SA94150030B1 - مستحضر علاجي للاستنشاق - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بمستحضر علاجىللاستنشاق يتضمن إنسولين insulin ومادة تعزز امتصاص الإنسولين insulin فى القناة التنفسية السفلى، فى صورة مستحضر مسحوق يصلح للاستنشاق.

Description

‎-v- |‏ إ: ل 1 ً \ $ ' > م اق الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالى بمستحضر علاجى من الإنسولين ‎insulin‏ مناسب للاستنشاق. يلعب الإتسولين ‎insulin‏ دوراً رئيسياً فى تنظيم الأيض ‎metabolism‏ الكربوهيدرات ‎carbohydrate‏ والنشا والبروتين فى الجسم؛ والداء السكرى ‎ola) diabetes mellitus‏ إليه هت ببساطة بالسكر) يتسم بعدم انتظام ‎J‏ لايض ‘ وعلى وجه الخصوص ايض السكر ؛ وينثبه ارتفاع مستويات السكر فى الدم؛ لدى الأصحاء (مثل الذى يحدث بعد الطعام مباشرة) ‎WIA‏ الجزر ‎Ltn‏ ‎islet beta cells‏ بالبنكرياس لإفراز الإنسولين وهرمون الببتيد ‎peptide hormone‏ فى تيار ‎axl‏ ‎bloodstream‏ ؛ ويرتبط الإنسولين بمستقبلات الإنسولين الموجودة على عدد من أنواع الخلاياء وبشكل ملحوظ خلايا العضل وبذلك يرسل إشارة إلى الخلايا لزيادة معدل امتصاص السكر إلى ‎٠١‏ الخلدياء ومع عودةٌ السكر فى الدم إلى المستويات الطبيعية السابقة لتناول الطعام؛ يهبط مقدار الإنسولين ‎Lad‏ فى الدم» وفى غياب الإنسولين ؛ ترتفع مستويات السكر فى الدم إلى مستويات عالية بشكل خطير (حالة تسمى فرط سكر ‎hyperglycemia pall‏ )؛ والتى قد تؤدى إلى الموت. وتتسبب زيادة الإنسولين بكثرة فى انخفاض مستويات السكر فى الدم بصورة غير طبيعية (نقص ‎Sul‏ فى الدم ‎«(hypoglycemia‏ وهى حالة خطيرة أيضاً وقد تؤدى إلى الموت. وفى الأفراد ‎١‏ _العاديين الأصحاء تمنع حلقات التغذية العكسية الموجؤدة فى الجسم والتى تنظم فرز الإنسولين وتنقيته من الدورة النظامية ظهور كل من حالات فرط السكر ونقص السكر فى الدم. ‎TYA‏ ا

والداء السكرى هو مرض يؤثر على حوالى 7/ من الشعب السويدى» ومن ال 7 يعانى ‎١‏ ‏تقريباً من النوع 1 من السكرء أما البقية فمن. النوع ]1 من السكر. ويبداً النوع 1 من السكرء أو الداء السكرى الذى يعتمصد على الإنسولين ‎dnsulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)‏ عادة فى الطفولة؛ فإنه يتميز بضمور خلايا ‎Loy‏ ‎٠ ّ‏ بالبنكرياس؛ مما يؤدى إلى نقص أو توقف إنتاج الإنسولين ‎insulin‏ ؛ ويترك المريض معتمداً على الإنسولين ‎insulin‏ الخارجى من أجل البقاء. والنوع 17 من السكر الأكثر شيوعاً أو الداء السكرى غير المعتمد على إنسولين ‎non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)‏ يظهر ‎JS‏ عام لدى المرضى الذين يزيد سنهم عن £0 ‎cule‏ وهؤلاء المرضى قد تكون لديهم مستويات عادية أو عالية من الإنسولين ‎٠‏ فى الدم؛ فى البداية على الأقل؛ ولكنهم يظهرون معدلاً منخفضاً بصورة غير طبيعية من ‎٠‏ الامتصاص الخلوى للجلوكوز استجابة 'للإنسولين © وعلى الرغم من أن النوع 1 من السكر قد تتم معالجته فى الغالب بمراقبة النظام الغذائى للمريض؛ فقد يكون من الضرورى تناول إنسولين خارجى ليكون ‎Sa‏ للإنسولين الذى تفرزه خلايا بيتا لدى المريض. ولا يمكن تناول الإنسولين عن طريق الفم بجرعات فعالة؛ حيث أنه يتحلل بشكل سريع بواسطة ‎ve‏ الإنزيمات فى المسار المعدى المعوى والأس الهيدروجينى ‎pH‏ المنخفض فى المعدة؛ قبل وصوله إلى تيار الدم؛ والطريقة المعيارية للتناول هى عن طريق حقن المريض لنفسه ‎sale‏ بمحلول ‎٠‏ متساوى القوة من الإنسولين ؛ وتتسبب ضرورة الحقن فى شعور المرضى بعدم الملاءمة وعدم ‎dal Jl‏ وقد تحدث التفاعلات الداخلية عند موضع الحقن؛ وعلاوة على ذلك؛ فهناك شكل غير ملائم فسيولوجياً وغير طبيعى من تركيز البلازما للإنسولين المحقون. وهذا الشكل من تركيز أ البلازما غير الطبيعى غير مرغوب ويزيد من خطورة ظهور آثار جانبية تتعلق بعلاج السكر طويل الأمد. | : ‎TYA Co‏

— م -— . وبسبب هذه العيوب؛ هناك حاجة لوجود إنسولين فى صورة ‎ALE‏ للتناول عبر مسار غير الحقن؛ ومن خلال محاولة إنتاج تلك الأشكال المختلفة من الإنسولين ؛ تم تقديم عدة عروض؛ فعلى سبيل المثال تم اقتراح منتجات للتناول عن طريق ض الأنف والمستقيم والفم؛ مع التركيز بشكل كبير على ‎٠‏ المنتجات المعدة للتناول عن طريق الأنف» ولكن التناول عن طريق الأنف يمثل مشكلة ويسمح ‎٠‏ بإتاحة حيوية ضئيلة للغاية. ولقد اكتسب تناول العقاقير الفعالة نظامياً عن طريق الرئة فائدة متزايدة فى السنوات الأخيرة؛ وتناولت بعض الأبحاث إدخال الإنسولين عبر الرئة. وتتعلق غالبية تلك الأبحاث بالمحاليل أو المعلقات الخاصة بالتناول عن طريق الرئة ‎Jie‏ الرذاذ ووسائل الاستتشاق ‎ld‏ جرعة مضغوطة محددة ‎(alll‏ ولاقت كل منها نجاحاً محدوداً. وصف عام للاختراع 0 ‎٠ |‏ ._لقد وجدنا حالياً أن الإنسولين قد يدخل فى مستحضر مسحوق جاف ‎GLA‏ يتضمن أيضاً ملدة تعزز امتصاص الإنسولين فى الرئة؛ وقد يتم امتصاص الإنسولين من هذا المستحضر بكمية ومعدل مقبولين علاجياًء ويقصد 'بتعزيز الامتصاص" أن مقدار الإنسولين الذى تم امتصاصه فى الدورة النظامية فى وجود مادة معززة أعلى من المقدار الممتص فى غياب مادة معززة. 0 وطبقاً لهذا الاختراع؛ تم تقديم مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة (أ) ‎insulin‏ و(ب) مادة ‎١‏ تعزز امتصاص الإنسولين فى القناة التنفسية المتُقلى؛ ويكون هذا المستحضر فى شكل مسحوق جاف مناسب للاستنشاق يتكون فيه ‎٠‏ 75 على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة من )1( جسيمات أولية يقل قطرها عن حوالى ‎٠١‏ ميكرون؛ مثل بين ‎vo)‏ و١٠‏ ميكرون ويفضل بين ‎١‏ ‏و1 ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة. قد يشتمل المستحضر العلاجى وققاً للاختراع الحالى على المركبات الفعالة المذكورة فقط أو قد © يشتمل على مواد أخرى مثل المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً؛ وتلك المادة الحاملة قد تتكون مسن ض ‎TVA‏

جسيمات قطرها أقل من حوالى ‎٠١‏ ميكرون بحيث يتكون ‎٠‏ 15 على الأقل من المسحوق الناتج بأكمله من الجسيمات الأولية المتكتلة البالغ قطرها أقل من حوالى ‎٠١‏ ميكرون؛ وفى المقابل قد ّ| تتكون المادة الحاملة ‎carrier‏ من جسيمات أكبر (جسيمات كبيرة ‎¢(coarse particles‏ بحيث قد يتكون "الخليط ‎ordered mixture <i yall‏ " بين المركبات الفعالة والمادة الحاملة المذكورة. وفى ض ‎٠‏ الخليط المرتب المعروف فى المقابل باسم خليط تفاعلى أو لاصق؛ تتوزع جسيمات العقار الناعمة (فى هذا الاختراع؛ المركبات الفعالة) على سطح جسيمات السواغ ‎excipient‏ !5 (فى هذا ‎٠‏ ‏الاختراع؛ المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً) ويفضل فى هذه الحالة ألا تكون المركبات الفعالة فى صورة تكتلات قبل تكوين الخليط المرتب؛ وقد يكون قطر الجسيمات الكبيرة أكبر من ‎٠١‏ ‏ميكرون؛ مثل أكبر من ‎Tr‏ ميكرون؛ ولا يشكل قطر الجسيمات الكبيرة الذى يكون أكبر من تلك ‎٠‏ الحدود الصغرى؛ أهمية؛ حيث قد تستخدم أحجام عديدة من الجسيمات الكبيرة؛ حسبما يقتضى الأمر طبقاً للمتطلبات التطبيقية للتركيبة المعينة. ولا يلزم أن يكون للجسيمات الكبيرة فى الخليط المرتب نفس الحجم؛ ولكن من المفيد أن يكون للجسيمات الكبيرة نفس الحجم فى الخليط المرتب؛ ويفضل أن يكون قطر الجسيمات الكبيرة ‎٠١‏ إلى ‎Are‏ ميكرون. . . ومن ثم ففى نموذج معين يقدم الاختراع الحالى مستخضراً علاجياً من الإنسولين ‎insulin‏ ومادة ‎١‏ تعزز من امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية ‎JE‏ حيث يكون المستحضر فى صورة مستحضر مسحوق ‎Gla‏ مناستٍ للاستنشاق؛ يتكون ‎٠‏ 5 بالكتلة منه من (أ) جسيمات يكون قطرها أقل من حوالى ‎٠١‏ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة؛ وفى نموذج معين ‎«AT‏ يقدم الاختراع مستحضراً علاجياً يتضمن إنسولين ‎insulin‏ ومادة تعزز امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية ‎JE‏ ومادة حاملة مقبولة ‎(Yana‏ حيث يكون المستحضزر ‎٠‏ فى شكل مسحوق جاف مناسب للاستنشاق؛ يتكون + 5 بالكتلة منه من (أ) جسيمات قطرها أقل ‎YA‏

: من حوالى ‎٠١‏ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة؛ وفى نموذج معين ‎AT‏ يقدم هذا الاختراع مستحضراً علاجياً يتضمن مركبات ‎lad‏ )( إنسولين ‎insulin‏ و(ب) مادة تعزز من امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية السُفلى؛ حيث يتكون ‎٠‏ 5 على الأقل من كتلة ض المركبات الفعالة بأكملها )1( وب) من جسيمات قطرها أقل من ‎٠١‏ ميكرون ومادة حاملة مقبولة ٠ه ‎Waa‏ حيث يكون المستحضر فى صورة مستحضر مسحوق جاف مناسب للاستنشاق قد يتكون فيه خليط مرتب بين المركبات الفعالة والمادة الحاملة المقبولة صيدلانياً. ويفضل أن يتكون 760 على الأقل مثل ‎pve‏ على الأقل أو 7860 على الأقل والأكثر تفضيلاً ‎٠‏ على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة (أ) و(ب) من جسيمات قطرها أقل من حوالى ‎٠‏ ميكرون»؛ أو من تكتلات من تلك الجسيمات؛ وعندما يشتمل المستحضر المسحوق الجاف على ‎sale ys‏ حاملة؛ عندما لا يكون الخليط المرتب مطلوباًء يفضل أن يتكون ‎1١‏ على الأقل مقل ‎77٠‏ ‏ض على الأقل أو ‎yA‏ على الأقل والأكثر تفضيلاً 780 على الأقل بالكتلة من المسحوق الجاف من جسيمات قطرها أقل من حوالى ‎٠١‏ ميكرون أو من تكتلات من تلك الجسيمات. وعلى الرغم من أن المسحوق الجاف المعد للاستنشاق سواء مع أو بدون مادة حاملة مقبولة صيدلانياًء 8 يشتمل على تكتلات من جسيمات كما ورد بعاليه؛ فإنه وقت الاستنشاق أية تكتلات ‎ve‏ يجب أن تتفكك بشكل جوهرى للحصول على مسحوق يتكون ‎٠‏ 75 على الأقل منه من جسيمات قطرها يصل إلى ‎٠‏ ميكرون. وقد تنتج التكتلات عن ‎lee‏ التكتل الخاضعة للمراقبة أو قد تتتج ببساطة عن تلامس جسيمات المسحوق بشكل متقارب؛ وفى كلتا الحالتين من الضرورى أن تكون التكتلات قادرة على التفكك ‎Jie‏ عن طريق الوسائل الميكانيكية فى وسيلة الاستتشاق أو خلاف ذلك؛ إلى الجسيمات أنفة الذكر. ‎TVA |‏

‎VY —‏ _ ويفضل ألا تتكون التكتلات بوجه عام فى الخليط المرتب؛ وفى حالة الخليط المرتب؛ يجب إطلاق المركبات الفعالة من الجسيمات الكبيرة ويفضل فور الاستنشاق سواء عن طريق وسائل ميكيانيكية فى وسيلة الاستتشاق أو ببساطة بفعل الاستنشاق أو بوسائل أخرى؛ ثم تترسب المركبات الفعالة فى القناة التنفسية ‎JE‏ والجسيمات الحاملة فى ‎al‏ ‎pi °‏ ح مختصر | سو مات

‏شكل ‎:١‏ رسم بيانى لمقارنة أثر الإنسولين ‎insulin‏ المستتشق بالإضافة إلى معزز مع أثر الإنسولين ‎insulin‏ المستنشق بدون معزز فى مستويات السكر فى ‎pall‏ لدى كلب. شكل ؟: رسم بيانى لمقارنة أثر الإنسولين ‎insulin‏ المستنشق بالإضافة إلى معزز مع أثر الإنسولين ‎insulin‏ المستتنشق بدون معزز على مستويات السكر فى الدم لدى كلب ثانى.

‎٠‏ شكل ؟ : رسم بيانى لمقارنة مستويات البلازما فى الإنسولين ‎insulin‏ بعد استتشاق ثلاث تركيبات مختلفة من الإنسولين ‎insulin‏ ومعزز لدى كلب. شكل ؛ : رسم بيانى لمقارنة مستويات البلازما فى الإنسولين ‎insulin‏ بعد استتشاق ثلاث تركيبات مختافة من | لإنسولين ‎msulin‏ ومعزز لدى كلب ثانى . ٍ شكل ©: رسم بيانى لمقارنة مستويات السكر فى الدم بعد استتشاق ثلاث تركيبات مختلفة من

‎| ‏ومعزز لدى كلب.‎ insulin ‏الإنسولين‎ ١ ‏ستنشاق ثلاث تركيبات مختثلفة من‎ ١ ‏ديات السكر فى الدم بعد‎ glue ‏شكل > : رسم بيانى لمقارنة‎

‏| الإنسولين ‎insulin‏ ومعزز لدى كلب ثانى. ‎TVA‏

‎A —_ .‏ _— شكل 7: رسم بيانى يوضح أثر ثلاث تركيزات مختلفة من معزز عند نقل المانيتول خلال طبقة أحادية لخلية ‎Caco-2‏ ّ شكل ‎tA‏ رسم بيانى يوضح أثر ثلاث تركيزات مختلقة من معزز عند نقل المانيتول خلال طبقة أحادية لخلية 60-2م0؛ فى وجود الإنسولين ‎insulin‏ .© ‎o‏ شكل 9 : رسم بيأانى لمقارنة مستويات الإنسولين ‎insulin‏ فى البلازما يعد استنشاق الإنسولين

‎٠١ 8 ‏أو‎ Yo ‏وحدة أو الإنسولين 080110 : كابرات الصوديوم دلا:‎ insulin ‏قد يستخدم أى شكل أو مشتق فعال حيويا من الإنسولين فى الاختراع الحالى؛ مثل الإنسولين‎ ‏البقرى أو الخنزيرى أو البشرى الاصطناعى الحيوى أو شبه الاصطناعى أو التق الفعال‎

‎٠‏ حيويا من الإنسولين البشرى (إنسولين معدل)؛ يشتمل على سبيل المثال على بدائل حمض أمينى ‎(raza‏ حسبما ورد فى ‎:١١ "Diabetes Care”‏ 377 19846 عن برانج ‎Brange‏ وآخرين ؛ وتم تطوير إنسولين معدل من أجل تحسين الخواص العديدة؛ مثل تحسين الثبات أو تقديم نموذج حركى صيدلانى محسن (أى نموذج محسن من الامتصاص من خلال الغشاء الظهارى). ويجب أن يكون للإنسولين محتوى منخفض من الزنك؛ حيث يقلل الزنك من ذوبانية الإنسولين ؛ وربما يقلل معدل

‎١‏ الامتصاص؛ وأيضاً بسبب أن الزنك قد يشكل ترسبات غير قابلة للذوبان غير مرغوبة مع مواد ‎Alma‏ من المعزز للاستخدام فى الاختراع الحالى» وعلاوة على ذلك؛ يجب أن يكون ‎١‏ لإنسولين فى صورة مسحوق جاف يذوب بسرعة في محلول مائى. وقد تكون المادة التى تعزز امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى الرئة؛ المشار إليها ‎LEY‏ باسم المعززء أى مركب من المركبات العديدة التى تقوم بتعزيز الامتصساص خلال طبقة الخلايا

‏: : ااي

الظهارية فى القناة التنفسية ‎(Sa‏ وإلى الجملة الوعائية الرئوية المجاورة» ويستطيع المعزز تحقيق ذلك من خلال أى من الأليات العديدة المحتملة: ‎)١(‏ تعزيز انفاذية الإنسولين خلال الخلايا عن طريق حث التغيرات ‎Al‏ فى الوصلات المحكمة بين الخلايا الظهارية. ‎(Y) °‏ تعزز انفاذية الإنسولين عبر الخلايا من خلال التفاعل مع البروتين أو المكونات الدهنية بالغشاء أو استخلاصهاء وبذلك تحدث اضطراب فى تكامل الغشاء. .(©)_التفاعل بين المعزز والإنسولين الذى يزيد من ذوبانية الإنسولين فى المحلول المائى؛ ٍ وقد يحدث ذلك من خلال منع تكوين تكتلات الإنسولين (مركب مزدوج الصيغة الجزيئية أو مركب ثلاثى الصيغة الجزيئية أو مركب سداسى الصيغة الجزيئية) أو من ‎١‏ خلال إذابة جزيئات الإنسولين فى الأيونات الغروية للمعزز. )£( _تقليل لزوجة أو إذابة الحاجز المُخاطى الذى يبطن التجاويف ومسارات الرئة؛ بحيث يتعرض السطح الظهارى لامتصاص الإنسولين بشكل مباشر. وقد تؤدى المعززات دورها من خلال آلية واحدة محددة بعاليه أو من خلال آليتين أو أكثر؛ وقد يكون المعزز الذى يؤثر من خلال آليات عديدة أكثر عرضه لتعزيز الامتصاص الفعال للإنسولين ‎٠‏ عن المعزز الذى يستخدم آلية واحدة فقط أو اثنتين» فعلى سبيل المثال المواد المخففة ‎Sigil‏ ‏والمواد المخففة للتوتر السطحى هى جزيئات مزدوجة الألفة بها شق يألف الماء وشق يألف المواد الدهنية؛ مع اختلاف التوازن بين تلك الخاصيتين؛ فإذا كان الجزئ يألف المواد الدهنية للغاية؛ فإن ‎TY A |‏

ْ و١‏ القابلية المنخفضة لذوبان المادة فى الماء قد تحدد من صلاحيتهاء وإذا كان الجزء الذى يألف الماء هو السائد بشكل كبيرء فإن الخصائص الفعالة السطحية للجزيئات قد تكون عند أدنى ‎an‏ ومن ثم؛ فيجب أن تحقق المادة المخففة للتوتر السطحى توازن ملائم بين القابلية الكافية للذوبان والتشاط السطحى الكافى. وهناك خاصية أخرى للمادة المخففة للتوتر السطحى قد تكون ذات أهمية؛ وهى صافى شحنة المادة المخففة ‎gl‏ السطحى عند قيمة الأس الهيدروجينى ‎pH‏ الرئة ‎VE)‏ تقريباً) والأس الهيدروجينى ‎pH‏ متساوى الجهد الكهربائى للإنسولين هو 0.0 وعند أس هيدروجينى ‎flu pH‏ ‎oY,‏ يكون للإنسولين صافى شحنة سالبة؛ ويؤدى ذلك إلى تنافر الكتروستاتى بين جزيئات الإنسولين ؛ مما يمنع التكتل ويزيد بذلك القابلية للذوبان؛ فإذا كانت المادة المخففة للتوتر السطحى ‎All‏ الشحنة؛ ولكنها قد تتفاعل مع الإنسولين ؛ من خلال التفاعل الصاد للماء؛ على سبيل ‎Je‏ ‏فقد يحدث تنافر إضافى ‎Lad‏ بين جزيئات الإنسولين ؛ ومن ثم فإن المادة المخففة للتوتر السطحى الأنيونية تكون ذات ميزة إضافية (مقارنة مع مخففات التوتر ‎gala ll‏ ذات شحنة محايدة أو موجبة عند أس هيدروجينى ‎pH‏ فسيولوجى) وهى تعزيز الامتصاص من خلال المساعدة فى ض موازنة الإنسولين فى الحالة المونومرية ‎monomeric‏ . ‎aig Vo‏ اختبار عدد من المركبات المختلفة المحتمل أن تصلح كمعززات فى طرق الاختراع فى ‎cf yl‏ كما ورد فى مثال 0 ‎Lay‏ وقد يختبر أحد المتمرسين فى ‎Jad‏ مواد أخرى ذات خصائص معروفة معززة للإمتصاص أو ذات خصائص مادية تجعل منهم مواد صالحة للاستخدام فى طريقة الاختراع؛ وذلك فى هذا الاختبار الذى يتم داخل الجسم الحى أو فى المقابل فى الاختبار الذى يتم فى المعمل المذكور فى مثال 1 ‎TVA :‏

- ١ .

وقد تقدم توليفة من مادتين معززتين أو أكثر نتائج مرضية؛ ويعتبر استخدام تلك التوليفة فى

طريقة الاختراع فى إطار الاختراع.

ويدمج المعزز الذى يصلح فى طرق الاختراع تعزيز امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ بشكل فعال

من خلال ‎)١(‏ نقص السمية فى التركيزات المستخدمة؛ و(؟) خواص جيدة للمسحوق؛ أى نقص

6 الثبات الشمعى أو اللزج فى الحالة الصلبة؛ وقد يتم اختبار سمية مادة محددة بواسطة

وسائل معيارية ‎Jie‏ عن طريق اختبار ‎MTT:‏ كما ورد على سبيل المثال فى )65 ‎Int.

J.

Pharm,‏

(1990)) صفحات ‎YE‏ إلى ‎(Yo‏ وقد تتأكد خصائص المسحوق بمادة محددة من البيانات

المتشورة على المادة أو تجريباً.

هناك نوع من المعززات مشجع للغاية وهو ملح الحمض الدهني؛ ولقد وجد أن أملاح الصوديوم ‎٠‏ قثلدة ‎sodium‏ من الأحماض الدهنية المشبعة ‎fatty acid‏ التى ‎ly‏ طول سلسلة الكربون sodium ‏(لورات الصوديوم‎ ١" ‏و‎ (sodium caprate ‏(أى كابرات الصوديوم‎ ٠١ ‏بها‎ carbon chain

‎(laurate‏ و١‏ (ميريستات الصوديوم ‎(sodium myristate‏ تؤدى دورها بصورة جيدة فى طريقة

‏الاختراع؛ ولقد وجد أيضاً أن حمض النحاسيك ‎capric acid‏ فعالاً فى طريقة الاختراع. وإذا كان

‏| طول سلسلة الكربون أقصر من حوالى ‎٠١‏ فقد يكون النشاط السطحى للمادة المخففة ‎gall‏

‎١‏ السطحى ‎surface‏ منخفضاً للغاية وإذا كان طول السلسلة أكبر من حوالى ‎VE‏ فإن القابلية

‏المنخفضة لملح الحمض الدهنى للذوبان فى الماء تحدد من صلاحيته.

‏والأكثر تفضيلاً فى الاختراع الحالى أن المادة التى تعزز امتصاصن الإنسولين فى القناة التنفسية

‎AGW |‏ ( هى كابرات الصوديوم .

‎TYA

-؟١‏ 0 ‎(As‏ نموذج مفضل على وجه التحديد؛ يقدم الاختراع الحالى مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة )"( الإنسولين ‎insulin‏ و(ب) كابرات الصوديوم ‎sodium caprate‏ فى صورة مسحوق جلف مناسب للاستنشاق؛ يتكون ‎٠‏ 75 على الأقل من إجمالى حجم المركبات الفعالة (أ) و(ب) فيه من (أ) جسيمات أولية قطرها أقل من حوالى ‎٠١‏ ميكرون؛ مثل بين ‎ne)‏ و١٠‏ ميكرون ويفضل بين ‎١ 0‏ و ميكرون أو (ب) تكتلات من تلك الجسيمات وعلى وجه الخصوص؛ فى هذا النموذج

المفضل على وجه التحديد يقدم هذا الاختراع: : مستحضر علاجى من الإنسولين ‎insulin‏ وكابرات الصوديوم حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستنشاق يتكون ‎ABIL 28 ٠‏ على الأقل منه من )1( جسيمات قطرها أقل

من حوالى ‎٠‏ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة.

‎٠‏ مستحضر علاجى يتضمن إنسولين ‎insulin‏ وكابرات الصوديوم ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستنشاق يتكون ‎٠‏ 5 بالكقكلة على ‎JY)‏ منه من (أ) جسيمات قطرها أقل من حوالى ‎٠١‏ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة. م

‎nase‏ صيدلانى يتضمن مركبات فعالة )1( إنسولين و(ب) كابرات الصوديوم؛ حيث يتكون

‎٠‏ 780 على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة )1( و(ب) من جسيمات قطرها أقل من حوالى ‎٠‏ ميكرون ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ ‎Cun‏ يكون المستحضر فى صورة مستحضر مسحوق جاف مناسب للاستتشاق؛ قد يتكون فيه خليط مرتب بين المركبات الفحالة والمادة الحاملة المقبؤلة صيدلانياً. ض وقد تغير الأيونات المضادة المختلفة من ذوبانية ملح الحمض الدهنى المشبع فى ‎celal)‏ بحيث أن

‎Ys‏ المعزز الذى يكون طول الكربون له غير ‎٠١‏ إلى ‎١4‏ قد يكون أكتثر إفادة عن المعززات

‎YA

سر المذكورة بعالية على وجه الخصوص؛ 5 تكون أملاح الأحماض الدهنية غير المشبعة أيضاً صالحة فى الاختراع الحالى حيث أنها تكون قابلة للذوبان فى الماء بشكل أكبر عن أملاح الأحماض الدهنية المشبعة؛ ومن ثم؛ فقد يكون لها طول سلسلة أطول من الأخيرة؛ وتظل تحافظ ض ‎le‏ ل

‎٠‏ يتم اختيار أملاح الصفراء؛ ومشتقات أملاح الصفراء من ‎Gua‏ صلاحيتها كمعززات فى طريقة الاختراع الحالى» ويعزز كل ما تم اختياره (أملاح الصوديوم ‎sodium salts‏ من ‎ursodeoxycholate‏ و ‎glycocholate taurocholate‏ و ‎(taurodihydrofusidate‏ بشكل فعال من امتصاص الإنسولين فى الرئة ‎Jung‏ ‏وتم أيضاً اختبار الدهون الفسفورية ‎phospholipids‏ كمعززات ووجد أن الدهون الفسفورية ذات ‎٠‏ سلسلة واحدة ‎(lysophospatidylcholine)‏ هو معزز فعال؛ ‎Lay‏ لا تكون الدهون الفسفورية ذات سلسلة مزدوجة ‎dioctanoylphosphatidylcholine)‏ و. ‎(didecanoylphosphatidylcholine‏ معززات فعالة؛ وقد يتم شرح ذلك بأن الدهون الفسفورية ذات. سلسلة مزدوجة قابلة للذوبان بشكل أقل فى الماء عن الدهون الفسفورية ذات سلسلة واحدة؛ ومع ذلك؛ فمن المحقول

‎٠‏ توقع أن الدهون الفسفورية ذات سلسلة مزدوجة أقصر والتى تكون ذوبانيتها فى الماء أكبر من

‎١‏ _الدهون الفسفورية ذات سلسلة أكبر تستخدم كمعززات فى الاختراع الحالى بحيث قد تستخدم كل من الدهون الفسفورية ذات سلسلة واحدة وذات سلسلة مزدوجة. ثم اختبار ‎glycoside‏ واحد و ‎octylglucopyranoside‏ كمعزز فى ‎١‏ لاختراع الحالى؛ ووجد أن به بعض خصائص تعزيز الامتصاص؛ ومن المتوقع أن تظهر الأنواع الأخرى من ‎alkyl glycosides‏ ‎maltopyranosides thioglucopyranosides fia‏ خصائص تعزيز الامتصساص فى طرق

‎1 ‏الاختراع الحالى.‎ x

‎TVA

- 4 حا ويعزز ‎cyclodextrins‏ ومشتقاته بشكل ‎Jai‏ من امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ عبر الأنف وقد يؤثر بطريقة مشابهة لذلك فى الرئة؛ وتم اختبار ‎dimethyl- B -cyclodextrin‏ فى طريقة الاختراع الحالى ووجد أن له أثر تعزيز الامتصاص. ض والمواد الأخرى التى قد تصلح كمخففات للتوكر السطحى ‎sodium salicylate‏ و -5 ‎sodium‏ ‎methoxysalicylate ©‏ ومخففات التوتر السطحى طبيعة الظهور ‎occurring surfactants‏ 0 مثل أملاح حمض ‎saponin glycosides s glycyrrhizine‏ وى ‎acyl carnitines‏ . وبالنسبة إلى المعززات الأيونية ‎Jie) anionic‏ مخففات التوتر السطحى الأنيونية ‎anionic‏ ‎surfactants |‏ المذكورة بعاليه)؛ فقد تكون طبيعة الأيون المضاد هامة؛ وقد يؤثر الأيون المضاد المعين الذى تم اختياره على خصائص المسحوق وذوبانية المعزز أو أى تركيبة تحختوى على ‎٠‏ المعزز وثباته واسترطابه وسميته النظامية أو الموضعية؛ وقد يؤثر أيضاً على ثبات و/أو ذوبانية الإنسولين الذى يندمج معه؛ وبشكل عام؛ يتوقع أن الكاتيونات ‎cations‏ المعدنية أحادية التكافؤ ‎Jie‏ ‏الصوديوم ‎sodium‏ و ‎potassium‏ و ‎lithium‏ و ‎rubidium‏ و هتصح كأيونات مضادة للمعززات الأنيونية؛ وتشكل الأمونيا ‎ammonia‏ والأمينات 8 0 العضوية ففة أخرى من الكاتيونات التى يتوقع أن تكون ملائمة للاستخدام مع المعززات الأنيونية ذات شق حمض ‎٠‏ كربوكسيلى ‎carboxylic acid‏ ؛ ومن بين أمثلة الأمينات العضوية ‎ethanolamine‏ ¢ و ‎diethanolamine‏ و ‎triethanolamine‏ و ‎2-amino-2-methylethylamine‏ و ‎betaines‏ و ‎N,N-dibensylethylenetetraamine 3 ethylenediamine‏ 6 و ‎arginine‏ و ‎hexamethylenetetraamine‏ و ‎N-methylpiperidine‏ و ‎spermidine piperazine lysine‏ و ‎tris(hydroxymethyl)aminomethane s spermine‏ ا ض : ض ‎TVA‏

ا وحيث أنه لوحظ التعزيز الفعال لامتصاص الإنسولين فى الرئة مع عدد من المعززات الخاضعة للاختبار» فمن المتوقع أنه يوجد عدد يفوق ذلك؛ من المعززات التى تؤثر أيضاً بهذه الطريقة؛ ض وتعزز الكريات الرقيقة النشوية بفعالية الإتاحة الحيوية للإنسولين الذى تم إدخاله عبر أغشية الأنف؛ وتم اختيارها كمعزز فى طرق الأختراع؛ وعلى الرغم من أن تلك الكريات أثبتت أنها ‎٠‏ _ نادراً ما تستخدم للإدخال عبر المسار الرئوى فى النموذج الحيوانى المستخدم فى هذه البراءة, ويرجع ذلك أساساً للصعوبات الفنية؛ التى إذا ما تم تفاديها سوف يكون إدخالها ناجحاً عبر المسار الرئوى؛ وأحد فئات المعززات المواد الكلابية التى يعتقد أنها تؤثر من خلال دمج أيونات الكالسيوم» وحيث أن أيونات الكالسيوم تساعد فى الحفاظ على ‎sled‏ المساحة بين الخلايا وتقلل بالإضافة إلى ذلك من ذوبانية الإنسولين ؛ فإن ربط تلك الأيونات يزيد نظرياً من ذوبانية ‎٠‏ الإنسولين ؛ ويزيد من انفاذية الإنسولين عبر ‎(DAN‏ وعلى الرغم من أنه تم اختبار ‎sale‏ كلابية واحدة؛ فلقد وجد أن ملح الصوديوم ب ‎ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)‏ غير فعال فى تعزيز امتصاص الإنسولين لدى نموذج الفأر الخاضع للاختبار فقد يتضح أن العوامل الكلابية لربط أيونات الكالسيوم ‎calcium ion-binding‏ الأخرى أكثر ‎led‏ ‏وبشكل عام؛ من المفضل الحفاظ على النسبة بين الإنسولين والمعزز عالية قدر الإمكان؛ فى ‎١‏ _المدى الذى يسمح بتعزيز امتصاص الإنسولين بشكل فعال وسريع؛ ويعد هذا مهماً من أجل الحد من خطورة وجود آثار جانبية داخلية ونظامية؛ تصاحب المعزز؛ وقد تتأكد النسبة المقلى بين الإنسولين والمعزز بالنسبة إلى أى معزز محدد عن طريق اختبار النسب العديدة فى النماذج داخل الجسم الحى ‎Jia‏ المذكورة فى هذه البراءة؛ فعلى سبيل المثال؛ يندمج الإنسولين مع كابرات الصوديوم فى نسب الوزن/ وزن التالية: ‎١,5 [AY,05Y0 [Vo gon Jor‏ و ‎٠١/1١‏ وتم ‎٠‏ الحصول على تحسين ملحوظ فى امتصاص الإنسولين بواسطة 700 و7715 من كابرات الصوديوم بينما قدم ‎7٠١‏ تحسين ‎Jia‏ فى الامتصاص؛ وكانت النتائج بواسطة 17,5 ‎YA |‏

‎١9 -‏ - متوسطة؛ ويدل هذا على أن أقل تركيز فعال لكابرات الصوديوم للاستخدام فى طرق الاختراع هو إلى 115 ‎a‏ وربما ‎٠١‏ إلى 078 وقد يكون لمعززات أخرى تركيزات مثلى أعلى أو ض أقل من الإنسولين ؛ ومن ثم فيجب اختبار كل معزز فردى على حده؛ واستتاداً إلى النتائج المذكورة بعالية؛ من المتوقع أن تكون النسبة المثلى لنوع المعزز المخفف للتوتر السطحى بشكل ‎٠‏ عام بين ‎٠١‏ و50 من خليط الإنسولين / المعزز؛ مثل بين 0 )57 50 مثل بين جر من تجدر ملاحظة أن النسب المذكورة بعالية تمثل نسبة المعزز إلى الإنسولين فقطء ‎ial ny‏ الاعتبار أية مادة حاملة أو مادة إضافية أخرى قد تتم إضافتها لتحسين خصائص المسحوق بالتركيبة على سبيل المثال. 0 ض وقد يكون مقدار الإنسولين الذى تم امتصاصه طبقاً للإختراع الحالى أعلى بشكل ملحوظ من ‎٠‏ -_ المقدار الذى تم امتصاصه فى غياب المعززء وفى مثال ؛ المذكور فى هذه البراءة؛ يتضح أن المستحضر العلاجى طبقاً للاختراع الحالى؛ عندما يتم استنشاقه؛ يظهر إتاحة حيوية جيدة تزيد ثلاث مرات عن الإتاحة الحيوية لمستحضر الإنسولين المستتشق وحده. ا ويفضل أن يكون مقدار الإنسولين الذى تم امتصاصه طبقاً للاختراع الحالى أعلى بشكل ملحوظ عن المقدار الذى تم امتصاصه فى غياب المعزز ‎(v0 < P)‏ ‎ve‏ وكما تبين ‎lad‏ قد تدخل المواد الإضافية التى توجد بشكل عام فى المستحضرات العلاجية؛ مل المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً فى المستحضر العلاجى طبقاً للاختراع الحالى؛ وقد توجد مواد إضافية على سبيل المثال من أجل تخفيف المسحوق إلى مقدار مناسب للتناول من جهاز استتنشاق المسحوق المطلوب؛ لتسهيل معالجة المستحضر؛ أو لتحسين خصائص المسحوق بالمستحضر أو لتحسين ثبات المستحضر؛ مثل عن طريق مضادات الأكسدة أو مركبات ضبط الأس الهيدروجينى ‎pH ٠‏ أو لإضافة طعم للمستحضر؛ ولا يجب أن تؤثر المادة الإضافية بصورة عكسية على تبات ‎TVA |‏

‎١١ -‏ - : الإنسولين أو معزز الامتصاص أو أن تتداخل بشكل غير مفضل مع امتصاص الإنسولين ؛ يجب أيضاً أن تكون ثابتة وغير مسترطبة ولها خصائص مسحوق جيدة؛ وليس لها آثار جانبية فى المسارات ‎Al sel)‏ ومن بين أمثلة الإضافات المحتملة؛ يجدر ذكرء أحادى ‎ABs mono‏ نه و ‎polysaccharides‏ و ‎sugar alcohols‏ و كحولات متعددة مجموعات الهيدروكسيد الأخرى» ‎Jie‏ ‎lactose °‏ و ‎glucose‏ و ‎raffinose‏ و ‎melezitose‏ و ‎ lactitol‏ امتقلمقه و ‎trehalose‏ و ‎sucrose‏ و ‎mannitol‏ ونشاء ‎Cus‏ أن ‎sugars‏ المختزلة ‎lactose Jie‏ و ‎glucose‏ 38 تميل إلى تكوين مركبات مع بروتين» فإن ‎sugars‏ غير المختزلة مقثل ‎melezitose raffinose‏ و ‎lactitol‏ ‏و ‎maltitol‏ و ‎trehalose‏ و ‎mannitol sucrose‏ والنشا قد تكون إضافات مفضلة للاستخدام فى الاختراع الحالى؛ واستناداً إلى جهاز الاستنشاق الذى سوف يتم استخدامه؛ فإن إجمالى مقدار تلك ‎٠‏ الإضافات قد يختلف بقدر كبير ‎Al‏ وفى بعض الظروفء قد تكون إضافات قليلة أو لا تكون الإضافات مطلوبة؛ بينما فى ‎Ala‏ جهاز الاستنشاق الذى يتطلب أحجام كبيرة من المسحوق للتشغيل؛ قد تتكون نسبة كبيرة للغاية من المستحضر العلاجى من ‎ale‏ إضافية؛ وقد يحدد أى متمرس فى المجال مقدار المادة الإضافية المفضلة بسهولة طبقاً لظروف معينة. وهناك آلية نافعة لإدخال المسحوق فى رئة مريض وهى من خلال وسيلة استتنشاق محمولة ‎dalla ١‏ لاستتنشاق المسحوق الجاف؛ وتتوفر فى الأسواق ‎se‏ وسائل مصممة بشكل مثالى لادخال : عوامل مضادة للربو أو مضادة للالتهاب فى الجهاز التنفسى؛ ويفضل أن تكون الوسيلة عبارة عن وسيلة استنشاق مسحوق جاف مصممة لتقديم حماية للمسحوق من الرطوبة ولا تشكل خطورة تناول جرعات كبيرة بشكل عرضىء وعلاوة على ‎lly‏ يفضل توافر أكبر عدد ممكن مما يلى: حماية المسحوق من الضوء؛ وجود جزء صالح للتنفس بشسكل كبير © وترسيب كبير فى الرئة وذلك فى معدل ‎GAS‏ متسع؛ وانحراف ضئيل فى الجرعة والجزء الصالح م0 ‎TVA‏

‎١8 -‏ - لتنفس؛ واحتجاز ضئيل للمسحوق فى جزء ‎cll‏ وامتزاز ضئيل لأسطح وسيلة الاستتشاق؛ ومرونة فى حجم الجرعة؛ ومقاومة ضئيلة للاستنشاق. ويفضل أن تكون وسيلة ‎SUEY)‏ مؤلفة من جرعة واحدة؛ على الرغم من أنه قد يتم استخدام وسيلة الاستنشاق متعددة الجرعات؛ وتفضل وسيلة استنشاق مسحوق جاف متعددة الجرعات تدار من خلال النفس» المعدة للاستخدام المتع دد؛ ‎٠‏ ويفضل أن تكون وسيلة الاستنشاق المستخدمة عبارة عن وسيلة استنشاق مسحوق جاف ذات جرعة موحدة؛ تدار من خلال النفس؛ معدة لاستخدام واحد. قد يتم تصنيع المستحضر المسحوق المذكور بطرق عديدة؛ باستخدام تقنيات ‎(Ali‏ وقد يكون من الضرورى تحويل المركبات الفعالة إلى الحجم الميكرونى, وإذا كان ملائماً (أى عندما يكون الخليط المرتقب غير مطلوب) ‎Af‏ مادة حاملة فى طاحونة مناسبة؛ مثل التى تعمل بالمنفث عند ‎BLE ٠‏ معينة فى العملية؛ من أجل الحصول على جسيمات أولية فى معدل من الحجم مناسب للترسيب الأقصى فى المسار السفلى التنفسى (أى أقل من ‎٠١‏ ميكرو ملى)؛ فعلى سبيل ‎Jaa‏ قد يخلط المرء الإنسولين والمساحيق المعززة بطريقة جافة؛ مع المادة الحاملة؛ إذا كان مناسباًء وبعد ذلك يحول المواد سوياً إلى الحجم الميكرونى وفى المقابل قد تتحول المواد بشكل متفصل إلى الحجم الميكرونى؛ وبعد ذلك يتم خلطهاء وعندما تكون المركبات الخاضعة للخلط ذات خصائص ‎dle ١‏ مختلفة مثل الصلابة واللمعان؛ تتنوع مقاومة التحول إلى الحجم ‎cis Saal)‏ وقد تتطلب المركبات ضغوط مختلفة لكى تنكسر إلى أحجام جسيميه مناسبة. ومن ثم عندما تتحول سوياً إلى الحجم الميكرونى قد يكون الحجم الجسيمى لأحد المكونات الذى تم الحصول عليه غير ‎(aya‏ ‎٠‏ وفى هذه الحالة؛ قد يكون من المميز تحويل المكونات المختلفة إلى الحجم الميكروني بشكل منفصل وبعد ذلك خلطها. ‎YA oo‏

ض ‎-١8-‏ | : كما أنه من الممكن إذابة المكونات فى البداية؛ بما فيها أية مادة حاملة فى مذيب مناسب مثل الماء؛ عندما يكون الخليط المرتب غير مطلوب لتحقيق خلط على المستوى الجزيئى؛ وهذا الإجراء ‎Lad‏ ‏يجعل من الممكن ضبط قيمة الأس الهيدروجينى ‎PH‏ إلى مستوى مفضل؛ ومن المعروف أن امتصاص الأنف للإنسولين يتأثر بقيمة الأس الهيدروجينى ‎pH‏ للمستحضر؛ مع زيادة ‎٠‏ الامتصاص عند التحرك إلى أعلى أو إلى أسفل من نقطة تساوى الجهد الكهربائى للإنسولين ؛ التى تكون حوالى 0,0 إلا أن الإنسولين قد يكون أقل ثباتاً عند أس هيدروجينى ‎pH‏ أعلى أو أقل بشكل ملحوظ من 0,0 ؛ وعلاوة على ذلك؛ يجب الأخذ فى الاعتبار الحدود المقبولة ض صيدلانياً من الأس الهيدروجينى ‎pH‏ وهى ‎٠‏ .© إلى 4,5 لمنتجات الاستتشاق حيث أن المنتجات التى تخرج عن هذا الحد من الأس الهيدروجينى ‎pH‏ قد تحت تهيج وانقباض المسارات ‎A) gel)‏ ‎٠‏ ؤللحصول على مسحوق؛ يجب إزالة المذيب من خلال عملية تحتجز النشاط الحيوى للإنسولين ؛ ومن بين طرق التجفيف المناسبة التركيز تحت التفريغ؛ والتجفيف فى مكان مفتوح» ‎Chilly‏ ‏بالرشاش والتجفيف بالتجميد؛ ويجب تفادى درجات الحرارة التى تزيد عن ‎rte‏ بشكل عام لما يزيد عن دقائق ‎ALI‏ حيث يحدث بعض التدرج فى الإنسولين ؛ وبعد خطوة التجفيف؛ قد يتم طحن المادة الصلبة؛ إذا لزم الأمرء للحصول على مسحوق خشن؛ وبعد ذلك يتحول إذا لزم الأمر ‎١٠‏ إلى الحجم الميكرونى. ا ا وقد تتم معالجة المسحوق المحول إلى الحجم الميكرونى, إذا كان ذلك مطلوباً لتحسين خصائص التدفق؛ ‎ia‏ عن طريق التحبب الجاف لتكوين تكتلات كروية ذات خصائص معالجة ‎(Al‏ قبل إدخالها فى وسيلة الاستنشاق المطلوبة؛ وفى هذه الحالة؛ قد يتم تصميم الوسيلة لضمان أن التكتلات تتفكك بشكل جوهرى قبل خروجها من الوسيلة؛ بحيث أن الجسيمات التى تدخل المسار ‎٠‏ التنفسى للمريض تكون فى المدى المطلوب من الحجم. ض ض ‎YA‏

‎YY. - ’‏ - . وعندما يكون الخليط المرتب مطلوباً؛ قد تتم معالجة المركب الفعال عن طريق تحويله إلى الحجم الميكرونى على سبيل المثال من أجل الحصول على جسيمات فى مدى محدد من الحجمم ¢ إذا كانت مطلوبة؛ وقد تتم أيضاً معالجة العادة الحاملة؛ للحصول على سبيل المقال على الحجم ٍ المطلوب ‘ وخصائصض السطح المطلوبة؛ مثل نسبة السطح إلى الوزن المعينة أو المثانة المعينة؛ 6 ولضمان التوصل إلى قوى التماسك المثلى فى الخليط المرتب؛ وتلك المتطلبات المادية للخليط المرتب معروفة؛ كما هى الحالة مع الوسائل العديدة للحصول على خليط مرتب يحقق المتطلبات المذكورة؛ وقد يحددها بسهولة المتمرس فى المجال طبقاً للظروف المعينة. وسوف يتم الآن وصف الاختراع من خلال الأمثلة المعدة لتوضيح وليس تحديد مجال الاختراع. الأمثلة أ مثال مقارنة مستحضر علاجى من الإنسولين ‎insulin‏ بدون معزز يضاف ‎Od gad‏ بشرى شبه اصطناعى ‎Diosynth)‏ مي جرام) وماء ) ‎(Je ١٠‏ إلى كوب؛ وينخفض الأس الهيدروجينى 17«يواسطة ‎١‏ مولار ‎HCL‏ إلى أس هيدروجينى ‎TE‏ وبعد ذلك يرتفع بواسطة ‎١‏ مولار ‎NaOH‏ إلى أس هيدروجينى ‎١,4‏ من أجل إذابة الإنسولين. ‎Vo ٠‏ يضاف اللاكتوز ‎lactose‏ (المتوفر تجارياًء 7 جرام) ويتم ضبط الأس الهيدروجينى ‎PH‏ مرة أخرى إلى 4 ,لا ويتم تقليب المحلول حتى يصبح صافيا وبراقا بصورة ‎Alia‏ ويتركز عن طريق الت لتبخر عند درجة حرارة لالم لمدة يومين تقريباً. ‎TYA‏

+,0 ‏غربلتها من خلال غربال حجمةهة‎ aig ‏سحق العجينة الصلبة التى ثم الحصول عليها‎ lis ‏ملليمتر؛ ويتم تحويل المسحوق الناتج إلى الحجم الميكرونى من خلال طاحونة تعمل بالنفث إلى‎ : ‏ميكرون.‎ ١ ‏جسيمات قطرها حوالى‎ ١ ‏مثال‎ sodium caprate ‏مستجضر علاجى من الإنسولين وكابرات الصوديوم‎ ٠ : Yo :Vo ‏بنسبة‎ ‏إلى كوب وينخفض الأس‎ (de You) ‏جرام) وماء‎ 3,Y0) ‏يضاف إنسولين بشرى شبه اصطناعى‎ ١ ‏وبعد ذلك يرتفع بواسطة‎ FE ‏مولار .1161 إلى أس هيدروجينى‎ ١ ‏بواسطة‎ pH ‏الهيدروجينى‎ ‏من أجل إذابة الإنسولين.‎ ١,4 ‏إلى أس هيدروجينى‎ NaOH ‏مولار‎

‎٠‏ تضاف ‎sodium caprate‏ (سيجما ‎Sigma‏ ؛ 2,75 جرام)؛ ويتم ضبط الأس الهيدروجينى 11مرة أخرى إلى 7,5 ويتم تقليب المحلول ‎(a‏ يصبح صافياً أو براقاً بصورة ‎Alin‏ ويتركز عن طريق التبخير عند درجة حرارة ‎TV‏ م لمدة يومين تقريباً. ْ ٍ ويتم سحق العجينة الصلبة التى تم الحصول عليها وتتم غربلتها من خلال غربال ‎dana‏ 0,0 ملليمتر؛ ويتم تحويل المسحوق الناتج إلى الحجم الميكرونى من خلال طاحونة تعمل بالنفث إلى

‎١‏ جسيمات قطرها حوالى ؟ ميكرون. مثال ‎١‏ ‏مستحضر علاجى من الإنسولين ‎insulin‏ و ‎sodium caprate‏ مع لاكتوز؛ بنسبة ‎Yo :Yo 8‏ ٍْ

‎TVA .

‎-YY- |‏ تمت إذابة إنسولين ‎dy insulin‏ 5 شبه اصطناعى ‎V,0)‏ جرام) فى الماء ‎Vou)‏ مللتر) ‎La‏ ورد فى مثال ‎١‏ وتضاف كابرات الصوديوم (75,.؟ جرام) ولاكتوز (75,© جرام) ويتواصل الإجراء الوارد فى مثال ‎١‏ للحصول على مسحوق يتكون من جمنيمات قطرها حوالى ؟ ميكرون . مثال ‎١‏ : هم مستحضر علاجى من الإنسولين ‎sodium caprate 3 insulin‏ مع لاكتوزء بنسبة 6: 6: ‎AY‏ ‏يتواصل الإجراء الوارد فى مثال ؟ء؛ باستخدام ل جرام من إنسولين بشرى شبه اصطناعى و56٠١‏ مل ماء 105 جرام من ‎sodium caprate‏ و*,١١‏ جرام من اللاكتوز. اختبارات الاستتشاق ‎ys‏ اختبار ‎١‏ ‏يستخدم المستحضر الوارد فى مثال ١ء‏ فى اختبار استنشاق لدى كلبين ‘ وثم إدخال المستحضر فى جهاز استتشاق من نوع ‎-Wright Dust Feed‏ وتم إعطاؤه إلى الكلاب؛ وكان مستوى الجرعة وحدة/ كجم (وحدة من الإنسولين ‎insulin‏ البشرى- ‎Yo‏ ميكرؤ جرام من الإنسولين ‎insulin‏ البشرى؛ ‎١١‏ 7( وثم قياس قيم السكر فى الدم والإنسولين ‎insulin‏ فى ‎ve‏ البلازما فى أوقات زمنية مختلفة؛ وتم تلخيص النتائج فى الجداول ‎١‏ و7 لاحقاً. ‎TVA |‏

دس جدول١٠‏ الزمن بعد نهاية التعرض (بالدقائق) ‎١‏ (ملمول/ لتر) (ميكرو وحدة/ مللتر) ض ‎YA :‏ ض 1

د جدول ‎١‏ ض التعرض (بالدقائق) (ملمول/ ‎(A‏ | (ميكرو وحدة/ ‎(le‏ ‏توضح الجداول أن تركيبة ‎sodium caprate‏ / الإنسولين تزيد بشكل ملحوظ مستوى الإنسولين فى ‎La SO |‏ وتقلل من السكر فى الدم؛ وتم التوصيل إلى قيمة الذروة للإنسولين فى ‎Lally (Lo DL‏ الدنيا للجلوكوز فى ‎pall‏ بعد ‎١١‏ و١‏ دقيقة تقريباً على التوالى. ض ‎YA‏

دو ‎Yl‏ تم إعطاء كل من مستحضرات مثال المقارنة ومثال ‎١‏ إلى أربع أو خمس كلاب من خلال جهاز استتشاق من نوع ‎Wright Dust Feed‏ عند مستوى ثابت من الجرعات يبلغ ‎١‏ وحدة/ كجم» وتم تحديد أثر كل تركيبة على مستويات الإنسولين ‎(insulin‏ البلازما ومستويات السكر فى ‎pall ٠‏ عند نقاط زمنية عديدة وتم توضيح النتائج فى الأشكال ‎١‏ و3 ولقد وجد أنه على الرغم من أن تركيبة مجموعة المقارنة التى لا تحتوى على ‎Af‏ معزز لا تحدث بشكل رئيسى أى تغيير فى مستويات الإنسولين فى البلازماء فإن التركيبة التى تحتوى على إنسولين ومعزز تحدث ارتفاع فى مستويات الإنسولين فى البلازما من حوالى ‎Ye‏ ميكرو وحدة/ مل عنذ الزمن صفر إلى حوالمى ‎٠‏ ميكرو وحدة/ ملليمتر فى 10 دقيقة بعد استتشاق المسحوق؛ وبشكل مشابه؛ سجلت حيوانات ‎٠‏ المقارنة أقصى هبوط فى السكر فى الدم قدره حوالى 8,5 ملمول/ لتر بعد استتنشاق الإنسولين بدون معززء بينما سجلت الحيوانات التى استنشقت إنسولين ومعزز هبوط مؤقت قدرة حوالى ‎VY‏ ‏| ملمول/ لتر من حوالى £0 ملمول/ لتر إلى حوالى “,؟ ملمول/ لتر. ومن ثم؛ تم إمتصاص الإنسولين المندمج مع المعزز و ‎sodium caprate‏ فى الدورة النظامية بسرعة وتمت إزالته منهاء مع وجود انخفاض مؤقت مناظر فى مستويات السكر فى الدم؛ وبعكس ‎lly‏ تم ‎adil‏ عن امتصاص الإنسولين مع المادة الحاملة (لاكتوز) ولكن بدون معزز إلى درجة ضئيلة للغاية فط ‎٠.007 =P)‏ بالنسبة إلى الإنسولين / ‎caprate‏ فى مقابل إنسولين ‎insulin‏ / لاكتوز). اختبار ؟ 0 | ض تم اختبار كل من المستحضرات الواردة فى الأمثلة ‎١‏ إلى ¥ عند مستويات مختلفة من الجرعات لدى كلبين؛ وتم تناول المستحضرات من خلال جهاز استتشاق ‎«Wright Dust Feed‏ وتم قياس ‎YS‏ مستويات الإنسولين فى البلازما والسكر في الدم عند فترات زمنية عديدة بعد الاستنتشاق»؛ وتم ض ‎WA‏

توضيح النتائج فى الأشكال * إلى ‎٠‏ وتوضح أن الإنسولين المندمج مع ‎sodium caprate‏ فى نسب عديدة يقوم بالامتصاص ‎de pu‏ وأنه يثم الحصول على قيم الذروة بعد ‎٠١‏ إلى ‎IK‏ دقيقة ويتبعها انخفاض مناظر فى مستويات السكر فى الدم؛ وتبين النتائج أيضاً أنه باستتشاق مسحوق الإنسولين قد يتم الحصول على نموذج للبلازما يشبة بصورة أكبر النموذج الفسيولوجى الطبيعى ا عن النموذج الذى ثم الحصول عليه بعد حقن الإنسولين تحت الجلد . مثال 4 إنسولين ‎insulin‏ وكابرات الصوديوم ‎Yo :Vo ¢ sodium caprate‏ خلط المساحيق المحولة إلى الحجم الميكرونى تم تحويل الإنسولين ‎insulin‏ البشرى الاصطناعى الحيوى ‎oF)‏ جرام) إلى الحجم الميكرونى فى ‎٠‏ - طاحونة من نوع ‎Airfilco Jet Mill‏ (وهى علامة تجارية؛ من شركة ‎Airfilco Process Plant‏ 0 ) بواسطة 0 مكيف الضغط (إضغط التلقيم ‎١‏ بار ‎bar‏ ؛ ضغط الغرفة © بار ‎(bar‏ ‎٠‏ إلى قطر متوسط للكتلة قدره 1.4 ميكرومتر. ض وتم تحويل ‎VV) sodium caprate‏ جرام) إلى الحجم الميكرونى فى ‎(TM) Airfilco Jet Mill‏ بواسطة ‎nitrogen‏ مكيف الضغط (إضغط التلقيم 2 بار ¢ وضغط الغرفة 7 بار) إلى قطر متوسط ‎\o‏ للكتلة قدره 1,1 ميكرومتر. ّ| : ثم خلط الإنسولين البشرى الاصطناعى الحيوى المحول إلى الحجم الميكرونى ) م جرام) و ‎١٠1 ) sodium caprate‏ جرام) بطريقة جافة طبقاً للإجراء التالى : ثمث إضافة تصف الإنسولين ّ| إلى وسيلة خلط تتضمن اسطوانة خلط حجمها 4.4 لتر تنقسم بواسطة غربال عرضه ‎١‏ ملليمتر إلى حجرتين مع وجود حلقة معدنية فى كل حجرة للمساعدة فى الخلط ‎endl)‏ تمت إضافة ‎TVA :‏

لال - ‎sodium caprate‏ ¢ وفى النهاية بقية الإنسولين ¢ وتم إغلاق اسطوانة الخلط؛ وتحويلها ‎VAL‏ درجة وتركيبها فى جهاز رج مزود بمحرك. وتم تشغيل المحرك واستمر الخلط لمدة دقيقتين تقريباً حتى يمر كل الإنسولين وكابرات الصوديوم خلال الغربال؛ وتم إغلاق المحرك وتحويل اسطوانة الخلط ‎٠‏ درجة؛ وتركيبه مرة أخرى على جهاز الرج وتم تنفيذ الرج مرة أخرى حتى يمر كل ‎٠‏ المسحوق خلال الغربال؛ وتمت إعادة هذا الإجراء ثمان مرات للحصول على إجمالى زمن خلط ‎٠٠‏ دقيقة تقريباً. ض تم إعطاء المستحضر الذى تم الحصول عليه على هذا النحو إلى © ‎«DiS‏ عن طريق الاستتنشلق باستخدام جهاز استنشاق ‎(Wright Dust Feed‏ عند مستوى للجرعة قدره وحدة/ كجم؛ ويتحدد مستوى الإنسولين فى البلازما عند نقاط زمنية مختلفة بعد التناول. ' ‎٠‏ تمت مقارنة النتائج التى تم تحقيقها مع مستويات الإنسولين فى البلازما التى تم الحصول عليها عندما يتم إعطاء الإنسولين الاصطناعى الحيوى المحول إلى الحجم الميكرونى كما وصف ‎alley‏ ‏بحيث يصبح متوسط القطر للكتلة ‎٠,4‏ ميكرومتر إلى خمسة كلاب بنفس الطريقة وعند نفس مستويات الجرعة؛ ومع مستويات الإنسولين فى البلازما التى تم الحصول عليها عندما تم إعطاء مستحضر علاجى من الإنتسولين و ‎sodium caprate‏ فى نسبة قدرها 9 ‎١ Cra‏ إلى خمسة كلاب ‎Vo‏ بنفس الطريقة وعند نفس مستويات الجرعات المذكورة بعالية وفى هذه الحالة؛ تم تحضير المستحضر العلاجى كما يلى: تم ترشيح الإنسولين شبه الاصطناعى البشرى بواسطة الجل للحد من محتؤى الزنك من 10,57 إلى 0.09 بالنسبة إلى محتوى الإنسولين ؛ وتمت إذابة الإنسولين )£0 جرام) و ‎١.*( sodium caprate |‏ جرام) فى الماء ‎(de YYY)‏ وتم تقليب المحلول حتى يصبح صافياً وتم © ضبط الأس الهيدروجينى 15م إلى ‎١7.0‏ وتم تركيز المحلول عن طريق التبخير عند 7م لمدة ‎TVA |‏

‎Y A — .‏ _ يومين تقريباء وتم سحق العجينة الصلبة التى تم الحصول عليها وغربلتها خلال غربال قدره 0( ملليمتر؛ وتم تحويل المسحوق الناتج إلى الحجم الميكرونى من خلال طاحونة بالمنفث إلى جسيمات بحيث يصبح متوسط القطر للكتلة ‎3,١‏ ميكرومتر. وتم تقديم نتائج تلك المقارنات فى شكل 4 وتوضح النتائج وجود بعض التعديلات فى الإتاحة ‎٠‏ الحيوية للإنسولين بواسطة التركيبة 98: ‎٠١‏ وتعديل كبير فى الإتاحة الحيوية للإنسولين من خلال المستحضر ‎Yo :Vo‏ طبقاً للاختراع الحالى مقارنة بالإنسولين وحدة ‎=P)‏ 0157 عن ٍ الاختلاف بين ‎Ye vg Yo Vo‏ 6 اختيار المعززات ّ ‎٠‏ خضعت كل من المركبات المدرجة فى جدول ‎YY‏ للاختبار من حيث قابليتها لتعزيز امتصساص الإنسولين ؛ وبذلك تؤثر على مستويات السكر فى الدم فى نموذج فأرء وتم استخدام أشكال عديدة من الإنسولين ؛ بقرى أو بشرى شبه اصطناعى أو مأشوب؛ وتم تحضير كل تركيبة كما ورد فى الأمثلة ‎١‏ إلى “ ‎dll‏ عن طريق تجفيف ومعالجة محلول المعزز/ الإنسولين للحصول على مسحوق قابل للاستتشاق. ‎١‏ وتم إعطاء المستحضر إلى ‎VA‏ من خلال الاستنشاق؛ وتمت مراقبة مستويات السكر فى الدم لدى فئران بشكل متتال؛ وتمت مقارنة تلك المستويات مع القيم المناظرة التى تم الحصول عليها من فئران استنشقت تركيبات الإنسولين بدون معزز. ‎TVA |‏

و : جدول ¥ اللاكتوز ض ض ل ‎ewesel dump)‏ ا + الأثرء يقدم المعزز انخفاض ملحوظ فى مستويات السكر فى الدم - أثر ‎gan‏ للغاية أو لا يوجد أثر © )+( أثر ليس ملحوظاً مثل "+" ‎YA | |‏

ا مثال + اختيار المعززات تم إجراء اختبار معيارى فى المعمل باستخدام خط خلايا ظهارية 0800-2 (المتوفر من خلال هيئة تجميع الاستنبات من النوع الأمريكى ‎(Rockville, Md, U.S.A (ATCC)‏ لتقييم قدرة 0 المركبات المعززة العديدة على تعزيز نقل الإنسولين والوصمات الأخرى خلال الطبقة الأحادية للخلية الظهارية؛ كنموذج لطبقة الخلية الظهارية التى تؤثر فى الرئة لفصل التجويف عن مورد الدم الرثوى» وفى هذا ‎LRN)‏ تمت إثابة المعزز والإنسولين أو الوصمة الأخرى فى محلول مائى عند نسب و/أو تركيزات عديدة؛ وتم وضعها على قمة الطبقة الأحادية من الخلية؛ وبعد ‎Te‏ ‏دقيقة؛ من التحضين عند 77 م 5 790 رطوبة نسبية؛ تتحدد كمية الوصمة على الناحية الجانبية ‎٠‏ .من قاعدة الخلايا على سبيل المثال؛ باستخدام وصمة مرقمة إشعاعياً» وبالنسبة إلى المعزز المعين ‎(sodium capraic)‏ المختبر فى التجارب الموضحة فى الأشكال © و6 فإن مقدار الوصمة ‎mannitol)‏ « وزنه الجزيئى ‎(FT‏ الذى يتضح على الناحية الجانبية من القاعدة يعتمد على تركيز المعزز المستخدم؛ الذى يصل إلى ‎١١‏ مللي مولاز على الأقل من ‎sodium caprate‏ (شكل ١)؛‏ وهذا صحيح حتى عندما يضاف الإنسولين إلى خليط المعزز/ المانيتول ‎:١( mannitol‏ ؟ ‎sodium caprate ٠‏ إنسولين بالوزن) (شكل ‎(A‏ ولقد وجد أن تركيز ‎V1) sodium caprate‏ ملى مولار) يعزز امتصاص الإنسولين عبر الطبقة الأحادية للخلية. ولقد تضاعف مقدار الإنسولين الذى مر خلال الطبقة الأحادية فى وجود ‎١١‏ ملى مولار من ‎sodium caprate‏ ؛ مقارنة مع المقدار فى غياب أى معزز؛ ومن المتوقع أن تزداد انفاذية الخلايا عتد تركيزات أعلى من ‎sodium caprate‏ ؛ ومع ذلك؛ فإن السمية الخلوية المحتملة ل ‎sodium caprate‏ قد تمنع استخدام © تركيزات أعلى بشكل رئيسى من هذا المعزز المعين. . ض وهذا النموذج المعملى من انفاذية الخلية الظهارية قد يستخدم كأداة تحرى من أجبل اختبار أى معزز مفضل بسرعة من حيث صلاحيته فى طرق الاختراع. ‎TVA | :‏

Claims (1)

1. ‎Y \ —‏ — عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة )1( إنسولين ‎insulin‏ و(ب) مادة تعزز

   " . امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية السُقلى؛ فى شكل مسحوق ‎Gila‏ مناسب

   ». للاستتشاق يتكون فيه ‎٠‏ 75 على الأقل من إجمالى كتلة المركبات الفعالة من )1( ؛ ‏ جسيمات يصل قطرها إلى حوالى ‎٠١‏ ميكرون أو (ب) تكتلات من الجسيمات 0 المذكورة . ‎١‏ 7- مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) \ ( » يتميز بأن المستحضر العلاجى يشتمل " على المركبات الفعالة المذكورة فقط. 0 ‎=F)‏ مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ‎of)‏ يتميز بأن المسحوق الجاف ‎Jet‏ ‎Je‏ مادة حاملة مقبولة صيدلانياً بالإضافة إلى المركبات الفعالة المذكورة. ‎١‏ ؛- مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية )1( يتميز بأن المادة الحاملة المذكورة ‎XY‏ تتكون من جسيمات قطرها يصل إلى ‎٠١‏ ميكرون بحيث يتكون ‎٠‏ 75 على الأقل من “© المسحوق الجاف المذكور من (أ) جسيمات قطرها ‎Jas‏ إلى ‎٠١‏ ميكرون أو (ب) ‎=o)‏ مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (©)؛ يتميز بأن المادة الحاملة المذكورة ‎Y‏ تتكون بشكل رئيسى من جسيمات خشنة؛ بحيث قد يتكون خليط مرتب بين المركبات الفعالة المذكورة والمادة ‎ALA)‏ ‎TVA |‏

   A ‏على الأقل من‎ 15 ٠ ‏حيث يتكون‎ o£) ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية‎ -+ ١ ‏ميكرون أو (ب) تكتلات من تلك‎ Ts) ‏المسحوق الجاف من (أ) جسيمات قطرها بين‎ © ٠ ‏الجسيمات.‎ ‏أو عنصر الحماية )0( حيث يتكون‎ )١( ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية‎ -7 © ١ ١ ‏المركبات الفعالة (أ) و(ب) من جسيمات قطرها بين‎ AS ‏على الأقل من إجمالى‎ 720" : ‏ميكرون.‎ ١و‎ Y ‏يكون‎ insulin ‏يتميز بأن | لإنسولين‎ » ( ١ ) ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية‎ —A ٠ ‏بشرى اصطناعى حيوى أو شبه اصطنلعى أو‎ insulin ‏بقرى أو خنزيرى أو إنسولين‎ " ‏البشرى.‎ insulin ‏فعال حيوياً من الإنسولين‎ Gide ¥ ‏هو‎ insulin ‏لإنسولين‎ } obs ‏يتميز‎ ¢ ( A ) ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية‎ —4 ١ ‏بشرى اصطناعى حيوى.‎ insulin ‏إنسولين‎ Y ‏هو‎ insulin (pl guy) ‏؛ يتميز بأن‎ (A) ‏لعنصر الحماية‎ AN ‏مستحضر علاجى‎ -٠١ ١ ‏بشرى شبه اصطناعى حيوى.‎ insulin ‏إنسولين‎ XY ‏طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ يتميز بأن‎ insulin ‏مستحضر علاجى من الإنسولين‎ -١١ ١ ‏هى مادة تعزز‎ JEN ‏فى القناة التنفسية‎ insulin ‏المادة التى تعزز امتصاص الإنسولين‎ " ‏وفى‎ LE ‏خلال طبقة الخلايا الظهارية فى القناة التنفسية‎ insulin ‏امتصاص الإنسولين‎ ¥ ‏؛ الجملة الوعائية الرئوية المجاورة.‎ TVA

   ‎YY -‏ — ْ ‎YY ١‏ - مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) \ ‎١‏ ( ؛ يتميز بأن المادة التقى تعزز " امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية السُقلى ‎a‏ مادة مخفضة ‎Saal‏ ‎YO‏ السطحى. ‎١‏ 7 - مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) ‎١١‏ ( ؛ يتميز بأن المادة التى تعزز " امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية ‎EL‏ هى مادة أنيونية مخفضة ‎i gill‏ ‎oahu oY‏ : ‎-١4 ١‏ مستحضر علاجى ‎lida‏ لعنصر الحماية (١١)؛‏ يتميز بأن المادة الى تعزز ‎١‏ امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية ‎SE)‏ هى ملح الصفراء أو مشتق ملح ‎OY‏ الصفراء. : ‎-١ 0‏ مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) ‎١١‏ ( » يتميز بنأن المادة التى تعزز ‎Y‏ امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية السُقلى هى مادة دهنية فسفورية

   ‎.phospholipid ٠‏ : ‎yo‏ 1 - مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية ) ‎١‏ ( » يتميز بأن المادة التى تعزز " امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية السُقلى هى ‎alkyl glycoside‏ . : ‎-١7 © ١‏ مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (١١)؛‏ يتميز بأن المادة القى تعزز : " امتصاص الإنسولين ‎insulin‏ فى القناة التنفسية ‎lial‏ هى ‎cyclodextrin‏ أو مشتق منه. ‎TVA‏

   -Yi- ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (١١)؛ يتميز بأن المادة القى تعزز‎ -١8 ١ ‏هى ملح أو حمض دهنى.‎ AG ‏فى القناة التنفسية‎ insulin ‏امتصاص الإنسولين‎ " ‏يتميز بأن المادة التقى تعزز‎ 6 ( ١١ ) ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية‎ - 14 \ .capric ‏هى ملح من حمض‎ Sud) ‏فى القناة التنفسية‎ jnsulin ‏امتصاص الإنسولين‎ ." ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (١١)؛ يتميز بأن المادة الى تعزز‎ -٠١ ١ sodium caprate ‏فى‎ ial ‏فى القناة التنفسية‎ insulin ‏امتصاص الإنسولين‎ " ‏و(ب)‎ insulin ‏مستحضر علاجى يتضمن مركبات فعالة 0( الإنسولين‎ - AR \ ‏حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستتشاقء‎ ¢ sodium caprate 7 : ‏على الأقل من إجمالى حجم المركبات الفعالة (أ) و(ب) فيه من (أ) جسيمات‎ 75 ٠ ‏يتكون‎ _.“ ‏ميكرون؛ أو (ب) تكتلات من تلك الجسيمات.‎ ٠١ ‏؛ . أولية قطرها أقل من‎ ‏مستحضر علاجى طبقاً لعنصر الحماية (77)؛ يتكون بشكل رئيسى من المركبات‎ -١7 ١ ‏المذكورة.‎ Aled Y sala ‏يتميز بأن المستحضر يتضمن‎ ( Y ) ‏لعنصر الحماية‎ lik ‏مستحضر علاجى‎ - yy ١ ‏بالإضافة إلى المركبات الفعالة المذكورة.‎ (Liana ‏حاملة مقبولة‎ Y ‏ومادة حاملة‎ 00 caprate ‏و‎ insulin ‏مستحضر علاجى يتضمن إنسولين‎ -7 4١ ‏حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب للاستتشاق‎ Ly dua ‏مقبولة‎ ¥ ‏ميكوون‎ ٠١ ‏بالكتلة على الأقل منه من )1( جسيمات قطرها أقل من حوالى‎ 15 ٠ ‏يتكون‎ . » TYA ‏"م‎

   ‎Yo - |‏ - ّ $ 0 (ب) تكتلات من الجسيمات المذكورة. : ‎Yo)‏ مستحضر علاجى يتضمن: - ‎Y‏ مركبات فعالة 0( إنسولين ‎insulin‏ و(ب) ‎«sodium caprate‏ حيث يتكون ‎٠‏ 15 على ‎JV YF‏ من إجمالى كتلة المركبات الفعالة )1( و(ب) من جسيمات قطرها أقل من حوالى ؛؟ ‎٠١‏ ميكرون؛ م ومادة حاملة مقبولة ‎sy dua‏ حيث يكون المستحضر فى صورة مسحوق جاف مناسب + - للاستتشاق » قد يتكون فيه خليط مرتب بين المركبات الفعالة والمادة الحاملة المقبولة ‎Yo‏ 17 - مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) \ ( 0 عنصر الجماية ) د ( ¢ يتميز بأن ‎XY‏ النسبة بين 0 و(ب) فى المستحضر المذكور تتراوح بين ‎١:‏ إلى ‎O00‏ ‎YY ©‏ - مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) ‎Al‏ ( يتميز . بأن ‎all‏ المذكورة ‎XY‏ تتراوح بين ‎AY Myo‏ ‎—YA ١‏ مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) 91 » يتميز بأن ‎Lal)‏ المنكورة ‎١‏ تتراوح بين 4: ‎١‏ إلى ؟: ‎.١‏ ا ‎-Y9 3‏ مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية أ( 1 أو عنصر الحماية ) ‎YY‏ ( ¢ يتيز

   " . بأن المادة الحاملة المذكورة يتم اختيارها من أحادى ‎mono-‏ وثنائى ‎di-‏ وعديد المسكريد ‎polysaccharides Y‏ وكحولات السكر ‎polyols sugar alcohols‏ الأفرى

   ‎.polysaccharides ~~ ¢‏ ‎TVA

   ‎١‏ لاد مستحضر صيد لانى طبقاً لعنصر الحماية ) أ( ¢ أو عنصر الحماية ) ‎yy‏ ( 4 يتصيز ‏بأن المادة الحاملة المذكورة هى سكر غير مختزل ‎non-reducing sugar‏ . ‎-©١ ١‏ مستحضر صيدلانى طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ يتميز بأن المادة الحاملة المذكورة ‎Y‏ همسى ‎raffinose‏ أو ‎melezitose‏ أو ‎lactitol‏ أو ‎sucrose 0 trehalose 0 maltitol‏ أو ‎- ‏أو نشا.‎ mapnitol ~~ Y ‎satel ‏وسيلة لاستنشاق المسحوق الجاف تحتوى على مستحضر علاجى طبقاً‎ YY) ‎Y‏ الحماية ) ‎١‏ أو عنصر الحماية ) ‎7١‏ ( . ا ‎30 aly ‏وسيلة استنشاق مسحوق جاف؛ تدار من خلال النفس تتكون من جرعة‎ —¥YyY ١ ‏معدة لاستخد ام واحدء تحتوى على مستحضر علاجسى للاستتشاق ؛» حيث يتضصمن‎ ٍْ ‏¥ المستحضر مركبات فعالة )1( إنسولين ‎insulin‏ ر(ب) ‎sodium caprate‏ ؛ ويكون فى ‏؛ ‏ صورة مسحوق جاف؛ حيث يتكون ‎٠‏ 75 من إجمالى كتلة المركبات الفعالة )1( و(ب)

   ‏© .من جسيمات قطرها يصل إلى ‎٠١‏ ميكرون. ‎TYA