SA94150030B1 - مستحضر علاجي للاستنشاق - Google Patents
مستحضر علاجي للاستنشاق Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150030B1 SA94150030B1 SA94150030A SA94150030A SA94150030B1 SA 94150030 B1 SA94150030 B1 SA 94150030B1 SA 94150030 A SA94150030 A SA 94150030A SA 94150030 A SA94150030 A SA 94150030A SA 94150030 B1 SA94150030 B1 SA 94150030B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- insulin
- particles
- absorption
- substance
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 363
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 183
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 183
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 180
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- -1 alkyl glycoside Chemical class 0.000 claims description 7
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 241000948258 Gila Species 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001108921 Asclepias asperula Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- 241001268392 Dalla Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Chemical class 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIILEDSLOFRKFB-JEDNCBNOSA-N N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N1CCNCC1 Chemical compound N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N1CCNCC1 GIILEDSLOFRKFB-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000004537 potential cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بمستحضر علاجىللاستنشاق يتضمن إنسولين insulin ومادة تعزز امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية السفلى، فى صورة مستحضر مسحوق يصلح للاستنشاق.
Description
-v- | إ: ل 1 ً \ $ ' > م اق الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالى بمستحضر علاجى من الإنسولين insulin مناسب للاستنشاق. يلعب الإتسولين insulin دوراً رئيسياً فى تنظيم الأيض metabolism الكربوهيدرات carbohydrate والنشا والبروتين فى الجسم؛ والداء السكرى ola) diabetes mellitus إليه هت ببساطة بالسكر) يتسم بعدم انتظام J لايض ‘ وعلى وجه الخصوص ايض السكر ؛ وينثبه ارتفاع مستويات السكر فى الدم؛ لدى الأصحاء (مثل الذى يحدث بعد الطعام مباشرة) WIA الجزر Ltn islet beta cells بالبنكرياس لإفراز الإنسولين وهرمون الببتيد peptide hormone فى تيار axl bloodstream ؛ ويرتبط الإنسولين بمستقبلات الإنسولين الموجودة على عدد من أنواع الخلاياء وبشكل ملحوظ خلايا العضل وبذلك يرسل إشارة إلى الخلايا لزيادة معدل امتصاص السكر إلى ٠١ الخلدياء ومع عودةٌ السكر فى الدم إلى المستويات الطبيعية السابقة لتناول الطعام؛ يهبط مقدار الإنسولين Lad فى الدم» وفى غياب الإنسولين ؛ ترتفع مستويات السكر فى الدم إلى مستويات عالية بشكل خطير (حالة تسمى فرط سكر hyperglycemia pall )؛ والتى قد تؤدى إلى الموت. وتتسبب زيادة الإنسولين بكثرة فى انخفاض مستويات السكر فى الدم بصورة غير طبيعية (نقص Sul فى الدم «(hypoglycemia وهى حالة خطيرة أيضاً وقد تؤدى إلى الموت. وفى الأفراد ١ _العاديين الأصحاء تمنع حلقات التغذية العكسية الموجؤدة فى الجسم والتى تنظم فرز الإنسولين وتنقيته من الدورة النظامية ظهور كل من حالات فرط السكر ونقص السكر فى الدم. TYA ا
والداء السكرى هو مرض يؤثر على حوالى 7/ من الشعب السويدى» ومن ال 7 يعانى ١ تقريباً من النوع 1 من السكرء أما البقية فمن. النوع ]1 من السكر. ويبداً النوع 1 من السكرء أو الداء السكرى الذى يعتمصد على الإنسولين dnsulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) عادة فى الطفولة؛ فإنه يتميز بضمور خلايا Loy ٠ ّ بالبنكرياس؛ مما يؤدى إلى نقص أو توقف إنتاج الإنسولين insulin ؛ ويترك المريض معتمداً على الإنسولين insulin الخارجى من أجل البقاء. والنوع 17 من السكر الأكثر شيوعاً أو الداء السكرى غير المعتمد على إنسولين non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) يظهر JS عام لدى المرضى الذين يزيد سنهم عن £0 cule وهؤلاء المرضى قد تكون لديهم مستويات عادية أو عالية من الإنسولين ٠ فى الدم؛ فى البداية على الأقل؛ ولكنهم يظهرون معدلاً منخفضاً بصورة غير طبيعية من ٠ الامتصاص الخلوى للجلوكوز استجابة 'للإنسولين © وعلى الرغم من أن النوع 1 من السكر قد تتم معالجته فى الغالب بمراقبة النظام الغذائى للمريض؛ فقد يكون من الضرورى تناول إنسولين خارجى ليكون Sa للإنسولين الذى تفرزه خلايا بيتا لدى المريض. ولا يمكن تناول الإنسولين عن طريق الفم بجرعات فعالة؛ حيث أنه يتحلل بشكل سريع بواسطة ve الإنزيمات فى المسار المعدى المعوى والأس الهيدروجينى pH المنخفض فى المعدة؛ قبل وصوله إلى تيار الدم؛ والطريقة المعيارية للتناول هى عن طريق حقن المريض لنفسه sale بمحلول ٠ متساوى القوة من الإنسولين ؛ وتتسبب ضرورة الحقن فى شعور المرضى بعدم الملاءمة وعدم dal Jl وقد تحدث التفاعلات الداخلية عند موضع الحقن؛ وعلاوة على ذلك؛ فهناك شكل غير ملائم فسيولوجياً وغير طبيعى من تركيز البلازما للإنسولين المحقون. وهذا الشكل من تركيز أ البلازما غير الطبيعى غير مرغوب ويزيد من خطورة ظهور آثار جانبية تتعلق بعلاج السكر طويل الأمد. | : TYA Co
— م -— . وبسبب هذه العيوب؛ هناك حاجة لوجود إنسولين فى صورة ALE للتناول عبر مسار غير الحقن؛ ومن خلال محاولة إنتاج تلك الأشكال المختلفة من الإنسولين ؛ تم تقديم عدة عروض؛ فعلى سبيل المثال تم اقتراح منتجات للتناول عن طريق ض الأنف والمستقيم والفم؛ مع التركيز بشكل كبير على ٠ المنتجات المعدة للتناول عن طريق الأنف» ولكن التناول عن طريق الأنف يمثل مشكلة ويسمح ٠ بإتاحة حيوية ضئيلة للغاية. ولقد اكتسب تناول العقاقير الفعالة نظامياً عن طريق الرئة فائدة متزايدة فى السنوات الأخيرة؛ وتناولت بعض الأبحاث إدخال الإنسولين عبر الرئة. وتتعلق غالبية تلك الأبحاث بالمحاليل أو المعلقات الخاصة بالتناول عن طريق الرئة Jie الرذاذ ووسائل الاستتشاق ld جرعة مضغوطة محددة (alll ولاقت كل منها نجاحاً محدوداً. وصف عام للاختراع 0 ٠ | ._لقد وجدنا حالياً أن الإنسولين قد يدخل فى مستحضر مسحوق جاف GLA يتضمن أيضاً ملدة تعزز امتصاص الإنسولين فى الرئة؛ وقد يتم امتصاص الإنسولين من هذا المستحضر بكمية ومعدل مقبولين علاجياًء ويقصد 'بتعزيز الامتصاص" أن مقدار الإنسولين الذى تم امتصاصه فى الدورة النظامية فى وجود مادة معززة أعلى من المقدار الممتص فى غياب مادة معززة. 0 وطبقاً لهذا الاختراع؛ تم تقديم مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة (أ) insulin و(ب) مادة ١ تعزز امتصاص الإنسولين فى القناة التنفسية المتُقلى؛ ويكون هذا المستحضر فى شكل مسحوق جاف مناسب للاستنشاق يتكون فيه ٠ 75 على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة من )1( جسيمات أولية يقل قطرها عن حوالى ٠١ ميكرون؛ مثل بين vo) و١٠ ميكرون ويفضل بين ١ و1 ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة. قد يشتمل المستحضر العلاجى وققاً للاختراع الحالى على المركبات الفعالة المذكورة فقط أو قد © يشتمل على مواد أخرى مثل المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً؛ وتلك المادة الحاملة قد تتكون مسن ض TVA
جسيمات قطرها أقل من حوالى ٠١ ميكرون بحيث يتكون ٠ 15 على الأقل من المسحوق الناتج بأكمله من الجسيمات الأولية المتكتلة البالغ قطرها أقل من حوالى ٠١ ميكرون؛ وفى المقابل قد ّ| تتكون المادة الحاملة carrier من جسيمات أكبر (جسيمات كبيرة ¢(coarse particles بحيث قد يتكون "الخليط ordered mixture <i yall " بين المركبات الفعالة والمادة الحاملة المذكورة. وفى ض ٠ الخليط المرتب المعروف فى المقابل باسم خليط تفاعلى أو لاصق؛ تتوزع جسيمات العقار الناعمة (فى هذا الاختراع؛ المركبات الفعالة) على سطح جسيمات السواغ excipient !5 (فى هذا ٠ الاختراع؛ المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً) ويفضل فى هذه الحالة ألا تكون المركبات الفعالة فى صورة تكتلات قبل تكوين الخليط المرتب؛ وقد يكون قطر الجسيمات الكبيرة أكبر من ٠١ ميكرون؛ مثل أكبر من Tr ميكرون؛ ولا يشكل قطر الجسيمات الكبيرة الذى يكون أكبر من تلك ٠ الحدود الصغرى؛ أهمية؛ حيث قد تستخدم أحجام عديدة من الجسيمات الكبيرة؛ حسبما يقتضى الأمر طبقاً للمتطلبات التطبيقية للتركيبة المعينة. ولا يلزم أن يكون للجسيمات الكبيرة فى الخليط المرتب نفس الحجم؛ ولكن من المفيد أن يكون للجسيمات الكبيرة نفس الحجم فى الخليط المرتب؛ ويفضل أن يكون قطر الجسيمات الكبيرة ٠١ إلى Are ميكرون. . . ومن ثم ففى نموذج معين يقدم الاختراع الحالى مستخضراً علاجياً من الإنسولين insulin ومادة ١ تعزز من امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية JE حيث يكون المستحضر فى صورة مستحضر مسحوق Gla مناستٍ للاستنشاق؛ يتكون ٠ 5 بالكتلة منه من (أ) جسيمات يكون قطرها أقل من حوالى ٠١ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة؛ وفى نموذج معين «AT يقدم الاختراع مستحضراً علاجياً يتضمن إنسولين insulin ومادة تعزز امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية JE ومادة حاملة مقبولة (Yana حيث يكون المستحضزر ٠ فى شكل مسحوق جاف مناسب للاستنشاق؛ يتكون + 5 بالكتلة منه من (أ) جسيمات قطرها أقل YA
: من حوالى ٠١ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة؛ وفى نموذج معين AT يقدم هذا الاختراع مستحضراً علاجياً يتضمن مركبات lad )( إنسولين insulin و(ب) مادة تعزز من امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية السُفلى؛ حيث يتكون ٠ 5 على الأقل من كتلة ض المركبات الفعالة بأكملها )1( وب) من جسيمات قطرها أقل من ٠١ ميكرون ومادة حاملة مقبولة ٠ه Waa حيث يكون المستحضر فى صورة مستحضر مسحوق جاف مناسب للاستنشاق قد يتكون فيه خليط مرتب بين المركبات الفعالة والمادة الحاملة المقبولة صيدلانياً. ويفضل أن يتكون 760 على الأقل مثل pve على الأقل أو 7860 على الأقل والأكثر تفضيلاً ٠ على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة (أ) و(ب) من جسيمات قطرها أقل من حوالى ٠ ميكرون»؛ أو من تكتلات من تلك الجسيمات؛ وعندما يشتمل المستحضر المسحوق الجاف على sale ys حاملة؛ عندما لا يكون الخليط المرتب مطلوباًء يفضل أن يتكون 1١ على الأقل مقل 77٠ ض على الأقل أو yA على الأقل والأكثر تفضيلاً 780 على الأقل بالكتلة من المسحوق الجاف من جسيمات قطرها أقل من حوالى ٠١ ميكرون أو من تكتلات من تلك الجسيمات. وعلى الرغم من أن المسحوق الجاف المعد للاستنشاق سواء مع أو بدون مادة حاملة مقبولة صيدلانياًء 8 يشتمل على تكتلات من جسيمات كما ورد بعاليه؛ فإنه وقت الاستنشاق أية تكتلات ve يجب أن تتفكك بشكل جوهرى للحصول على مسحوق يتكون ٠ 75 على الأقل منه من جسيمات قطرها يصل إلى ٠ ميكرون. وقد تنتج التكتلات عن lee التكتل الخاضعة للمراقبة أو قد تتتج ببساطة عن تلامس جسيمات المسحوق بشكل متقارب؛ وفى كلتا الحالتين من الضرورى أن تكون التكتلات قادرة على التفكك Jie عن طريق الوسائل الميكانيكية فى وسيلة الاستتشاق أو خلاف ذلك؛ إلى الجسيمات أنفة الذكر. TVA |
VY — _ ويفضل ألا تتكون التكتلات بوجه عام فى الخليط المرتب؛ وفى حالة الخليط المرتب؛ يجب إطلاق المركبات الفعالة من الجسيمات الكبيرة ويفضل فور الاستنشاق سواء عن طريق وسائل ميكيانيكية فى وسيلة الاستتشاق أو ببساطة بفعل الاستنشاق أو بوسائل أخرى؛ ثم تترسب المركبات الفعالة فى القناة التنفسية JE والجسيمات الحاملة فى al pi ° ح مختصر | سو مات
شكل :١ رسم بيانى لمقارنة أثر الإنسولين insulin المستتشق بالإضافة إلى معزز مع أثر الإنسولين insulin المستنشق بدون معزز فى مستويات السكر فى pall لدى كلب. شكل ؟: رسم بيانى لمقارنة أثر الإنسولين insulin المستنشق بالإضافة إلى معزز مع أثر الإنسولين insulin المستتنشق بدون معزز على مستويات السكر فى الدم لدى كلب ثانى.
٠ شكل ؟ : رسم بيانى لمقارنة مستويات البلازما فى الإنسولين insulin بعد استتشاق ثلاث تركيبات مختلفة من الإنسولين insulin ومعزز لدى كلب. شكل ؛ : رسم بيانى لمقارنة مستويات البلازما فى الإنسولين insulin بعد استتشاق ثلاث تركيبات مختافة من | لإنسولين msulin ومعزز لدى كلب ثانى . ٍ شكل ©: رسم بيانى لمقارنة مستويات السكر فى الدم بعد استتشاق ثلاث تركيبات مختلفة من
| ومعزز لدى كلب. insulin الإنسولين ١ ستنشاق ثلاث تركيبات مختثلفة من ١ ديات السكر فى الدم بعد glue شكل > : رسم بيانى لمقارنة
| الإنسولين insulin ومعزز لدى كلب ثانى. TVA
A —_ . _— شكل 7: رسم بيانى يوضح أثر ثلاث تركيزات مختلفة من معزز عند نقل المانيتول خلال طبقة أحادية لخلية Caco-2 ّ شكل tA رسم بيانى يوضح أثر ثلاث تركيزات مختلقة من معزز عند نقل المانيتول خلال طبقة أحادية لخلية 60-2م0؛ فى وجود الإنسولين insulin .© o شكل 9 : رسم بيأانى لمقارنة مستويات الإنسولين insulin فى البلازما يعد استنشاق الإنسولين
٠١ 8 أو Yo وحدة أو الإنسولين 080110 : كابرات الصوديوم دلا: insulin قد يستخدم أى شكل أو مشتق فعال حيويا من الإنسولين فى الاختراع الحالى؛ مثل الإنسولين البقرى أو الخنزيرى أو البشرى الاصطناعى الحيوى أو شبه الاصطناعى أو التق الفعال
٠ حيويا من الإنسولين البشرى (إنسولين معدل)؛ يشتمل على سبيل المثال على بدائل حمض أمينى (raza حسبما ورد فى :١١ "Diabetes Care” 377 19846 عن برانج Brange وآخرين ؛ وتم تطوير إنسولين معدل من أجل تحسين الخواص العديدة؛ مثل تحسين الثبات أو تقديم نموذج حركى صيدلانى محسن (أى نموذج محسن من الامتصاص من خلال الغشاء الظهارى). ويجب أن يكون للإنسولين محتوى منخفض من الزنك؛ حيث يقلل الزنك من ذوبانية الإنسولين ؛ وربما يقلل معدل
١ الامتصاص؛ وأيضاً بسبب أن الزنك قد يشكل ترسبات غير قابلة للذوبان غير مرغوبة مع مواد Alma من المعزز للاستخدام فى الاختراع الحالى» وعلاوة على ذلك؛ يجب أن يكون ١ لإنسولين فى صورة مسحوق جاف يذوب بسرعة في محلول مائى. وقد تكون المادة التى تعزز امتصاص الإنسولين insulin فى الرئة؛ المشار إليها LEY باسم المعززء أى مركب من المركبات العديدة التى تقوم بتعزيز الامتصساص خلال طبقة الخلايا
: : ااي
الظهارية فى القناة التنفسية (Sa وإلى الجملة الوعائية الرئوية المجاورة» ويستطيع المعزز تحقيق ذلك من خلال أى من الأليات العديدة المحتملة: )١( تعزيز انفاذية الإنسولين خلال الخلايا عن طريق حث التغيرات Al فى الوصلات المحكمة بين الخلايا الظهارية. (Y) ° تعزز انفاذية الإنسولين عبر الخلايا من خلال التفاعل مع البروتين أو المكونات الدهنية بالغشاء أو استخلاصهاء وبذلك تحدث اضطراب فى تكامل الغشاء. .(©)_التفاعل بين المعزز والإنسولين الذى يزيد من ذوبانية الإنسولين فى المحلول المائى؛ ٍ وقد يحدث ذلك من خلال منع تكوين تكتلات الإنسولين (مركب مزدوج الصيغة الجزيئية أو مركب ثلاثى الصيغة الجزيئية أو مركب سداسى الصيغة الجزيئية) أو من ١ خلال إذابة جزيئات الإنسولين فى الأيونات الغروية للمعزز. )£( _تقليل لزوجة أو إذابة الحاجز المُخاطى الذى يبطن التجاويف ومسارات الرئة؛ بحيث يتعرض السطح الظهارى لامتصاص الإنسولين بشكل مباشر. وقد تؤدى المعززات دورها من خلال آلية واحدة محددة بعاليه أو من خلال آليتين أو أكثر؛ وقد يكون المعزز الذى يؤثر من خلال آليات عديدة أكثر عرضه لتعزيز الامتصاص الفعال للإنسولين ٠ عن المعزز الذى يستخدم آلية واحدة فقط أو اثنتين» فعلى سبيل المثال المواد المخففة Sigil والمواد المخففة للتوتر السطحى هى جزيئات مزدوجة الألفة بها شق يألف الماء وشق يألف المواد الدهنية؛ مع اختلاف التوازن بين تلك الخاصيتين؛ فإذا كان الجزئ يألف المواد الدهنية للغاية؛ فإن TY A |
ْ و١ القابلية المنخفضة لذوبان المادة فى الماء قد تحدد من صلاحيتهاء وإذا كان الجزء الذى يألف الماء هو السائد بشكل كبيرء فإن الخصائص الفعالة السطحية للجزيئات قد تكون عند أدنى an ومن ثم؛ فيجب أن تحقق المادة المخففة للتوتر السطحى توازن ملائم بين القابلية الكافية للذوبان والتشاط السطحى الكافى. وهناك خاصية أخرى للمادة المخففة للتوتر السطحى قد تكون ذات أهمية؛ وهى صافى شحنة المادة المخففة gl السطحى عند قيمة الأس الهيدروجينى pH الرئة VE) تقريباً) والأس الهيدروجينى pH متساوى الجهد الكهربائى للإنسولين هو 0.0 وعند أس هيدروجينى flu pH oY, يكون للإنسولين صافى شحنة سالبة؛ ويؤدى ذلك إلى تنافر الكتروستاتى بين جزيئات الإنسولين ؛ مما يمنع التكتل ويزيد بذلك القابلية للذوبان؛ فإذا كانت المادة المخففة للتوتر السطحى All الشحنة؛ ولكنها قد تتفاعل مع الإنسولين ؛ من خلال التفاعل الصاد للماء؛ على سبيل Je فقد يحدث تنافر إضافى Lad بين جزيئات الإنسولين ؛ ومن ثم فإن المادة المخففة للتوتر السطحى الأنيونية تكون ذات ميزة إضافية (مقارنة مع مخففات التوتر gala ll ذات شحنة محايدة أو موجبة عند أس هيدروجينى pH فسيولوجى) وهى تعزيز الامتصاص من خلال المساعدة فى ض موازنة الإنسولين فى الحالة المونومرية monomeric . aig Vo اختبار عدد من المركبات المختلفة المحتمل أن تصلح كمعززات فى طرق الاختراع فى cf yl كما ورد فى مثال 0 Lay وقد يختبر أحد المتمرسين فى Jad مواد أخرى ذات خصائص معروفة معززة للإمتصاص أو ذات خصائص مادية تجعل منهم مواد صالحة للاستخدام فى طريقة الاختراع؛ وذلك فى هذا الاختبار الذى يتم داخل الجسم الحى أو فى المقابل فى الاختبار الذى يتم فى المعمل المذكور فى مثال 1 TVA :
- ١ .
وقد تقدم توليفة من مادتين معززتين أو أكثر نتائج مرضية؛ ويعتبر استخدام تلك التوليفة فى
طريقة الاختراع فى إطار الاختراع.
ويدمج المعزز الذى يصلح فى طرق الاختراع تعزيز امتصاص الإنسولين insulin بشكل فعال
من خلال )١( نقص السمية فى التركيزات المستخدمة؛ و(؟) خواص جيدة للمسحوق؛ أى نقص
6 الثبات الشمعى أو اللزج فى الحالة الصلبة؛ وقد يتم اختبار سمية مادة محددة بواسطة
وسائل معيارية Jie عن طريق اختبار MTT: كما ورد على سبيل المثال فى )65 Int.
J.
Pharm,
(1990)) صفحات YE إلى (Yo وقد تتأكد خصائص المسحوق بمادة محددة من البيانات
المتشورة على المادة أو تجريباً.
هناك نوع من المعززات مشجع للغاية وهو ملح الحمض الدهني؛ ولقد وجد أن أملاح الصوديوم ٠ قثلدة sodium من الأحماض الدهنية المشبعة fatty acid التى ly طول سلسلة الكربون sodium (لورات الصوديوم ١" و (sodium caprate (أى كابرات الصوديوم ٠١ بها carbon chain
(laurate و١ (ميريستات الصوديوم (sodium myristate تؤدى دورها بصورة جيدة فى طريقة
الاختراع؛ ولقد وجد أيضاً أن حمض النحاسيك capric acid فعالاً فى طريقة الاختراع. وإذا كان
| طول سلسلة الكربون أقصر من حوالى ٠١ فقد يكون النشاط السطحى للمادة المخففة gall
١ السطحى surface منخفضاً للغاية وإذا كان طول السلسلة أكبر من حوالى VE فإن القابلية
المنخفضة لملح الحمض الدهنى للذوبان فى الماء تحدد من صلاحيته.
والأكثر تفضيلاً فى الاختراع الحالى أن المادة التى تعزز امتصاصن الإنسولين فى القناة التنفسية
AGW | ( هى كابرات الصوديوم .
TYA
-؟١ 0 (As نموذج مفضل على وجه التحديد؛ يقدم الاختراع الحالى مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة )"( الإنسولين insulin و(ب) كابرات الصوديوم sodium caprate فى صورة مسحوق جلف مناسب للاستنشاق؛ يتكون ٠ 75 على الأقل من إجمالى حجم المركبات الفعالة (أ) و(ب) فيه من (أ) جسيمات أولية قطرها أقل من حوالى ٠١ ميكرون؛ مثل بين ne) و١٠ ميكرون ويفضل بين ١ 0 و ميكرون أو (ب) تكتلات من تلك الجسيمات وعلى وجه الخصوص؛ فى هذا النموذج
المفضل على وجه التحديد يقدم هذا الاختراع: : مستحضر علاجى من الإنسولين insulin وكابرات الصوديوم حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستنشاق يتكون ABIL 28 ٠ على الأقل منه من )1( جسيمات قطرها أقل
من حوالى ٠ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة.
٠ مستحضر علاجى يتضمن إنسولين insulin وكابرات الصوديوم ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستنشاق يتكون ٠ 5 بالكقكلة على JY) منه من (أ) جسيمات قطرها أقل من حوالى ٠١ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة. م
nase صيدلانى يتضمن مركبات فعالة )1( إنسولين و(ب) كابرات الصوديوم؛ حيث يتكون
٠ 780 على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة )1( و(ب) من جسيمات قطرها أقل من حوالى ٠ ميكرون ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ Cun يكون المستحضر فى صورة مستحضر مسحوق جاف مناسب للاستتشاق؛ قد يتكون فيه خليط مرتب بين المركبات الفحالة والمادة الحاملة المقبؤلة صيدلانياً. ض وقد تغير الأيونات المضادة المختلفة من ذوبانية ملح الحمض الدهنى المشبع فى celal) بحيث أن
Ys المعزز الذى يكون طول الكربون له غير ٠١ إلى ١4 قد يكون أكتثر إفادة عن المعززات
YA
سر المذكورة بعالية على وجه الخصوص؛ 5 تكون أملاح الأحماض الدهنية غير المشبعة أيضاً صالحة فى الاختراع الحالى حيث أنها تكون قابلة للذوبان فى الماء بشكل أكبر عن أملاح الأحماض الدهنية المشبعة؛ ومن ثم؛ فقد يكون لها طول سلسلة أطول من الأخيرة؛ وتظل تحافظ ض le ل
٠ يتم اختيار أملاح الصفراء؛ ومشتقات أملاح الصفراء من Gua صلاحيتها كمعززات فى طريقة الاختراع الحالى» ويعزز كل ما تم اختياره (أملاح الصوديوم sodium salts من ursodeoxycholate و glycocholate taurocholate و (taurodihydrofusidate بشكل فعال من امتصاص الإنسولين فى الرئة Jung وتم أيضاً اختبار الدهون الفسفورية phospholipids كمعززات ووجد أن الدهون الفسفورية ذات ٠ سلسلة واحدة (lysophospatidylcholine) هو معزز فعال؛ Lay لا تكون الدهون الفسفورية ذات سلسلة مزدوجة dioctanoylphosphatidylcholine) و. (didecanoylphosphatidylcholine معززات فعالة؛ وقد يتم شرح ذلك بأن الدهون الفسفورية ذات. سلسلة مزدوجة قابلة للذوبان بشكل أقل فى الماء عن الدهون الفسفورية ذات سلسلة واحدة؛ ومع ذلك؛ فمن المحقول
٠ توقع أن الدهون الفسفورية ذات سلسلة مزدوجة أقصر والتى تكون ذوبانيتها فى الماء أكبر من
١ _الدهون الفسفورية ذات سلسلة أكبر تستخدم كمعززات فى الاختراع الحالى بحيث قد تستخدم كل من الدهون الفسفورية ذات سلسلة واحدة وذات سلسلة مزدوجة. ثم اختبار glycoside واحد و octylglucopyranoside كمعزز فى ١ لاختراع الحالى؛ ووجد أن به بعض خصائص تعزيز الامتصاص؛ ومن المتوقع أن تظهر الأنواع الأخرى من alkyl glycosides maltopyranosides thioglucopyranosides fia خصائص تعزيز الامتصساص فى طرق
1 الاختراع الحالى. x
TVA
- 4 حا ويعزز cyclodextrins ومشتقاته بشكل Jai من امتصاص الإنسولين insulin عبر الأنف وقد يؤثر بطريقة مشابهة لذلك فى الرئة؛ وتم اختبار dimethyl- B -cyclodextrin فى طريقة الاختراع الحالى ووجد أن له أثر تعزيز الامتصاص. ض والمواد الأخرى التى قد تصلح كمخففات للتوكر السطحى sodium salicylate و -5 sodium methoxysalicylate © ومخففات التوتر السطحى طبيعة الظهور occurring surfactants 0 مثل أملاح حمض saponin glycosides s glycyrrhizine وى acyl carnitines . وبالنسبة إلى المعززات الأيونية Jie) anionic مخففات التوتر السطحى الأنيونية anionic surfactants | المذكورة بعاليه)؛ فقد تكون طبيعة الأيون المضاد هامة؛ وقد يؤثر الأيون المضاد المعين الذى تم اختياره على خصائص المسحوق وذوبانية المعزز أو أى تركيبة تحختوى على ٠ المعزز وثباته واسترطابه وسميته النظامية أو الموضعية؛ وقد يؤثر أيضاً على ثبات و/أو ذوبانية الإنسولين الذى يندمج معه؛ وبشكل عام؛ يتوقع أن الكاتيونات cations المعدنية أحادية التكافؤ Jie الصوديوم sodium و potassium و lithium و rubidium و هتصح كأيونات مضادة للمعززات الأنيونية؛ وتشكل الأمونيا ammonia والأمينات 8 0 العضوية ففة أخرى من الكاتيونات التى يتوقع أن تكون ملائمة للاستخدام مع المعززات الأنيونية ذات شق حمض ٠ كربوكسيلى carboxylic acid ؛ ومن بين أمثلة الأمينات العضوية ethanolamine ¢ و diethanolamine و triethanolamine و 2-amino-2-methylethylamine و betaines و N,N-dibensylethylenetetraamine 3 ethylenediamine 6 و arginine و hexamethylenetetraamine و N-methylpiperidine و spermidine piperazine lysine و tris(hydroxymethyl)aminomethane s spermine ا ض : ض TVA
ا وحيث أنه لوحظ التعزيز الفعال لامتصاص الإنسولين فى الرئة مع عدد من المعززات الخاضعة للاختبار» فمن المتوقع أنه يوجد عدد يفوق ذلك؛ من المعززات التى تؤثر أيضاً بهذه الطريقة؛ ض وتعزز الكريات الرقيقة النشوية بفعالية الإتاحة الحيوية للإنسولين الذى تم إدخاله عبر أغشية الأنف؛ وتم اختيارها كمعزز فى طرق الأختراع؛ وعلى الرغم من أن تلك الكريات أثبتت أنها ٠ _ نادراً ما تستخدم للإدخال عبر المسار الرئوى فى النموذج الحيوانى المستخدم فى هذه البراءة, ويرجع ذلك أساساً للصعوبات الفنية؛ التى إذا ما تم تفاديها سوف يكون إدخالها ناجحاً عبر المسار الرئوى؛ وأحد فئات المعززات المواد الكلابية التى يعتقد أنها تؤثر من خلال دمج أيونات الكالسيوم» وحيث أن أيونات الكالسيوم تساعد فى الحفاظ على sled المساحة بين الخلايا وتقلل بالإضافة إلى ذلك من ذوبانية الإنسولين ؛ فإن ربط تلك الأيونات يزيد نظرياً من ذوبانية ٠ الإنسولين ؛ ويزيد من انفاذية الإنسولين عبر (DAN وعلى الرغم من أنه تم اختبار sale كلابية واحدة؛ فلقد وجد أن ملح الصوديوم ب ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) غير فعال فى تعزيز امتصاص الإنسولين لدى نموذج الفأر الخاضع للاختبار فقد يتضح أن العوامل الكلابية لربط أيونات الكالسيوم calcium ion-binding الأخرى أكثر led وبشكل عام؛ من المفضل الحفاظ على النسبة بين الإنسولين والمعزز عالية قدر الإمكان؛ فى ١ _المدى الذى يسمح بتعزيز امتصاص الإنسولين بشكل فعال وسريع؛ ويعد هذا مهماً من أجل الحد من خطورة وجود آثار جانبية داخلية ونظامية؛ تصاحب المعزز؛ وقد تتأكد النسبة المقلى بين الإنسولين والمعزز بالنسبة إلى أى معزز محدد عن طريق اختبار النسب العديدة فى النماذج داخل الجسم الحى Jia المذكورة فى هذه البراءة؛ فعلى سبيل المثال؛ يندمج الإنسولين مع كابرات الصوديوم فى نسب الوزن/ وزن التالية: ١,5 [AY,05Y0 [Vo gon Jor و ٠١/1١ وتم ٠ الحصول على تحسين ملحوظ فى امتصاص الإنسولين بواسطة 700 و7715 من كابرات الصوديوم بينما قدم 7٠١ تحسين Jia فى الامتصاص؛ وكانت النتائج بواسطة 17,5 YA |
١9 - - متوسطة؛ ويدل هذا على أن أقل تركيز فعال لكابرات الصوديوم للاستخدام فى طرق الاختراع هو إلى 115 a وربما ٠١ إلى 078 وقد يكون لمعززات أخرى تركيزات مثلى أعلى أو ض أقل من الإنسولين ؛ ومن ثم فيجب اختبار كل معزز فردى على حده؛ واستتاداً إلى النتائج المذكورة بعالية؛ من المتوقع أن تكون النسبة المثلى لنوع المعزز المخفف للتوتر السطحى بشكل ٠ عام بين ٠١ و50 من خليط الإنسولين / المعزز؛ مثل بين 0 )57 50 مثل بين جر من تجدر ملاحظة أن النسب المذكورة بعالية تمثل نسبة المعزز إلى الإنسولين فقطء ial ny الاعتبار أية مادة حاملة أو مادة إضافية أخرى قد تتم إضافتها لتحسين خصائص المسحوق بالتركيبة على سبيل المثال. 0 ض وقد يكون مقدار الإنسولين الذى تم امتصاصه طبقاً للإختراع الحالى أعلى بشكل ملحوظ من ٠ -_ المقدار الذى تم امتصاصه فى غياب المعززء وفى مثال ؛ المذكور فى هذه البراءة؛ يتضح أن المستحضر العلاجى طبقاً للاختراع الحالى؛ عندما يتم استنشاقه؛ يظهر إتاحة حيوية جيدة تزيد ثلاث مرات عن الإتاحة الحيوية لمستحضر الإنسولين المستتشق وحده. ا ويفضل أن يكون مقدار الإنسولين الذى تم امتصاصه طبقاً للاختراع الحالى أعلى بشكل ملحوظ عن المقدار الذى تم امتصاصه فى غياب المعزز (v0 < P) ve وكما تبين lad قد تدخل المواد الإضافية التى توجد بشكل عام فى المستحضرات العلاجية؛ مل المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً فى المستحضر العلاجى طبقاً للاختراع الحالى؛ وقد توجد مواد إضافية على سبيل المثال من أجل تخفيف المسحوق إلى مقدار مناسب للتناول من جهاز استتنشاق المسحوق المطلوب؛ لتسهيل معالجة المستحضر؛ أو لتحسين خصائص المسحوق بالمستحضر أو لتحسين ثبات المستحضر؛ مثل عن طريق مضادات الأكسدة أو مركبات ضبط الأس الهيدروجينى pH ٠ أو لإضافة طعم للمستحضر؛ ولا يجب أن تؤثر المادة الإضافية بصورة عكسية على تبات TVA |
١١ - - : الإنسولين أو معزز الامتصاص أو أن تتداخل بشكل غير مفضل مع امتصاص الإنسولين ؛ يجب أيضاً أن تكون ثابتة وغير مسترطبة ولها خصائص مسحوق جيدة؛ وليس لها آثار جانبية فى المسارات Al sel) ومن بين أمثلة الإضافات المحتملة؛ يجدر ذكرء أحادى ABs mono نه و polysaccharides و sugar alcohols و كحولات متعددة مجموعات الهيدروكسيد الأخرى» Jie lactose ° و glucose و raffinose و melezitose و lactitol امتقلمقه و trehalose و sucrose و mannitol ونشاء Cus أن sugars المختزلة lactose Jie و glucose 38 تميل إلى تكوين مركبات مع بروتين» فإن sugars غير المختزلة مقثل melezitose raffinose و lactitol و maltitol و trehalose و mannitol sucrose والنشا قد تكون إضافات مفضلة للاستخدام فى الاختراع الحالى؛ واستناداً إلى جهاز الاستنشاق الذى سوف يتم استخدامه؛ فإن إجمالى مقدار تلك ٠ الإضافات قد يختلف بقدر كبير Al وفى بعض الظروفء قد تكون إضافات قليلة أو لا تكون الإضافات مطلوبة؛ بينما فى Ala جهاز الاستنشاق الذى يتطلب أحجام كبيرة من المسحوق للتشغيل؛ قد تتكون نسبة كبيرة للغاية من المستحضر العلاجى من ale إضافية؛ وقد يحدد أى متمرس فى المجال مقدار المادة الإضافية المفضلة بسهولة طبقاً لظروف معينة. وهناك آلية نافعة لإدخال المسحوق فى رئة مريض وهى من خلال وسيلة استتنشاق محمولة dalla ١ لاستتنشاق المسحوق الجاف؛ وتتوفر فى الأسواق se وسائل مصممة بشكل مثالى لادخال : عوامل مضادة للربو أو مضادة للالتهاب فى الجهاز التنفسى؛ ويفضل أن تكون الوسيلة عبارة عن وسيلة استنشاق مسحوق جاف مصممة لتقديم حماية للمسحوق من الرطوبة ولا تشكل خطورة تناول جرعات كبيرة بشكل عرضىء وعلاوة على lly يفضل توافر أكبر عدد ممكن مما يلى: حماية المسحوق من الضوء؛ وجود جزء صالح للتنفس بشسكل كبير © وترسيب كبير فى الرئة وذلك فى معدل GAS متسع؛ وانحراف ضئيل فى الجرعة والجزء الصالح م0 TVA
١8 - - لتنفس؛ واحتجاز ضئيل للمسحوق فى جزء cll وامتزاز ضئيل لأسطح وسيلة الاستتشاق؛ ومرونة فى حجم الجرعة؛ ومقاومة ضئيلة للاستنشاق. ويفضل أن تكون وسيلة SUEY) مؤلفة من جرعة واحدة؛ على الرغم من أنه قد يتم استخدام وسيلة الاستنشاق متعددة الجرعات؛ وتفضل وسيلة استنشاق مسحوق جاف متعددة الجرعات تدار من خلال النفس» المعدة للاستخدام المتع دد؛ ٠ ويفضل أن تكون وسيلة الاستنشاق المستخدمة عبارة عن وسيلة استنشاق مسحوق جاف ذات جرعة موحدة؛ تدار من خلال النفس؛ معدة لاستخدام واحد. قد يتم تصنيع المستحضر المسحوق المذكور بطرق عديدة؛ باستخدام تقنيات (Ali وقد يكون من الضرورى تحويل المركبات الفعالة إلى الحجم الميكرونى, وإذا كان ملائماً (أى عندما يكون الخليط المرتقب غير مطلوب) Af مادة حاملة فى طاحونة مناسبة؛ مثل التى تعمل بالمنفث عند BLE ٠ معينة فى العملية؛ من أجل الحصول على جسيمات أولية فى معدل من الحجم مناسب للترسيب الأقصى فى المسار السفلى التنفسى (أى أقل من ٠١ ميكرو ملى)؛ فعلى سبيل Jaa قد يخلط المرء الإنسولين والمساحيق المعززة بطريقة جافة؛ مع المادة الحاملة؛ إذا كان مناسباًء وبعد ذلك يحول المواد سوياً إلى الحجم الميكرونى وفى المقابل قد تتحول المواد بشكل متفصل إلى الحجم الميكرونى؛ وبعد ذلك يتم خلطهاء وعندما تكون المركبات الخاضعة للخلط ذات خصائص dle ١ مختلفة مثل الصلابة واللمعان؛ تتنوع مقاومة التحول إلى الحجم cis Saal) وقد تتطلب المركبات ضغوط مختلفة لكى تنكسر إلى أحجام جسيميه مناسبة. ومن ثم عندما تتحول سوياً إلى الحجم الميكرونى قد يكون الحجم الجسيمى لأحد المكونات الذى تم الحصول عليه غير (aya ٠ وفى هذه الحالة؛ قد يكون من المميز تحويل المكونات المختلفة إلى الحجم الميكروني بشكل منفصل وبعد ذلك خلطها. YA oo
ض -١8- | : كما أنه من الممكن إذابة المكونات فى البداية؛ بما فيها أية مادة حاملة فى مذيب مناسب مثل الماء؛ عندما يكون الخليط المرتب غير مطلوب لتحقيق خلط على المستوى الجزيئى؛ وهذا الإجراء Lad يجعل من الممكن ضبط قيمة الأس الهيدروجينى PH إلى مستوى مفضل؛ ومن المعروف أن امتصاص الأنف للإنسولين يتأثر بقيمة الأس الهيدروجينى pH للمستحضر؛ مع زيادة ٠ الامتصاص عند التحرك إلى أعلى أو إلى أسفل من نقطة تساوى الجهد الكهربائى للإنسولين ؛ التى تكون حوالى 0,0 إلا أن الإنسولين قد يكون أقل ثباتاً عند أس هيدروجينى pH أعلى أو أقل بشكل ملحوظ من 0,0 ؛ وعلاوة على ذلك؛ يجب الأخذ فى الاعتبار الحدود المقبولة ض صيدلانياً من الأس الهيدروجينى pH وهى ٠ .© إلى 4,5 لمنتجات الاستتشاق حيث أن المنتجات التى تخرج عن هذا الحد من الأس الهيدروجينى pH قد تحت تهيج وانقباض المسارات A) gel) ٠ ؤللحصول على مسحوق؛ يجب إزالة المذيب من خلال عملية تحتجز النشاط الحيوى للإنسولين ؛ ومن بين طرق التجفيف المناسبة التركيز تحت التفريغ؛ والتجفيف فى مكان مفتوح» Chilly بالرشاش والتجفيف بالتجميد؛ ويجب تفادى درجات الحرارة التى تزيد عن rte بشكل عام لما يزيد عن دقائق ALI حيث يحدث بعض التدرج فى الإنسولين ؛ وبعد خطوة التجفيف؛ قد يتم طحن المادة الصلبة؛ إذا لزم الأمرء للحصول على مسحوق خشن؛ وبعد ذلك يتحول إذا لزم الأمر ١٠ إلى الحجم الميكرونى. ا ا وقد تتم معالجة المسحوق المحول إلى الحجم الميكرونى, إذا كان ذلك مطلوباً لتحسين خصائص التدفق؛ ia عن طريق التحبب الجاف لتكوين تكتلات كروية ذات خصائص معالجة (Al قبل إدخالها فى وسيلة الاستنشاق المطلوبة؛ وفى هذه الحالة؛ قد يتم تصميم الوسيلة لضمان أن التكتلات تتفكك بشكل جوهرى قبل خروجها من الوسيلة؛ بحيث أن الجسيمات التى تدخل المسار ٠ التنفسى للمريض تكون فى المدى المطلوب من الحجم. ض ض YA
YY. - ’ - . وعندما يكون الخليط المرتب مطلوباً؛ قد تتم معالجة المركب الفعال عن طريق تحويله إلى الحجم الميكرونى على سبيل المثال من أجل الحصول على جسيمات فى مدى محدد من الحجمم ¢ إذا كانت مطلوبة؛ وقد تتم أيضاً معالجة العادة الحاملة؛ للحصول على سبيل المقال على الحجم ٍ المطلوب ‘ وخصائصض السطح المطلوبة؛ مثل نسبة السطح إلى الوزن المعينة أو المثانة المعينة؛ 6 ولضمان التوصل إلى قوى التماسك المثلى فى الخليط المرتب؛ وتلك المتطلبات المادية للخليط المرتب معروفة؛ كما هى الحالة مع الوسائل العديدة للحصول على خليط مرتب يحقق المتطلبات المذكورة؛ وقد يحددها بسهولة المتمرس فى المجال طبقاً للظروف المعينة. وسوف يتم الآن وصف الاختراع من خلال الأمثلة المعدة لتوضيح وليس تحديد مجال الاختراع. الأمثلة أ مثال مقارنة مستحضر علاجى من الإنسولين insulin بدون معزز يضاف Od gad بشرى شبه اصطناعى Diosynth) مي جرام) وماء ) (Je ١٠ إلى كوب؛ وينخفض الأس الهيدروجينى 17«يواسطة ١ مولار HCL إلى أس هيدروجينى TE وبعد ذلك يرتفع بواسطة ١ مولار NaOH إلى أس هيدروجينى ١,4 من أجل إذابة الإنسولين. Vo ٠ يضاف اللاكتوز lactose (المتوفر تجارياًء 7 جرام) ويتم ضبط الأس الهيدروجينى PH مرة أخرى إلى 4 ,لا ويتم تقليب المحلول حتى يصبح صافيا وبراقا بصورة Alia ويتركز عن طريق الت لتبخر عند درجة حرارة لالم لمدة يومين تقريباً. TYA
+,0 غربلتها من خلال غربال حجمةهة aig سحق العجينة الصلبة التى ثم الحصول عليها lis ملليمتر؛ ويتم تحويل المسحوق الناتج إلى الحجم الميكرونى من خلال طاحونة تعمل بالنفث إلى : ميكرون. ١ جسيمات قطرها حوالى ١ مثال sodium caprate مستجضر علاجى من الإنسولين وكابرات الصوديوم ٠ : Yo :Vo بنسبة إلى كوب وينخفض الأس (de You) جرام) وماء 3,Y0) يضاف إنسولين بشرى شبه اصطناعى ١ وبعد ذلك يرتفع بواسطة FE مولار .1161 إلى أس هيدروجينى ١ بواسطة pH الهيدروجينى من أجل إذابة الإنسولين. ١,4 إلى أس هيدروجينى NaOH مولار
٠ تضاف sodium caprate (سيجما Sigma ؛ 2,75 جرام)؛ ويتم ضبط الأس الهيدروجينى 11مرة أخرى إلى 7,5 ويتم تقليب المحلول (a يصبح صافياً أو براقاً بصورة Alin ويتركز عن طريق التبخير عند درجة حرارة TV م لمدة يومين تقريباً. ْ ٍ ويتم سحق العجينة الصلبة التى تم الحصول عليها وتتم غربلتها من خلال غربال dana 0,0 ملليمتر؛ ويتم تحويل المسحوق الناتج إلى الحجم الميكرونى من خلال طاحونة تعمل بالنفث إلى
١ جسيمات قطرها حوالى ؟ ميكرون. مثال ١ مستحضر علاجى من الإنسولين insulin و sodium caprate مع لاكتوز؛ بنسبة Yo :Yo 8 ٍْ
TVA .
-YY- | تمت إذابة إنسولين dy insulin 5 شبه اصطناعى V,0) جرام) فى الماء Vou) مللتر) La ورد فى مثال ١ وتضاف كابرات الصوديوم (75,.؟ جرام) ولاكتوز (75,© جرام) ويتواصل الإجراء الوارد فى مثال ١ للحصول على مسحوق يتكون من جمنيمات قطرها حوالى ؟ ميكرون . مثال ١ : هم مستحضر علاجى من الإنسولين sodium caprate 3 insulin مع لاكتوزء بنسبة 6: 6: AY يتواصل الإجراء الوارد فى مثال ؟ء؛ باستخدام ل جرام من إنسولين بشرى شبه اصطناعى و56٠١ مل ماء 105 جرام من sodium caprate و*,١١ جرام من اللاكتوز. اختبارات الاستتشاق ys اختبار ١ يستخدم المستحضر الوارد فى مثال ١ء فى اختبار استنشاق لدى كلبين ‘ وثم إدخال المستحضر فى جهاز استتشاق من نوع -Wright Dust Feed وتم إعطاؤه إلى الكلاب؛ وكان مستوى الجرعة وحدة/ كجم (وحدة من الإنسولين insulin البشرى- Yo ميكرؤ جرام من الإنسولين insulin البشرى؛ ١١ 7( وثم قياس قيم السكر فى الدم والإنسولين insulin فى ve البلازما فى أوقات زمنية مختلفة؛ وتم تلخيص النتائج فى الجداول ١ و7 لاحقاً. TVA |
دس جدول١٠ الزمن بعد نهاية التعرض (بالدقائق) ١ (ملمول/ لتر) (ميكرو وحدة/ مللتر) ض YA : ض 1
د جدول ١ ض التعرض (بالدقائق) (ملمول/ (A | (ميكرو وحدة/ (le توضح الجداول أن تركيبة sodium caprate / الإنسولين تزيد بشكل ملحوظ مستوى الإنسولين فى La SO | وتقلل من السكر فى الدم؛ وتم التوصيل إلى قيمة الذروة للإنسولين فى Lally (Lo DL الدنيا للجلوكوز فى pall بعد ١١ و١ دقيقة تقريباً على التوالى. ض YA
دو Yl تم إعطاء كل من مستحضرات مثال المقارنة ومثال ١ إلى أربع أو خمس كلاب من خلال جهاز استتشاق من نوع Wright Dust Feed عند مستوى ثابت من الجرعات يبلغ ١ وحدة/ كجم» وتم تحديد أثر كل تركيبة على مستويات الإنسولين (insulin البلازما ومستويات السكر فى pall ٠ عند نقاط زمنية عديدة وتم توضيح النتائج فى الأشكال ١ و3 ولقد وجد أنه على الرغم من أن تركيبة مجموعة المقارنة التى لا تحتوى على Af معزز لا تحدث بشكل رئيسى أى تغيير فى مستويات الإنسولين فى البلازماء فإن التركيبة التى تحتوى على إنسولين ومعزز تحدث ارتفاع فى مستويات الإنسولين فى البلازما من حوالى Ye ميكرو وحدة/ مل عنذ الزمن صفر إلى حوالمى ٠ ميكرو وحدة/ ملليمتر فى 10 دقيقة بعد استتشاق المسحوق؛ وبشكل مشابه؛ سجلت حيوانات ٠ المقارنة أقصى هبوط فى السكر فى الدم قدره حوالى 8,5 ملمول/ لتر بعد استتنشاق الإنسولين بدون معززء بينما سجلت الحيوانات التى استنشقت إنسولين ومعزز هبوط مؤقت قدرة حوالى VY | ملمول/ لتر من حوالى £0 ملمول/ لتر إلى حوالى “,؟ ملمول/ لتر. ومن ثم؛ تم إمتصاص الإنسولين المندمج مع المعزز و sodium caprate فى الدورة النظامية بسرعة وتمت إزالته منهاء مع وجود انخفاض مؤقت مناظر فى مستويات السكر فى الدم؛ وبعكس lly تم adil عن امتصاص الإنسولين مع المادة الحاملة (لاكتوز) ولكن بدون معزز إلى درجة ضئيلة للغاية فط ٠.007 =P) بالنسبة إلى الإنسولين / caprate فى مقابل إنسولين insulin / لاكتوز). اختبار ؟ 0 | ض تم اختبار كل من المستحضرات الواردة فى الأمثلة ١ إلى ¥ عند مستويات مختلفة من الجرعات لدى كلبين؛ وتم تناول المستحضرات من خلال جهاز استتشاق «Wright Dust Feed وتم قياس YS مستويات الإنسولين فى البلازما والسكر في الدم عند فترات زمنية عديدة بعد الاستنتشاق»؛ وتم ض WA
توضيح النتائج فى الأشكال * إلى ٠ وتوضح أن الإنسولين المندمج مع sodium caprate فى نسب عديدة يقوم بالامتصاص de pu وأنه يثم الحصول على قيم الذروة بعد ٠١ إلى IK دقيقة ويتبعها انخفاض مناظر فى مستويات السكر فى الدم؛ وتبين النتائج أيضاً أنه باستتشاق مسحوق الإنسولين قد يتم الحصول على نموذج للبلازما يشبة بصورة أكبر النموذج الفسيولوجى الطبيعى ا عن النموذج الذى ثم الحصول عليه بعد حقن الإنسولين تحت الجلد . مثال 4 إنسولين insulin وكابرات الصوديوم Yo :Vo ¢ sodium caprate خلط المساحيق المحولة إلى الحجم الميكرونى تم تحويل الإنسولين insulin البشرى الاصطناعى الحيوى oF) جرام) إلى الحجم الميكرونى فى ٠ - طاحونة من نوع Airfilco Jet Mill (وهى علامة تجارية؛ من شركة Airfilco Process Plant 0 ) بواسطة 0 مكيف الضغط (إضغط التلقيم ١ بار bar ؛ ضغط الغرفة © بار (bar ٠ إلى قطر متوسط للكتلة قدره 1.4 ميكرومتر. ض وتم تحويل VV) sodium caprate جرام) إلى الحجم الميكرونى فى (TM) Airfilco Jet Mill بواسطة nitrogen مكيف الضغط (إضغط التلقيم 2 بار ¢ وضغط الغرفة 7 بار) إلى قطر متوسط \o للكتلة قدره 1,1 ميكرومتر. ّ| : ثم خلط الإنسولين البشرى الاصطناعى الحيوى المحول إلى الحجم الميكرونى ) م جرام) و ١٠1 ) sodium caprate جرام) بطريقة جافة طبقاً للإجراء التالى : ثمث إضافة تصف الإنسولين ّ| إلى وسيلة خلط تتضمن اسطوانة خلط حجمها 4.4 لتر تنقسم بواسطة غربال عرضه ١ ملليمتر إلى حجرتين مع وجود حلقة معدنية فى كل حجرة للمساعدة فى الخلط endl) تمت إضافة TVA :
لال - sodium caprate ¢ وفى النهاية بقية الإنسولين ¢ وتم إغلاق اسطوانة الخلط؛ وتحويلها VAL درجة وتركيبها فى جهاز رج مزود بمحرك. وتم تشغيل المحرك واستمر الخلط لمدة دقيقتين تقريباً حتى يمر كل الإنسولين وكابرات الصوديوم خلال الغربال؛ وتم إغلاق المحرك وتحويل اسطوانة الخلط ٠ درجة؛ وتركيبه مرة أخرى على جهاز الرج وتم تنفيذ الرج مرة أخرى حتى يمر كل ٠ المسحوق خلال الغربال؛ وتمت إعادة هذا الإجراء ثمان مرات للحصول على إجمالى زمن خلط ٠٠ دقيقة تقريباً. ض تم إعطاء المستحضر الذى تم الحصول عليه على هذا النحو إلى © «DiS عن طريق الاستتنشلق باستخدام جهاز استنشاق (Wright Dust Feed عند مستوى للجرعة قدره وحدة/ كجم؛ ويتحدد مستوى الإنسولين فى البلازما عند نقاط زمنية مختلفة بعد التناول. ' ٠ تمت مقارنة النتائج التى تم تحقيقها مع مستويات الإنسولين فى البلازما التى تم الحصول عليها عندما يتم إعطاء الإنسولين الاصطناعى الحيوى المحول إلى الحجم الميكرونى كما وصف alley بحيث يصبح متوسط القطر للكتلة ٠,4 ميكرومتر إلى خمسة كلاب بنفس الطريقة وعند نفس مستويات الجرعة؛ ومع مستويات الإنسولين فى البلازما التى تم الحصول عليها عندما تم إعطاء مستحضر علاجى من الإنتسولين و sodium caprate فى نسبة قدرها 9 ١ Cra إلى خمسة كلاب Vo بنفس الطريقة وعند نفس مستويات الجرعات المذكورة بعالية وفى هذه الحالة؛ تم تحضير المستحضر العلاجى كما يلى: تم ترشيح الإنسولين شبه الاصطناعى البشرى بواسطة الجل للحد من محتؤى الزنك من 10,57 إلى 0.09 بالنسبة إلى محتوى الإنسولين ؛ وتمت إذابة الإنسولين )£0 جرام) و ١.*( sodium caprate | جرام) فى الماء (de YYY) وتم تقليب المحلول حتى يصبح صافياً وتم © ضبط الأس الهيدروجينى 15م إلى ١7.0 وتم تركيز المحلول عن طريق التبخير عند 7م لمدة TVA |
Y A — . _ يومين تقريباء وتم سحق العجينة الصلبة التى تم الحصول عليها وغربلتها خلال غربال قدره 0( ملليمتر؛ وتم تحويل المسحوق الناتج إلى الحجم الميكرونى من خلال طاحونة بالمنفث إلى جسيمات بحيث يصبح متوسط القطر للكتلة 3,١ ميكرومتر. وتم تقديم نتائج تلك المقارنات فى شكل 4 وتوضح النتائج وجود بعض التعديلات فى الإتاحة ٠ الحيوية للإنسولين بواسطة التركيبة 98: ٠١ وتعديل كبير فى الإتاحة الحيوية للإنسولين من خلال المستحضر Yo :Vo طبقاً للاختراع الحالى مقارنة بالإنسولين وحدة =P) 0157 عن ٍ الاختلاف بين Ye vg Yo Vo 6 اختيار المعززات ّ ٠ خضعت كل من المركبات المدرجة فى جدول YY للاختبار من حيث قابليتها لتعزيز امتصساص الإنسولين ؛ وبذلك تؤثر على مستويات السكر فى الدم فى نموذج فأرء وتم استخدام أشكال عديدة من الإنسولين ؛ بقرى أو بشرى شبه اصطناعى أو مأشوب؛ وتم تحضير كل تركيبة كما ورد فى الأمثلة ١ إلى “ dll عن طريق تجفيف ومعالجة محلول المعزز/ الإنسولين للحصول على مسحوق قابل للاستتشاق. ١ وتم إعطاء المستحضر إلى VA من خلال الاستنشاق؛ وتمت مراقبة مستويات السكر فى الدم لدى فئران بشكل متتال؛ وتمت مقارنة تلك المستويات مع القيم المناظرة التى تم الحصول عليها من فئران استنشقت تركيبات الإنسولين بدون معزز. TVA |
و : جدول ¥ اللاكتوز ض ض ل ewesel dump) ا + الأثرء يقدم المعزز انخفاض ملحوظ فى مستويات السكر فى الدم - أثر gan للغاية أو لا يوجد أثر © )+( أثر ليس ملحوظاً مثل "+" YA | |
ا مثال + اختيار المعززات تم إجراء اختبار معيارى فى المعمل باستخدام خط خلايا ظهارية 0800-2 (المتوفر من خلال هيئة تجميع الاستنبات من النوع الأمريكى (Rockville, Md, U.S.A (ATCC) لتقييم قدرة 0 المركبات المعززة العديدة على تعزيز نقل الإنسولين والوصمات الأخرى خلال الطبقة الأحادية للخلية الظهارية؛ كنموذج لطبقة الخلية الظهارية التى تؤثر فى الرئة لفصل التجويف عن مورد الدم الرثوى» وفى هذا LRN) تمت إثابة المعزز والإنسولين أو الوصمة الأخرى فى محلول مائى عند نسب و/أو تركيزات عديدة؛ وتم وضعها على قمة الطبقة الأحادية من الخلية؛ وبعد Te دقيقة؛ من التحضين عند 77 م 5 790 رطوبة نسبية؛ تتحدد كمية الوصمة على الناحية الجانبية ٠ .من قاعدة الخلايا على سبيل المثال؛ باستخدام وصمة مرقمة إشعاعياً» وبالنسبة إلى المعزز المعين (sodium capraic) المختبر فى التجارب الموضحة فى الأشكال © و6 فإن مقدار الوصمة mannitol) « وزنه الجزيئى (FT الذى يتضح على الناحية الجانبية من القاعدة يعتمد على تركيز المعزز المستخدم؛ الذى يصل إلى ١١ مللي مولاز على الأقل من sodium caprate (شكل ١)؛ وهذا صحيح حتى عندما يضاف الإنسولين إلى خليط المعزز/ المانيتول :١( mannitol ؟ sodium caprate ٠ إنسولين بالوزن) (شكل (A ولقد وجد أن تركيز V1) sodium caprate ملى مولار) يعزز امتصاص الإنسولين عبر الطبقة الأحادية للخلية. ولقد تضاعف مقدار الإنسولين الذى مر خلال الطبقة الأحادية فى وجود ١١ ملى مولار من sodium caprate ؛ مقارنة مع المقدار فى غياب أى معزز؛ ومن المتوقع أن تزداد انفاذية الخلايا عتد تركيزات أعلى من sodium caprate ؛ ومع ذلك؛ فإن السمية الخلوية المحتملة ل sodium caprate قد تمنع استخدام © تركيزات أعلى بشكل رئيسى من هذا المعزز المعين. . ض وهذا النموذج المعملى من انفاذية الخلية الظهارية قد يستخدم كأداة تحرى من أجبل اختبار أى معزز مفضل بسرعة من حيث صلاحيته فى طرق الاختراع. TVA | :
Claims (1)
- Y \ — — عناصر الحماية -١ ١ مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة )1( إنسولين insulin و(ب) مادة تعزز" . امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية السُقلى؛ فى شكل مسحوق Gila مناسب». للاستتشاق يتكون فيه ٠ 75 على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة من )1( ؛ جسيمات يصل قطرها إلى حوالى ٠١ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات 0 المذكورة . ١ 7- مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) \ ( » يتميز بأن المستحضر العلاجى يشتمل " على المركبات الفعالة المذكورة فقط. 0 =F) مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية of) يتميز بأن المسحوق الجاف Jet Je مادة حاملة مقبولة صيدلانياً بالإضافة إلى المركبات الفعالة المذكورة. ١ ؛- مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية )1( يتميز بأن المادة الحاملة المذكورة XY تتكون من جسيمات قطرها يصل إلى ٠١ ميكرون بحيث يتكون ٠ 75 على الأقل من “© المسحوق الجاف المذكور من (أ) جسيمات قطرها Jas إلى ٠١ ميكرون أو (ب) =o) مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (©)؛ يتميز بأن المادة الحاملة المذكورة Y تتكون بشكل رئيسى من جسيمات خشنة؛ بحيث قد يتكون خليط مرتب بين المركبات الفعالة المذكورة والمادة ALA) TVA |A على الأقل من 15 ٠ حيث يتكون o£) مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية -+ ١ ميكرون أو (ب) تكتلات من تلك Ts) المسحوق الجاف من (أ) جسيمات قطرها بين © ٠ الجسيمات. أو عنصر الحماية )0( حيث يتكون )١( مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية -7 © ١ ١ المركبات الفعالة (أ) و(ب) من جسيمات قطرها بين AS على الأقل من إجمالى 720" : ميكرون. ١و Y يكون insulin يتميز بأن | لإنسولين » ( ١ ) مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية —A ٠ بشرى اصطناعى حيوى أو شبه اصطنلعى أو insulin بقرى أو خنزيرى أو إنسولين " البشرى. insulin فعال حيوياً من الإنسولين Gide ¥ هو insulin لإنسولين } obs يتميز ¢ ( A ) مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية —4 ١ بشرى اصطناعى حيوى. insulin إنسولين Y هو insulin (pl guy) ؛ يتميز بأن (A) لعنصر الحماية AN مستحضر علاجى -٠١ ١ بشرى شبه اصطناعى حيوى. insulin إنسولين XY طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ يتميز بأن insulin مستحضر علاجى من الإنسولين -١١ ١ هى مادة تعزز JEN فى القناة التنفسية insulin المادة التى تعزز امتصاص الإنسولين " وفى LE خلال طبقة الخلايا الظهارية فى القناة التنفسية insulin امتصاص الإنسولين ¥ ؛ الجملة الوعائية الرئوية المجاورة. TVAYY - — ْ YY ١ - مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) \ ١ ( ؛ يتميز بأن المادة التقى تعزز " امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية السُقلى a مادة مخفضة Saal YO السطحى. ١ 7 - مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) ١١ ( ؛ يتميز بأن المادة التى تعزز " امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية EL هى مادة أنيونية مخفضة i gill oahu oY : -١4 ١ مستحضر علاجى lida لعنصر الحماية (١١)؛ يتميز بأن المادة الى تعزز ١ امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية SE) هى ملح الصفراء أو مشتق ملح OY الصفراء. : -١ 0 مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) ١١ ( » يتميز بنأن المادة التى تعزز Y امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية السُقلى هى مادة دهنية فسفورية.phospholipid ٠ : yo 1 - مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) ١ ( » يتميز بأن المادة التى تعزز " امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية السُقلى هى alkyl glycoside . : -١7 © ١ مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (١١)؛ يتميز بأن المادة القى تعزز : " امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية lial هى cyclodextrin أو مشتق منه. TVA-Yi- مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (١١)؛ يتميز بأن المادة القى تعزز -١8 ١ هى ملح أو حمض دهنى. AG فى القناة التنفسية insulin امتصاص الإنسولين " يتميز بأن المادة التقى تعزز 6 ( ١١ ) مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية - 14 \ .capric هى ملح من حمض Sud) فى القناة التنفسية jnsulin امتصاص الإنسولين ." مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (١١)؛ يتميز بأن المادة الى تعزز -٠١ ١ sodium caprate فى ial فى القناة التنفسية insulin امتصاص الإنسولين " و(ب) insulin مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة 0( الإنسولين - AR \ حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستتشاقء ¢ sodium caprate 7 : على الأقل من إجمالى حجم المركبات الفعالة (أ) و(ب) فيه من (أ) جسيمات 75 ٠ يتكون _.“ ميكرون؛ أو (ب) تكتلات من تلك الجسيمات. ٠١ ؛ . أولية قطرها أقل من مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (77)؛ يتكون بشكل رئيسى من المركبات -١7 ١ المذكورة. Aled Y sala يتميز بأن المستحضر يتضمن ( Y ) لعنصر الحماية lik مستحضر علاجى - yy ١ بالإضافة إلى المركبات الفعالة المذكورة. (Liana حاملة مقبولة Y ومادة حاملة 00 caprate و insulin مستحضر علاجى يتضمن إنسولين -7 4١ حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستتشاق Ly dua مقبولة ¥ ميكوون ٠١ بالكتلة على الأقل منه من )1( جسيمات قطرها أقل من حوالى 15 ٠ يتكون . » TYA "مYo - | - ّ $ 0 (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة. : Yo) مستحضر علاجى يتضمن: - Y مركبات فعالة 0( إنسولين insulin و(ب) «sodium caprate حيث يتكون ٠ 15 على JV YF من إجمالى كتلة المركبات الفعالة )1( و(ب) من جسيمات قطرها أقل من حوالى ؛؟ ٠١ ميكرون؛ م ومادة حاملة مقبولة sy dua حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب + - للاستتشاق » قد يتكون فيه خليط مرتب بين المركبات الفعالة والمادة الحاملة المقبولة Yo 17 - مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) \ ( 0 عنصر الجماية ) د ( ¢ يتميز بأن XY النسبة بين 0 و(ب) فى المستحضر المذكور تتراوح بين ١: إلى O00 YY © - مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) Al ( يتميز . بأن all المذكورة XY تتراوح بين AY Myo —YA ١ مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) 91 » يتميز بأن Lal) المنكورة ١ تتراوح بين 4: ١ إلى ؟: .١ ا -Y9 3 مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية أ( 1 أو عنصر الحماية ) YY ( ¢ يتيز" . بأن المادة الحاملة المذكورة يتم اختيارها من أحادى mono- وثنائى di- وعديد المسكريد polysaccharides Y وكحولات السكر polyols sugar alcohols الأفرى.polysaccharides ~~ ¢ TVA١ لاد مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) أ( ¢ أو عنصر الحماية ) yy ( 4 يتصيز بأن المادة الحاملة المذكورة هى سكر غير مختزل non-reducing sugar . -©١ ١ مستحضر صيدلانى طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ يتميز بأن المادة الحاملة المذكورة Y همسى raffinose أو melezitose أو lactitol أو sucrose 0 trehalose 0 maltitol أو - أو نشا. mapnitol ~~ Y satel وسيلة لاستنشاق المسحوق الجاف تحتوى على مستحضر علاجى طبقاً YY) Y الحماية ) ١ أو عنصر الحماية ) 7١ ( . ا 30 aly وسيلة استنشاق مسحوق جاف؛ تدار من خلال النفس تتكون من جرعة —¥YyY ١ معدة لاستخد ام واحدء تحتوى على مستحضر علاجسى للاستتشاق ؛» حيث يتضصمن ٍْ ¥ المستحضر مركبات فعالة )1( إنسولين insulin ر(ب) sodium caprate ؛ ويكون فى ؛ صورة مسحوق جاف؛ حيث يتكون ٠ 75 من إجمالى كتلة المركبات الفعالة )1( و(ب)© .من جسيمات قطرها يصل إلى ٠١ ميكرون. TYA
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9302198A SE9302198D0 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Powder preparation for inhalation |
SE9400370A SE9400370L (sv) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Terapeutisk komposition för inhalation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA94150030B1 true SA94150030B1 (ar) | 2006-04-04 |
Family
ID=26661778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA94150030A SA94150030B1 (ar) | 1993-06-24 | 1994-06-27 | مستحضر علاجي للاستنشاق |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5518998C1 (ar) |
EP (1) | EP0706382B1 (ar) |
JP (2) | JP3874789B2 (ar) |
KR (1) | KR100372673B1 (ar) |
CN (1) | CN1110301C (ar) |
AT (1) | ATE183920T1 (ar) |
AU (1) | AU692780B2 (ar) |
BR (1) | BR9406907A (ar) |
CA (1) | CA2166108C (ar) |
CZ (1) | CZ287314B6 (ar) |
DE (1) | DE69420412T2 (ar) |
DK (1) | DK0706382T3 (ar) |
EE (1) | EE03221B1 (ar) |
EG (1) | EG20599A (ar) |
ES (1) | ES2138087T3 (ar) |
FI (1) | FI111688B (ar) |
GR (1) | GR3031974T3 (ar) |
HK (1) | HK1009584A1 (ar) |
HU (1) | HU228129B1 (ar) |
IL (1) | IL110084A (ar) |
IS (1) | IS1768B (ar) |
MX (1) | MX9404761A (ar) |
MY (1) | MY112098A (ar) |
NO (1) | NO313657B1 (ar) |
NZ (1) | NZ268137A (ar) |
PL (1) | PL178403B1 (ar) |
RU (1) | RU2148398C1 (ar) |
SA (1) | SA94150030B1 (ar) |
SK (1) | SK283145B6 (ar) |
TW (1) | TW402506B (ar) |
UA (1) | UA49794C2 (ar) |
WO (1) | WO1995000127A1 (ar) |
Families Citing this family (211)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5645820A (en) * | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US6645504B1 (en) | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6131567A (en) * | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
EP1607086A1 (en) * | 1993-01-29 | 2005-12-21 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
ATE416755T1 (de) * | 1994-03-07 | 2008-12-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und zusammensetzung für die pulmonale darreichung von insulin |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
MX9704550A (es) | 1994-12-22 | 1997-10-31 | Astra Ab | Formulaciones de medicamentos en aerosol. |
PT806945E (pt) * | 1994-12-22 | 2003-09-30 | Astrazeneca Ab | Preparacao terapeutica para inalacao que contem a hormona paratiroide, hpt |
SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5612053A (en) | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
GB9508691D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US5669973A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-23 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing and retaining materials upon a substrate |
US5714007A (en) * | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
US5642727A (en) * | 1995-07-25 | 1997-07-01 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US5871010A (en) | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
US5857456A (en) * | 1996-06-10 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with an electronic means for enhanced release of dry powders |
US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
US6043214A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
PE79099A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6433040B1 (en) * | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
US20010007853A1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-07-12 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin analogs |
US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
US6149774A (en) | 1998-06-10 | 2000-11-21 | Delsys Pharmaceutical Corporation | AC waveforms biasing for bead manipulating chucks |
US6451349B1 (en) | 1998-08-19 | 2002-09-17 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-drying process for the preparation of microparticles |
US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
US6923979B2 (en) * | 1999-04-27 | 2005-08-02 | Microdose Technologies, Inc. | Method for depositing particles onto a substrate using an alternating electric field |
WO2000074736A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
JP4713798B2 (ja) * | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
AU2001226029A1 (en) | 2000-01-10 | 2001-07-24 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery |
JP2001240558A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | 多価不飽和脂肪酸を経粘膜吸収促進剤として含有する固形製剤。 |
GB0004827D0 (en) * | 2000-02-29 | 2000-04-19 | Quadrant Holdings Cambridge | Compositions |
GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
US6444619B1 (en) | 2000-09-28 | 2002-09-03 | Rohm And Haas Company | Delivery system for cyclopropenes |
IL145476A (en) | 2000-09-29 | 2006-07-05 | Rohm & Haas | Cyclopropene release systems that require less water |
US6953540B2 (en) | 2000-09-29 | 2005-10-11 | Rohm And Haas Company | Continuous process for the preparation of encapsulated cyclopropenes |
IT1319201B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per il diabete. |
AU1850302A (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Itoham Foods Inc | Powdery preparations and proecss for producing the same |
PT1920763E (pt) | 2000-11-30 | 2014-06-25 | Vectura Ltd | Composições farmacêuticas para inalação |
EP2292212A3 (en) * | 2000-11-30 | 2012-08-08 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
KR20030005204A (ko) * | 2000-12-25 | 2003-01-17 | 가부시키가이샤 시세이도 | 교감신경 활성화 향료 조성물 |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
AU2002230993B2 (en) * | 2000-12-29 | 2006-02-02 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
EP1387713A1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-02-11 | Pfizer Products Inc. | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin |
US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6835802B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6858580B2 (en) * | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
GB0114033D0 (en) * | 2001-06-09 | 2001-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Process |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
CA2465675C (en) * | 2001-11-20 | 2008-06-10 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
PT1458360E (pt) | 2001-12-19 | 2011-07-13 | Novartis Ag | Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1 |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US7378438B2 (en) * | 2002-04-19 | 2008-05-27 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders |
GB0216562D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
WO2003105768A2 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
AU2003279070A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Acusphere Inc | Sustained release porous microparticles for inhalation |
EP1562975A2 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
CN1311868C (zh) * | 2003-06-10 | 2007-04-25 | 上海兴康医药研究开发有限公司 | 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 |
US9078866B2 (en) | 2003-08-01 | 2015-07-14 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia with GLP-1 |
US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
PT1660047E (pt) * | 2003-08-13 | 2014-02-27 | Biocon Ltd | Formulação de dosagem sólida de sais de ácidos gordos em micropartículas para agentes terapêuticos |
WO2005020963A1 (en) | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Ivax Corporation | Process for preparing a medicament |
US20080118442A1 (en) * | 2003-09-10 | 2008-05-22 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol Formulations for Delivery of Dihydroergotamine to the Systemic Circulations Via Pulmonary Inhalation |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
DE602005014962D1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-07-30 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
JP4792457B2 (ja) * | 2004-03-26 | 2011-10-12 | ユニヴァーシタ’デグリ ステュディ ディ パルマ | 高度に呼吸に適したインスリンのマイクロ粒子 |
US20070219131A1 (en) * | 2004-04-15 | 2007-09-20 | Ben-Sasson Shmuel A | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
CN101084016A (zh) * | 2004-04-15 | 2007-12-05 | 克艾思马有限公司 | 能够容易穿透生物学障碍的组合物 |
BRPI0510119A (pt) | 2004-04-23 | 2007-09-25 | Cydex Inc | formulação para dpi contendo sulfoaquil éter de ciclodextrina |
PL1773878T3 (pl) | 2004-07-19 | 2015-07-31 | Biocon Ltd | Koniugaty insulina-oligomer, ich formulacje i zastosowania |
MX2007001903A (es) | 2004-08-20 | 2007-08-02 | Mannkind Corp | Catalisis de sintesis de dicetopiperazina. |
DK1791542T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Diketopiperazinsalte for pharmaceutical delivery |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
CA2621806C (en) | 2005-09-14 | 2016-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20070086952A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
EP1934252B1 (en) * | 2005-10-13 | 2015-06-24 | Biocon Limited | Process for the preparation of insulin conjugates. |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
AP2008004447A0 (en) * | 2005-11-30 | 2008-04-30 | Generex Pharm Inc | Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration |
JP2009519972A (ja) * | 2005-12-15 | 2009-05-21 | アキュスフィア, インコーポレイテッド | 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法 |
TWI299993B (en) * | 2005-12-15 | 2008-08-21 | Dev Center Biotechnology | Aqueous inhalation pharmaceutical composition |
EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
CN101389348A (zh) | 2006-02-22 | 2009-03-18 | 曼金德公司 | 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法 |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
EP2526950A1 (en) | 2006-04-07 | 2012-11-28 | Merrion Research III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
AU2007238114B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-10-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
EP2425819A1 (en) | 2007-02-11 | 2012-03-07 | MAP Pharmaceuticals Inc | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
KR100785656B1 (ko) | 2007-05-14 | 2007-12-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 |
WO2009050738A2 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
EP2211842B1 (en) | 2007-10-24 | 2015-08-12 | MannKind Corporation | An inhalable dry powder formulation comprising glp-1 for use in the treatment of hyperglycemia and diabetes by pulmonary administration |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
US9179691B2 (en) | 2007-12-14 | 2015-11-10 | Aerodesigns, Inc. | Delivering aerosolizable food products |
US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
CA2723541A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
EP3281663B8 (en) | 2008-06-13 | 2022-09-21 | MannKind Corporation | Breath powered dry powder inhaler for drug delivery |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2421385T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-09-02 | Mannkind Corp | Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación |
TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
CA2963659C (en) | 2008-09-17 | 2020-06-23 | Chiasma Inc. | Use of oral octreotride compositions |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
PE20150621A1 (es) | 2009-01-23 | 2015-05-07 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Derivados de 2,4-diamino-pirimidina n2, n4-disustituidos como inhibidores de jak3 |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
WO2010105094A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
US20100310660A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Taipei Medical University | Dry powder microparticles for pulmonary delivery |
ES2943333T3 (es) | 2009-06-12 | 2023-06-12 | Mannkind Corp | Micropartículas de dicetopiperazina con superficies específicas definidas |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
JP2013518097A (ja) | 2010-01-26 | 2013-05-20 | イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー オブ エルサレム エルティーディー | 肺高血圧を予防および治療するための組成物および方法 |
WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
AU2012204213A1 (en) | 2011-01-07 | 2013-06-13 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
KR20140095483A (ko) | 2011-10-24 | 2014-08-01 | 맨카인드 코포레이션 | 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
US8877967B2 (en) | 2012-03-23 | 2014-11-04 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for inhibition of cathepsins |
CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
US9757529B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US9757395B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
US10421729B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
GB201305825D0 (en) | 2013-03-28 | 2013-05-15 | Vectura Ltd | New use |
EP2991634A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
DK3107548T3 (da) | 2014-02-20 | 2022-07-18 | Otitopic Inc | Tørpulverformuleringer til inhalation |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
EP3250191B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
CA2975599A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Chiasma Inc. | Method of treating diseases |
WO2017193110A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Stites Adam | Cannabinoid compositions for sublingual spray nebulizer |
ES2916413T3 (es) | 2018-04-16 | 2022-06-30 | Ioulia Tseti | Una composición farmacéutica en polvo seco para inhalación que comprende una hormona tiroidea |
US20220000880A1 (en) | 2018-11-01 | 2022-01-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia |
US20200377518A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
MX2022001596A (es) | 2019-08-08 | 2022-03-11 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para tratar sindrome de liberacion de citocinas. |
JP2022544276A (ja) | 2019-08-14 | 2022-10-17 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | サイトカイン放出症候群をブロック又は改善する方法 |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
US20230303555A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE556587A (ar) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
JPS5795920A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
ATE23272T1 (de) * | 1981-07-08 | 1986-11-15 | Draco Ab | Pulverinhalator. |
SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US5288498A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
EP0200383A3 (en) | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
US5122127A (en) | 1985-05-01 | 1992-06-16 | University Of Utah | Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues |
AU587472B2 (en) | 1985-05-22 | 1989-08-17 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
US4847298A (en) | 1985-08-16 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments |
IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
JPS632932A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
NZ221411A (en) | 1986-08-11 | 1989-10-27 | Innovata Biomed Ltd | Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant |
NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
JPH01117825A (ja) | 1987-10-28 | 1989-05-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 鼻くう、副鼻くう投与用製剤及びその使用方法並びにその形状及び使用器具 |
EP0360340A1 (en) * | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
SE8803935L (sv) * | 1988-10-31 | 1990-05-01 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
GB8900267D0 (en) | 1989-01-06 | 1989-03-08 | Riker Laboratories Inc | Narcotic analgesic formulations and apparatus containing same |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5011678A (en) | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
WO1990009385A1 (en) | 1989-02-17 | 1990-08-23 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
IT8920486A0 (it) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
US5176132A (en) | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5118494A (en) | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5192548A (en) * | 1990-04-30 | 1993-03-09 | Riker Laboratoires, Inc. | Device |
AU7908791A (en) | 1990-05-08 | 1991-11-27 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
AU7880991A (en) | 1990-05-10 | 1991-11-27 | Novo Nordisk A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
JPH0441421A (ja) | 1990-06-07 | 1992-02-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肺吸収組成物 |
JPH04149126A (ja) | 1990-10-09 | 1992-05-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 経粘膜投与用医薬組成物 |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
GB9024365D0 (en) | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP3507486B2 (ja) | 1991-03-15 | 2004-03-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
WO1993013752A1 (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-22 | Sri International | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
US5482706A (en) * | 1992-04-17 | 1996-01-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal therapeutic composition |
DE69332240T2 (de) | 1992-06-12 | 2003-04-10 | Teijin Ltd., Osaka | Ultrafeines pulver zur inhalation und dessen herstellung |
US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
ES2179831T3 (es) * | 1992-09-29 | 2003-02-01 | Inhale Therapeutic Syst | Liberacion en los pulmones de fragmentos activos de hormona paratiroidiana. |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
AU6167894A (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-15 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
BE1006873A6 (nl) | 1993-03-26 | 1995-01-10 | Merkus Franciscus W H M | Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening. |
US5437271A (en) | 1993-04-06 | 1995-08-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5661130A (en) | 1993-06-24 | 1997-08-26 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
GB9314614D0 (en) | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
ATE416755T1 (de) * | 1994-03-07 | 2008-12-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und zusammensetzung für die pulmonale darreichung von insulin |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US5451569A (en) | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
-
1994
- 1994-06-20 TW TW083105540A patent/TW402506B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 IS IS4178A patent/IS1768B/is unknown
- 1994-06-22 EG EG36694A patent/EG20599A/xx active
- 1994-06-22 IL IL11008494A patent/IL110084A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 SK SK1601-95A patent/SK283145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CN CN94193190A patent/CN1110301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 CA CA002166108A patent/CA2166108C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 KR KR1019950705904A patent/KR100372673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 AT AT94919960T patent/ATE183920T1/de active
- 1994-06-23 MY MYPI94001630A patent/MY112098A/en unknown
- 1994-06-23 UA UA95125417A patent/UA49794C2/uk unknown
- 1994-06-23 US US08265372 patent/US5518998C1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 DK DK94919960T patent/DK0706382T3/da active
- 1994-06-23 DE DE69420412T patent/DE69420412T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 JP JP50273695A patent/JP3874789B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 HU HU9503659A patent/HU228129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 MX MX9404761A patent/MX9404761A/es unknown
- 1994-06-23 ES ES94919960T patent/ES2138087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 BR BR9406907A patent/BR9406907A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-23 EP EP94919960A patent/EP0706382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 WO PCT/SE1994/000633 patent/WO1995000127A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-23 NZ NZ268137A patent/NZ268137A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 RU RU96103636A patent/RU2148398C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 AU AU70901/94A patent/AU692780B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 PL PL94312205A patent/PL178403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 CZ CZ19953428A patent/CZ287314B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-27 SA SA94150030A patent/SA94150030B1/ar unknown
- 1994-11-23 EE EE9400429A patent/EE03221B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,488 patent/US5658878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-21 NO NO19955226A patent/NO313657B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956227A patent/FI111688B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-06 US US08/906,825 patent/US6306440B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-29 HK HK98110295A patent/HK1009584A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-29 GR GR990403067T patent/GR3031974T3/el unknown
-
2005
- 2005-11-09 JP JP2005325056A patent/JP4294635B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA94150030B1 (ar) | مستحضر علاجي للاستنشاق | |
US5506203A (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
US5747445A (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
CN101389650B (zh) | 包含酰化胰岛素和锌的组合物以及制备所述组合物的方法 | |
FI111909B (fi) | Menetelmä sisäänhengitykseen tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi | |
DE69834028T2 (de) | Zinkfreie insulinkristalle für die verwendung in medikamenten, die über die lunge verabreicht werden. | |
JP5818681B2 (ja) | インスリンアルブミンコンジュゲート | |
US6610653B1 (en) | Therapeutic preparation for inhalation | |
US20080031966A1 (en) | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins | |
ZA200600846B (en) | Novel insulin derivatives | |
Kwon et al. | Insulin microcrystal suspension as a long-acting formulation for pulmonary delivery | |
US20030211972A1 (en) | Systemic administration of a therapeutic preparation | |
US20080206342A1 (en) | Compositions and Methods For Increasing the Bioavailability of Pulmonarily Administered Insulin | |
NZ328475A (en) | A pharmaceutical composition containing a polypeptide up to 40 kD and an enhancer for systemic delivery by inhalation |