也无皮肤刺激致敏的风险；
2)从有效性方面讲，本发明所制备的材料带有微弱的正电荷，能吸附于带有负电荷的粘膜细胞表面，且具有较强的细胞穿透能力，实现活性药物的高效递送，同时微弱的正电荷能一定程度上起到抑菌杀菌和防止感染的作用；
3)应用于日化领域时，可在不用乳化剂的情况下，若将难溶性活性成分均匀分散在水溶液体系中，制备出清澈透亮的产品，不仅给人以感官上的愉悦感，还可有效促进或增加所包裹活性物质的透皮吸收率；应用于医药领域时，可实现对疏水活性药物的包载，使其高效且定向地到达病灶部位，这样不仅可避免对正常组织的伤害，而且提高了药物的利用度，达到低药物浓度下的高效治疗效果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下实施例所用β-葡聚糖分子量为5000-5万，所用壳聚糖脱乙酰度≥90％，所用ε-聚赖氨酸分子量为3500-5000，所用海藻酸钠AR，90％。
载体制备实施例1
在100mL的烧杯中，取3.0gβ-葡聚糖，取1.0g壳聚糖，加入20mL去离子水，室温下机械搅拌，在搅拌速度为500r/min的条件下，搅拌溶胀8小时，得透明粘稠的凝胶状产物。然后进行分子间自组装，具体是将所得透明粘稠的凝胶状产物转入封闭容器中，置于-25℃的冰柜中，冷冻12小时，然后取出，置于室温下解冻12小时，如此冷冻-解冻反复5次，得透明的果冻状产物；然后冷冻干燥24小时得白色絮状固体。将该样品编号001，在4℃条件下保存备用。
载体制备实施例2
在100mL的烧杯中，取3.0gβ-葡聚糖，取0.3gε-聚赖氨酸，加入20mL去离子水，室温下机械搅拌，在搅拌速度为500r/min的条件下，搅拌溶胀8小时，得透明的低粘度溶液。然后进行分子间自组装，具体是将该透明的低粘度溶液转入封闭容器中，置于-25℃的冰柜中，冷冻12小时，然后取出，置于室温下解冻12小时，如此冷冻-解冻反复5次，得透明低粘度溶液，然后冷冻干燥24小时得白色絮状固体。将该样品编号002，在4℃条件下保存备用。
载体制备实施例3
在100mL的烧杯中，取3.0gβ-葡聚糖，取3.0g海藻酸钠，加入20mL去离子水，室温下机械搅拌，在搅拌速度为500r/min的条件下，搅拌溶胀8小时，得透明的中等粘度溶液。然后进行分子间自组装，具体是将该透明的中等粘度溶液转入封闭容器中置于-25℃的冰柜中，冷冻12小时，然后取出，置于室温下解冻12小时，如此冷冻-解冻反复5次，得透明果冻状凝胶，然后冷冻干燥24小时得白色絮状固体。将该样品编号003，在4℃条件下保存备用。
载体制备实施例4
在100mL的烧杯中，取3.0gβ-葡聚糖，取0.3g壳聚糖、0.2g海藻酸钠和0.5gε-聚赖氨酸，并加入20mL去离子水，室温下机械搅拌，在搅拌速度为500r/min的条件下，搅拌溶胀8小时，得透明的中等粘度溶液。然后进行分子间自组装，具体是将该透明的中等粘度溶液转入封闭容器中置于-25℃的冰柜中，冷冻12小时，然后取出，置于室温下解冻12小时，如此冷冻-解冻反复5次，得透明果冻状凝胶，然后冷冻干燥24小时得白色絮状固体。将该样品编号004，在4℃条件下保存备用。
载体应用实施例1
称取0.5g本发明载体制备实施例1中所制备样品(即样品001)，加入100mL去离子水，充分溶解后置于超声反应槽中(输出功率25Khz，温度25℃)超声1h，得到自组装的高效药物载体胶束。
称取0.1gβ-胡萝卜素，加入2.0mL THF(四氢呋喃)溶剂中，在室温、磁力搅拌条件下完全溶解，然后在室温和机械搅拌下，机械搅拌速度为1200r/min，将β-胡萝卜素溶液逐滴加入到上述自主装高效药物载体胶束体系中，滴加结束后继续恒温恒速搅拌10分钟。
将上面所制备得到的体系，置于超生反应器中，在输出功率25Khz，温度25℃条件下超声反应1小时，然后在35℃下旋转蒸发除有机溶剂，并加去离子水定容至100mL，保持胶束浓度不变。用0.45μm微孔滤膜过滤除去未包埋的β-胡萝卜素，得到β-胡萝卜素负载的β-葡聚糖和壳聚糖的纳米胶束溶液，样品编号：试验001。
载体应用实施例2
称取0.5g本发明载体制备实施例2中所制备样品(即样品002)，加入100mL去离子水，充分溶解后置于超声反应槽中(输出功率25Khz，温度25℃)超声1h，得到自组装的高效药物载体胶束。
称取0.1gβ-胡萝卜素，加入2.0mL THF溶剂中，在室温、磁力搅拌条件下完全溶解，然后在室温和机械搅拌下，机械搅拌速度为1200r/min，将β-胡萝卜素溶液逐滴加入到自主装高效药物载体胶束体系中，滴加结束后继续恒温恒速搅拌10分钟。
将上面所制备得到的体系，置于超生反应器中，在输出功率25Khz，温度25℃条件下超声反应1小时，然后在35℃下旋转蒸发除有机溶剂，并加去离子水定容至100mL，保持胶束浓度不变。用0.45μm微孔滤膜过滤除去未包埋的β-胡萝卜素，得到β-胡萝卜素负载的β-葡聚糖和ε-聚赖氨酸的纳米胶束溶液，样品标号：试验002。
载体应用实施例3
称取0.5g本发明载体制备实施例3中所制备样品(即样品003)，加入100mL去离子水，充分溶解后置于超声反应槽中(输出功率25Khz，温度25℃)超声1h，得到自组装的高效药物载体胶束。
称取0.1gβ-胡萝卜素，加入2.0mL THF溶剂中，在室温、磁力搅拌条件下完全溶解，然后在室温和机械搅拌下，机械搅拌速度为1200r/min，将β-胡萝卜素溶液逐滴加入到自主装高效药物载体胶束体系中，滴加结束后继续恒温恒速搅拌10分钟。
将上面所制备得到的体系，置于超生反应器中，在输出功率25Khz，温度25℃条件下超声反应1小时，然后在35℃下旋转蒸发除有机溶剂，并加去离子水定容至100mL，保持胶束浓度不变。用0.45μm微孔滤膜过滤除去未包埋的β-胡萝卜素，得到β-胡萝卜素负载的β-葡聚糖和海藻酸钠的纳米胶束溶液，样品标号：试验003。
载体应用实施例4
称取0.5g本发明载体制备实施例4中所制备样品(即样品004)，加入100mL去离子水，充分溶解后置于超声反应槽中(输出功率25Khz，温度25℃)超声1h，得到自组装的高效药物载体胶束。
称取0.1gβ-胡萝卜素，加入2.0mL THF溶剂中，在室温、磁力搅拌条件下完全溶解，然后在室温和机械搅拌下，机械搅拌速度为1200r/min，将β-胡萝卜素溶液逐滴加入到自主装高效药物载体胶束体系中，滴加结束后继续恒温恒速搅拌10分钟。
将上面所制备得到的体系，置于超生反应器中，在输出功率25Khz，温度25℃条件下超声反应1小时，然后在35℃下旋转蒸发除有机溶剂，并加去离子水定容至100mL，保持胶束浓度不变。用0.45μm微孔滤膜过滤除去未包埋的β-胡萝卜素，得到β-胡萝卜素负载的β-葡聚糖和高分子化合物(壳聚糖:海藻酸钠:ε-聚赖氨酸＝3:2:5，质量比)的纳米胶束溶液，样品标号：试验004。
载体应用对照例1
称取0.1gβ-胡萝卜素和0.5g Span 80乳化剂(AR，分析纯)于250mL烧杯中，加去离子水至100mL，室温下机械搅拌，搅拌速度为1200r/min，搅拌1小时，得β-胡萝卜素的乳液，体系呈白色液体，样品编号：对照000。
样品测试结果
分别对以上样品：对照000、试验001至004进行如下测试。
1、安全性测试
以GB 7919-1987《化妆品安全性评价程序和方法》中所列举的测试方法为标准，进行试验样品安全性测试，主要测试项目有：急性皮肤毒性试验，急性经过口毒性试验，皮肤刺激试验，眼刺激试验，皮肤变态反应试验。测试结果如下表1所示：
表1载体应用实施例制备样品安全性测试结果
序号 测试项目 对照000 试验001 试验002 试验003 试验004
1 急性皮肤毒性试验 实际无毒 实际无毒 实际无毒 实际无毒 实际无毒
2 急性经过口毒性试验 实际无毒 实际无毒 实际无毒 实际无毒 实际无毒
3 皮肤刺激试验 0.1 0 0.2 0 0.1
4 眼刺激试验 无刺激 无刺激 轻刺激 无刺激 无刺激
5 皮肤变态反应试验 无反应 无反应 无反应 无反应 无反应
由上表1可知，无论是试验样品还是对照样品，均无安全性风险，这说明本发明所制备得超分子自组装体系用于化妆品或者皮肤给药体系是安全可靠的。
2、稳定性测试
分别取1.0mL上述对照000和试验001至004样品各1份，在室温下避光保存，在第0天、15天、30天、60天和90天取样测试，第0天即及时取样测试。使用纳米粒度仪测定其粒径和Zeta电位的变化，测试结果如下表2和表3所示：
表2载体应用实施例制备样品Zeta电位变化测试结果(单位：mV)
序号 天数 对照000 试验001 试验002 试验003 试验004
1 第0天 0 23 31 18 26
2 第15天 0 25 32 20 26
3 第30天 0 25 31 16 28
4 第60天 0 24 32 17 26
5 第90天 0 23 31 19 26
表3载体应用实施例制备样品粒径变化测试结果(单位：nm)
Figure BDA0002246535280000111
Figure BDA0002246535280000121
由以上检测数据可知，本法明所制备得样品在室温下90天时间内，各试验组样品的Zeta电位和粒径基本保持不变，且粒径一直维持在纳米级别，说明本发明所制备得样品具有良好的稳定性。
3、模拟经皮渗透性能测试
自制5个马尾松木条，规格均为0.2cm×0.2cm×2cm，水分含量为9.71％。分别取对照000和试验001至004样品2.0mL置于10mL的烧杯中，室温下将准备好的马尾松木条一段分别浸渍于各样品中，各样品的浸渍条件相同。分别在0.5分钟、1分钟、2分钟、5分钟和10分钟测量液体浸渍程度，即渗透率，结果如下表4所示：
表4载体应用实施例制备样品在马尾松木的渗透性测试结果
序号 时间(分钟) 对照000 试验001 试验002 试验003 试验004
1 0.5 8.2％ 35.6％ 50.2％ 38.9％ 45.2％
2 1 8.6％ 36.7％ 52.4％ 39.7％ 46.5％
3 2 8.9％ 38.1％ 52.8％ 40.2％ 46.8％
4 5 9.3％ 39.2％ 53.0％ 40.6％ 47.2％
5 10 9.8％ 39.9％ 53.0％ 41.1％ 47.2％
由上表4检测数据可得出，在相同的时间内，相同的条件下，本发明所制备的超分子载体系统渗透性远高于传统乳化技术所制备的乳液体系，其中以β-葡聚糖和ε-聚赖氨酸为载体包裹的β-胡萝卜素体系渗透率最高，瞬时渗透率即达到50％以上，这在产品实际应用中具有重要的意义。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种基于超分子识别自组装的药物载体系统，其是由β-葡聚糖和带有正电荷的高分子化合物自组装成的；其中，所述高分子化合物选自多糖、多肽或者多糖多肽的组合物或聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物载体系统，其特征在于，所述β-葡聚糖的相对分子量为3000～50万；优选为5000-15万，更优选为5000-5万。
3.根据权利要求1或2所述的药物载体系统，其特征在于，所述带有正电荷的高分子化合物选自壳聚糖、海藻酸钠、聚赖氨酸、聚天冬氨酸中的一种或几种；
优选地，所述壳聚糖的脱乙酰度≥90％；和/或，
所述聚赖氨酸为ε-聚赖氨酸，其分子量优选为3500-5000，更优选为3800-4200。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物载体系统，其特征在于，所述β-葡聚糖与所述带有正电荷的高分子化合物的重量比为(0.1-10):1，优选为(1-10):1，更优选为(3-10):1。
5.权利要求1-4任一项所述药物载体系统的制备方法，其特征在于，包括：
以水为溶剂，将所述β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物制成凝胶体系；冷冻、然后解冻，使所述β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物进行分子间自组装，以形成药物载体系统。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，反复冷冻、解冻1-10次，以使β-葡聚糖和所述带有正电荷的高分子化合物充分进行分子间自组装。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻在0℃～-30℃条件下进行，优选每次冷冻的时间为1-20小时；和/或，每次解冻的时间为1-20小时。
8.权利要求1-4任一项所述的药物载体系统或权利要求5-7任一项所述方法制备的药物载体系统在制备药品、化妆品或生物材料领域的应用。
9.一种组合物，其特征在于，包括：
权利要求1-4任一项所述的药物载体系统或权利要求5-7任一项所述方法制备的药物载体系统；
活性成分；
或者还包括药学上可接受的载体或赋形剂；
其中，所述活性成分优选为难溶性或者疏水性的活性药物或亲水性的药物；更优选地，所述活性成分为β-胡萝卜素、维生素A、维生素E或橙皮苷。
10.权利要求9所述组合物的制备方法，其特征在于，包括：将所述药物载体系统、活性成分、药学上可接受的载体或赋形剂混匀。
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