DE60024982T2 - Vorrichtung und verfahren zur mit ultraschall beaufschlagten strahlkristallisation - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur mit ultraschall beaufschlagten strahlkristallisation Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Kristallisationsvorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung submikrongroßer Partikel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Herstellung von gleichmäßigen, sehr kleinen Partikeln ist eine allgemeine Herausforderung in bezug auf die Verarbeitung von pharmazeutischen Substanzen. Im allgemeinen weisen kleinere Partikel zwei sehr erwünschte Eigenschaften von Pharmazeutika auf, nämlich eine höhere Bioverfügbarkeit und eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit. Im US-Patent 5 314 506 ist ein Verfahren beschrieben, das zwei Pralldüsen verwendet, um gleichmäßige Partikel zu erreichen. Die unter Verwendung der im US-Patent 5 314 506 ausgebildeten Partikel sind nur 3 μm groß, und die Mehrheit der ausgebildeten Kristalle ist im Bereich von 3 bis 20 μm.
  • Der allgemeine Prozeß, in dem diese bekannten kleinen Partikel hergestellt werden, setzt zwei Flüssigkeitspralldüsen voraus, die in einem gut bewegten Rührkolben positioniert sind, um eine hochintensive Mikrovermischung zu erreichen. An dem Punkt, wo die beiden Düsenstrahlen aufeinander treffen, besteht ein sehr hoher Übersättigungsgrad. Infolge dieser hohen Übersättigung tritt die Kristallisation in dem kleinen Mischvolumen am Prallpunkt der beiden Flüssigkeiten extrem schnell ein. Da sich am Prallpunkt ständig neue Kristalle bilden, entsteht eine sehr große Anzahl von Kristallen. Infolge der großen Anzahl von entstandenen Kristallen bleibt die durchschnittliche Größe klein, obwohl nicht alle entstandenen Kristalle klein sind.
  • Die neuartige erfindungsgemäße Vorrichtung und das diesbezügliche Verfahren verwenden Pralldüsen, um eine hochintensive Mikrovermischung im Kristallisationsprozeß zu erreichen. Der Hintergrund der hochintensiven Mikrovermischung ist ausführlich im US-Patent 5 314 506 beschrieben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine neuartige Vorrichtung und Verfahren zur Kristallisation von submikrongroßen Partikeln mit einer durchschnittlichen Größe von weniger als 1 μm, wobei das Verfahren fertige Kristalle mit einer großen Oberfläche und einer stark verbesserten Stabilität und Reinheit bereitstellt. Die reinen, großoberflächigen Partikel, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt werden, weisen eine ausgezeichnete Kristallstruktur im Vergleich zu Partikeln auf, die mit normaler Langsamkristallisation plus Verkleinerungsverfahren ausgebildet werden, die dem Fachmann bekannt sind und die die gleiche Qualität und Art der zuzuführenden Mischungen verwenden. Diese Verbesserungen der Kristallstruktur führen zu Verringerungen der Zersetzungsrate und somit zu einer längeren Lagerungslebensdauer bei dem kristallisierten Erzeugnis oder der pharmazeutischen Verbindung. Außerdem sorgt die kleinere Größe der pharmazeutischen Kristalle, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ausgebildet werden, für Kristalle mit einer höheren Bioverfügbarkeit und höherer Auflösungsgeschwindigkeit.
  • Insbesondere betreffen die neuartige erfindungsgemäße Vorrichtung und das diesbezügliche Verfahren die Hinzufügung einer Beschallungssonde zusammen mit den Pralldüsen, um eine hochintensive Mikrovermischung von Fluiden zu erreichen, um vor Beginn der Kernbildung in einem kontinuierlichen Kristallisationsprozeß eine homogene Verbindung auszubilden.
  • Die neuartige erfindungsgemäße Vorrichtung und das diesbezügliche Verfahren ermöglichen eine direkte Kristallisation von großoberflächigen, submikrongroßen Partikeln von hoher Reinheit und Stabilität.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine schematische Darstellung und zeigt ein erfindungsgemäßes Kristallerzeugungssystem, das zwei Pralldüsen 12, 14, einen Rührer 18 und eine Beschallungssonde 22, die in einem Kolben 16 positioniert ist, zeigt.
  • 2 ist eine vergrößerte Schnittansicht des in 1 mit A bezeichneten Bereichs und zeigt eine im wesentlichen diametral gegenüberliegende Positionierung der Pralldüsenspitzen und die Position der Beschallungssondenspitze in der gleichen Ebene mit den Pralldüsenspitzen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Das neuartige erfindungsgemäße Verfahren setzt die Positionierung einer Beschallungssonde oder eines Schallerzeugers in einem Kolben voraus, in dem Flüssigkeitsdüsen positioniert sind, um Fluidpralldüsenströme zu erzeugen, um vor der Kernbildung im Kristallisationsprozeß eine hochintensive Mikrovermischung der Fluide zu erreichen. Zwei oder mehr Düsen können verwendet werden, um zwei oder mehr Fluide einer Mikrovermischung zu unterziehen, obwohl bevorzugt wird, zwei Düsen zu verwenden, um die Fluide einer Mikrovermischung zu unterziehen. Ein Flüssigkeitsdüsenstrahl ist im allgemeinen ein Lösemittel, das mit einem Produkt gesättigt ist, und der andere Flüssigkeitsdüsenstrahl enthält im allgemeinen ein Anti-Solvent. Die maximale Mikrovermischung wird bewirkt, wenn zwei Pralldüsen im wesentlichen diametral zueinander positioniert sind, d. h. mit oder nahe 180° zueinander, und vorteilhafterweise 1,016 cm (0,4 Zoll) voneinander entfernt sind.
  • Wie in 1 dargestellt, weist die Pralldüsenvorrichtung eine erste Düse 12 und eine zweite Düse 14 auf, die im wesentlichen diametral zueinander in einem Kolben 16 angeordnet sind, vorzugsweise in einem Kolben von 1000 ml, in dem von einem Überkopfrührer 18 gerührt wird. Der Kolben 16 enthält eine Masse oder eine Flüssigkeit 13, die vorteilhafterweise das gleiche Material ist, wie das, das durch die zweite Düse 14 (Antisolvent) hereinkommt. Die erste Düse 12 und die zweite Düse 14 sind mit Düsenöffnungen 12a bzw. 14a versehen, die im wesentlichen 180° zueinander in einer Entfernung von 1,016 cm (0,4 Zoll) voneinander positioniert sind. Wie in 1 und deutlicher in 2 dargestellt, bildet der Zwischenraum 20, der zwischen der ersten und der zweiten Düsenöffnung 12a und 14a entsteht, einen Prallpunkt, wo das Fluid aus der ersten Düse 12 und das Fluid aus der zweiten Düse 14 aufeinander prallen und im Kolben 16 mikrovermischt werden.
  • Die Flüssigkeiten, die durch die erste und zweite Düse 12, 14 gepumpt werden, können verschiedene Lösemittelzusammensetzung haben. Ein Fluid kann eine Lösung der zu kristallisierenden pharmazeutischen Verbindung oder eine Kombination aus Lösemitteln (im allgemeinen als "Zulauflösung" bezeichnet) sein, und das andere Fluid kann ein Lösemittel oder eine Kombination aus Lösemitteln sein, die in der Lage ist, die Abscheidung der Verbindung aus der Lösung (im allgemeinen als "Antisolvent" bezeichnet), die wegen ihrer relativ niedrigen Solvatisierungseigenschaft in bezug auf diese Verbindung gewählt wird, in Gang zu setzen. Solche Lösemittel und Antisolvents können Wasser, Methanol, Ethanol, DMSO (Dimethylsulfoxid), IPA (Isopropylalkohol), DMF (Dimethylformamid) oder Aceton aufweisen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Als Alternative können die beiden Fluide, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, beide eine Lösung der pharmazeutischen Verbindung sein, die in dem gleichen geeigneten Lösemittel oder einer Kombination von Lösemitteln, aber jeweils mit einer anderen Temperatur zu kristallisieren ist, und die Kernbildung/Abscheidung kann durch eine plötzliche Temperaturreduzierung ausgelöst werden. Eine kleine Menge eines geeigneten Surfactants kann den Fluiden, die in dem Verfahren verwendet werden, hinzugesetzt werden, um die Agglomeration zu erleichtern, die während des Mikrovermischungs-Kristallisationsprozesses auftreten könnte. Geeignete Surfactants, die verwendet werden können, sind u. a. toTween 80, Cremophor A25, Cremophor EL, Pluronic F68, Pluronic F127, Brij 78, Klucel, Plasdone K90, Methocel E5 und PEG (mw 20000) und dgl., ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Eine Beschallungssonde oder ein Schallerzeuger 22, vorzugsweise eine Beschallungssonde von 20 kHz mit einer Sondenspitze 24 an einem Ende ist im Kolben 16 positioniert. Vor teilhafterweise ist die Sondenspitze 24 einer Beschallungssonde 22 während des gesamten Kristallisationsprozesses in die Kristallisationsschlämme eingetaucht. Zur Erreichung einer maximalen Effektivität ist die Sondenspitze 24 des Schallerzeugers 22 vorteilhafterweise so nahe wie möglich am Prallpunkt 20 angeordnet, wie in 2 dargestellt. In Abhängigkeit von mehreren Verarbeitungsparametern, z. B. Temperatur, Viskosität der Flüssigkeit und Feststoffgehalt u. a. kann die Sonde 24 bis zu 500 W Leistung in der Kristallisationsschlämme bereitstellen. Die Zuführung von Ultraschallenergie in unmittelbarer Nachbarschaft der Pralldüsen 12, 14 erzeugt eine mittlere Partikelgröße von weniger als 1 μm.
  • Erfindungsgemäß wird die Flüssigkeit mit einer minimalen linearen Geschwindigkeit von 12 m/s durch die erste und zweite Düse 12, 14 gepumpt. Die Flüssigkeit umfaßt ein oder mehrere Lösemittel, die eine Kombination aus einer pharmazeutischen Verbindung und einem Lösemittel und einem Antisolvent sein können, oder einfach eine Kombination aus Lösemitteln und einem Antisolvent. Wenn die beiden Düsenströme auftreten und sich auf halbem Wege zwischen dem Düsenöffnungsspitzen 12a, 14a treffen, tritt eine hochintensive Mikrovermischung auf und eine Scheibe aus Kristallisationsschlämme entsteht. In Abhängigkeit von den Lösemitteln und der/den zu verwendenden pharmazeutischen Verbindung(en) wird jeder Düsenstrom vorteilhafterweise unabhängig auf einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100 °C gehalten. Um eine gute Vermischung in dem Volumen 13 sicherzustellen, wird während des gesamten Kristdllisdtionsvorgangs unter Verwendung eines Mischers oder Rührers 18, z. B. eine Rushton-Turbine oder ein anderer Impeller mit hoher Scherkraft, obwohl die Erfindung nicht auf den Typ des verwendeten Mischers oder Rührers beschränkt ist, eine Rührgeschwindigkeit von > 300 Umdrehungen/min beibehalten. Wie in 1 dargestellt, ist der Rührer 18 im Kolben 16 mit einer ersten und zweiten Düse 12, 14 und einem Schallerzeuger 22 positioniert. Der Rührer 18 ist vorteilhafterweise nahe der ersten und zweiten Düse 12, 14 positioniert, sollte jedoch die Mikrovermischung am Prallpunkt 20 nicht behindern.
  • Die richtige Anordnung der Sondenspitze 24 des Schallerzeugers 22 im Prallpunkt 20 ist wichtig. Ein Vergleich der Anordnungen der beiden Sondenspitzen 24 hat gezeigt, daß, wenn die Sondenspitze 24 niedriger als die Düsenöffnungen 12a, 14a und somit außerhalb des Prallpunkts 20 angeordnet ist, geringfügig größere Kristalle entstehen, als wenn die Sondenspitze 24 auf der gleichen Höhe wie die Düsenöffnungen 12a, 14a und somit innerhalb des Prallpunkts 20 angeordnet ist. Beispielsweise wurde in den Versuchen 44032-006-12 und 44032-006-18, auf die nachstehend in den Beispielen Bezug genommen wird, die Sondenspitze 24 annähernd 1 Zoll unter der Höhe der Düsenöffnungen 12a, 14a positioniert. Die resultierenden Kristalle aus diesen Chargen hatten durchschnittliche Größen von 0,5164 μm und 0,5178 μm, wobei 97,499 bzw. 97,092 der Kristallen kleiner als 0,500 μm waren. Im Gegensatz dazu entstanden in dem Versuch 44032-006-27, wo die Sondenspitze 24 auf der gleichen Höhe wie die Düsenöffnungen 12a, 14a und im Prallpunkt 20 positioniert war, Kristalle mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,5129 μm, wobei 99,987% kleiner als 0,5000 μm waren.
  • Unabhängig von der Anzahl der verwendeten Düsen sollten die Düsenöffnungen so positioniert sein, daß die ausgestrahlten Fluidströme mit hoher Intensität aufprallen. Der Aufprall der Fluide ist wichtig, so daß ein plötzlicher hochturbulenter Aufschlag erzeugt wird. Somit ist es äußerst wichtig, daß, wenn zwei Düsen verwendet werden, diese so positioniert sein müssen, daß ihre Öffnungen im wesentlichen diametral zueinander sind, um einen einwandfreien Fluidaufprall zu ermöglichen.
  • Die folgenden Beispiele dienen dem Zweck der Darstellung der vorliegenden Erfindung und gelten nicht als Einschränkung in bezug auf den Schutzbereich und den Erfindungsgedanken der vorliegenden Erfindung. Es versteht sich, daß andere Ausführungsformen verwendet werden können, die im Schutzbereich und Erfindungsgedanken der Erfindung liegen, wie in den beigefügten Ansprüchen definiert.
  • Beispiel 1
  • Kristallisation von (Z-3-[1-(4-Chorophenyl)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-Dihydrofuran-2-eins
  • Versuch Nr. 42216-195
    • (1) 152,5 g der pharmazeutischen Verbindung wurden in 300 ml DMSO bei 65 bis 75 °C gelöst. 1200 ml Wasser (RO-Qualität, gefiltert) wurden auf 2 °C gekühlt. Die angereicherte Lösung und das Wasser wurden beide ummantelten Rührgefäßen zugeführt. Die entsprechenden Temperaturen der Anteile wurden durch Erwärmung oder Kühlung der Mäntel beibehalten. Die Prozeßfluide wurden durch die Zuführleitungen in Zirkulation versetzt, um konstante Temperaturen und Durchflußraten zu erreichen.
    • (2) 300 ml Wasser (RO-Qualität, gefiltert) wurden in das Prallgefäß eingebracht. Die Manteltemperatur wurde während der gesamten Kristallisation auf 2 °C gehalten.
    • (3) Mit dem mechanischen Rührer und einer Beschallungsleistung auf maximalem Pegel wurden die Lösungs- und Wasserstrahlen bei einer Masseflußrate von 1:4 zum Aufprall gebracht. Die Durchflußrate der angereicherten Lösung durch eine Düse von 0,508 cm (0,20 Zoll) war 0,18 kg/min und die Wasserdurchflußrate durch eine Düse von 0,1016 cm (0,040 Zoll) war 0,72 kg/min.
    • (4) Nach Beendigung der Kristallisation wurde das Produkt gefiltert und mit annähernd 100 ml Wasser (RO-Qualität, gefiltert) gewaschen. Der Filterkuchen wurde im Vakuum bei 70 °C getrocknet, bis er trocken war. Die Ausbeute ist 89,4%, ausgenommen 24,19 g, die aus dem Lösungsgefäß und den Zirkulationsleitungen rückgewonnen wurden.
    • (5) Das Trockenprodukt wurde zerkleinert, indem es ein Sieb mit einer Massengröße von 80 durchlief. API-Sprühversuche ergaben eine mittlere Partikelgröße von 0,54 μm mit 95% der Partikel unter 0,94 μm.
  • Zusammenfassung von Versuchen mit BMS-225969
    Figure 00080001
  • Beispiel 2
  • Kristallisation von [R-(R*,R*)]-4-[2-[(2,4-Difluorphenyl)-2-Hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)propyl-4-Thiazolyl]benzonitril]
  • Versuch Nr. 42216-027
    • (1) 50 g der pharmazeutischen Verbindung wurden in 150 ml DMSO bei 70 °C gelöst, und die Lösung wurde poliergefiltert. 1000 ml Wasser (RO-Qualität, gefiltert) wurden auf 20 °C gehalten. Die angereicherte Lösung und das Wasser wurden beide ummantelten Rührgefäßen zugeführt. Die entsprechenden Temperaturen der Anteile wurden durch Erwärmung oder Kühlung der Mäntel beibehalten. Die Prozeßfluide wurden über Zulaufleitungen in Zirkulation versetzt, um konstante Temperaturen und Durchflußraten zu erreichen.
    • (2) 300 ml Wasser (RO-Qualität, gefiltert) wurden durch das Prallgefäß eingebracht. Die Manteltemperatur wurde während der gesamten Kristallisation auf 20 °C gehalten.
    • (3) Mit dem mechanischen Rührer und der Beschallungsleistung auf maximalem Pegel wurden die Lösungs- und Wasserstrahldüsen mit einer Massendurchflußrate von 1:4 zum Aufprall gebracht. Die Durchflußrate der Lösung durch eine Düse von 0,508 cm (0,020 Zoll) ist 0,18 kg/min, und die Wasserdurchflußrate durch eine Düse von 1,016 cm (0,040 Zoll) ist 0,72 kg/min.
    • (4) Nach Beendigung der Kristallisation wurde das Produkt gefiltert und mit 2 1 Wasser (RO-Qualität, gefiltert) ge waschen. Der Filterkuchen wurde im Vakuum bei 70 °C getrocknet, bis er trocken war.
    • (5) Das Trockenprodukt wurde zerkleinert, indem es ein Sieb mit einer Maschengröße 80 passierte. API-Sprühversuche ergaben eine mittlere Partikelgröße von 0,5324 μm mit 95% der Partikel unter 0,8321 μm.
  • Figure 00090001

Claims (17)

  1. Verfahren zur Kristallisation einer pharmazeutischen Verbindung mit: Positionieren einer Spitze einer Beschallungssonde in einem Zwischenraum, der zwischen zwei oder mehr Fluiddüsen gebildet wird, die so positioniert sind, daß Fluiddüsenströme, die aus den Fluiddüsen austreten, in dem Zwischenraum aufprallen, wobei ein Punkt hoher Turbulenz am Aufschlagpunkt der Fluidströme entsteht, wobei jeder der Fluidströme eine ausreichende lineare Geschwindigkeit hat, um vor der Kernbildung eine hochintensive Mikrovermischung der Lösung zu erreichen, wobei die Beschallungssonde Ultraschallenergie in unmittelbarer Nachbarschaft der Fluidprallströme bereitstellt, um Kernbildung und die direkte Erzeugung von kleinen Kristallen zu bewirken, wobei mindestens 95% der Kristalle einen Durchmesser von weniger als 1 μm haben.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zwei Fluiddüsen verwendet werden, wobei die erste Fluiddüse zum Befördern eines ersten Fluidstroms vorgesehen ist, wobei der erste Fluidstrom eine Kombination aus Dimethylsulfoxid (DMSO) und der pharmazeutischen Verbindung aufweist, und die zweite Fluiddüse zum Befördern eines zweiten Fluidstroms vorgesehen ist, wobei der zweite Fluidstrom Wasser aufweist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die erste und zweite Fluiddüse im wesentlichen einander diametral zueinander liegen, so daß der erste und zweite Fluidstrom aufeinander prallen, um einen hochintensiven Aufschlag zu erreichen.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei mindestens einer der Fluidströme ein Surfactant aufweist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Verbindung aus (Z)-3-[1-(4-Chorophenyl)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-Dihydrofuran-2-eins und [R-(R*,R*)]-4-[2- [(2,4-Difluorphenyl)-2-Hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)propyl-4-thiazolyl]benzonitril] gewählt ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei jeder Düsenstrom unabhängig eine Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis 100 °C hat.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei im wesentlichen alle Kristalle einen Durchmesser haben, der kleiner oder gleich 1 μm ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Zwischenraum, der zwischen den Fluiddüsen entsteht, 1,016 cm (0,4 Zoll) ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Spitze der Beschallungssonde in dem Zwischenraum in der gleichen Ebene mit den Fluiddüsen und an dem Punkt positioniert ist, wo die Fluidströme aus den Fluiddüsen aufeinander prallen.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Beschallungssonde eine Leistung in einem Bereich zwischen 30 und 150 W bereitstellt.
  11. Kristallisationsvorrichtung zur Erzeugung von submikrongroßen Partikeln, die aufweist: einen Kristallisationskolben; zwei oder mehr Fluidpralldüsen, einen Rührer und eine Beschallungssonde mit einer Sondenspitze, wobei die Pralldüsen, der Rührer und die Beschallungssonde in dem Kristallisationskolben positioniert sind, wobei die Pralldüsen im wesentlichen diametral zueinander positioniert sind, und die Beschallungssonde nahe den Pralldüsen positioniert ist, so daß die Sondenspitze zwischen den Pralldüsen und auf der gleichen Höhe wie diese positioniert ist.
  12. Kristallisationsvorrichtung nach Anspruch 11, wobei die Vorrichtung zwei Fluidpralldüsen aufweist, wobei die erste Fluiddüse zum Befördern eines ersten Fluidstroms vorgesehen ist, wobei der erste Fluidstrom eine Kombination aus Dimethylsulfoxid (DMSO) und einer pharmazeutischen Verbindung aufweist, und die zweite Fluiddüse zum Befördern eines zweiten Fluidstroms vorgesehen ist, wobei der zweite Fluidstrom Wasser aufweist.
  13. Kristallisationsvorrichtung nach Anspruch 12, wobei die erste und zweite Fluiddüse im wesentlichen einander diametral zueinander liegen, so daß der erste und zweite Fluidstrom aufeinander prallen, um einen hochintensiven Aufschlag zu erreichen.
  14. Kristallisationsvorrichtung nach Anspruch 11, wobei der Rührer eine Rührgeschwindigkeit von > 300 Umdrehungen/min ermöglicht, die während des gesamten Kristallisationsprozesses beibehalten wird.
  15. Kristallisationsvorrichtung nach Anspruch 11, wobei die Beschallungssonde eine Sonde von 20 kHz ist.
  16. Kristallisationsvorrichtung nach Anspruch 15, wobei die Beschallungssonde eine Leistung an den ersten und zweiten Fluidstrom in dem Kolben im Bereich von 30 bis 50 W abgibt.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Verbindung aus (Z)-3-[1-(4-Chorophenyl)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)methylen]-Dihydrofuran-2-eins oder [R-(R*,R*)]-4-[2-[(2,4-Difluorphenyl)-2-Hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)propyl-4-thiazolyl]benzonitril] gewählt ist.
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