FI111688B - Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111688B FI111688B FI956227A FI956227A FI111688B FI 111688 B FI111688 B FI 111688B FI 956227 A FI956227 A FI 956227A FI 956227 A FI956227 A FI 956227A FI 111688 B FI111688 B FI 111688B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- att
- eller
- förfarande enligt
- och
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
111688
Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen val mistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee terapeuttista insuliinivalmistetta, joka soveltuu sisäänhengitykseen.
Insuliini näyttelee keskeistä osaa hiilihydraatti-, rasva- ja proteiiniaineenvaihdunnan sääntelyssä kehossa. Diabetes melli-10 tus (josta käytetään yleisesti yksinkertaista nimitystä sokeri tauti) on tauti, jolle on tunnusomaista aineenvaihdunnan, erityisesti glukoosiaineenvaihdunnan sääntelyn puute. Normaaleissa yksilöissä glukoositasojen kohoaminen veressä (kuten se, joka tapahtuu välittömästi syömisen jälkeen) laukaisee haiman saare-15 kebetasolut erittämään insuliinia, peptidihormonia, verenkier toon. Insuliini kiinnittyy insuliinireseptoreihin, joita sijaitsee lukuisissa solutyypeissä, varsinkin lihassoluissa ja viestittää siten soluille, että ne lisäsivät glukoosin yhtey-tysnopeutta soluihin. Kun veren glukoosi palautuu normaaleille 20 hypähdystä edeltäneille tasoille, myös insuliinin määrä veressä laskee. Ilman insuliinia veren glukoositasot nousisivat aivan liian korkeiksi (tila, jota kutsutaan veren liikasokerisuudek-: si) , joka voi mahdollisesti johtaa kuolemaan. Liian suuri määrä : insuliinia aiheuttaa epänormaalin alhaiset veren glukoositasot .’25 (veren vähäsokerisuus), mikä on myös vaarallista ja mahdolli- • · · sesti kohtalokasta. Normaalilla yksilöllä sisäänrakennetut ai-;;/ neenvaihduntasilmukat, jotka säätelevät insuliinin erittymistä ’·’ ’ ja sen poistumista elimistön kierrosta, estävät sekä liikasoke- risuus- että vähäsokerisuustilojen esiintymisen.
I ’,’30 ί..,·' Diabetes mellitus on tauti, joka vaivaa noin 3 %:a väestöstä .·. : Ruotsissa. Näistä 3 %:sta noin 20 % kärsii sokeritautityypistä • » t I ja muut kärsivät sokeritautityypistä II. Sokeritautityyppi I tai insuliinista riippuva diabetes mellitus (IDDM) alkaa taval- • ’,’35 lisesti lapsuudessa. Sille on tunnusomaista haiman betasolujen surkastuminen, mikä johtaa insuliinituotannon vähenemiseen tai lakkaamiseen ja jättää potilaan hengissä pysyäkseen riippuvaiseksi ulkosyntyisestä insuliinista.
2 111688
Yleisempi sokeritautityyppi II tai insuliinista riippumaton diabetes mellitus (NIDDM) esiintyy yleensä yli 40-vuotiailla potilailla. Näillä potilailla voi ainakin alussa olla normaa-5 lit, jopa korkeat insuliinitasot veressä, mutta heillä on epä normaalin alhainen insuliinista riippuva solujen glukoosiyhtey-tysnopeus. Vaikka tyypin II sokeritautia voidaan usein hoitaa ohjaamalla potilaan ruokavaliota, ulkosyntyisen insuliinin antaminen potilaan betasolujen erittämän insuliinin täydentämi-10 seksi saattaa myös osoittautua välttämättömäksi.
Insuliinia ei voida antaa suun kautta tehokkaina annoksina, koska entsyymit mahasuolialueella ja mahalaukun alhainen OH hajottavat sen nopeasti ennen kuin se kykenee saavuttamaan veren-15 kierron. Standardiantamismenetelmä on insuliinin isotonisen liuoksen ihonalainen ruiske, jonka potilas tavallisesti itse antaa. Ruiskeen välttämättömyys aiheuttaa suuren määrän epämukavuutta ja hankaluutta monille taudista kärsiville ja ruiskeen pistokohdassa voi tapahtua paikallisia reaktioita. Lisäksi 20 ruiskeena annetulla insuliinilla on epänormaali, ei-fysiolo- ginen pitoisuusprofiili plasmassa. Tämä epänormaali pitoi-suusprofiili plasmassa on epämieluisa ja lisää sivuvaikutusten ; j vaaraa sokeritaudin pitkäaikaisen hoidon yhteydessä.
, ',25 Näistä haitoista johtuen on olemassa tarvetta insuliinille, jo- • · .*,! ka on muodossa, joka on annettavissa muulla tavoin kuin ruis- '!!,* keena. Yritettäessä valmistaa tällaisia insuliinin eri muotoja * ’ on tehty erilaisia ehdotuksia. On esimerkiksi ehdotettu tuot teita annettavaksi nenän, peräsuolen ja poskiontelon kautta ja : .”30 paljon ponnisteluja on keskitetty nenän kautta annettaviin tuotteisiin. Nenän kautta antaminen on kuitenkin ongelmallista .·. : ja se sallii vain hyvin vähäisen biologisen käytettävyyden.
,··, Elimistölle aktiivisten lääkkeiden antaminen keuhkojen kautta ' on saavuttanut kasvavaa mielenkiintoa viime vuosina ja eräisiin : .'35 tutkimuksiin on sisältynyt insuliinin antaminen keuhkojen kaut- ’"* ta. Useimmat näistä koskevat liuoksia tai suspensioita, joita annetaan keuhkoihin esimerkiksi sumuttimilla ja paineistetuilla 3 111688 mitatun annoksen höyryhengityslaitteilla ja ne kaikki ovat saavuttaneet vain rajoitettua menestystä.
Nyt on havaittu, että insuliinia voidaan sisällyttää sisäänhen-5 gitykseen tarkoitettuun kuivaan pulverivalmisteeseen, joka si sältää myös ainetta, joka tehostaa insuliinin absorboitumista keuhkoihin, josta valmisteesta insuliinia voi absorboitua terapeuttisesti hyväksyttävällä nopeudella ja määrällä. Sanonnalla "tehostaa absorboitumista" tarkoitetaan, että elimistön kierto-10 kulkuun tehosteen läsnä ollessa absorboituva insuliinimäärä on suurempi kuin määrä, joka absorboituu ilman tehostetta.
Näin on keksitty itsenäisen patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä insuliinin kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi. Epä-15 itsenäisissä vaatimuksissa esitetään keksinnön eräitä edullisia suoritusmuotoj a.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan tämän vuoksi terapeuttinen valmiste, joka sisältää aktiivisina yhdisteinä (A) 20 insuliinia ja (B) ainetta, joka tehostaa insuliinia absorboi tumista hengityselinten alaosassa, joka valmiste on kuivan pul-verin muodossa, joka soveltuu höyryhengitykseen ja jossa vähin-. j tään 50 % aktiivisten yhdisteiden kokonaismassasta koostuu (a) : primäärihiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikro- /,25 nia, esimerkiksi välillä 0,01 - 10 mikronia ja edullisesti vä- .Iillä 1-6 mikronia tai (b) mainittujen hiukkasten kasau- tumista, ja jossa (B) on sappihapon suola tai sappihapon suolan • ’ ’ johdannainen, fosfolipidi (edellyttäen, että jos se on kaksois- ketjuinen fosfolipidi, fosfolipidin kunkin ketjun pituus on 8 : .‘30 tai alle 8 hiiliatomia), alkyyliglykosidi, syklodekstriini tai ·,,,’ sen johdannainen tai rasvahapon suola.
.··, Esillä olevan keksinnön terapeuttinen valmiste voi sisältää vain mainittuja aktiivisia yhdisteitä tai se voi sisältää muita : .*35 aineita, kuten farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta. Tä- mä kantoaine voi suureksi osaksi koostua hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia niin, että vähintään 50 % tuloksena olevasta pulverista kokonaisuudessaan koostuu valin- < 111688 naisesti kasautuneista primäärihiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia; vaihtoehtoisesti kantoaine voi koostua suureksi osaksi paljon suuremmista hiukkasista ("karkeat hiukkaset") niin, että "järjestäytynyt seos" voi muodostua ak-5 tiivisten yhdisteiden ja mainitun kantoaineen välillä. Järjes täytyneessä seoksessa, joka tunnetaan vaihtoehtoisesti interaktiivisena tai tarttuvana seoksena, hienojakoiset lääkehiukkaset (tässä keksinnössä aktiiviset yhdisteet) ovat melko tasaisesti jakautuneet karkeiden täyteainehiukkasten pinnalle (tässä kek-10 sinnössä farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine). Edullisesti tällaisessa tapauksessa aktiiviset yhdisteet eivät ole kasautumien muodossa ennen järjestäytyneen seoksen muodostumista. Karkeiden hiukkasten halkaisija voi olla yli 20 mikronia, kuten yli 60 mikronia. Näiden alarajojen yläpuolella karkeiden hiuk-15 kasten halkaisijalla ei ole kriittistä merkitystä, joten eri laisia karkeita hiukkaskokoja voidaan haluttaessa käyttää kulloisenkin kokoonpanon käytännön vaatimusten mukaisesti. Järjestäytyneessä seoksessa karkeiden hiukkasten ei vaadita olevan samaa kokoa, mutta karkeat hiukkaset voivat edullisesti olla 20 samaa kokoa järjestäytyneessä seoksessa. Karkeiden hiukkasten halkaisija on edullisesti 60 - 800 mikronia.
Erikoistoteutusmuodossaan tämä keksintö kohdistuu tämän vuok- : si terapeuttiseen valmisteeseen, joka koostuu insuliinista ja .25 aineesta, joka tehostaa insuliinin absorboitumista hengitys- * ! elinten alaosassa, joka valmiste on kuivan pulverivalmisteen muodossa, joka soveltuu höyryhengitykseen ja josta vähintään ’· ’ 50 massa-% koostuu (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista; : .‘30 muussa erikoistoteutusmuodossa tämä keksintö kohdistuu tera- peuttiseen valmisteeseen, joka koostuu insuliinista, ainees-: ta, joka tehostaa insuliinin absorboitumista hengityselinten ,·*·. alaosassa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantoaineesta, '* joka valmiste on kuivan pulverin muodossa, joka soveltuu si- : .*35 säänhengitykseen ja josta vähintään 50 massa-% koostuu (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista; ja vielä muussa erikoistoteutusmuodossa tämä keksintö kohdistuu terapeuttiseen 5 111688 valmisteeseen, joka sisältää aktiivisina yhdisteinä (A) insuliinia ja (B) ainetta, joka tehostaa insuliinin absorboitumista hengityselinten alaosassa ja jossa vähintään 50 % aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu 5 hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, joka valmiste on kuivan pulverivalmisteen muodossa, joka soveltuu sisäänhengi-tykseen ja jossa järjestäytynyt seos voi olla muodostunut aktiivisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kan-10 toaineen välille.
Edullisesti vähintään 60 %, kuten vähintään 70 % tai vähintään 80 % ja edullisemmin vähintään 90 % aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu hiukkasista, joiden halkaisija 15 on alle noin 10 mikronia, tai tällaisten hiukkasten kasautumis ta ja kun kuiva pulverivalmiste sisältää muuta kantoainetta kuin sitä, jota järjestäytynyttä seosta haluttaessa käytetään, edullisesti vähintään 60 %, kuten vähintään 70 % tai vähintään 80 % ja edullisemmin vähintään 90 massa-% koko kuivasta pulve-20 rista koostuu hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia, tai tällaisten hiukkasten kasautumista.
(| Vaikka sisäänhengitykseen tarkoitettu kuiva pulveri, olipa sii- : nä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai ei, voi si- •.25 sältää edellä mainittujen hiukkasten kasautumia, sisäänhen- ! gityshetkellä kaikkien kasautumien tulee olla oleellisesti ha jotettuja osiinsa, jolloin saadaan pulveri, josta vähintään * 50 % koostuu hiukkasista, joiden halkaisija on korkeintaan 10 mikronia. Kasautumat voivat olla tulosta hallitusta agglome-: .'30 rointiprosessista tai ne voivat yksinkertaisesti olla tulosta ·,,,· pulverihiukkasten läheisestä kosketuksesta toisiinsa. Kummas- : sakin tapauksessa on olennaista, että kasautumat kyetään ha- ,1·1, jottamaan esim. mekaanisin keinoin sisäänhengityslaitteessa tai "·’ muulla tavoin edellä mainituiksi hiukkasiksi. Kasautumia ei : .’35 yleensä edullisesti muodosteta järjestäytyneeseen seokseen.
Järjestäytyneen seoksen kyseessä ollen aktiiviset yhdisteet tulisi vapauttaa suurista hiukkasista edullisesti sisäänhengityk-sessä joko mekaanisin keinoin höyryhengityslaitteessa tai yk- 6 111688 sinkertaisesti sisäänhengityksen vaikutuksesta tai muilla keinoin, jolloin aktiiviset yhdisteet saostuvat hengityselinten alaosaan ja kantoainehiukkaset suuhun.
5 Esillä olevassa keksinnössä voidaan käyttää mitä tahansa bio logisesti aktiivista insuliinin muotoa tai johdannaista. Esimerkiksi naudan, sian tai biosynteettistä tai puolisynteettistä ihmisen insuliinia tai ihmisen insuliinin biologisesti aktiivista johdannaista ("modifioitu insuliini"), jossa on esimer-10 kiksi tiettyjä aminohapposubstituutioita, kuten Brange et ai.
ovat selostaneet julkaisussa "Diabetes Care" 13:923, 1990, voidaan käyttää. Modifioituja insuliineja on kehitetty eri ominaisuuksien parantamiseksi, esimerkiksi stabiilisuuden parantamiseksi tai parannetun farmakokineettisen profiilin antamiseksi 15 sille (ts. parannettu absorptioprofiili epiteelikalvojen läpi).
Insuliinilla tulee olla alhainen sinkkipitoisuus, sillä sinkki pienentää insuliinin liukoisuutta, todennäköisesti pienentäen absorptionopeutta ja myös koska sinkki saattaa muodostaa epämieluisia liukenemattomia sakkoja joidenkin esillä olevassa 20 keksinnössä käytettävien tehosteaineiden kanssa. Lisäksi insu liinin tulisi olla kuivan pulverin muodossa, joka liukenee nopeasti vesiliuokseen.
| Aine (B), joka tehostaa insuliinin absorboitumista keuhkoissa •,25 ja josta käytetään jäljempänä nimitystä tehoste, toimii paran taen absorboitumista epiteelisolujen kerroksen läpi hengityselinten alaosassa ja viereisiin keuhkojen verisuonistoon. Tehoste voi suorittaa tämän millä tahansa useista mekanismeista: 1 t · -'30 (1) Insuliinin solujen ulkopuolisen läpäisevyyden tehostaminen aiheuttamalla rakenteellisia muutoksia epiteelisolujen välisis-| sä tiukoissa kosketuskohdissa.
7 111688 (2) Insuliinin solujen sisäisen läpäisevyyden tehostaminen vaikuttamalla solukalvon proteiini- tai lipidiaineosiin tai uuttamalla niitä ja häiritsemällä siten solukalvon yhtenäisyyttä .
5 (3) Tehosteen ja insuliinin välinen vuorovaikutus, joka parantaa insuliinin liukenevuutta vesiliuokseen. Tämä voi tapahtua estämällä insuliinikasautumien (dimeerien, trimeerien, heksameerien) muodostuminen tai liuottamalla insuliinimole- 10 kyylejä tehosteen miselleihin.
(4) Keuhkon rakkuloita ja tiehyitä peittävän limakalvon viskositeetin alentaminen tai liuottaminen, jolloin epiteelin pinta paljastuu insuliinin suoralle absorboitumiselle.
15
Tehosteet voivat toimia vain yhdessä edellä esitetyllä mekas-nimilla tai kahdella tai usemmilla. Tehoste, joka toimii useilla mekanisemei11a, edistää todennäköisemmin insuliinin tehokasta absorboitumista kuin sellainen, joka käyttää vain 20 yhtä tai kahta. Esimerkiksi pinta-aktiiviset aineet ovat tehosteiden luokka, jonka arvellaan toimivan kaikilla neljällä edellä luetellulla mekanismilla. Pinta-aktiiviset aineet ovat amfifiilisia molekyylejä, joissa on sekä lipofiilinen että hydrofiilinen ryhmitys tasapainon vaihdellessa näiden kahden : · 25 ominaisuuden välillä. Jos molekyyli on hyvin lipofiilinen, aineen liukoisuus veteen saattaa rajoittaa sen käyttökelpoi-suutta. Jos kuitenkin hydrofiilinen osa on ylivoimaisesti ; vallitseva, molekyylin pinta-aktiiviset ominaisuudet saatta- vat olla minimaaliset. Tämän vuoksi ollakseen tehokas pinta-30 aktiivisella aineella on oltava tarkoituksenmukainen tasapaino riittävän liukoisuuden ja riittävän pinta-aktiivisuuden , . välillä.
’ Toinen pinta-aktiivisen aineen ominaisuus, jolla saattaa olla \:35 merkitystä, on pinta-aktiivisen aineen nettovaraus keuhkoissa ; vallitsevalla pH-arvolla (noin 7,4). Insuliinin isoelektrinen pH on 5,5. Kun pH on 7,4, insuliinilla on negatiivinen netto- • » 111688 8 varaus. Tämä johtaa sähköstaattiseen hylkimiseen insuliinirao-lekyylien välillä, mikä vuorostaan estää kasautumista ja siten parantaa liukoisuutta. Jos myös pinta-aktiivinen aine on negatiivisesti varautunut, mutta kykenee vaikuttamaan insu-5 liiniin esimerkiksi hydrofobisten vaikutusten avulla, insu- liinimolekyylien kesken tapahtuu lisähylkimistä. Tämän vuoksi anionisella pinta-aktiivisella aineella on se lisäetu (verrattuna niihin, joilla on neutraali tai positiivinen nettova-raus fysiologisella pH-arvolla), että se parantaa absorboitu-10 mistä auttamalla stabiloimaan insuliinin monomeeritilaa.
Useita eri yhdisteitä, jotka ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia tehosteina tämän keksinnön menetelmissä, testattiin rotilla, kuten jäljempänä esimerkissä 5 kuvataan. Muita ai-15 neita, joilla on tunnetut absorboitumista parantavat ominaisuudet tai fysikaaliset ominaisuudet, jotka tekevät niistä todennäköisiä ehdokkaita käytettäväksi tämän keksinnön menetelmässä, voidaan helposti testata siihen normaalisti perehtyneen toimesta in vivo-määrityksen tai vaihtoehtoisesti esi-20 merkissä 6 kuvatuin in vitro-määrityksiin.
On mahdollista, että kahden tai useampien tehosteaineiden yhdistelmä antaa myös tyydyttävät tulokset. Tällaisen yhdistelmän käytön tämän keksinnön menetelmässä katsotaan kuuluvan • 25 tämän keksinnön piiriin.
Tämän keksinnön menetelmissä hyödyllinen tehoste yhdistää insuliinin absorboitumisen tehokkaan parantamisen (1) myrkyt-• tömyyteen käytetyillä väkevyyksillä ja (2) hyviin pulve- 30 riominaisuuksiin, ts. tahmean tai vahamaisen konsistenssin puuttumiseen kiinteässä tilassa. Annetun aineen myrkyllisyys voidaan testata standardikeinoin, kuten MTT-määrityksellä, : kuten on esitetty esimerkiksi julkaisussa Int. J. Pharm., 65 ‘ ’ (1990), 249 - 259. Annetun aineen pulveriominaisuuksista ,·35 voidaan vakuuttautua aineesta julkaistujen tietojen perus-teella tai kokemusperäisesti.
I · 9 111688
Eräs hyvin lupaava tehostetyyppi on rasvahapon suola. On havaittu, että sellaisten tyydyttyneiden rasvahappojen natrium-suolat, joiden hiiliketjun pituus on 10 (ts. natriumkapraat-ti), 12 (natriumlauraatti) ja 14 (natriummyristaatti), toimi-5 vat hyvin tämän keksinnön menetelmässä. Kapriinihapon kalium-ja lysiinisuolojen on myös havaittu oleva tehokkaita tämän keksinnön menetelmässä. Jos hiiliketjun pituus on alle noin 10, pinta-aktiivisen aineen pinta-aktiivisuus saattaa olla liian alhainen ja jos ketjun pituus on suurempi kuin noin 14, 10 rasvahapposuolan huonontunut liukoisuus veteen rajoittaa sen käyttökelpoisuutta.
Kaikkein edullisimmin esillä olevassa keksinnössä aine, joka tehostaa insuliinin absorboitumista hengityselinten alaosas-15 sa, on natriumkapraatti.
Tämän vuoksi erityisen edullisessa toteutusmuodossa tämä keksintö kohdistuu terapeuttiseen valmisteeseen, joka sisältää aktiivisina yhdisteinä (A) insuliinia ja (B) natriumkapraat-20 tia, ja joka on kuivan pulverin muodossa, joka soveltuu si-säänhengitykseen ja jossa vähintään 50 % aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu (a) primäärihiuk-kasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia, esimerkiksi välillä 0,01 - 10 mikronia ja edullisesti välillä 1-6 • 25 mikronia, tai (b) tällaisten hiukkasten kasautumista? erityi sesti tässä erityisen edullisessa toteutusmuodossa tämä kek- • sintö kohdistuu: terapeuttiseen valmisteeseen, joka sisältää insuliinia ja ·’, 30 natriumkapraattia ja joka valmiste on kuivan pulverin muodossa, joka soveltuu sisäänengitykseen ja josta vähintään 50 massa-% koostuu (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista; , :35 terapeuttiseen valmisteeseen, joka sisältää insuliinia, nat riumkapraattia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainet-ta, joka valmiste on kuivan pulverin muodossa, joka soveltuu 10 111688 sisäänhengitykseen ja josta vähintään 50 massa-% koostuu (a) hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia tai (b) mainittujen hiukkasten kasautumista; ja terapeuttiseen valmisteeseen, joka sisältää aktiivisina yhdisteinä (A) insu-5 liinia ja (B) natriumkapraattia, ja jossa vähintään 50 % aktiivisten yhdisteiden (A) ja (B) kokonaismassasta koostuu hiukkasista, joiden halkaisija on alle noin 10 mikronia, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, joka valmiste on kuivan pulverivalmisteen muodossa, joka soveltuu sisäänhen-10 gitykseen, ja jossa järjestäytynyt seos on voinut muodostua aktiivisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen välille.
Erilaiset vastaionit voivat muuttaa tyydyttyneen rasvahap-15 posuolan liukoisuutta veteen siten, että tehoste, jonka hii-liketjun pituus on muu kuin 10 - 14, osoittautuisi jopa vielä edullisemmaksi kuin jäljempänä nimenomaisesti mainitut tehosteet. Tyydyttymättömien rasvahappojen suolat voivat myös olla hyödyllisiä esillä olevassa keksinnössä, sillä ne ovat veteen 20 liukenevampia kuin tyydyttyneiden rasvahappojen suolat ja niillä voi tämän vuoksi olla suurempi ketjunpituus kuin viimemainituilla ja ne voivat silti säilyttää liukoisuuden, joka on välttämätön insuliinin absorboitumisen menestykselliselle tehosteelle.
• 25
Sappihapon suolojen ja niiden johdannaisten hyödyllisyyttä tehosteina testattiin esillä olevan keksinnön menetelmässä. Kaikki testatut yhdisteet (ursodeoksikolaatin, taurokolaatin, ( glykokolaatin ja taurodihydrofusidaatin natriumsuolat) paran- ,:.30 tavat tehokkaasti insuliinin absorboitumista keuhkoissa.
Myös fosfolipidejä testattiin tehosteina. Havaittin, että yksiketjuinen fosfolipidi (lysofosfatidyylikoliini) oli tehokas edistäjä, kun taas kaksi kaksoisketjuista fosfolipidiä , :35 (dioktanoyylifosfatidyylikoliini ja didekanoyylifosfatidyyli- koliini) eivät sitä olleet. Tämä voidaan selittää sillä, että kaksoisketjuiset fosfolipidit ovat paljon niukkaliukoisempia 11 111688 veteen kuin niiden yksiketjuiset vastineensa? on kuitenkin kohtuullista odottaa, että ketjunpituudeltaan pienemmät kak-soisketjufosfolipidit, joiden vesiliukoisuus on parempi kuin niiden pitempiketjuisilla vastineillaan, ovat käyttökelpoisia 5 tehosteina esillä olevassa keksinnössä, joten sekä yksi- että kaksoisketjuisia fosfolipidejä voidaan käyttää.
Erästä glykosidia, oktyyliglukopyranosidia testattiin tehosteena esillä olevassa keksinnössä ja sillä havaittiin olevan 10 eräitä absorboitumista tehostavia ominaisuuksia. Muilla al-kyyliglykosideilla, kuten tioglukopyranosideilla ja maltopy-ranoisideilla odottaisi myös olevan absorboitumista tehostavia ominaisuuksia esillä olevan keksinnön menetelmissä.
15 Syklodekstriinit ja niiden johdannaiset parantavat tehokkaasti insuliinin absorboitumista nenän kautta ja ne saattavat toimia samalla tavoin keuhkoissa. Dimetyyli-B-syklodekst-riiniä on testattu esillä olevan keksinnön menetelmässä ja sillä on havaittu olevan absorboitumista tehostava vaikutus.
20
Muita potentiaalisesti käyttökelpoisia pinta-aktiivisia aineita ovat natriumsalisylaatti, natriura-5-metoksisalisylaatti ja luonnossa esiintyvät pinta-aktiiviset aineet, kuten gly-kyrritsiinihapon suolat, saponiiniglykosidit ja asyylikarni-: 1· 25 tiinit.
Ionimuotoisille tehosteille (esim. edellä kuvatuille anioni-. sille pinta-aktiivisille aineille) vastaionin luonne saattaa ; olla tärkeä. Kulloinkin valittu vastaioni saattaa vaikuttaa 30 tehosteen tai minkä tahansa tehostetta sisältävän kokoonpanon pulveriominaisuuksiin, liukoisuuteen, stabiilisuuteen, hygroskooppisuuteen ja paikalliseen/elimistön myrkyllisyyteen. Se • saattaa myös vaikuttaa sen insuliinin stabiilisuuteen ja/tai * liukoisuuteen, johon se yhdistetään. Yleensä odotetaan, että : -,:35 yksiarvoiset metallikationit, kuten natrium-, kalium-, li- tium-, rubidium- ja kesiumionit ovat hyödyllisiä anionisten • , tehosteiden vastaioneina. Ammoniakki ja orgaaniset amiinit · 12 111688 muodostavat toisen kationien luokan, jonka odotetaan olevan tarkoituksenmukainen käytettäväksi anionisten tehosteiden kanssa, joissa on karboksyylihapporyhmitys. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista amiineista ovat eteanoliamiini, die-5 tanoliamiini, trietanoliamiini, 2-amino-2-metyylietyyliamii-ni, betaiinit, etyleenidiamiini, N,N-dibentsyylietyleenitetra-amiini, arginiini, heksametyleenitetra-amiini, histidiini, N-metyylipiperidiini, lysiini, piperatsiini, spermidiini, spermiini ja tris(hydroksimetyyli)aminometaani.
10
Koska insuliinin absorboitumisen tehokasta paranemista keuhkoissa havaittiin lukuisilla testatuilla tehosteilla, arvellaan, että löytyy monia muita, jotka myös toimivat tällä tavoin. Tärkkelysmikropallot parantavat tehokkaasti nenäkalvo-15 jen kautta annetun insuliinin biologista käytettävyyttä ja niitä testattiin tehosteena tämän keksinnön menetelmissä. Vaikka niillä osoittautui olevan vain vähäistä käyttöä lääkkeen antamisessa keuhkojen kautta tässä käytetyllä eläinmallilla, arvellaan, että tämä johtui pääasiassa teknisistä vai-20 keuksista, jotka jos ne voitetaan, saattavat johtaa menestykselliseen lääkkeen antamiseen keuhkojen kautta. Kelaattorit ovat eräs tehosteiden luokka, joiden arvellaan toimivan sitomalla kalsiumioneja. Koska kalsiuraionit auttavat säilyttämään solujen välisen tilan dimensioita ja lisäksi pienentävät in-• 25 suliinin liukoisuutta, näiden ionien sitominen parantaisi teoriassa sekä insuliinin liukoisuutta että lisäisi insulii-nin vierussolun läpäisevyyttä. Vaikka erään testatun kelaat-torin, etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA) natriumsuolan ; havaittiin olevan tehoton insuliinin absorboitumisen tehosta- ,',’.30 misessa testatulla rottamallilla, muut kalsiumionia sitovat kelatointiaineet voivat osoittautua hyödyllisemmiksi.
Yleensä on toivottavaa pitää insuliinin ja tehosteen välinen ’’’ suhde mahdollisimman korkeana niissä rajoissa, jotka sallivat ,:35 insuliinin absorboitumisen nopean ja tehokkaan parantamisen. ·;··· Tämä on tärkeää niiden haitallisten vaikutusten, sekä paikal listen että elimistöön vaikuttavien minimoimiseksi, jotka 13 111688 ovat luettavissa tehosteen aiheuttamiksi. Insuliinin ja tehosteen välinen optimi suhde voidaan varmistaa mille tahansa annetulle tehosteelle testaamalla eri suhteita in vivo-mal-leillaa, jollaisia tässä kuvataan. Esimerkiksi insuliinia yh-5 distettiin natriumkapraattiin seuraavissa painosuhteissa: 50/50, 75/25, 82,5/17,5 ja 90/10. Merkittävää parannusta insuliinin absorboitumisessa saatiin 50 %:n ja 25 %:n natrium-kapraattimäärillä; 10 % antoi huonon parannuksen absorboitumiseen ja tulokset 17,5 %:n pitoisuudella olivat näiden vä-10 Iillä. Tämä osoittaa, että natriumkapraatin pienin tehokas pitoisuus käytettäväksi tämän keksinnön menetelmissä on suunnilleen 15 - 25 % ja todennäköisesti 20 - 25 %. Muilla tehosteilla saattaa olla suuremmat tai pienemmät optimipitoisuudet insuliiniin verrattuna ja tämän vuoksi jokainen yksittäinen 15 tehoste on testattava erikseen. Edellä oleviin tuloksiin perustuen voidaan kuitenkin odottaa, että pinta-aktiivista tyyppiä olevan tehosteen optimaalinen osuus on yleensä välillä 10 - 50 % insuliini/tehosteseoksesta, esimerkiksi välillä 15 - 50 %, kuten välillä 25 - 50 %. On huomattava, että edel-20 lä esitetyt osuudet edustavat tehosteen osuutta suhteessa pelkästään insuliiniin eivätkä ota huomioon mitään kanto-ainetta tai muuta lisäainetta, jota saatetaan lisätä kokoonpanon pulveriominaisuuksien parantamiseksi.
·· 25 Esillä olevan keksinnön mukaisesti absorboituneen insuliinin määrä voi olla merkittävästi suurempi kuin ilman tehostetta ·.: absorboitunut määrä. Tämän hakemuksen esimerkissä 4 osoite- taan, että kun esillä olevan keksinnön mukaista terapeuttista .·. valmistetta hengitetään sisään, sen biologinen käytettävyys **.30 on selvästi yli kolme kertaa suurempi kuin pelkän insu-liinivalmisteen sisäänhengityksessä saatu vastaava arvo.
Edullisesti esillä olevan keksinnön mukaisesti absorboituneen ' insuliinin määrä on merkittävästi (p < 0,05) suurempi kuin •/*,135 ilman tehostetta absorboitunut määrä.
.· . Kuten edellä mainittiin lisäaineita, joita yleisesti sisältyy 14 111688 terapeuttisiin valmisteisiin, kuten farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita voi sisältyä esillä olevan keksinnön terapeuttiseen valmisteeseen. Lisäaineita voidaan sisällyttää valmisteeseen esimerkiksi pulverin laimentamiseksi siihen 5 määrään asti, joka soveltuu annosteltavaksi kulloinkin aiotusta pulverin sisäänhengityslaitteesta; valmisteen prosessoinnin helpottamiseksi; valmisteen pulveriominaisuuksien parantamiseksi; valmisteen stabiilisuuden parantamiseksi esim. antioksidanttien tai pH:n säätöyhdisteiden avulla; tai 10 maun lisäämiseksi valmisteeseen. Mikään lisäaine ei saisi vaikuttaa haitallisesti insuliinin tai absorboitumistehosteen stabiilisuuteen tai häiritä epäedullisesti insuliinin absorboitumista. Sen tulisi myös olla stabiili, ei hygroskooppinen, sillä tulisi olla hyvät pulveriominaisuudet, mutta ei 15 haitallisia vaikutuksia ilmatiehyeisiin. Esimerkkeinä mahdollisista lisäaineista voidaan mainita mono-, di- ja polysakkaridit, sokerialkoholit ja muut polyolit, kuten esimerkiksi laktoosi, glykoosi, raffinoosi, meletsitoosi, laktitoli, mal-titoli, trehaloosi, sakkaroosi, mannitoli ja tärkkelys. Koska 20 pelkistävillä sokereilla, kuten laktoosilla ja glukoosilla on taipumus muodostaa komplekseja proteiinien kanssa, ei-pelkis-tävät sokerit, kuten raffinoosi, maletsitoosi, laktitoli, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, mannitoli ja tärkkelys saattavat olla edullisia lisäaineita käytettäväksi esillä ’ · 25 olevassa keksinnössä. Käytettävästä sisäänhengityslaitteesta riippuen tällaisten lisäaineiden kokonaismäärä voi vaihdella hyvin laajalla alueella. Joissakin olosuhteissa vaadittaisiin vain vähän tai ei lainkaan lisäainetta, kun taas sisäänhen-; *. gitystapauksessa, joka vaatii toimiakseen suuria pulvertila- \\30 vuuksia, hyvin suuri prosenttiosuus terapeuttisesta valmisteesta saattaisi koostua lisäaineesta. Toivottava lisäaine-. . määrä olisi alaan perehtyneen henkilön helposti määritettä- vissä kulloistenkin olosuhteiden mukaisesti.
: -,:35 Käyttökelpoinen mekanismi pulverin annostelemiseen potilaan ·,·*· keuhkoihin on kannettava sisäänhengityslaite, joka soveltuu . kuivan pulverin sisäänhengitykseen. Monia tällaisia laittei- 15 111688 ta, jotka on tyypillisesti suunniteltu astma- ja tulehduslää-keaineiden annosteluun hengityselimistöön, on markkinoilla. Edullisesti laite on sellaista mallia oleva kuivan pulverin sisäänhengityslaite, joka saa aikaan pulverin suojaamisen 5 kosteudelta ja jossa ei ole vaaraa satunnaisista suurista annoksista? lisäksi mahdollisimman moni seuraavista ominaisuuksista on toivottava: pulverin suojaaminen valolta; suuri hengityskelpoinen jae ja suuri saostuma keuhkoihin laajalla virtausnopeusvälillä? pieni annoksen ja hengityskelpoisen jalo keen poikkeama? pieni pulverijäämä suukappaleeseen; pieni adsorboituminen sisäänhengityslaitteen pinnoille? joustava annoskoko? ja pieni sisäänhengitysvastus. Sisäänhengityslaite on edullisesti yhden annoksen sisäänhengityslaite, vaikka monen annoksen sisäänhengityslaitetta, edullisesti sellaista 15 kuin toistuvaan käyttöön tarkoitettua monen annoksen hengi-tystoimista kuivapulverisisäänhengityslaitetta voidaan myös käyttää. Edullisesti käytetty sisäänhengityslaite on kerta-käyttöön tarkoitettu yksikköannoksen sisältävä hengitystoimi-nen kuivapulverisisäänhengityslaite.
20
Kuvattu pulverivalmiste voidaan valmistaa useilla tavoilla käyttäen tavanomaista tekniikkaa. Saattaa olla välttämätöntä mikrojauhaa aktiiviset yhdisteet ja soveltuvin osin (ts. kun ei haluta saada järjestäytynyttä seosta) mahdollinen kantoai-. * 25 ne sopivassa myllyssä, esimerkiksi suihkumyllyssä prosessin jossakin kohdassa primäärihiukkasten tuottamiseksi, joiden ,i kokoalue on tarkotuksenmukainen maksimaalinen saostumisseen r hengityselinten alaosassa (ts. alle 10 μη). Voidaan esimer- i /. kiksi kuivasekoittaa insuliini- ja tehostepulverit ja sovel- ( .30 tuvin osin kantoaine yhteen ja mikrojauhaa sitten aineet yh dessä; vaihtoehtoisesti aineet voidaan mikrojauhaa erikseen . . ja sekoittaa sitten. Kun sekoitettavilla yhdisteillä on eri- laiset fysikaaliset ominaisuudet, kuten kovuus ja hauraus, i * » 'mikrojauhatusvastus vaihtelee ja ne saattavat vaatia erilai-:’ ,;35 siä paineita niiden murskaamiseksi sopiviin hiukkaskokoihin.
;··· Mikro jauhettaessa yhdisteet yhdessä yhden komponenteista saa tu hiukkaskoko voi tämän vuoksi olla epätyydyttävä. Tällai- i * · > · t
► I I
16 111688 sessa tapauksessa olisi edullista mikrojauhaa eri komponentit erikseen ja sekoittaa ne sitten yhteen.
On myös mahdollista ensin liuottaa komponentit mahdollinen 5 kantoaine mukaanluettuna, kun ei haluta saada järjestäytynyttä seosta, sopivaan liuottimeen, esim. veteen sekoittumisen aikaansaamiseksi molekyylitasolla. Tämä menettely tekee myös mahdolliseksi säätää pH-arvo halutulle tasolle. On tunnettua, että valmisteen pH-arvo vaikuttaa insuliinin absorboitumiseen 10 nenässä absorption kasvaessa siirryttäessä joko ylös tai alaspäin insuliinin isoelektrisestä pisteestä, joka on noin 5,5. Insuliini saattaa kuitenkin olla vähemmän stabiili pH-arvol-la, joka on merkittävästi arvon 5,5 ylä- tai alapuolella ja sitäpaitsi sisäänhengitystuotteiden farmaseuttisesti hyväk-15 syttävät rajat pH-välillä 3,0 - 8,5 on otettava huomioon, sillä tuotteet, joiden pH on näiden rajojen ulkopuolella voivat aiheuttaa ilmatiehyiden ärsyyntymistä ja kuroutumista. Pulverin saamiseksi liuotin on poistettava prosessilla, joka säilyttää insuliinin biologisen aktiivisuuden. Sopivia kui-20 vausmenetelmiä ovat alipaineväkevöinti, avokuivaus, spray- kuivaus ja pakastekuivaus. Yli 40 0C:n lämpötiloja yli viiden minuutin ajan tulisi yleensä välttää, koska jonkin verran insuliinin hajoamista saattaa tapahtua. Kuivausvaiheen jälkeen kiinteä materiaali voidaan tarvittaessa jauhaa karkean *25 pulverin saamiseksi ja sitten tarvittaessa mikro jauhaa.
» t I · -,· Haluttaessa mikro jauhettua pulveria voidaan prosessoida valu- - misominaisuuksien parantamiseksi esimerkiksi kuivarakeista- ,: maila pallomaisten kasautumien muodostamiseksi, joilla on *;** 30 erinomaiset käsittelyominaisuudet, ennenkuin se lisätään aiottuun sisäänhengityslaitteeseen. Tällaisessa tapauksessa laite muotoiltaisiin varmistamaan, että kasautumat hajoavat ♦ ‘ » ·’ : : olleellisesti osiinsa ennen poistumistaan laitteesta niin, * että potilaan hengityselimiin tulevat hiukkaset ovat suureksi : *35 osaksi halutulla kokoalueella.
I t / t Kun halutaan saada järjestäytynyt seos, aktiivista yhdistettä * I * i ♦ i » 17 111688 voidaan prosessoida esimerkiksi mikrojauhamalla, jotta saataisiin haluttaessa määrätyllä kokoalueella olevia hiukkasia. Myös kantoainetta voidaan prosessoida esimerkiksi halutun koon ja toivottujen pintaominaisuuksien saamiseksi, kuten 5 määrätyn pinta/painosuhteen tai tietyn rosoisuuden saamiseksi ja optimaalisten tarttumisvoimien varmistamiseksi järjestäytyneessä seoksessa. Tällaiset järjestäytyneen seoksen fysikaaliset vaatimukset ovat hyvin tunnettuja samoin kuin eri keinot järjestäytyneen seoksen saamiseksi, joka täyttää mai-10 nitut vaatimukset ja alaan perehtynyt henkilö voi määrittää ne helposti kulloistenkin olosuhteiden mukaisesti.
Tätä keksintöä kuvataan nyt esimerkkien avulla, joiden tarkoituksena on valaista, muttei rajoittaa keksinnön suojapii-15 riä.
Esimerkit Vertailuesimerkki
Insuliinin terapeuttinen valmiste ilman tehostetta 20 Puolisynteettistä ihmisen insuliinia (Diosynth, 0,8 g) ja vettä (150 ml) lisättiin kiettolasiin. pH laskettiin 1-M HClslla arvoon 3,4 ja nostettiin sitten 1-M NaOHslla arvoon 7,4 insuliinin liuottamiseksi.
, ·»·25 Laktoosia (kaupallisesti saatavaa, 9,2 g) lisättiin ja pH
I I
i säädettiin jälleen arvoon 7,4. Liuosta sekoitettiin, kunnes se oli kirkas tai heikosti opaloiva ja väkevöitiin haihdutta-! maila 37 eC:n lämpötilassa noin 2 vuorokauden aikana.
« t ..
ί ► » » i ,”,30 Saatu kiinteä kakku murskattiin ja seulottiin 0,5 nm;n seulan I I · läpi ja saatu pulveri mikrojauhettiin suihkumyllyn läpi hiuk-, , kasiksi, joiden halkaisija oli noin 2 mikronia.
t ; * * , I *
Esimerkki 1 ,;35 Insuliinin ja natriumkapraatin terapeuttinen valmiste; suhde l » . . : 75:25 • , Puolisynteettistä ihmisen insuliinia (9,75 g) ja vettä (250
t » I
i I
* * I
t · | 18 111688 g) lisättiin keittolasiin. pH laskettiin 1-M HClrlla arvoon 3,4 ja nostettiin sitten 1-M NaOH:lla arvoon 7,4 insuliinin liuottamiseksi.
Natriumkapraattia (Sigma, 3,25 g) lisättiin ja pH säädettiin 5 jälleen arvoon 7,4. Liuosta sekoitettiin, kunnes se oli kirkas tai heikosti opaloiva ja sitä väkevöitiin 37 °C:n lämpötilassa noin 2 vuorokauden ajan.
Saatu kiinteä kakku murskattiin ja seulottiin 0,5 mm:n seulan 10 läpi ja saatu pulveri mikrojauhettiin suihkumyllyn läpi halkaisijaltaan noin 2 mikronin hiukkasiksi.
Esimerkki 2
Insuliinin ja natriumkapraatin terapeuttinen valmiste, jossa 15 laktoosia; suhde 50:25:25
Puolisynteettistä ihmisen insuliinia (7,5 g) liuotettiin veteen (150 ml) kuten esimerkissä 1. Natriumkapraattia (3,75 g) ja laktoosia (3,75 g) lisättiin ja noudatettiin esimerkin 1 menettelyä pulverin valmistamiseksi, joka koostui suureksi 20 osaksi hiukkasista, joiden halkaisija oli noin 2 mikronia.
Esimerkki 3
Insuliinin ja natirumkapraatin terapeuttinen valmiste, jossa ·,”* laktoosia? suhde 4:4:92 • · · '· ” 25 Noudatettiin esimerkin 2 menettelyä käyttäen 0,5 g puolisyn-‘ teettistä ihmisen insuliinia, 150 ml vettä, 0,5 g natriumka- praattia ja 11,5 g laktoosia.
30 Sisäänhengitystutkimukset
Tutkimus 1 • I ·
Esimerkin 1 valmistetta käytettiin sisäänhengitystutkimukses-sa kahdella koiralla. Valmisteella täytettiin Wright Dust ·: Feed-sisäänhengityslaite ja sitä annettiin koirille. Annos- ·35 tustaso oli 1 U./kg (1 U. = yksi ihmisen insuliinin yksikkö = : 35 μg ihmisen insuliinia, 100 %). Veren glukoosi- ja plasman : insuliiniarvot mitattiin eri väliajoin ja tulokset on koottu 19 111688 seuraaviin taulukoihin 1 ja 2.
TAULUKKO I
Verinäytteen ottoaika Veren glukoosi Insuliinipitoi-5 altistuksen päätyttyä (mxnol/1) suus (μ/ml) (min) ennen 3,9 6,70 0,5 3,6 120,66 5 2,8 194,47 10 10 2,6 195,39 20 n.d. 139,74 22.5 1,6 n.d.
31 2,0 73,42 45 1,7 47,49 15 59,5 1,7 36,21 89.5 2,3 19,28 120 3,0 14,58 240 4,5 5,28 f 20 n.d. = ei määritetty i’r : • » I t 20 111688
TAULUKKO II
Verinäytteen ottoaika Veren glukoosi Insuliini pitoi- altistuksen päätyttyä (mmol/1) suus (μιη) (min) 5 ennen 3,9 44,84 3 4,2 165,10 6 4,3 158,28 12 3,9 n.d.
14 n.d. 180,72 10 19 3,0 133,75 30 2,7 143,71 45 2,5 91,62 60 2,4 66,70 90 2,7 38,58 15 122 3,7 29,15 241 4,1 n.d.
242,5 n.d. 19,76 n.d. = ei määritetty 20
Taulukot kuvaavat, että insuliini/natriumkapraattikokoonpano nostaa merkittävästi plasman insuliinitasoa ja laskee veren . . glukoositasoa. Plasman insuliinipitoisuuden huippuarvo ja ve ren glukoosipitoisuuden minimiarvo saavutetaan samassa jär-’*•25 jestyksessä 15 ja 60 minuutin kuluttua.
* » t
Tutkimus 2
Vertailuesimerkin ja esimerkin 1 valmisteita annettiin kumpaakin neljälle tai viidelle koiralle Wright Dust Feed-si-j ;:30 säänhengityslaitteen avulla 1 U./kg:n vakio annostustaso.
Kummankin kokoonpanon vaikutus plasman insuliinitasoihin ja veren glukoositasoihin määrättiin eri ajanhetkinä ja tulokset esitetään kuvioissa 1 ja 2. Havaittiin, että vaikka tarkis-tuskokoonpano, joka ei sisältänyt lainkaan tehostetta, ei |35 tuottanut olennaisesti mitään muutosta plasman insu- 21 111688 liinitasoihin, kokoonpano, joka sisälsi sekä insuliinia että tehostetta, tuotti plasman insuliinitasojen kohoamisen arvosta noin 20 μϋ/ml hetkellä O arvoon noin 80 μϋ/ml 15 min pulverin sisäänhengityksen jälkeen. Niinikään tarkistuseläimillä 5 rekisteröitiin noin 0,5 mmol/l:n maksimi veren glukoosipitoi-suuden lasku ilman tehostetta olleen insuliinin sisäänhengityksen jälkeen, kun taas eläimillä, jotka hengittivät sisään insuliinia ynnä tehostetta, rekisteröitiin noin 1,7 mmol/l:n lyhytaikainen lasku arvosta noin 4,0 mmol/1 arvoon noin 2,3 10 mmol/1. Näin ollen insuliini yhdistettynä natriumkapraattite-hosteeseen absorboitui elimistön kiertojärjestelmään ja hävisi siitä nopeasti, mitä vastasi lyhytaikainen veren glu-koositasojen lasku. Sitä vastoin insuliinia yhdessä kantoai-neen (laktoosi) kanssa, mutta ilman tehostetta absorboitui 15 todettavasti vain hyvin pienessä määrin (p = 0,0002 insulii-ni/kapraattiyhdistelmälle verrattuna insuliini/laktoosiyhdis-telmään).
* « · » · · • · * · · * * · • · » t · * » · * » » t * * · ♦ · · * · · * · »
Hill » · * • · » tl 22 111688
Tutkimus 3
Kutakin esimerkkien 1-3 valmisteista testattiin vaihtele-villa annostustasoilla kahdella koiralla. Valmisteiden antaminen tapahtui Wright Dust Feed-sisäänhengityslaitteen avul-5 la. Plasman insuliini- ja veren glukoositasot mitattiin eri väliajoin sisäänhengityksen jälkeen. Tulokset ilmoitetaan kuvioissa 3 - 6 ja ne osoittavat, että insuliini yhdistettynä natriumkapraattiin eri suhteissa absorboituu nopeasti ja huippuarvot saadaan 20 - 30 minuutin kuluttua, mitä seuraavat 10 vastaavat veren glukoositasojen laskut. Tulokset osoittavat myös, että sisäänhengittämällä insuliinipulveria voidaan saada plasmaprofiili, joka muistuttaa enemmän luonnollista fysiologista profiilia kuin profiili, joka saadaan insuliinin ihonalaisen ruiskeen jälkeen.
15
Esimerkki 4
Insuliini ja natriumkapraatti, 75:25? mikrojauhettujen pul-vereiden sekoittaminen
Biosynteettistä ihmisen insuliinia (53 g) mikrojauhettiin 20 Airfilco Jet Mill-laitteessa (tavaramerkki, Airfilco Process Plant Limited) käyttäen paineistettua typpeä (syöttöpaine 7 bar, kammiopaine 5 bar) 2,4 mikrometrin massasta laskettuun mediaanihalkaisi jaan.
. 25 Natriumkapraattia (170 g) mikrohauhettiin Airfilco Jet Mill • '·· (TM)-laitteella käyttäen paineistettua typpeä (syöttöpaine 5 : : : bar, kammiopaine 3 bar) 1,6 mikrometrin massasta laskettuun mediaanihalkaisijaan.
i ; : 30 Mikrojauhettu biosynteettinen ihmisen insuliini (45 g) ja j . natriumkapraatti (14,26 g) kuivasekoitettiin keskenään seu- raavan menettelyn mukaisesti: puolet insuliinista lisättiin sekoituslaitteeseen, joka sisälsi sekoitussylinterin, jonka tilavuus oli 4,4 1 ja joka oli jaettu leveydeltään 1 mm:n :":35 seulalla kahteen osastoon ja kummassakin osastossa oli metal-lirengas, joka auttoi sekoittumista. Natriumkapraatti ja lopuksi loput insuliinista lisättiin. Sekoitussylinteri suljet- 23 111688 tiin, käännettiin 180 ° ja kiinnitettiin moottorikäyttöiseen ravistuslaitteeseen. Moottori kytkettiin päälle ja ravistelua jatkettiin noin 2 minuuttia, kunnes kaikki insuliini ja nat-riumkapraatti olivat läpäisseet seulan. Moottori kytkettiin 5 pois päältä ja sekoitussylinteriä käännettiin 180 °, se kiinnitettiin jälleen ravistuslaitteeseen ja ravistelua suoritettiin jälleen, kunnes kaikki pulveri oli läpäissyt seulan.
Tämä menettely toistettiin vielä kahdeksan kertaa, jolloin kokonaissekoitusajaksi tuli suunnilleen 20 minuuttia.
10 Näin saatua valmistetta annettiin 5 koirallesisäänhengityk-sellä käyttäen Wright Dust Feed sisäänhengityslaitetta 1 U./kg:n annostustasolla ja plasman insuliinitaso määritettiin eri ajanhetkinä antamisen jälkeen.
15
Saatuja tuloksia verrattiin plasman insuliinitasoihin, jotka saatiin, kun biosynteettistä insuliinia, joka oli mikro-jauhettu edellä esitetyllä tavalla 2,4 mikrometrin massasta laskettuun mediaanihalkaisijaan, annettiin viidelle koiralle 20 samalla tavoin ja samat annostasot, ja plasma insuliinitasoi-hin, jotka saatiin, kun insuliinin ja natriumkapraatin terapeuttista valmistetta suhteessa 90:10 annettiin viidelle koiralle samalla tavoin ja samat annostustasot kuin edellä. Tässä tapauksessa terapeuttinen valmiste valmistettiin seuraa-:25 vasti: ihmisen puolisynteettistä insuliinia geelisuodatettiin sinkkipitoisuuden alentamiseksi 0,52 %:sta 0,01 l%:iin suh-teessä insuliinipitoisuuteen. Insuliinia (4,5 g) ja natrium-.·. kapraattia (0,5 g) liuotettiin veteen (232 ml). Liuosta häm- f :·. mennettiin, kunnes se oli kirkas ja pH säädettiin arvoon 7,0.
30 Liuos väkevöitiin haihduttamalla 37 eC:ssa noin kahden vuoro-, . kauden aikana. Saatu kiinteä kakku murskattiin ja seulottiin ; / 0,5 mm:n seulan läpi ja saatu pulveri mikrojauhettiin suihku- myllyn läpi hiukkasiksi, joiden massasta laskettu medi-aanihalkaisija oli 3,1 mikrometriä.
Näiden vertailujen tulokset esitetään kuviossa 9. Tulokset osoittavat jonkin veran parantumista insuliinin biologisessa ,...:35 24 111688 käytettävyydessä 90:10-kokoonpanolla ja dramaattista parantumista insuliinin biologisessa käytettävyydessä tämän keksinnön mukaisella 75:25-kokoonpanolla verrattuna pelkkään insuliiniin (p = 0,0147 suhteen 75:25 ja suhteen 100:0 väliselle 5 erolle).
Esimerkki 5 Tehosteiden valinta
Kukin taulukossa III luetelluista yhdisteistä testattiin sen 10 kyvyn suhteen parantaa insuliinin yhteytymistä ja näin ollen vaikuttaa veren glukoositasoihin rottamallilla. Käytettiin insuliinin eri muotoja: rekombinantti- tai puolisynteettistä ihmisen tai naudan insuliinia. Kukin kokoonpano valmistettiin kuten edellä esimerkeissä 1-3 kuivaten ja prosessoiden in-15 suliini/tehosteliuosta sisäänhengityskelpoisen pulverin val mistamiseksi .
Pulveria annettiin rotille sisäänhengityksellä ja sen jälkeen rottien veren glukoositasoja seurattiin. Niitä tasoja verrat-20 tiin vastaaviin arvoihin, jotka saatiin rotista, jotka olivat hengittäneet sisään insuliinikokoonpanoja ilman tehostetta.
i » · 25 111688
Taulukko 111
Aine Tehoste:insu- Vaikutus liini:laktoosi
Oktyyliglykopyranosidi 4:4:92 (+) 5 Natriumursodeoksikolaatti 4:4:92 +
Natriumtaurokolaatti 4:4:92 +
Natriumglykolaatti 4:4:92 +
Lysofosfatidyylikoliini 4:4:92 +
Dioktanoyylifsofatidyylikoliini 2:4:94 (+) 10 Didekanoyylifosfatidyylikoliini 4:4:92 -
Natriumtaurodihydrofusidaatti 2:4:94 +
Natriumkaprylaatti 25:75:0
Natriumkapraatti 10:90:0 (+)
Natriuxnkapraatti 17,5:82,5:0 ( + ) 15 Natriumkapraatti 25:75:0 +
Natriumkapraatti 4:4:92 +
Natriumlauraatti 25:75:0 (+)
Kaliumoleaatti 4:4:92 +
Kaliumkapraatti 27:73:0 + 20 Lysiinikapraatti 35:65:0 + '' Natriummyristaatti 30:70:0 + • ” Dimetyyli-B-syklodekstriini 75:25:0 + + vaikutus, ts. tehoste antaa merkittävän veren glu- : 25 koositason alenemisen - ei vaikutusta tai hyvin vähäinen vaikutus ( + ) vaikutus, ei yhtä merkittävä kuin ,,+".
I: ·
Esimerkki 6 * · 30 Tehosteiden valinta
Standardi in vitro-määritys käyttäen epiteelisolusukupolvea CaCo-2 (saatavana kokoelmasta American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA), on kehitetty tarkoituksena 111688 26 määrittää eri tehosteyhdisteiden kyky edistää insuliinin ja muiden merkkiaineiden siirtymistä epiteelisolujen yksöisker-roksen poikki, joka on mallina epiteelisolukerrokselle, joka toimii keuhkoissa rakkulan erottamiseksi keuhkojen ve-5 risyötöstä. Tässä määrityksessä tehostetta ja insuliinia tai muuta merkkiainetta liuotetaan vesiliuokseen eri määriä ja/-tai pitoisuuksia ja levitetään soluyksöiskerroksen kärkipuo-lelle. 60 minuutin idätyksen jälkeen 37 eC:ssa ja 95 %:n suhteellisessa kosteudessa määritetään merkkiaineen määrä 10 solujen basolateraalipuolella: esimerkiksi käyttäen radioak-tiivisesti leimattua merkkiainetta. Määrätyllä tehosteella (natriumkapraatti), jota testattiin kuvioissa 5 ja 6 esitetyissä kokeissa, merkkiaineen (mannitoli, moolimassa 360) määrä, joka esiintyy basolateraalipuolella, riippuu käytetys-15 tä tehosteen väkevyydestä ainakin 16-mM natriumkapraattipi-toisuuteen asti (kuvio 7). Tämä pätee silloinkin, kun insuliinia lisätään tehoste/mannitoliseokseen (natriumkapraatti:-insuliini - painosuhde 1:3) (kuvio 8). Tämän natriumkapraatin pitoisuuden (16-mM) havaittiin myös edistävän insuliinin ab-20 sorboitumista soluyksöiskerroksen poikki. Insuliinin määrä, joka kulki yksiköiskerroksen poikki, kaksinkertaistui 16-mM natriumkapraatin läsnäollessa verrattuna insuliinin määrään ilman mitään tehostetta. Arvellaan että natriumkapraatin suuremmilla pitoisuuksilla solujen läpäisevyys kasvaa edelleen; • « • '*25 natriumkapraatin potentiaalinen solumyrkyllisyys saattaa kui- ’i tenkin estää tämän nimenomaisen tehosteen oleellisesti suu- rempien pitoisuuksien käytön.
Tätä in vitro-mallia epiteelisolun läpäisevyydestä voidaan 30 käyttää seulontatyökaluna minkä tahansa halutun tehosteen ; käyttökelpoisuuden nopeaan testaamiseen tämän keksinnön mene- ♦ * > telmissä.
*
»MM
Claims (25)
1. Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi, joka valmiste sopii sisäänhengitettäväksi 5 hengityselinten alaosaan ja joka valmiste sisältää (A) insu liinia ja (B) ainetta, joka tehostaa insuliinin absorboitumista epiteelisolujen kerroksen läpi hengityselinten alaosassa ja viereiseen keuhkojen verisuonistoon, tunnettu siitä, että 10 (i) muodostetaan liuos (A):sta ja (B):stä, poistetaan liuotin haihduttamalla tai muulla tavoin kiinteän aineen saamiseksi ja valinnaisesti jauhetaan ja/tai sekoitetaan mainittua kiinteää ainetta pulverin saamiseksi, joka koostuu vähintään 50 %:sesti hiukkasista, joiden halkaisija on korkeintaan 10 mik-15 ronia, tai tällaisten hiukkasten kasautumista; tai (ii) kuivasekoitetaan (A):ta ja (B):tä ja valinnaisesti jauhetaan ja/tai sekoitetaan mainittuja kiinteitä aineita pulverin saamiseksi, joka koostuu vähintään 50-prosenttisesti hiukkasista, joiden halkaisija on korkeintaan 10 mikronia, 20 tai tällaisten hiukkasten kasautumista; ' ' jolloin (B) on sappihapon suola tai sappihapon suolan johdan- :’· nainen, fosfolipidi (edellyttäen, että jos se on kaksoisket- juinen fosfolipidi, fosfolipidin kunkin ketjun pituus on 8 : ' tai alle 8 hiiliatomia), alkyyliglykosidi, syklodekstriini 25 tai sen johdannainen tai rasvahapon suola.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att förutom (A) och (B) tillsätts en farmaceutiskt acceptabel bärare. 3i 111688
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään (A):n ja (B):n lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta. 30
3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att det innefattar ett tilläggsskede, i vilket preparatet mikroina -las. 5
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu ’·; ( siitä, että se käsittää lisävaiheen, jossa valmiste mikrojau- : ’ hetaan.
4. Förfarande enligt patentkrav 3, kännetecknat av att det innefattar ett tilläggsskede, i vilket framställs en ordnad blandning av nämnda pulver och den farmaceutiskt acceptabla bäraren. 10
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, » I ’ ' että se käsittää lisävaiheen, jossa valmistetaan mainitun pulverin ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen järjestäytynyt seos. 28 11 1688
5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att det te-rapeutiska torrpulverpreparatet innehäller endast (A) och (B).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että terapeuttinen kuivapulverivalmiste sisältää vain (A):ta ja (B) : tä. 5
6. Förfarande enligt patentkrav 4, kännetecknat av att nämnda 15 bärare bestär av grova partiklar sä att den ordnade blandningen bildats mellan (A) och (B) ä ena sidan och bäraren ä andra si-dan.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu kantoaine koostuu karkeista hiukkasista siten, että järjestäytynyt seos on muodostettu (A):n ja (B):n sekä kantoaineen välille. 10
7. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne- 20 tecknat av att ätminstone 50 % av det terapeutiska torrpulver preparatet bestär av partiklar, vilkas diameter är mellan 1-6 mikron, eller en agglomeration av sädana partiklar. : 8. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne- •[25 tecknat av att insulinet är insulin av nöt, svin, biosyntetiskt ! eller halvsyntetiskt människoinsulin eller ett biologiskt ak- '/ tivt derivat av människoinsulin.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään 50 % terapeuttisesta kuivapul-verivalmisteesta koostuu hiukkasista, joiden halkaisija on välillä 1-6 mikronia, tai tällaisten hiukkasten kasautumis- 15 ta.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että insuliini on naudan, sian, biosynteet-tistä tai puolisynteettistä ihmisen insuliinia tai ihmisen 20 insuliinin biologisesti aktiivista johdannaista. ‘ 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, .'· että insuliini on puolisynteettistä ihmisen insuliinia. : 25 10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, , että insuliini on biosynteettistä ihmisen insuliinia.
9. Förfarande enligt patentkrav 8, kännetecknat av att insuli- i » > : ’ ‘30 net är halvsyntetiskt människoinsulin. t s
: 10. Förfarande enligt patentkrav 8, kännetecknat av att insuli- < · * >./ net är biosyntetiskt människoinsulin. ; ‘,*35 11. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne- '7‘: tecknat av att (B) är ett ytaktivt ämne. 32 1 1 1688
11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (B) on pinta-aktiivinen aine. .·. 30
12. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne-tecknat av att (B) är ett anjoniskt ytaktivt ämne.
12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, *; t tunnettu siitä, että (B) on anioninen pinta-aktiivinen aine. ·;·· 13. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että (B) on sappihapon suola tai sappihapon suolan johdannainen. 29 1 1 1688
13. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, kanne- 5 tecknat av att (B) är ett sait av gallsyra eller ett derivat av gallsyrasalt.
14. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-11, kännetecknat av att (B) är en fosfolipid (förutsätter att om det är en dub- 10 belkedjad fosfolipid, sä är längden av fosfolipidens varje ked- ja 8 eller under 8 kolatomer).
14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (B) on fosfolipidi (edellyttäen, että jos se on kaksoisketjuinen fosfolipidi, fosfolipidin kunkin ketjun pituus on 8 tai alle 8 hiiliatomia). 5
15. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-11, kännetecknat av att (B) är en alkylglykosid. 15
15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (B) on alkyyliglykosidi.
16. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-11, kännetecknat av att (B) är cyklodextrin eller ett derivat därav.
16. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tun- 10 nettu siitä, että (B) on syklodekstriini tai sen johdannai nen.
17. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-12, kännetecknat 20 av att (B) är ett sait av fettsyra.
17. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (B) on rasvahapon suola. 15
18. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-12, kännetecknat : av att (B) är sait av kaprinsyra eller taurokolatsalt. ,’25 19. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-12 eller 18, kän- I netecknat av att ämnet soin effektiverar insulinets absorption i • andningsorganens nedre del är natriumkaprat eller natriumtauro- I i '1 ’ kolat. ‘/ 30 20. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, kännein .! tecknat av att förhällandet mellan (A) och (B) är mellan 9:1 - : 1:1· '21. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne-; 35 tecknat av att förhällandet mellan (A) och (B) är mellan 5:1 - 2:1.
18. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (B) on kapriinihapon suola tai taurokolaat-tisuola.
19. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 tai 18 mukainen menetel- ; ’ mä, tunnettu siitä, että aine, joka tehostaa insuliinin ab- ' ’ sorboitumista hengityselinten alaosassa, on natriumkapraatti tai natriumtaurokolaatti. ‘25
20. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (A):n ja (B):n välinen suhde on välillä 9:1 - 1:1.
21. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, , 30 tunnettu siitä, että (A):n ja (B):n välinen suhde on välillä 5:1 - 2:1.
22. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne- tecknat av att förhällandet mellan (A) och (B) är mellan 4:1 - 3:1. 33 1 1 1688 5 23. Förfarande enligt patentkrav 2, kännetecknat av att den farmaceutiskt godtagbara bäraren valts bland mono-, di- och po-lysackarider, sockeralkoholer och andra polyoler.
22. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, *;· tunnettu siitä, että (A) :n ja (B) :n välinen suhde on välillä _.V 35 4:1 - 3:1.
23. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine on valittu mo- so 111688 no-, di- ja polysakkarideista, sokerialkoholeista ja muista polyoleista.
24. Förfarande enligt patentkrav 2 eller 23, kännetecknat av 10 att den farmaceutiskt godtagbara bäraren är ett icke- reducerande socker.
24. Patenttivaatimuksen 2 tai 23 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine on ei- pelkistävä sokeri.
25. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine on raffinoosi, 10 meletsitoosi, laktitoli, maltitoli, trehaloosi, sakkaroosi, mannitoli tai tärkkelys. 15 1. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt torrpul- verpreparat av insulin, vilket preparat lämpar sig för inhalering i andningsorganens nedre del och innehäller (A) insulin och (B) ett ämne som förstärker insulinets absorption genom lagret av epitelceller i andningsorganens nedre del och tili 20 bredvidliggande lungblodkärlssystem, kännetecknat av att (i) en lösning bildas av (A) och (B), lösningsmedlet avlägsnas genom indunstning eller pä annat sätt för att fa ett fast ämne, ,· och nämnda fasta ämne malas och/eller blandas alternativt för ,: att framställa ett pulver, som bestar atminstone tili 50 % av ',25 partiklar, vilkas diameter är högst 10 mikron, eller en agglo- ! meration av sädana partiklar; eller (ii) torrblandas (A) och (B) och nämnda fasta ämne malas • ’ och/eller blandas alternativt för att framställa ett pulver, som bestar tili atminstone 50 % av partiklar, vilkas diameter : 30 är högst 10 mikron, eller en agglomeration av sädana partiklar; varvid (B) är sait av gallsyra eller ett derivat av gallsyra-: salt, fosfolipid (under förutsättning att om det är en dubbel- » ί * kedjad fosfolipid, sä är längden av fosfolipidens varje kedja 8 > · ’’’ eller under 8 kolatomer) , alkylglykosid, cyklodextrin eller ett .* 35 derivat därav eller sait av fettsyra. » * j » * »
25. Förfarande enligt patentkrav 24, kännetecknat av att den farmaceutiskt godtagbara bäraren är raffinos, melezitos, lakti-15 toi, maititoi, trehalos, sackaros, mannitol eller stärkelse. • t t » »
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9302198 | 1993-06-24 | ||
SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
SE9400370A SE9400370L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Terapeutisk komposition för inhalation |
SE9400370 | 1994-02-04 | ||
SE9400633 | 1994-06-23 | ||
PCT/SE1994/000633 WO1995000127A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Therapeutic preparation for inhalation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI956227A FI956227A (fi) | 1995-12-22 |
FI956227A0 FI956227A0 (fi) | 1995-12-22 |
FI111688B true FI111688B (fi) | 2003-09-15 |
Family
ID=26661778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI956227A FI111688B (fi) | 1993-06-24 | 1995-12-22 | Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5518998C1 (fi) |
EP (1) | EP0706382B1 (fi) |
JP (2) | JP3874789B2 (fi) |
KR (1) | KR100372673B1 (fi) |
CN (1) | CN1110301C (fi) |
AT (1) | ATE183920T1 (fi) |
AU (1) | AU692780B2 (fi) |
BR (1) | BR9406907A (fi) |
CA (1) | CA2166108C (fi) |
CZ (1) | CZ287314B6 (fi) |
DE (1) | DE69420412T2 (fi) |
DK (1) | DK0706382T3 (fi) |
EE (1) | EE03221B1 (fi) |
EG (1) | EG20599A (fi) |
ES (1) | ES2138087T3 (fi) |
FI (1) | FI111688B (fi) |
GR (1) | GR3031974T3 (fi) |
HK (1) | HK1009584A1 (fi) |
HU (1) | HU228129B1 (fi) |
IL (1) | IL110084A (fi) |
IS (1) | IS1768B (fi) |
MX (1) | MX9404761A (fi) |
MY (1) | MY112098A (fi) |
NO (1) | NO313657B1 (fi) |
NZ (1) | NZ268137A (fi) |
PL (1) | PL178403B1 (fi) |
RU (1) | RU2148398C1 (fi) |
SA (1) | SA94150030B1 (fi) |
SK (1) | SK283145B6 (fi) |
TW (1) | TW402506B (fi) |
UA (1) | UA49794C2 (fi) |
WO (1) | WO1995000127A1 (fi) |
Families Citing this family (211)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5645820A (en) * | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US6645504B1 (en) | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US6131567A (en) * | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
EP1607086A1 (en) * | 1993-01-29 | 2005-12-21 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
BR9507023A (pt) * | 1994-03-07 | 1997-09-23 | Inhale Therapeutic Syst | Processos para aerossolização de uma dose de insulina para a liberação respiratória de insulina e para preparação de uma composição de insulina e composição de insulina |
US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US6932962B1 (en) | 1994-12-22 | 2005-08-23 | Astrazeneca Ab | Aerosol drug formulations containing hydrofluoroalkanes and alkyl saccharides |
SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
AU703532B2 (en) | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5612053A (en) | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
GB9508691D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5669973A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-23 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing and retaining materials upon a substrate |
US5714007A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
US5642727A (en) * | 1995-07-25 | 1997-07-01 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
US5857456A (en) * | 1996-06-10 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with an electronic means for enhanced release of dry powders |
US5871010A (en) | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
US6043214A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
ZA984697B (en) * | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US20010007853A1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-07-12 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin analogs |
US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
US6149774A (en) | 1998-06-10 | 2000-11-21 | Delsys Pharmaceutical Corporation | AC waveforms biasing for bead manipulating chucks |
US6451349B1 (en) | 1998-08-19 | 2002-09-17 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-drying process for the preparation of microparticles |
US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
US6923979B2 (en) * | 1999-04-27 | 2005-08-02 | Microdose Technologies, Inc. | Method for depositing particles onto a substrate using an alternating electric field |
CA2375914A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
DK1196430T3 (da) * | 1999-06-29 | 2012-05-21 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptider og proteiner i farmaceutiske midler |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
JP2003507410A (ja) * | 1999-08-25 | 2003-02-25 | アドバンスト インハレーション リサーチ,インコーポレイテッド | 乾燥粉末製剤からの放出調節 |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
AU2001226029A1 (en) | 2000-01-10 | 2001-07-24 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery |
GB0004827D0 (en) * | 2000-02-29 | 2000-04-19 | Quadrant Holdings Cambridge | Compositions |
JP2001240558A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | 多価不飽和脂肪酸を経粘膜吸収促進剤として含有する固形製剤。 |
GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
EP1280520B2 (en) | 2000-05-10 | 2018-03-21 | Novartis AG | Phospholipid-based powders for drug delivery |
GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
US6444619B1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-09-03 | Rohm And Haas Company | Delivery system for cyclopropenes |
US6953540B2 (en) | 2000-09-29 | 2005-10-11 | Rohm And Haas Company | Continuous process for the preparation of encapsulated cyclopropenes |
IL145476A (en) | 2000-09-29 | 2006-07-05 | Rohm & Haas | Cyclopropene release systems that require less water |
IT1319201B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per il diabete. |
CN100400031C (zh) * | 2000-11-29 | 2008-07-09 | 伊藤火腿株式会社 | 粉末制剂及其制备方法 |
EP1337239B2 (en) * | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
EP1346726A4 (en) * | 2000-12-25 | 2004-09-15 | Shiseido Co Ltd | FRAGRANCE COMPOSITION STIMULATING THE SYMPATHETIC SYSTEM |
EP1345629A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
PL366398A1 (en) * | 2001-05-04 | 2005-01-24 | Pfizer Products Inc. | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin |
US6858580B2 (en) * | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6713452B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7713932B2 (en) * | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
US6835802B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
GB0114033D0 (en) * | 2001-06-09 | 2001-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Process |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US6913903B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
JP4837892B2 (ja) | 2001-11-01 | 2011-12-14 | ネクター セラピューティクス | 粉末バッチを製造する方法 |
DK1455755T3 (da) * | 2001-11-20 | 2013-07-15 | Civitas Therapeutics Inc | Forbedrede partikelsammensætning til levering i lunge |
US20030129250A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-07-10 | Advanced Inhalation Research Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
CA2479751C (en) | 2002-03-20 | 2008-06-03 | Trent Poole | Inhalation apparatus |
US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
EP1503754B1 (en) * | 2002-04-19 | 2005-11-23 | Yissum Research Development Company, of The Hebrew University of Jerusalem | Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders |
GB0216562D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US7601688B2 (en) * | 2002-06-13 | 2009-10-13 | Biocon Limited | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
AU2003279070A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Acusphere Inc | Sustained release porous microparticles for inhalation |
WO2004037843A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
CN1311868C (zh) * | 2003-06-10 | 2007-04-25 | 上海兴康医药研究开发有限公司 | 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 |
US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
PT1660047E (pt) * | 2003-08-13 | 2014-02-27 | Biocon Ltd | Formulação de dosagem sólida de sais de ácidos gordos em micropartículas para agentes terapêuticos |
DE602004031459D1 (de) * | 2003-09-02 | 2011-03-31 | Norton Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung eines medikaments |
CA2538237A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol formulations for delivery of dihydroergotamine to the systemic circulation via pulmonary inhalation |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
JP2007517892A (ja) * | 2004-01-12 | 2007-07-05 | マンカインド コーポレイション | 2型糖尿病における血清プロインスリンレベルを低下させる方法 |
ES2328048T3 (es) * | 2004-03-12 | 2009-11-06 | Biodel, Inc. | Composiciones de insulina con absorcion mejorada. |
US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
WO2005092301A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
US20070219131A1 (en) * | 2004-04-15 | 2007-09-20 | Ben-Sasson Shmuel A | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
CA2563533C (en) * | 2004-04-15 | 2013-10-01 | Shmuel A. Ben-Sasson | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
PT3520779T (pt) | 2004-04-23 | 2022-03-22 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulação de dpi contendo éter sulfoalquílicociclodextrina |
NZ553263A (en) * | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
US7709639B2 (en) | 2004-08-20 | 2010-05-04 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
ES2543007T3 (es) | 2004-08-23 | 2015-08-13 | Mannkind Corporation | Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
WO2007033316A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20070086952A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
PL1934252T3 (pl) * | 2005-10-13 | 2015-10-30 | Biocon Ltd | Sposób wytwarzania koniugatów insuliny |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
JP2009517410A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-04-30 | ジェネレクス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 経口吸収される医薬製剤および投与方法 |
EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
CA2631492A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
TWI299993B (en) * | 2005-12-15 | 2008-08-21 | Dev Center Biotechnology | Aqueous inhalation pharmaceutical composition |
EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
BRPI0710503A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
WO2007121256A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
JP5825757B2 (ja) | 2007-02-11 | 2015-12-02 | マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 副作用プロファイルを最小限にしながら片頭痛の迅速な緩和を可能にするdheの治療上の投与方法 |
KR100785656B1 (ko) | 2007-05-14 | 2007-12-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 |
US9241908B2 (en) * | 2007-10-16 | 2016-01-26 | Biocon Limited | Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
RU2474415C2 (ru) | 2007-10-24 | 2013-02-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ предотвращения побочных эффектов glp-1 |
DK2230934T3 (da) | 2007-12-14 | 2012-11-26 | Aerodesigns Inc | Afgivelse af aerosoliserbare næringsmiddelprodukter |
US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
US8999383B2 (en) * | 2008-05-07 | 2015-04-07 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
TWI611818B (zh) | 2008-06-13 | 2018-01-21 | 曼凱公司 | 用於藥物傳輸之乾粉吸入器及系統 |
CN103751892B (zh) | 2008-06-20 | 2017-03-01 | 曼金德公司 | 用于对吸入工作进行实时描绘的交互式设备和方法 |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
MX2011002836A (es) | 2008-09-17 | 2011-04-28 | Chiasma Inc | Composiciones farmaceúticas y métodos de administración relacionados. |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
PT2379100E (pt) | 2009-01-08 | 2015-02-09 | Mannkind Corp | Tratamento de hiperglicemia com glp-1 |
EP2389372B1 (en) | 2009-01-23 | 2015-09-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
EP2676695A3 (en) | 2009-03-11 | 2017-03-01 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
US20100310660A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Taipei Medical University | Dry powder microparticles for pulmonary delivery |
MY186975A (en) | 2009-06-12 | 2021-08-26 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
WO2011092690A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Compositions and methods for prevention and treatment of pulmonary hypertension |
US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
BR112013017169A2 (pt) | 2011-01-07 | 2016-10-04 | Merrion Res Iii Ltd | composições farmacêuticas de ferro para administração oral |
DK2694402T3 (en) | 2011-04-01 | 2017-07-03 | Mannkind Corp | BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
AU2013235729B2 (en) | 2012-03-23 | 2017-06-01 | Baylor University | Compositions and methods for inhibition of cathepsins |
ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
EP3607941A1 (en) | 2013-04-30 | 2020-02-12 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
KR102321339B1 (ko) | 2013-07-18 | 2021-11-02 | 맨카인드 코포레이션 | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
CN112656780A (zh) | 2014-02-20 | 2021-04-16 | 奥迪托皮克股份有限公司 | 用于吸入的干粉制剂 |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
US10265384B2 (en) | 2015-01-29 | 2019-04-23 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating |
MA41462A (fr) | 2015-02-03 | 2021-05-12 | Chiasma Inc | Méthode de traitement de maladies |
WO2017193110A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Stites Adam | Cannabinoid compositions for sublingual spray nebulizer |
DK3781126T3 (da) * | 2018-04-16 | 2022-06-13 | Ioulia Tseti | Farmaceutisk tørpulversammensætning til inhalation omfattende et skjoldbruskkirtelhormon |
WO2020092845A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia |
WO2020243612A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
EP4009974A1 (en) | 2019-08-08 | 2022-06-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and method for treating cytokine release syndrome |
CA3147444A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
WO2023183377A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE556587A (fi) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
JPS5795920A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
ATE23272T1 (de) * | 1981-07-08 | 1986-11-15 | Draco Ab | Pulverinhalator. |
SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4746508A (en) | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US5288498A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
CA1274774A (en) | 1985-04-15 | 1990-10-02 | Kenneth S. Su | Method for administering insulin |
US5122127A (en) | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
EP0223831B1 (en) | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
US4847298A (en) | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
DE3784594T2 (de) | 1986-08-11 | 1994-01-05 | Innovata Biomed Ltd | Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. |
US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
JPH01117825A (ja) | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具 |
EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
GB8900267D0 (en) | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5011678A (en) | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
WO1990009385A1 (en) | 1989-02-17 | 1990-08-23 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
IT8920486A0 (it) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
US5176132A (en) | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
WO1991016882A1 (en) | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
ES2117642T3 (es) | 1990-05-10 | 1998-08-16 | Bechgaard Int Res | Preparado farmaceutico que contiene n-glicofuroles y n-etilen glicoles. |
JPH0441421A (ja) | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
JPH04149126A (ja) | 1990-10-09 | 1992-05-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 経粘膜投与用医薬組成物 |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
GB9024365D0 (en) | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
NZ241954A (en) | 1991-03-15 | 1994-01-26 | Amgen Inc | Compositions of g-csf for pulmonary administration. |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
WO1993013752A1 (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Sri International | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
US5482706A (en) * | 1992-04-17 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal therapeutic composition |
CA2115065C (en) | 1992-06-12 | 2000-10-03 | Kiyoyuki Sakon | Ultrafine particle powder for inhalation and method for production thereof |
US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
AU688283B2 (en) * | 1992-09-29 | 1998-03-12 | Novartis Ag | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
AU6167894A (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-15 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
BE1006873A6 (nl) | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
DE69413528T2 (de) | 1993-04-06 | 1999-05-06 | Minnesota Mining & Mfg | Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US5661130A (en) | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
GB9314614D0 (en) | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
BR9507023A (pt) * | 1994-03-07 | 1997-09-23 | Inhale Therapeutic Syst | Processos para aerossolização de uma dose de insulina para a liberação respiratória de insulina e para preparação de uma composição de insulina e composição de insulina |
US5451569A (en) | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
-
1994
- 1994-06-20 TW TW083105540A patent/TW402506B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 IS IS4178A patent/IS1768B/is unknown
- 1994-06-22 EG EG36694A patent/EG20599A/xx active
- 1994-06-22 IL IL11008494A patent/IL110084A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 MY MYPI94001630A patent/MY112098A/en unknown
- 1994-06-23 PL PL94312205A patent/PL178403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 KR KR1019950705904A patent/KR100372673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 UA UA95125417A patent/UA49794C2/uk unknown
- 1994-06-23 CN CN94193190A patent/CN1110301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 AU AU70901/94A patent/AU692780B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 CA CA002166108A patent/CA2166108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 RU RU96103636A patent/RU2148398C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 EP EP94919960A patent/EP0706382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 US US08265372 patent/US5518998C1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 CZ CZ19953428A patent/CZ287314B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 SK SK1601-95A patent/SK283145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000633 patent/WO1995000127A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-23 DK DK94919960T patent/DK0706382T3/da active
- 1994-06-23 JP JP50273695A patent/JP3874789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 NZ NZ268137A patent/NZ268137A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 HU HU9503659A patent/HU228129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 MX MX9404761A patent/MX9404761A/es unknown
- 1994-06-23 BR BR9406907A patent/BR9406907A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 AT AT94919960T patent/ATE183920T1/de active
- 1994-06-23 DE DE69420412T patent/DE69420412T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 ES ES94919960T patent/ES2138087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-27 SA SA94150030A patent/SA94150030B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400429A patent/EE03221B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,488 patent/US5658878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-21 NO NO19955226A patent/NO313657B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956227A patent/FI111688B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-06 US US08/906,825 patent/US6306440B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-29 HK HK98110295A patent/HK1009584A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-29 GR GR990403067T patent/GR3031974T3/el unknown
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325056A patent/JP4294635B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI111688B (fi) | Menetelmä insuliinin terapeuttisen kuivapulverivalmisteen valmistamiseksi | |
US6846801B1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
US5506203A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
FI111909B (fi) | Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi | |
US6165976A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
DE69631881T2 (de) | Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform | |
US20010003739A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
US20010025037A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
LT3445B (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |