JP2022544276A - サイトカイン放出症候群をブロック又は改善する方法 - Google Patents

サイトカイン放出症候群をブロック又は改善する方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を治療又は予防するための方法の実施形態が開示される。特定の実施形態において、本方法は、化合物、又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは医薬組成物を、ＣＲＳに罹患しているか、又はＣＲＳを発症する危険性のある対象に投与する段階を含む。化合物は、Ｓｙｋ阻害剤であり得、及び／又は化合物は、式Ｉで表される構造を有し得る。また、本方法は、細胞療法を受けたか、現在受けているか、及び／又は受ける予定である対象に、この化合物を投与する段階を含み得る。TIFF2022544276000034.tif28128

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１９年８月１４日に出願された先願である米国仮特許出願第６２／８８６，８０６号の出願日の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
分野
本出願は、化合物、並びにその塩、溶媒和物及び／又はプロドラッグ、及びそれらを含有する医薬組成物、及びサイトカイン放出症候群を治療するために、化合物、その塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又は組成物を使用する方法に関する。
背景
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、インフルエンザなどの重篤なウイルス感染、癌免疫療法などの免疫療法に使用される抗体、並びにオキサリプラチン及びレナリドミドなどの非タンパク質系抗癌剤の投与を含む様々な要因から生じ得る生命に関わるおそれのある疾患である。免疫療法は、自然に発生する免疫活性化レベルを超える高いレベルの免疫活性化を含むことがあり、ＣＲＳは、結果として生じ得る非抗原特異的毒性である。免疫に基づく療法は、より強力になり、ＣＲＳは、ますます診断されるようになっている。ＣＲＳはまた、ハプロタイプ一致ドナー由来の幹細胞移植、及び移植片対宿主病の状況において観察されている。Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ６：５６（２０１８）（非特許文献１）。ＣＲＳは、インターロイキン（ＩＬ）－６及びインターフェロンγを含むいくつかのサイトカインの上昇した血中レベルに関連付けられている。Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２４（２）：１８８－１９５（１０ Ｊｕｌｙ ２０１４；Ｅｐｕｂ ２９ Ｍａｙ ２０１４）（非特許文献２）。
ＣＲＳは、典型的に、かなりの数のリンパ球及び／又は骨髄細胞が活性化され、炎症性サイトカインを放出するとき、臨床的に観察される。サイトカイン放出は、化学療法若しくは生物学的療法によって誘導され得、及び／又は例えば、癌治療のための免疫療法などの治療用抗体による治療に関連付けられ得る。ＣＲＳを生じ得る例示的な免疫療法としては、これらに限定されるものではないが、細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの他のトランスジェニック受容体などの組換え受容体を発現する療法が挙げられる。ＣＡＲ Ｔ療法によって誘導されるＣＲＳは、一般に、ＣＡＲ Ｔ細胞増殖のピークにおけるＴ細胞注入の数日以内に起こる。Ｇｉａｖｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２４（６）：７３１－７３８（Ｊｕｎｅ ２０１８；Ｅｐｕｂ ２８ Ｍａｙ ２０１８）（非特許文献３）。ＣＲＳを誘導し得るＣＡＲ Ｔ療法の例としては、アキシカブタゲンシロルユーセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）として販売されている）及びチサゲンレクロイセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標）として販売されている）が挙げられる。
非常に上昇したインターロイキン６（ＩＬ－６）レベルが、ＣＲＳの患者及び更にこの疾患のマウスモデルにおいて観察されており、これは、ＩＬ－６が、ＣＲＳの病態生理において役割を果たし得ることを示す。Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ６（１），５６（２０１８）（非特許文献１）。ＩＬ－６は、２つの異なるモードによってシグナルを送り得る。古典的ＩＬ－６シグナル伝達は、膜結合ＩＬ－６受容体へのＩＬ－６の結合を含む。しかしながら、ＩＬ－６受容体は、細胞内シグナル伝達ドメインを有さない。その代わりに、可溶性ＩＬ－６が、膜結合ＩＬ－６受容体に結合した後、ＩＬ－６／ＩＬ－６受容体複合体は、膜結合ｇｐ１３０に結合し、これは、その細胞内ドメインを介してシグナル伝達を開始させる。トランスシグナル伝達（ｔｒａｎｓ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）において、ＩＬ－６は、ＩＬ－６受容体の可溶性形態に結合し、これは、典型的に、メタロプロテイナーゼによって細胞表面から切断される。得られる可溶性ＩＬ－６／ＩＬ－６受容体複合体は、ｇｐ１３０に結合し、したがって、膜結合ＩＬ－６受容体を発現しない細胞型においてもシグナル伝達を誘導し得る。
ＩＬ－６は、ＣＲＳの主要な症状の多くに寄与する。トランスシグナル伝達を介して、ＩＬ－６は、重度のＣＲＳの特徴的症状、すなわち、血管漏出、並びに補体の活性化及び播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を誘導する凝固カスケードをもたらす。更に、ＩＬ－６は、心筋機能障害を促進することによってＣＲＳの患者において観察されることが多い心筋症に寄与する可能性が高い。マウスモデルにおいて、ＣＲＳは、ＣＡＲ Ｔ細胞注入の２～３日以内に発生し、致死性であり得る。Ｇｉａｖｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２４（６）：７３１－７３８（２０１８）（非特許文献３）。ＣＲＳ症状は、抗体治療の開始の数分又は数時間以内に開始し得、４０℃に達するか若しくは４０℃を超え得る発熱、吐き気、疲労、頭痛、頻拍、低血圧、発疹、息切れ、及び／又は筋肉痛を含み得る。しかしながら、ある場合において、心機能障害、成人呼吸窮迫症候群、神経毒性、腎不全及び／又は肝不全、及び／又は播種性血管内凝固症候群を含む、より深刻な可能性のあるさらなる合併症が、発生し得る。
米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０，ｐｕｂ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１７）（非特許文献４）は、ＣＲＳのための評点方式を含む。
グレード１：全身症状を伴うか又は伴わない発熱。
グレード２：液体に応答する低血圧；＜４０％のＯ２に応答する低酸素症。
グレード３：１つの昇圧薬で抑えられている低血圧；≧４０％のＯ２を必要とする低酸素症。
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入が指示される。
グレード５：死亡。
Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ６：５６（２０１８） Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２４（２）：１８８－１９５（１０ Ｊｕｌｙ ２０１４；Ｅｐｕｂ ２９ Ｍａｙ ２０１４） Ｇｉａｖｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２４（６）：７３１－７３８（Ｊｕｎｅ ２０１８；Ｅｐｕｂ ２８ Ｍａｙ ２０１８） Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０，ｐｕｂ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１７）
概要
本明細書では、ＣＲＳを治療又は予防するための方法の実施形態が開示される。一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＳに罹患しているか、又はＣＲＳを発症する危険性のある対象に、有効量の化合物を投与する段階を含む。化合物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）調節剤及び／又は阻害剤などの、キナーゼ調節剤及び／又は阻害剤であり得る。化合物は、ピリミジンジアミン化合物であり得、及び／又は式Ｉで表される構造、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグを有し得る。
Figure 2022544276000002
式Ｉに関して、Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択される。Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、互いに独立に、ＣＨ及びＮから選択される。Ｒ２は、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい低級アルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい低級シクロアルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよいシクロヘキシル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい３～８員ヘテロシクロアルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、及び同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい５～１５員ヘテロアリールから選択される。Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、又はトリハロメチルから選択される。各Ｒ８は、独立に、Ｒａ、Ｒｂ、同一の又は異なるＲａ又はＲｂの１つ以上で置換されたＲａ、同一の又は異なるＲａ又はＲｂの１つ以上で置換された－ＯＲａ、－Ｂ（ＯＲａ）２、－Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＨＲａＲｂ、－Ｏ－ＣＲａ（Ｒｂ）２、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、－Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨＲｂＲｂ、及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂから選択される。
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルから選択され、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、低級アルキルから選択され、又は、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得る。Ｒ１９は、水素、又は低級アルキルから選択され、Ｒ２０は、水素、又は低級アルキルから選択され、又は、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得る。
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、互いに独立に、水素又はホスホノオキシアルキルから選択される。Ｒ２４は、水素、低級アルキル、又はホスホノオキシアルキルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つ、例えば１、２、３、又は４つが、ホスホノオキシアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４のちょうど１つが、ホスホノオキシアルキルであり、特定の実施形態において、Ｒ２１は、ホスホノオキシアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つ、例えば１、２、３、又は４つが、水素である。一部の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の３つが、水素であり、特定の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は全て水素である。他の実施形態において、Ｒ２１は、ホスホノオキシアルキルであり、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、水素である。
各Ｒａは、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４～Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ７～Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２～６員ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び６～１６員ヘテロアリールアルキルから選択される。各Ｒｂは、独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ又は－［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから選択される。各Ｒｃは、互いに独立に、Ｒａ、又は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、若しくはニトロ－ベラトリルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基から選択され、又は、代わりに、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１つ以上を含んでいてもよくかつ同一の又は異なるＲａ基の１つ以上で置換されていてもよい、５～８員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成する。
各ｍは、互いに独立に、１～３の整数であり、及び／又は各ｎは、互いに独立に、０～３の整数である。
一部の実施形態において、化合物は、
Figure 2022544276000003
から選択される式を有するか、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ３０は、Ｈ又はホスホノオキシアルキルである。また、特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022544276000004
又はその塩、及び／若しくは溶媒和物、例えば、
Figure 2022544276000005
である。
方法の任意の実施形態において、対象は、ＣＲＳの兆候又は症状を示さないことがあり、及び／又はＣＲＳを発症する危険性があり得る。このような実施形態において、化合物を投与することは、ＣＲＳの発症を実質的に予防するか、又はグレード２以上のＣＲＳの発症を予防する。
他の実施形態において、対象は、ＣＲＳの少なくとも１つの兆候又は症状を示し、グレード１のＣＲＳの少なくとも１つの兆候又は症状を示し得る。或いは、対象は、グレード２以上のＣＲＳ、例えば、グレード３以上のＣＲＳの少なくとも１つの兆候又は症状を示し得る。化合物は、兆候又は症状の発症の２４時間以内に投与され得、及び／又は化合物を投与することは、ＣＲＳのグレードを、４から、３、２、若しくは１に、又は３から、２、若しくは１に、又は２から１に低下させるなど、化合物の投与前の兆候又は症状の重症度と比較して、ＣＲＳの兆候又は症状を改善し得る。或いは、対象がＣＲＳに関連する症状をもはや生じないように、ＣＲＳの症状は、グレード１レベル未満に実質的に低下される。一部の実施形態において、兆候又は症状は、発熱であり、４０℃以上の発熱であり得る。
本方法は、ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第１の治療を以前に施された対象に、投与することを含み得る。第１の治療の投与は、化合物の投与の０日超～１０日前に開始され得る。或いは、化合物は、ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、及び／又は潜在的な副作用である第１の治療を施される予定であるか、又は現在施されている対象に、投与され得る。任意の実施形態において、第１の治療は、これらに限定されるものではないが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）発現療法及び／又はトランスジェニック受容体療法を含む細胞療法を含み得る。これらに限定されるものではないが、ＣＡＭＰＡＴＨ １－Ｈ、ブリナツモマブ、及び／又はリツキシマブを含む、無細胞抗体が、この症候群、特に、Ｔ細胞を活性化するものを引き起こすことも知られている。
一部の実施形態において、本方法は、第２の治療薬、例えば、ステロイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、又はこれらの組合せを投与することを更に含み得る。ステロイドは、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン又はプレドニゾン、又はこれらの組合せであり得る。任意の実施形態において、化合物は、第２の治療薬と実質的に同時に投与され得、又は化合物及び第２の治療薬は、任意の順序で連続して投与され得る。
本技術の上記及び他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から一層明らかになるであろう。
詳細な説明
Ｉ．定義
以下に示す用語及び方法の説明は、本開示をより詳細に説明するため及び本開示の実施において当業者を指導するために提供するものである。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」）は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、１つ又は２つ以上を意味する。「又は」という語は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、提示された代替的な構成要素の単一の構成要素又は２つ以上の構成要素の組合せを指す。本明細書において用いられる「含む」は、「包含する」を意味する。したがって、「Ａ又はＢを含む」は、「Ａ、Ｂ又はＡ及びＢを包含する」を意味し、追加の構成要素を排除しない。本明細書に引用する特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に援用される。
特段の指定がない限り、本明細書又は特許請求の範囲において使用する成分の量、分子量、百分率、温度、時間等を表す全ての数字は、「約」という語で修飾されているものと理解すべきである。したがって、暗示的又は明示的な特段の指定がない限り、記載された数値パラメータは、求められている所望の特性及び／又は標準的な試験条件／方法下における検出限界に依存し得る近似値である。実施形態と、提示した先行技術とを直接的且つ明示的に区別する場合、その実施形態の数字は、「約」という語が記載されていない限り、近似ではない。
特に説明がない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同義である。本明細書に記載するものと類似の又は均等な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法及び実施例は、例示のみを目的とするものであり、限定を意図するものではない。
化学構造を図示又は説明する場合、そうでないことが明確に述べられていない限り、炭素は、全て各炭素が４価に一致するように水素を含むものとみなす。例えば、次に示す概略図の左側の構造では、９個の水素原子が存在することが暗に示されている。右側の構造では、９個の水素原子が図示されている。
Figure 2022544276000006
構造内の特定の原子を文字列で、水素又は水素原子を有するものとして例えば－ＣＨ２ＣＨ２－と記載する場合もある。当業者は、上に説明した表記法が、有機構造を簡潔且つ単純に表記するものとして化学分野において一般的であることを理解するであろう。
基Ｒが、環系上に「固定されていない」、例えば次に示す基：
Figure 2022544276000007
のように表記されている場合、他に定めがない限り、置換基Ｒは、当業者によって理解される標準的な原子価条件に従う安定な構造が形成される限り、この縮合二環系のいずれの原子上にも位置し得る。示される例において、Ｒ基は、明示的に記載される水素を置換することによってヘテロ原子を含む、インドリル環系の５員又は６員環のいずれかにおける原子上に位置し得るが、記号
Figure 2022544276000008
を伴う結合を有し、炭素原子を架橋する原子を除く。
２つ以上のこのような「固定されていない」基が表記されている場合、例えば式：
Figure 2022544276000009
のように、２個の基がある場合、すなわち、Ｒ及び結合が、親構造への結合を示す場合；他に定めがない限り、各「固定されていない」基は、環系上のいずれの原子上にも位置し得、これはまた、環系における図示されている、暗に示されている、又は明示的に定義されている水素のそれぞれが置換され、化学的に安定した化合物が、配置などによって形成され得ることを想定している。
Ｒ基が、飽和炭素を含む環系上に存在するものとして、例えば、次式：
Figure 2022544276000010
のように表記されている場合、この例において、ｙは、環上において、その時点で図示されている水素、暗に示されている水素又は明示的に定義されている水素のそれぞれＲが置換されることを想定して１を超え得；その場合、他に定めがない限り、２個のＲが同一炭素上に位置し得る。単純な例は、Ｒがメチル基の場合である。図示した構造では、図示した環の炭素（「環状」炭素）上のジェミナルジメチルとして存在することもできる。他の例において、同一炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて環内に形成し得、したがってスピロ環（「スピロ環式」基）構造を形成する。例えば、次に示す２個のＲは、
Figure 2022544276000011
等のスピロ環配置でシクロヘキサン環と一緒にピペリジン環を形成し得る。
当業者は、特定の化合物を更に説明するために定義が組み合わされ得ることを理解するであろう。例えば、ヒドロキシ脂肪族は、ヒドロキシ（－ＯＨ）基で置換された脂肪族基を指し、ハロアルキルアリールは、アルキル基で置換されたアリール基を指し、ここで、アルキル基はまた、ハロゲンで置換され、アリールが置換基の基本名であるため、親構造への結合点は、アリール部分を介する。
本明細書において用いられる「置換された」という語は、ある語において、その後に続くあらゆる修飾語を指し、例えば「置換されたアリールＣ１～８アルキル」という語では、「Ｃ１～８アルキル」部位、「アリール」部位又はアリールＣ１～８アルキル基の両方の部位に置換が起こり得る。また、例として、アルキルは、置換されたシクロアルキル基を含む。
「置換された」が特定の基又は部分を修飾するために使用されている場合、その特定の基又は部分の少なくとも１個の水素原子、場合により２個以上の水素原子が、独立に、以下に定義する同一の又は異なる置換基に置き換えられていることを意味する。特定の実施形態において、基、部分又は置換基は、「無置換である」又は「置換されている」のいずれかであることが明確に定義されていない限り、置換又は無置換であり得る。したがって、本明細書に定義する基のいずれも、置換又は無置換であり得る。特定の実施形態において、置換基は、置換されていることが明確に定義されていても定義されていなくてもよいが、依然として置換されていてもよいと考えられる。例えば、「アルキル」部分又は「ピラゾリル」部分は、置換又は無置換であり得るが、「無置換のアルキル」又は「無置換のピラゾリル」は、置換されていない。
特定の基又は部分の飽和炭素原子上の１個以上の水素原子を置換する「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、特段の指定がない限り、－Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、パーハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０又は－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０は、Ｃ１～１０脂肪族、複素脂肪族又は脂環式、典型的にはＣ１～６脂肪族、より典型的にはＣ１～６アルキルであり、Ｒ６０は、置換されていてもよく；各Ｒ７０は、それぞれの出現時に独立に、水素又はＲ６０であり；各Ｒ８０は、それぞれの出現時に独立に、Ｒ７０であるか、又は代わりに、２個のＲ８０基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個の同一の又は異なる追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３～７員環の脂肪族複素環を形成し、そのうちのＮは、Ｒ７０置換基、例えばＨ又はＣ１～Ｃ３アルキル置換基を有していてもよく；各Ｍ＋は、正味１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、それぞれの出現時に独立に、例えばアルカリ金属イオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、若しくはＬｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ７０）４；プロトン化されたアミノ酸イオン、例えばリジンイオン又はアルギニンイオン；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、若しくは［Ｂａ２＋］０．５（添え字「０．５」は、例えば、このような２価のアルカリ土類金属イオンに対する対イオンの１個が本発明の化合物のイオン化された形態であり、他がクロリド等の典型的な対イオンであり得るか、又は２個のイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得るか、又は、代替的に二重にイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得ることを意味する）である。具体例として、－Ｎ（Ｒ８０）２は、－ＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－ＮＨ－ピロリジン－３－イル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、Ｎ－モルホリニル等が挙げられる。単一の炭素上の任意の２個の水素原子は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、＝Ｎ２又は＝Ｓで置換され得る。
不飽和炭素を含む基の不飽和炭素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ －２（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ －２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。アルケン又はアルキンの場合、置換基は、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０又は－Ｓ－Ｍ＋ではない。
この種の窒素原子を含む基の窒素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、－Ｒ６０、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ ２－（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ ２－Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０又は－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。
一実施形態において、置換されている基は、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基又は４個の置換基を有する。
また、基又は部分が、置換された置換基で置換されている実施形態において、この種の置換された置換基の入れ子は、３に制限され、それにより重合体の形成を防ぐ。したがって、第２の基（それ自体、親構造に結合されている第３の基上の置換基である）上の置換基である第１の基を含む基又は部分において、第１（最外）基は、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。例えば、－（アリール－１）－（アリール－２）－（アリール－３）を含む基において、アリール－３は、それ自体、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。
「脂肪族」は、実質的に炭化水素を基本とする基又は部分を指す。脂肪族基又は部分は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含む非環式形態、その環式形態（シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルを含む脂環式基又は部分等）であり得、更に直鎖及び分岐鎖配置並びにあらゆる立体及び位置異性体も含まれる。そうでないことが明確に述べられていない限り、脂肪族基は、１～２５個の炭素原子を含み（Ｃ１～２５）；例えば、飽和非環式脂肪族基若しくは部分の場合、１～１５個（Ｃ１～１５）、１～１０個（Ｃ１～１０）、１～６個（Ｃ１～６）、若しくは１～４個の炭素原子（Ｃ１～４）、２～２５個の炭素原子（Ｃ２～２５）；例えば、不飽和非環式脂肪族基若しくは部分の場合、２～１５個（Ｃ２～１５）、２～１０個（Ｃ２～１０）、２～６個（Ｃ２～６）、若しくは２～４個の炭素原子（Ｃ２～４）、又は脂環式基若しくは部分の場合、３～１５個（Ｃ３～１５）、３～１０個（Ｃ３～１０）、３～６個（Ｃ３～６）、又は３～４個（Ｃ３～４）の炭素原子を含む。脂肪族基は、「無置換の脂肪族」又は「置換された脂肪族」と明確に称されていない限り、置換又は無置換であり得る。脂肪族基は、１個又は複数の置換基（脂肪族鎖中の各メチレン炭素に関して２個の置換基まで、又は脂肪族鎖中の－Ｃ＝Ｃ－二重結合の各炭素に関して１個の置換基まで、又は末端メチン基の炭素に関して１個の置換基まで）で置換され得る。
「アルコキシ」は、－ＯＲ基を指し、Ｒは、置換若しくは無置換のアルキル又は置換若しくは無置換のシクロアルキル基である。特定の例において、Ｒは、Ｃ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基である。例示的なアルコキシ基がメトキシ（－ＯＣＨ３）及びエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）である。置換されたアルコキシにおいて、Ｒは、置換されたアルキル又は置換されたシクロアルキルであり、その例としては、－ＯＣＦ２Ｈ又は－ＯＣＦ３等のハロアルコキシ基が挙げられる。
「アルキル」は、１～２５個の（Ｃ１～２５）又はそれ以上の炭素原子、より典型的には１～１０個の（Ｃ１～１０）炭素原子、例えば１～８個の（Ｃ１～８）炭素原子、１～６個の（Ｃ１～６）炭素原子又は１～４個の（Ｃ１～４）炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換又は無置換であり得る。この語は、例えば、直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３）、エチル（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（－ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及びネオペンチル（－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）を含む。本明細書において用いられる「低級アルキル」は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルを意味する。
「芳香族」は、特段の指定がない限り、５～１５個の環原子を有する、単環（例えば、フェニル、ピリジニル又はピラゾリル）又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、ナフチル、インドリル又はピラゾロピリジニル）を有する、共役している環状の基又は部分、即ち少なくとも１個の環、任意選択的に複数の縮合した環が、連続した非局在化π電子系を有する基又は部分を指す。通常、面外π電子の数は、ヒュッケル則（４ｎ＋２）に従う。親構造への結合点は、通常、縮合環系の芳香族部位を介する。その例を次に示す。
Figure 2022544276000012
しかしながら、特定の例、文脈又は明示的な開示において、結合点は、縮合環系の非芳香族部位を介することを示唆する場合もある。その例を次に示す。
Figure 2022544276000013
芳香族基又は部分は、例えば、アリール基又は部分のように環内に炭素原子のみを含み得るか、又は例えばヘテロアリール基又は部分のように、１個若しくは複数個の環炭素原子と、非共有電子対を有する１個若しくは複数個の環ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｐ又はＳｉ）とを含み得る。特段の指定がない限り、芳香族基は、置換又は無置換であり得る。
「アリール」は、特段の指定がない限り、単環（例えば、フェニル）を有するか、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環、少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノン、ベンゾジオキソールなど）を有する、６～１５個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を指し、ただし、結合点は、環系の芳香族部位を介する。芳香族環の任意の部位がヘテロ原子を含む場合、この基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、アリール基は、置換又は無置換であり得る。
「芳香脂肪族（araliphatic）」は、その親に脂肪族部分を介して結合されているアリール基を指す。芳香脂肪族としては、アラルキル又はアリールアルキル基、例えばベンジル及びフェニルエチルが挙げられる。
「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
「脂環式」は、単環（例えば、シクロヘキシル）、又は縮合環、架橋環、若しくはスピロ環系のような多環を有する環式脂肪族基を指し、この少なくとも１個は、脂肪族である。通常、親構造への結合点は、多環系の脂肪族部位を介している。脂環式は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む飽和系及び不飽和系を包含する。脂環式基は、３～２５個の炭素原子；例えば、３～１５個、３～１０個又は３～６個の炭素原子を含み得る。特段の指定がない限り、脂環式基は、置換又は無置換であり得る。例示的な脂環式基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。本明細書において用いられる、低級シクロアルキルは、Ｃ３～８シクロアルキルを指す。
「ハロ」「ハライド」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「複素脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子及び少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族化合物又は基、即ち少なくとも２個の炭素原子を含む脂肪族化合物又は基の少なくとも１個又は複数の炭素原子が少なくとも１対の非共有電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素又は硫黄に置き換わっている脂肪族化合物又は基を指す。例えば、ヘテロアルキル部分は、複素脂肪族部分であり、基本脂肪族部分は、本明細書において定義されるアルキルである。複素脂肪族化合物又は基は、置換若しくは無置換、分岐若しくは非分岐、キラル若しくはアキラル、及び／又は非環式若しくは環式であり得、例えば複素脂環式基であり得る。
「ヘテロアリール」は、特段の指定がない限り、５～１５個の環原子を有し、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ等のヘテロ原子を有する芳香族基又は部分を指す。ヘテロアリール基又は部分は、単環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル）又は複数の縮合した環（例えば、インドリル、ベンゾピラゾリル又はピラゾロピリジニル）を含み得る。ヘテロアリール基又は部分は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、ヘテロアリール基又は部分は、置換又は無置換であり得る。
「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、芳香族及び非芳香族環系の両方を指し、より具体的には、少なくとも１個の炭素原子、典型的には複数の炭素原子と、少なくとも１個、例えば１～５個のヘテロ原子とを含む安定な３～１５員環部分を指す。ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素、ケイ素又は硫黄原子であり得る。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、又は例えば少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む場合、二環式又は三環式環系のように複数の環を含み得る。この種の多環部分は、縮合環又は架橋環系に加えて、スピロ環系を含むことができ；ヘテロシクリル部分の窒素、リン、炭素、ケイ素又は硫黄原子のいずれも、酸化されていてもよく、様々な酸化状態になり得る。便宜上、窒素、特に（これに限らないが）芳香環内窒素として定義されるものは、具体例にそのようなものが明示的に定義されていないが、それらの対応するＮ－オキシド形態を包含することを意味する。したがって、例えばピリジニル環を有する化合物の場合、対応するピリジニル－Ｎ－オキシドは、明示的に除外されているか、又は文脈により除外されていない限り、本発明の他の化合物として包含される。加えて、環内窒素原子は、４級化されていてもよい。複素環は、部分的に又は完全に飽和しているヘテロシクリル環である、ヘテロアリール部分（ヘテロシクリル部分が、芳香族である）、及び複素脂環式部分、例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキニルを含む。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ基（二重結合酸素）を指す。
「ホスフェート」は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、各－ＯＲ’は、独立に、－ＯＨ；－Ｏ－脂肪族、例えば－Ｏ－アルキル、若しくは－Ｏ－シクロアルキル；－Ｏ－芳香族（－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む）；－Ｏ－アラルキルであるか；又は－ＯＲ’は、－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、アルカリイオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ”）４（ここで、各Ｒ”は、独立にＨ、脂肪族、ヘテロシクリル又はアリールである）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。ホスホノオキシアルキルは、－アルキル－ホスフェート基、例えば－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩（例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２）等を指し、（（（ジアルコキシホスホリル）オキシ）アルキル）は、ホスホノオキシアルキル基のジアルキルエステル（例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）２等）を指す。
「患者」又は「対象」は、哺乳動物及び他の動物、特にヒトを指す。したがって、開示された方法は、ヒトの療法にも獣医学的用途にも適用可能である。
「医薬的に許容される添加剤」は、有効成分を含む製剤中に含有される有効成分以外の物質を指す。本明細書において用いられる添加剤は、医薬組成物の粒子内に組み込まれ得るか、又は医薬組成物の粒子と物理的に混合され得る。添加剤は、例えば、活性剤を希釈するため及び／又は医薬組成物の性質を修正するために使用され得る。添加剤としては、これらに限定されるものではないが、粘着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶性コーティング、崩壊剤、着香剤、甘味剤、着色剤、滑剤、流動促進剤、収着剤、防腐剤、アジュバント、担体又は溶媒を挙げることができる。添加剤は、デンプン及び化工デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、糖類及びその誘導体、例えば二糖、多糖及び糖アルコール、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、酸化防止剤、アミノ酸又は防腐剤であり得る。例示的な添加剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン酸、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ又はＴＰＧＳとしても知られる）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルテーム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、ピロ亜硫酸ナトリウム又は羊毛脂が挙げられる。
「アジュバント」は、他の剤、典型的には有効成分の効果を修正する賦形剤である。アジュバントは、多くの場合、薬理作用及び／又は免疫作用を有する剤である。アジュバントは、有効成分の効果を、免疫応答を増大させることによって修正することができる。アジュバントは、製剤の安定剤として作用することもできる。例示的なアジュバントとしては、これらに限定されるものではないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死菌、スクアレン、界面活性剤、サイトカイン、パラフィン油及びアジュバントの組合せ、例えば完全フロイントアジュバント又は不完全フロイントアジュバントが挙げられる。
「医薬的に許容される担体」は、担体又は溶媒である添加剤、例えば懸濁助剤、溶解助剤又はエアゾール化助剤等を指す。医薬的に許容される担体は、慣用的なものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｅｄｉｔｏｒ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００５）には、１種又は複数の治療用組成物及び追加の医薬品を医薬的に送達するのに適した組成物及び配合物が記載されている。
一般に、担体の性質は、利用する具体的な投与方式に依存することになる。例えば、非経口製剤は、通常、医薬的及び生理学的に許容される流体、例えば水、生理食塩水、平衡塩溶液、ブドウ糖水溶液、グリセロール又は溶媒等の注射可能な流体を含む。一部の例において、医薬的に許容される担体は、対象への投与（例えば、非経口、筋肉内又は皮下注射による）に適したものになるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、防腐剤及びｐＨ緩衝剤並びにこれらに類するもの、例えば酢酸ナトリウム又はモノラウリン酸ソルビタンを含み得る。
「医薬的に許容される塩」は、当業者に知られているように、様々な有機及び無機対イオンから誘導された、化合物の医薬的に許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性官能基を含む場合、有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を含む。「医薬的に許容される酸付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、相手となる酸により形成されているが、遊離塩基の生物学的有効性を維持している。特に、開示される化合物は、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸に加えて、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、キシナホ酸、乳酸、パルミチン酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を含む様々な医薬的に許容される酸と塩を形成する。医薬的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン）によって置換されるか、又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アンモニアなど）と配位する場合に形成される塩も含む。
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、無機塩基から誘導された例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等である。例示的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機塩基から誘導された塩としては、これらに限定されるものではないが、１級、２級及び３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである（例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７； ６６： １－１９を参照されたく、これは、参照により本明細書に援用される）。
治療有効量などの「有効量」は、所望の結果を達成する、例えば、指定された障害若しくは疾患を治療するため、又はその症状の１つ若しくは複数を軽減若しくは根絶するため及び／又は疾患若しくは障害の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。「有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患の状況及びその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変化し得る。有効量は、当業者によって決定され得る。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定され得る。
「プロドラッグ」は、インビボで変換されて生物学的に活性な化合物、特に親化合物になる化合物を指し、例えば、腸内の加水分解又は酵素的変換により起こり得る。プロドラッグ部分の一般的な例としては、これらに限定されるものではないが、活性化形態がカルボン酸部分を有する化合物のエステル及びアミド形態が挙げられる。開示される化合物の使用に好適な医薬的に許容されるエステルの例としては、これらに限定されるものではないが、ホスフェート基及びカルボン酸のエステル、例えば脂肪族エステル、特にアルキルエステル（例えば、Ｃ１～６アルキルエステル）が挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、リン酸エステル、例えば－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２又はその塩（式中、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）が挙げられる。更なる許容されるエステルとしては、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えば、これらに限定されるものではないが、ベンジルが挙げられる。開示される化合物の医薬的に許容されるアミドの例としては、これらに限定されるものではないが、１級アミド並びに２級及び３級アルキルアミド（例えば、約１～約６個の炭素原子を有するもの）が挙げられる。開示された化合物のアミド及びエステルは、従来法に従って調製することができる。プロドラッグに関する十分な検討がＴ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で行われており、この両方は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合されるとき、官能基の反応性を遮蔽し、低下させ、又は防止する原子団を指す。典型的に、保護基は、合成の過程において、必要に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出され得る。代表的なアミノ保護基としては、これらに限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル基が、アシル化又はアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）及びアリルエーテルが挙げられる。
「溶媒和物」は、溶媒分子が溶質の分子又はイオンと組み合わさって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又は両方の混合物であり得る。溶媒の一部の例としては、これらに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される又は許容されない溶媒と組み合わされた場合、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在し得る。本開示の化合物の溶媒和及び非溶媒和形態は、本明細書に開示される実施形態の範囲に包含される。
本明細書において用いられる「治療する」又は「治療」は、患者又は対象、特に、ＣＲＳに罹患しているヒトにおけるＣＲＳの治療に関し、例として、これらに限定されるものではないが：
（ｉ）ＣＲＳを阻害し、例えば、その進行を停止若しくは緩徐化させること；
（ｉｉ）ＣＲＳを緩和すること、例えば、ＣＲＳ又はその症状を退行させること；又は
（ｉｉｉ）ＣＲＳがグレード及び／又は重症度を増加させるのを防ぐことによって、ＣＲＳを安定化させること
が挙げられる。
本明細書において用いられる「予防」は、患者又は対象において、特に、このような患者又は対象がＣＲＳを発症する危険性があるが、それを有するとまだ診断されていない場合、ＣＲＳが発生するのを防ぐことに関する。
本明細書において用いられる「疾患」及び「状態」という語は、互換的に使用することもできるが、特定の不調又は状態に関して原因物質が分かっていない場合があり（そのため、依然として病因が定まっていない）、したがって依然として疾患として認められていない望ましくない状態又は症候群にすぎないが、多少の特定の一連の症状が臨床家によって同定されている点で異なる場合もある。
上に示した定義及び以下に示す一般式は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を包含することを意図していない。この種の許容できない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
本明細書に示される基のいずれも、少なくとも１個、場合により２個以上の、本明細書に記載される置換基で置換されていてもよい。すなわち、置換された基は、文脈上そうでないことが示唆されていないか、又は具体的な構造式が置換を除外していない限り、少なくとも１個、場合により２個以上の、本明細書において定義される１つ又は複数の置換基で置換される置換可能な水素を有する。
当業者は、化合物が互変異性、配座異性、幾何異性及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、特定の開示された化合物は、１個又は複数の不斉中心及び／又は二重結合を含むことができ、その結果として、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー及びこれらの混合物、例えばラセミ混合物として存在することができる。したがって、化合物及び組成物は、個々の純粋な鏡像異性体又はジアステレオマー、又は立体異性体混合物（ラセミ混合物を含む）として提供され得る。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、実質的にエナンチオピュアな形態であるように、例えば、８５％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）、９０％の鏡像体過剰率、９５％の鏡像体過剰率、９７％の鏡像体過剰率、９８％の鏡像体過剰率、９９％の鏡像体過剰率、或いは９９％超の鏡像体過剰率で、例えば実質的にエナンチオピュアな形態で、合成又は精製される。当業者は、特定のエナンチオマー又はジアステレオマーが示されるか又は記載されない限り、１つ以上の不斉中心を含む化合物、１つ又は両方の鏡像異性体又はジアステレオマーが考えられることを理解する。
他の例として、特定の開示された化合物は、エノール型、ケト型及びこれらの混合物等の幾つかの互変異性体として存在することができる。本明細書及び特許請求の範囲における様々な化合物名、式及び化合物の図は、可能性のある互変異性体、配座異性体、光学異性体又は幾何異性体の１種のみを表し得るが、当業者は、開示された化合物が、本明細書に記載する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体及び／又は幾何異性体並びにこれらの様々な異なる異性体の混合物も包含することを理解するであろう。例えば、アミド結合の周りの回転又はピラゾリル又はピリジニル環の２個の直接結合されている環間の回転が制限されている場合、アトロプ異性体も可能であり、これらも同様に本発明の化合物に具体的に包含される。
任意の実施形態において、化合物中又は化合物の特定の基若しくは部分中に存在するあらゆる水素が重水素又は三重水素に置き換えられ得る。したがって、アルキルが言及されている場合、重水素化アルキルも包含され、１個～存在する最大数の水素が重水素に置き換えられ得る。例えば、エチルは、Ｃ２Ｈ５又は１～５個の水素が重水素に置き換わったＣ２Ｈ５、例えばＣ２ＤｘＨ５－ｘであり得る。
ＩＩ．化合物
本明細書では、ＣＲＳを治療及び／又は予防するための、化合物、プロドラッグ、対応する塩及び／又は溶媒和物形態、並びにこれらの化合物、プロドラッグ、及び塩／溶媒和物形態を使用する方法が開示される。化合物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）を調節する化合物であり得、及び／又はキナーゼ阻害剤、例えばＳｙｋ阻害剤であり得る。一部の実施形態において、化合物は、式Ｉで表されるピリミジンジアミン
Figure 2022544276000014
又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｓｙｋ阻害剤である。式Ｉに関して、Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択される。一部の実施形態において、ＹはＯである。
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、互いに独立に、ＣＨ及びＮから選択される。一部の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。一部の実施形態において、Ｚ２はＮである。特定の実施形態において、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＮである。
Ｒ２は、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい低級アルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい低級シクロアルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよいシクロヘキシル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい３～８員ヘテロシクロアルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、及び同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい５～１５員ヘテロアリールから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２は、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、又はトリハロメチル、例えばトリフルオロメチルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ５は、ハロであり、Ｆであり得る。
各Ｒ８は、独立に、Ｒａ、Ｒｂ、同一の又は異なるＲａ又はＲｂの１つ以上、例えば、１～４つで置換されたＲａ、同一の又は異なるＲａ又はＲｂの１つ以上で置換された－ＯＲａ、－Ｂ（ＯＲａ）２、－Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＨＲａＲｂ、－Ｏ－ＣＲａ（Ｒｂ）２、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、－Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨＲｂＲｂ、及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂから選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つ、例えば１、２、３、４つ以上のＲ８が、アルコキシであり、－Ｏ－（Ｃ１～６）アルキル、例えばメトキシであり得る。
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択され、又は、代わりに、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得る。一部の実施形態において、Ｒ１７は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択され、又は、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得る。一部の実施形態において、Ｒ１８は、Ｃ１～６アルキル、例えばメチルである。
Ｒ１９は、水素、低級アルキル、及びメチルから選択され、又は、代わりに、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得る。
Ｒ２０は、水素、低級アルキル及びメチルから選択され、又は、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得る。一部の実施形態において、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒に、オキソ基を形成する。
各Ｒａは、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４～Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ７～Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２～６員ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４～１１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び６～１６員ヘテロアリールアルキルから選択される。
各Ｒｂは、＝Ｏ、－ＯＲａ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ及び－［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから独立に選択される好適な基である。
各Ｒｃは、互いに独立に、アミノ保護基及びＲａから選択され、又は、代わりに、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１つ以上を含んでいてもよくかつ同一の又は異なるＲａ基の１つ以上、例えば、１～４つで置換されていてもよい、５～８員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成する。
アミノ保護基は、アミン部分のための保護基として作用するのに好適な任意の保護基であり得る。一部の実施形態において、アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などである。
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、互いに独立に、水素及びホスホノオキシアルキルから選択される。
Ｒ２４は、水素、低級アルキル及びホスホノオキシアルキルから選択される。
各ｍは、互いに独立に、１～３の整数である。
各ｎは、互いに独立に、０～３の整数である。
一部の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つが、ホスホノオキシアルキルであるが、他の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４のいずれも、ホスホノオキシアルキルでない。特定の実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれは、水素である。他の特定の実施形態において、Ｒ２１は、ホスホノオキシアルキルであり、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４のそれぞれは、水素である。
一部の実施形態において、式Ｉで表される化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ
Figure 2022544276000015
を有するか、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグであり、ここで、Ｙ、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、存在する場合、式Ｉについて定義される通りである。
一部の実施形態において、ホスホノオキシアルキル部分式Ｉ～ＩＶは、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ３１）２であり、ここで、各Ｒ３１は、独立に、－ＯＨ、－Ｏ－脂肪族、例えば－Ｏ－アルキル、又は－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１つの正電荷を有する対イオンである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｖ
Figure 2022544276000016
を有するか、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ３０は、Ｈ又はホスホノオキシアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ３０はＨであるが、他の実施形態において、Ｒ３０は、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ３１）２であり、ここで、各Ｒ３１は、独立に、－ＯＨ、－Ｏ－脂肪族、例えば－Ｏ－アルキル、又は－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１つの正電荷を有する対イオンである。
式Ｉ～ＸＩの１つ以上で表される例示的な化合物は、
Figure 2022544276000017
を含む。
ＦＤＡは、以前の治療に対する不十分な応答を有していた免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の成人患者における血小板減少症の治療のためにＴＡＶＡＬＩＳＳＥ（登録商標）を承認している。ＴＡＶＡＬＩＳＳＥ（登録商標）中の活性薬剤は、フォスタマチニブ二ナトリウム六水和物、［６－［［５－フルオロ－２－（３，４，５－トリメトキシアニリノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－２，２－ジメチル－３－オキソピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチルホスフェート二ナトリウム六水和物、
Figure 2022544276000018
フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェートの二ナトリウム六水和物、
Figure 2022544276000019
である。
フォスタマチニブ及びその二ナトリウム六水和物塩は、活性代謝産物６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｒ４０６）、
Figure 2022544276000020
のプロドラッグである。
Ｒ４０６は、酵素脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の阻害剤であり、これは、活性化Ｆｃ受容体及びＢ細胞受容体（ＢＣＲ）のシグナル伝達において重要な役割を果たす。Ｓｙｋは、ＩｇＥ（「ＦｃεＲＩ」）及び／又はＩｇＧ（「ＦｃγＲＩ」）のための高親和性Ｆｃ受容体に関連するシグナル伝達に関与している（概説については、Ｖａｌｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７５（４）：２５７－３６２を参照）。生化学的データは、Ｒ４０６などの２，４－ピリミジンジアミン化合物が、ＦｃεＲＩ及び／又はＦｃγＲＩの架橋によって開始されるシグナル伝達カスケードをブロック又は阻害することによって、少なくとも部分的に、脱顆粒阻害効果を発揮することを確認している（例えば、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願第１０／６３１，０２９号明細書（米国特許出願公開第２００７／００６０６０３号明細書、現在の米国特許第７，５１７，８８６号明細書）、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号明細書（国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願第１０／９０３，２６３号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号明細書）、及び国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号明細書（国際公開第／２００５／０１６８９３号パンフレット）が参照され、これらの開示内容は、参照により本明細書に援用される。
Ｂｒａｓｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１９（３）：９９８－１００８（Ｄｅｃ．２００６；ｅｐｕｂ Ａｕｇ．３１，２００６）は、Ｒ４０６が、Ｆｃ受容体シグナル伝達のＩｇＥ及びＩｇＧ媒介性活性化の強力な阻害剤であることを実証している（脱顆粒についてのＥＣ５０＝５６～６４ｎＭ）。Ｒ４０６は、肥満細胞内のＴ細胞及びＢ細胞内のＢ細胞リンカータンパク質／ＳＬＰ６５の活性化のためのＳｙｋ基質リンカーのリン酸化を阻害した。Ｒ４０６は、ＳｙｋのＡＴＰ結合ポケットに結合し、ＡＴＰ競合性阻害剤としてそのキナーゼ活性を阻害した（Ｋ（ｉ）＝３０ｎＭ）。更に、Ｒ４０６は、単球／マクロファージ及び好中球のＳｙｋ依存性ＦｃＲ媒介性活性化及びＢリンパ球のＢＣＲ媒介性活性化をブロックした。
本明細書において用いられる「フォスタマチニブの形態」は、フォスタマチニブ、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される塩水和物、又はそのＳｙｋ阻害代謝産物を意味する。一実施形態において、フォスタマチニブの形態は、フォスタマチニブ二ナトリウム六水和物（例えば、ＴＡＶＡＬＩＳＳＥ（登録商標））である。別の実施形態において、フォスタマチニブの形態は、代謝産物Ｒ４０６である。
本明細書では、ある形態のフォスタマチニブ（例えば、フォスタマチニブ又はその治療的に許容される塩、例えば、フォスタマチニブ二ナトリウム六水和物、及びＲ４０６）を投与することによって、治療誘導性ＣＲＳをブロック又は改善する方法が開示される。本発明者らは、ある形態のフォスタマチニブが、毒性を低下させるためにステロイドと組み合わせて、ＣＲＳ毒性又は治療的レスキュー処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｃｕｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）をブロック又は改善し得ることを意外にも見出した。ある形態のフォスタマチニブは、免疫療法／投与される細胞の有効性を維持しながら、ＣＲＳから生じる毒性を有利に低下させる。
式Ｉ～Ｘで表される化合物に関するさらなる情報は、米国特許第７，４４９，４５８号明細書及び同第８，１６３，９０２号明細書に見出され、これらは、全体が参照により援用される。
ＩＶ．本明細書に開示される化合物を含む組成物
開示される化合物は、単独で若しくは組み合わせて、及び／又は少なくとも１つの第２の治療薬、及びさらなる化合物と併用して若しくはそれらと補助的に使用され得、及び少なくとも１つの第２の治療薬は、存在する場合、対象に投与するための組成物を形成するのに有用な任意の好適な添加剤と組み合わせて使用され得る。添加剤は、医薬組成物に様々な目的で、例えば組成物を対象に送達するために希釈すること、製剤の処理を容易にすること、製剤に有利な材料特性を付与すること、送達器具からの分散を容易にすること、製剤を安定化させること（例えば、酸化防止剤又は緩衝剤）、製剤に好ましい若しくは口に合う味又は粘稠性を付与すること等を目的として含有させることができる。典型的な添加剤としては、例として及びこれらに限定されるものではないが：担体及び／又はアジュバント、例えば単－、二－及び多糖類、糖アルコール並びに他のポリオール、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はこれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、及びレシチン；増量剤；緩衝剤、例えばリン酸及びクエン酸緩衝剤；粘着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば糖（二糖類、例えばスクロース及びラクトースを含む）、多糖類（例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ゼラチン、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール）；コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、及びゼラチン）；放出助剤（例えば、腸溶性コーティング）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウム）；充填剤（例えば、第二リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウム）；着香剤及び甘味剤（例えば、ミント、チェリー、アニス、モモ、アンズ又は甘草、キイチゴ、及びバニラ；滑剤（例えば、鉱物、例えばタルク又はシリカ、脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸）；防腐剤（例えば、酸化防止剤、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、及びセレン、アミノ酸、例えばシステイン及びメチオニン、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）；着色剤；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム類；造粒剤；及びこれらの組合せを含む医薬的に許容される賦形剤が挙げられる。
Ｖ．治療薬の組合せ
開示される化合物は、単独で、別の開示される化合物と組み合わせて、及び／又は他の確立された療法と補助的に若しくは併用して使用され得る。別の態様において、化合物は、ＣＲＳ、及び／又は他の疾患又は病態を治療するのに有用な他の治療薬と併用することができる。化合物及び／又は他の薬剤は、同時に、任意の順序で連続して、同一の投与経路によって、又は異なる経路によって投与され得る。
一部の実施形態において、第２の治療薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝血剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ－Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤、又はこれらの組合せである。特定の実施形態において、第２の治療薬は、抗炎症剤、免疫抑制剤であり、及び／又はステロイドであり得る。
抗炎症剤は、ステロイド、例えばブデソニド、又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチレート（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、及びバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ－２阻害剤、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ）、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、又はこれらの組合せから選択される。
一部の実施形態において、免疫抑制剤は、メルカプトプリン；コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、シロリムス及びタクロリムス；イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、例えばミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル及びアザチオプリン；及び細胞性免疫を抑制しながらレシピエントの液性免疫応答を完全に保つように設計された剤（様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））及び放射線照射を含む）；又はこれらの組合せである。一実施形態において、抗体は、インフリキシマブである。アザチオプリンは、現在、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商品名Ａｚａｓａｎで入手可能であり；メルカプトプリンは現在、Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商品名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌで入手可能であり；プレドニゾン及びプレドニゾロンは、現在、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃから入手可能であり；メチルプレドニゾロンは、現在、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能であり；シロリムス（ラパマイシン）は、現在、Ｗｙｅｔｈ－Ａｙｅｒｓｔから商品名Ｒａｐａｍｕｎｅで入手可能であり；タクロリムスは、現在、Ｆｕｊｉｓａｗａから商品名Ｐｒｏｇｒａｆで入手可能であり；シクロスポリンは、現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅで、且つＡｂｂｏｔｔから商品名Ｇｅｎｇｒａｆで入手可能であり；ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸は、現在、Ｒｏｃｈｅから商品名Ｃｅｌｌｃｅｐｔで、且つＮｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｍｙｆｏｒｔｉｃで入手可能であり；アザチオプリンは、現在、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅから商品名Ｉｍｕｒａｎで入手可能であり；抗体は、現在、Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈから商品名Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅで、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）で、且つＲｏｃｈｅから商品名Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）で入手可能である。
特定の実施形態において、第２の治療薬は、ステロイド、例えば、これらに限定されるものではないが、糖質コルチコイド及び／又は鉱質コルチコイドを含むコルチコステロイドであるか、又はこれらを含む。開示される化合物と組み合わせて使用するのに好適なステロイドは、合成及び非合成糖質コルチコイドを含む。開示される方法に使用するのに好適な例示的なステロイド、例えば糖質コルチコイドとしては、これらに限定されるものではないが、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート）、ベタメタゾン（例えば１７－吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムアセテート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、ピバル酸クロコルトロン）、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（例えば、デキサメタゾン２１－ホスフェート、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート）、ジフロラゾン（例えば、二酢酸ジフロラゾン）、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン（例えば、酢酸フルドロコルチゾン）、フルメタゾン（例えば、ピバル酸フルメタゾン）、フルニソリド、フルオシノロン（例えば、フルオシノロンアセトニド）、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン（例えば、酢酸フルオロメトロン）、フルペロロン（例えば、酢酸フルペロロン）、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（例えば、ヒドロコルチゾン２１－ブチレート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、吉草酸ヒドロコルチゾン）、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（メチルプレドニソロンアセポネート、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンヘミスクシネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート）、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン）、パラメタゾン（例えば、酢酸パラメタゾン）、プレドニカルベート、プレドニゾロン（例えば、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン２１－ヘミスクシネート、酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン、プレドニゾロンヘミスクシネート、プレドニゾロン－２１（β－Ｄ－グルクロニド）、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンステアグラート、テブト酸プレドニゾロン、テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン）、プレドニゾン、プレドニバール（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムシノロンアセトニド２１－パルミテート、二酢酸トリアムシノロン）、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。ステロイド、及びその塩に関するさらなる情報は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１６ｔｈ ｅｄ．１９８０）に見出される。
ある場合には、ステロイドは、グルココルチコイドであり、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、又はこれらの組合せから選択され得る。特定の例において、ステロイドは、プレドニゾンであるか、又はそれを含む。別の特定の例において、ステロイドは、デキサメタゾンであるか、又はそれを含む。
ＶＩ．製剤及び投与
開示される化合物（その塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド及び／又はプロドラッグを含む）の１つ以上を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣、磨り潰し、乳化、カプセル化、内包又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。組成物は、１つ以上の生理学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、アジュバント又は補助剤を用いて従来の方法で製剤化することにより、医薬的に使用することができる製剤を得ることができる。多種多様な好適な医薬組成物が、当技術分野において公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ．（２２ｎｄ Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）を参照されたい。
開示される化合物、又はそのプロドラッグは、医薬組成物自体で、又は溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくは医薬的に許容される塩の形態で、製剤化され得る。典型的に、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中に溶解しやすいが、対応する遊離酸及び塩基よりも溶解性が低い塩も形成し得る。
開示される化合物の１つ以上を含む医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、注射（静脈内又は腹腔内など）、経皮、直腸内、経腟、舌下、尿道（例えば、尿道坐薬）を含む実質的にあらゆる投与方式に好適な形態、又は吸入若しくは送気投与に適した形態をとることができる。特定の実施形態において、投与方式は、経口又は注射である。
全身用製剤としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射による投与のために設計されたもの及び経皮、経粘膜、経口又は経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
有用な注射製剤としては、活性化合物の水性又は油性溶媒中の無菌懸濁液、溶液又は乳濁液が挙げられる。組成物は、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合助剤も含むことができる。注射製剤は、単位投与形態、例えばアンプル又は複数回投与用容器で提供することができ、添加された防腐剤を含み得る。
代わりに、注射製剤は、好適な溶媒（これらに限定されるものではないが、発熱性物質を含まない滅菌水、緩衝液、デキストロース溶液等が挙げられる）で使用前に再構成するための粉末形態で提供することもできる。この目的のために、開示された化合物を凍結乾燥等の任意の公知の技法で乾燥させ、使用前に再構成することができる。
経粘膜投与の場合、透過される障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。この種の浸透剤は、当技術分野において知られている。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、従来の手段により医薬的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び／又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等と一緒に調製されたトローチ剤、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法により、例えば糖、フィルム又は腸溶性コーティングでコーティングされ得る。
更に、経口使用に好適な形態の、有効成分としての開示される化合物又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩、若しくはプロドラッグを含有する医薬組成物は、例えば、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤も含み得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、医薬品として洗練された及び口に合う製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中で有効成分（プロドラッグを含む）を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア）；及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であり得る。錠剤は、被覆されなくてもよく、又はそれらは、消化管における崩壊及び吸収を遅らせるために公知の技術によって被覆され得、それによって、より長い期間にわたって持続する作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。それらはまた、制御放出のために浸透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号明細書；同第４，１６６，４５２号明細書；及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載される技術によって被覆され得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。錠剤はまた、フィルムコーティングされ得、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルク、黄色酸化鉄、及び赤色酸化鉄の１つ以上を含み得る。
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとることができるか、又は水若しくは他の好適な溶媒で使用前に構成するための乾燥製品として提供することもできる。この種の液体製剤は、従来の手段で、医薬的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアガム）；非水性溶媒（例えば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）又は分留された植物油）；及び防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸メチル又はプロピル）と一緒に調製することができる。製剤は更に、適切であれば、緩衝塩、防腐剤、着香剤、着色剤、甘味剤を含むことができる。
経口投与用製剤は、好適には、公知のように、開示された化合物が制御放出されるように製剤化することができる。
頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
局所投与の場合、開示される化合物（その溶媒和物、Ｎ－オキシド又は医薬的に許容される塩及び／若しくはプロドラッグそ含む）は、当技術分野で周知である液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤などとして配合され得る。
直腸及び経腟投与経路の場合、活性化合物は、カカオ脂又は他のグリセリド等の従来の坐剤基材を含む液剤（停留浣腸用）、坐剤又は軟膏として製剤化することができる。
経鼻投与の場合又は吸入若しくは送気による投与の場合、開示された化合物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグは、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の好適な気体を使用する加圧充填物又は噴霧器からエアゾールスプレーの形態で好都合に送達することができる。加圧されたエアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。吸入器又は送気装置に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物が収容されるように製剤化することができる。
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術にしたがって配合され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。
本発明によれば、ある形態の開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグはまた、例えば：米国特許第６，２４１，９６９号明細書；米国特許第６，０６０，０６９号明細書；米国特許第６，２３８，６４７号明細書；米国特許６，３３５，３１６号明細書；米国特許第５，３６４，８３８号明細書；米国特許第５，６７２，５８１号明細書；国際公開第９６／３２１４９号パンフレット；国際公開第９５／２４１８３号パンフレット；米国特許第５，６５４，００７号明細書；米国特許第５，４０４，８７１号明細書；米国特許第５，６７２，５８１号明細書；米国特許第５，７４３，２５０号明細書；米国特許第５，４１９，３１５号明細書；米国特許第５，５５８，０８５号明細書；国際公開第９８／３３４８０号パンフレット；米国特許第５，３６４，８３３号明細書；米国特許第５，３２０，０９４号明細書；米国特許第５，７８０，０１４号明細書；米国特許第５，６５８，８７８号明細書；同第５，５１８，９９８号明細書；同第５，５０６，２０３号明細書；米国特許第５，６６１，１３０号明細書；米国特許第５，６５５，５２３号明細書；米国特許第５，６４５，０５１号明細書；米国特許第５，６２２，１６６号明細書；米国特許第５，５７７，４９７号明細書；米国特許第５，４９２，１１２号明細書；米国特許第５，３２７，８８３号明細書；米国特許第５，２７７，１９５号明細書；米国特許出願公開第２００１００４１１９０号明細書；米国特許出願公開第２００２０００６９０１号明細書；及び米国特許出願公開第２００２００３４４７７号明細書を含む、当技術分野において公知の様々な吸入デバイス及び方法のいずれかによって送達され得る。
ある形態の活性化合物を投与するのに使用され得るデバイスの中でも、当技術分野において周知のもの、例えば、定量吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、熱気化器などが含まれる。特定の２，４－ピリミジンジアミン化合物の投与のための他の好適な技術は、電気流体力学的エアロゾライザー（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）を含む。
更に、吸入デバイスは、好ましくは、使用が容易であり、便利に持ち運ぶのに十分に小さく、複数回用量を提供することが可能であり、耐久性があるという意味で実用的である。市販の吸入デバイスのいくつかの特定の例は、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）、Ｄｉｓｋｕｓ（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ噴霧器（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、Ａｃｏｒｎ ＩＩ噴霧器（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）などである。一実施形態において、開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグは、乾燥粉末吸入器又は噴霧器によって送達され得る。
当業者が、認識するように、開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグの形態の製剤、送達される製剤の量、及び単回用量の投与の期間が、用いられる吸入デバイスのタイプ並びに他の因子に依存する。噴霧器などのいくつかのエアロゾル送達システムでは、投与の頻度及びシステムが活性化される時間の長さが、主に、エアロゾル中の開示される化合物に依存するであろう。例えば、投与のより短い期間が、噴霧器溶液中の開示される化合物のより高い濃度で使用され得る。定量吸入器などのデバイスは、より高いエアロゾル濃度を生じ得、一部の実施形態において所望の量の活性化合物を送達するために、より短い期間にわたって操作され得る。乾燥粉末吸入器などのデバイスは、薬剤の所与の充填がデバイスから放出されるまで活性薬剤を送達する。このタイプの吸入器において、所与の量の粉末中の開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグの量は、単回投与で送達される用量を決定する。開示される化合物の製剤は、選択される吸入デバイスにおける所望の粒径を得るように選択される。
フォスタマチニブなどの、乾燥粉末吸入器からの投与のための開示される化合物の製剤は、典型的に、開示される化合物を含有する微粉化乾燥粉末を含み得るが、粉末は、増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、別の添加剤なども含み得る。添加剤は、例えば、特定の粉末吸入器からの送達に必要とされる際に粉末を希釈するため、製剤の処理を容易にするため、製剤に有利な粉末特性を付与するため、吸入デバイスからの粉末の分散を容易にするため、製剤を安定化させるため（例えば、酸化防止剤又は緩衝剤）、製剤に味を付与するためなどで、乾燥粉末製剤に含まれ得る。典型的な添加剤としては、単－、二－及び多糖類；糖アルコール並びに他のポリオール、例えば、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はこれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、又はレシチンなどが挙げられる。
本発明の方法は、フォスタマチニブなどの、吸入による投与に好適な開示される化合物を含む医薬組成物のために実施され得る。例えば、乾燥粉末製剤は、上述された、参照により本明細書に明示的に援用される刊行物のいずれか、及び例えば、Ｂａｋｅｒらの米国特許第５，７００，９０４号明細書（全開示内容が、参照により本明細書に明示的に援用される）に記載されるものなどの、従来の技術を用いていくつかの方法で製造され得る。下気道における最大の堆積のために適したサイズ範囲の粒子は、微粉化、ミリングなどによって作製され得、液体製剤は、緩衝剤又は他の賦形剤を含む、適切なｐＨで、水などの好適な溶媒に化合物を溶解させることによって製造され得る。
市販の経鼻噴霧器を使用する経鼻投与に適した水性懸濁製剤の具体例は、次に示す成分を含む：活性化合物又はプロドラッグ（０．５ ２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンザルコニウム（０．１ ０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５ ５ｍｇ／ｍＬ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は微結晶セルロース（１ １５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１ ４ｍｇ／ｍｌ）；及びデキストロース（２０ ５０ｍｇ／ｍＬ）。最終懸濁剤のｐＨは、約ｐＨ５～ｐＨ７の範囲に調整することができ、典型的なｐＨは、約ｐＨ５．５である。
吸入による化合物の投与に適した水性懸濁剤の他の具体例は、化合物又はプロドラッグ２０ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）１％（ｖ／ｖ）、サイトレート５０ｍＭ及び／又は塩化ナトリウム０．９％を含む。
眼内投与の場合、活性化合物又はプロドラッグは眼内投与に適した液剤、乳剤、懸濁剤等に製剤化することができる。化合物を眼内投与するのに適した様々な溶媒が当技術分野において知られている。非限定的な具体例が米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；及び米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
開示化合物を持続的に送達するために、移植又は筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として製剤化することができる。有効成分は、好適な高分子又は疎水性物質と一緒に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）若しくはイオン交換樹脂と一緒に又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。代わりに、開示化合物を経皮的に吸収させるように徐放する円形貼付剤又はパッチ剤として製造された経皮送達系を使用することもできる。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物の経皮浸透を促進し得る。好適な経皮パッチ剤は、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；及び米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
代わりに、他の医薬送達系を利用することもできる。リポソーム及びエマルジョンは活性化合物又はプロドラッグの送達に使用することができるよく知られている送達媒体の例である。通常、毒性がより高くなるという代償を払うが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の特定の有機溶媒も使用することができる。一部の実施形態において、有効成分としての開示される化合物又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグは、錠剤の形態で経口投与され、例えば、フォスタマチニブの形態は、ＴＡＶＡＬＩＳＳＥ（登録商標）として投与してもよい。
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含有する１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装体又は分注器具中で提供することができる。包装体は、例えば、金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含むことができる。包装体又は分注器具には投与のための取扱説明書が添付される場合もある。
ＶＩＩ．投与量
開示される化合物又はその組成物は、一般に、所望の結果を達成するのに有効な量、例えば、ＣＲＳを治療又は予防するのに有効な量で使用されることになる。化合物、又はその組成物は、治療効果を達成する目的で治療的に及び／又は予防効果を達成する目的で予防的に投与することができる。治療効果とは、患者がＣＲＳに依然として悩まされている可能性の有無とは無関係に、感覚又は状態が改善されたと患者が報告するように、基礎にあるＣＲＳが根絶若しくは軽減されること及び／又はＣＲＳに関連する症状の１つ以上が根絶若しくは軽減されることを意味する。一部の実施形態において、治療的改善及び／又は成功した治療の指標は、対象が、ＣＲＳ評価尺度における関連スコアにおいて１つ以上の症状を示すのを防ぐこと、例えば、対象が、グレード２以上のＣＲＳを示すのを防ぐことを含み得る。更に、又は代わりに、治療的改善及び／又は成功した治療の指標は、本明細書に記載される評価尺度における評価又は重症度の変化、例えば、４のスコアから３以下のスコアへの変化、又は３のスコアから、２、若しくは１のスコアへの変化であり得る。予防効果は、ＣＲＳが発症するのを実質的に防ぐこと、例えば、何らかの症状の発生を防ぐこと、又は１つ以上の症状がグレード１を超えて進行するのを防ぐことによって達成され得る。一部の実施形態において、予防効果とは、対象が、グレード２以上のレベルの１つ以上の症状を示すのを防ぐことを意味し得る。
当業者によって知られているように、化合物の好ましい投与量はまた、治療される患者又は対象の年齢、体重、全体的健康感、及び状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与量は、吸入により投与する場合、個体の性別及び／又は個体の肺気量に合わせて調整することも必要であり得る。投与量は、２つ以上の状態に罹患している個体又は肺気量及び呼吸能力に悪影響を及ぼす更なる状態、例えば通常、気腫、気管支炎、肺炎及び呼吸器感染を有する個体に合わせて調整することもできる。開示化合物又はその組成物の投与量及び投与頻度は、化合物がＣＲＳの急性発症の治療のために処方されるか、又はＣＲＳの予防的治療のために処方されるかにも依存することになる。当業者は、具体的な個体に最適な用量を決定することができるであろう。
開示される化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを誘導し得る治療の前、その間、及び／又はその後に投与され得る。一実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを誘導し得る治療が開始する前の４８時間以内、例えば治療の２４、１２、６、４、又は２時間以内に投与される。別の実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、治療の過程で投与され得る。別の実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、治療の完了後に、治療の完了直後又は直ぐに（例えば、治療の完了の２４、４８、７２又は９６時間又は１週間以内）に投与され得る。別の実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、治療の前、その間、又はその後からなる期間の２つ以上で投与され得る。
予防的投与の場合、開示される化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを発症する危険性のある患者又は対象に投与され得る。例えば、化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを引き起こす可能性の高い治療の開始前に、このような治療の開始と実質的に同時に、又は治療が開始された後に対象に投与され得る。化合物、又はその組成物はまた、対象が以前にＣＲＳを発症していない場合でも、他の個体においてＣＲＳを引き起こした治療によって繰り返し治療され得る個体に予防的に投与され得る。
有効用量は、まず、インビトロ試験で見積もることができる。例えば、対象に使用するための初回用量は、活性化合物の循環血液中又は血清中濃度が、インビトロ試験で求められた具体的な化合物のＩＣ５０又はＥＣ５０に到達するか、又はそれを超えるように、配合することができる。用量は、具体的な化合物のバイオアベイラビリティを考慮して、このような循環血中又は血清中濃度に到達するように算出することができる。Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， “Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐａｇｅｓ １－４６， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ及びその中に引用されている参考文献には、有効投与量に関する更なる手引きが記載されている。
一部の実施形態において、開示化合物のＥＣ５０は、０超～２０μＭ、例えば０超～１０μＭ、０超～５μＭ、０超～１μＭ、０超～０．５μＭ又は０超～０．１μＭである。
初回用量は、マウス及び非ヒト霊長類モデルを含む動物モデルなどのインビボデータから見積もることもできる。ＣＲＳ動物モデルは、当業者に公知であり、さらなる情報が、Ｎｏｒｅｌｌｉ，Ｍ．，Ｃａｍｉｓａ，Ｂ．，Ｂａｒｂｉｅｒａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ＩＬ－１ ａｎｄ ＩＬ－６ ａｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｕｅ ｔｏ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８；２４：７３９－７４８、及びＧｉａｖｒｉｄｉｓ，Ｔ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｔｅｇｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｃ．，Ｅｙｑｕｅｍ，Ｊ．，Ｈａｍｉｅｈ，Ｍ．，Ｐｉｅｒｓｉｇｉｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｓａｄｅｌａｉｎ，Ｍ．ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ａｂａｔｅｄ ｂｙ ＩＬ－１ ｂｌｏｃｋａｄｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８；２４：７３１－７３８に見出される。
開示される化合物の投与量は、典型的に、約０ｍｇ／ｋｇ／日超、例えば０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日又は０．００１ｍｇ／ｋｇ／日又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば最大で１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、他の因子の中でも特に、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方式及び本明細書に記載される様々な因子に応じて、より高いか又はより低くなり得る。より典型的には、投与量（又は有効量）は、少なくとも１回／日、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲で投与、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１５ｍｇ／ｋｇとなり得る。１日総投与量は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日又は約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．７ｍｇ／ｋｇ／日～約２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量は、数ある因子の中でも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方式及び上に述べた様々な因子に応じてより高く又はより低くなり得る。
投与量及び投与間隔は、個体に対して、化合物の所望の治療的又は予防的効果を達成及び又は維持するのに十分な血漿中濃度が得られるように調整することができる。例えば、化合物は、数ある事項の中でも、投与方式、治療される具体的な対象疾患及び処方医師の判断に応じて、１日１回、１日複数回、週１回、週複数回（例えば、隔日）、月１回、月複数回又は年１回投与することができる。当業者は、過度な実験を行うことなく有効な局所投与量を最適化することができるであろう。一部の実施形態において、投与される組成物中の開示される化合物の量、又は本明細書に開示される方法において投与される化合物の量は、準至適用量である。本明細書において用いられる準至適用量は、単剤療法又は標準治療の組合せ治療において、患者への単回投与において典型的に使用される用量である。
１種又は複数の開示化合物を含む組成物は、通常、１種又は複数化合物及び／又は他の治療薬を総重量パーセントで０超～９９％まで含む。より典型的には、１種又は複数の開示化合物を含む組成物は、化合物及び他の治療薬を全体で約１～約２０重量パーセントと、医薬的に許容される添加剤を約８０～約９９重量パーセントとを含む。
典型的な１日投与は、１００～３００ｍｇ／日の範囲、例えば、１００、１５０、２００、２５０、又は３００ｍｇ／日であり得る。投与は、１日１回若しくは２回、又はそれ以上、例えば、１００又は１５０ｍｇ ＢＩＤであり得る。したがって、本明細書に開示される化合物を含む薬剤剤形は、５０～３００ｍｇの開示される化合物、例えば、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００ｍｇの開示される化合物を含有し得る。非限定的な一実施形態において、投与量は、１００ｍｇの開示される化合物、例えば、錠剤形態における、フォスタマチニブ（例えば、ＴＡＶＡＬＩＳＳＥ（登録商標））の形態である。別の非限定的な実施形態において、投与量は、１５０ｍｇの開示される化合物、例えば、錠剤形態における、フォスタマチニブ（例えば、ＴＡＶＡＬＩＳＳＥ（登録商標））の形態である。
一実施形態において、本発明の方法は、開示される化合物、例えば、フォスタマチニブ（例えば、ＴＡＶＡＬＩＳＳＥ（登録商標））の形態の、食事と共に又は食事を伴わない、１日２回経口で１００ｍｇの投与を開始することによって行われる。４週間後、出血の危険性を低下させるために、必要に応じて少なくとも５０×１０９／Ｌの血小板数を達成するために、投与は、必要に応じて１日２回１５０ｍｇに増加する。
好ましくは、化合物又はその組成物は、相当な毒性を示すことなく治療的又は予防効果を示すであろう。化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定することができる。毒性作用を示す用量及び治療（又は予防）効果を示す用量の比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
ＶＩＩＩ．実施例
実施例１
Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物３）
Figure 2022544276000021
アセトン（２０ｍＬ）中のＮ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（１、１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（２、０．６７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳによって監視した。粗反応混合物は、出発材料（化合物１）に加えてＭ＋＋Ｈ ６９３（マイナー－１）、６９３（メジャー；３）及び４７７（マイナー－２）で、近い保持時間を有する３つの生成物ピークを示した。４日間にわたって内容物を撹拌した後（７０％の消費）、反応混合物を濃縮し、水で希釈した。形成された得られた淡黄色の沈殿物を、ろ過によって収集し、乾燥させた。粗固体を、７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶離によるシリカゲル（１０％のＮＥｔ３／ＣＨ２Ｃｌ２で前処理した後、ヘキサンで溶離する）カラムクロマトグラフィー）によって精製した。化合物１及びＭ＋＋Ｈ ６９３を含有する画分を収集し、濃縮した。得られた粗製の白色の固体を、３０％～５０％～７５％～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する以外は上述されるのと同様の方法で再精製にかけた。Ｍ＋＋Ｈ ６９３によるメジャー生成物ピークを、白色の固体（２７０ｍｇ、１８％）として収集し、Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物３）として特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ、Ｊ３ ＰＨ＝６．１Ｈｚ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：保持時間：１４．７０分；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６９３（ＭＨ＋）．３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：－１１．３６．
Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（二水素ホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物４）
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解されたＮ４－（２，２－ジメチル－４－［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物３、１２０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）に、５分間にわたってそのまま滴下して加えた。内容物を１．５時間撹拌させた。反応混合物の進行を、ＬＣ／ＭＳによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応混合物を濃縮し、乾燥させ、エーテルで研和した。エーテル層をデカントし、乾燥させて、粗固体を得た。粗生成物のＬＣ／ＭＳ分析は、Ｍ＋＋Ｈ ５８１、４７１及び５０１による３つのピークを示した。Ｍ＋＋Ｈ ５８１に対応するピークを、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー精製によって収集した。画分を凍結乾燥させ、乾燥させて、５３ｍｇ（５２％）のオフホワイトのふんわりとした固体を得て、Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（二水素ホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物４）として特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ、Ｊ３ ＰＨ＝６．６Ｈｚ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：保持時間：８．５２分；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１（ＭＨ＋）．３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：－２．１７．
プロドラッグ化合物４の代替的な合成
カラムクロマトグラフィー及びＨＰＬＣ精製に対する必要性を軽減するプロドラッグ化合物４を合成する代替的な方法が、以下に示される。
Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物３）の合成
Figure 2022544276000022
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物１、１９．７３ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．０４ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（１３．０ｇ、５０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応の進行を、インプロセスＬＣ／ＭＳによって監視した。粗反応混合物は、出発材料（化合物１）に加えてＭ＋＋Ｈ ６９３（マイナー）及び６９３（メジャー）を示す、近い保持時間を有する２つの生成物ピーク（比率１：６．５）を示した。初期の黄色の反応混合物は、反応が進行するにつれてオリーブグリーンに変化した。後処理が、以下のように行われる。
１）．内容物を３０時間撹拌した後（９２％の消費）、反応混合物を氷水（４００ｍＬ）上に注ぎ、塩水溶液（２００ｍＬ）を加えることによって内容物を撹拌した。形成された微細な黄褐色の固体をろ過し、水で洗浄し、一晩乾燥させた。
２）．固体（３５ｇ）を、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解させ、水（４００ｍＬ）で洗浄した。ＴＬＣにおいてＵＶがなくなるまで水性層をＭＴＢＥ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントした。
注記：工程２は、直接行うことができるが、溶液に戻すＤＭＦ抽出は、結晶化工程の困難さをもたらす。
３）．暗赤色の透明な溶液を、１０ｇの活性炭処理にかけ、加熱して沸騰させ、ろ過した。
４）．暗赤色の透明な溶液を、４００ｍＬのその体積になるまで通常の加熱によって濃縮し、結晶化のために残した。顆粒として結晶化された固体をろ過し、顆粒を粉砕して粉末にし、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。母液の後処理については工程７を参照されたい。固体の重量：１７ｇ；純度：９０％（化合物３）、６．２６％（化合物１）、１．８％（マイナーＭ＋ ６９３）。
５）．この段階で、固体を５００ｍｌのエチルエーテルに取り込み、加熱して沸騰させた。冷却し、ろ過して、溶解していない材料を除去した。ろ液を濃縮した。
６）．上記の濃縮物を、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中での結晶化にかけた。形成された白色の固体をろ過し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望のＮ４－（２，２－ジメチル－４－［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物３）を９７％の純度で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ、Ｊ３ ＰＨ＝６．１Ｈｚ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：保持時間：１４．７０分；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６９３（ＭＨ＋）．３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：－１１．３６．固体の重量：１５．６４ｇ（収率：５５％）；純度：９７％（Ｒ９３５７８７）、３％（化合物１）。
７）．母液を濃縮し、工程５及び６を繰り返して、化合物３を得た。
Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（二水素ホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物４）の合成
ＡｃＯＨ：Ｈ２０（２２５ｍＬ、４：１）に溶解されたＮ４－（２，２－ジメチル－４－［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物３）；（１５．０ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を、６５℃（油浴温度）で加熱した。反応の進行を、インプロセスＬＣ／ＭＳによって監視した。反応混合物は、１時間の加熱の後、かすかに褐色がかった白色の固体に変化した。この時点で、化合物３の大部分は、モノデスｔ－ブチル生成物に転化された。３時間の加熱の後、ＳＭの消費及び生成物への中間体（モノデスｔ－ブチル化）の完全な転化が観察された。
反応混合物を冷却し、氷水（２００ｍＬ）上に注ぎ、２０分間撹拌し、ろ過した。透明の白色のろ過ケーキを、水（６００ｍｌ）及びアセトン（２００ｍＬ）で連続して洗浄し、２時間乾燥させた後、デシケーターにおいてＰ２Ｏ５上で、高真空下で乾燥させた。固体の重量：１２．７０ｇ；純度：９７％（化合物３）及び３％（化合物１）１Ｈ ＮＭＲは、酢酸の存在（１：１）を示した。
酢酸を除去するために、固体を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に取り込み、回転真空蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ ｖａｃｕｕｍ）によって濃縮した。このプロセスを、アセトニトリル及びトルエン（３×３００ｍＬ）を用いて２回繰り返した。得られた固体を、５０℃で、高真空下で乾燥させた。
最後に、固体を、アセトン（４００ｍＬ）に取り込み、ろ過し、乾燥させて、Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（二水素ホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ、Ｊ３ ＰＨ＝６．６Ｈｚ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：保持時間：８．５２分；純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１（ＭＨ＋）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：－２．１７。
Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（二水素ホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン一カルシウム塩（化合物６）の合成
Figure 2022544276000023
ＮａＨＣＯ３（０．１７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を、内容物を撹拌しながら、室温で水（５ｍＬ）中のＮ４－（２，２－ジメチル－４－［（二水素ホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。形成された透明な溶液を、室温で滴下形態のＣａＣｌ２水溶液（１０ｍＬ）（１０ｍＬの水中０．１１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理した。添加は、反応混合物からの白色の固体の沈殿をもたらした。完全な添加の後、内容物を、３０分間の期間にわたって撹拌し、ろ過し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。透明な白色の固体を、水（３０ｍＬ）に取り込み、撹拌プレート上で加熱して、沸騰させた。溶液を冷却し、ろ過し、乾燥させた。白色の固体を収集し、３２時間にわたって８０℃で、高真空下で更に乾燥させて、０．４１ｇ（８３％）のＮ４－（２，２－ジメチル－４－［（二水素ホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン一カルシウム塩（化合物６）を得た。
プロドラッグ化合物８の合成
Figure 2022544276000024
Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－［（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホノオキシ）メチル］－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（上述されるように調製される）（０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に加えた。２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．０２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、室温で内容物を撹拌しながら一度に加えた。反応の進行を、ＬＣ／ＭＳによって監視した。８時間の撹拌の後、沈殿した固体をろ過し、乾燥させて、Ｎ４－（２，２－ジメチル－４－メトキシメチル－３－オキソ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン（化合物８）を白色の固体として得た（０．１１ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：保持時間：１２．８８分；純度：９２％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５（ＭＨ＋）。
実施例５
ＣＲＳの治療における化合物の有効性についてのインビトロ試験
材料
１．ヒトＰＢＭＣ細胞（ＰＰＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｔ Ｎｏ．１５－０００２１）
２．ＲＰＭＩ培地１０％のＦＢＳ
３．ＧＭＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ Ｎｏ．３００－０３）及びＩＬ４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ Ｃａｔ Ｎｏ．２００－０４）
４．白色透明底９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ．０７－２００－５８７、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０３）
５．ヒトＩＬ－２ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．ＤＹ２０２）
６．ヒトＩＬ－６ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．ＤＹ２０６）
７．Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｇ７５７３）
８．ＤｙｎａｂｅａｄｓヒトＴ－Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ．１１１．６１Ｄ）
９．抗ヒトＣＤ３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．５５５３３６）
１０．ＣＤ２８、クローンＣＤ２８．２（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｉｎｃ．Ｃａｔ Ｎｏ．ＩＭ１３７６）
１１．組換えヒトＩＬ－２タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．２０２－ＩＬ－５００）
ＤＣの分化：
供給業者から入手したヒトＰＢＭＣ細胞（４億個）を、１６ｍｌのＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）を含む３つのＴ－１７５フラスコに移し、３７℃で２時間インキュベートする。２時間後、浮遊ＰＢＬを除去し、細胞を１０ｍｌの培地で２回すすぐ。ＰＢＬ及び培地を、Ｔ細胞増殖のために取っておく。ＧＭＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ４（２０ｎｇ／ｍｌ）を含む１６ｍｌの新鮮なＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）を加え、フラスコを、３７℃の培養器中に保持する。３日後、新鮮なＧＭＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ４（２０ｎｇ／ｍｌ）を、フラスコに加え、インキュベーションを続ける。
Ｔ細胞の増殖：
１．Ｔ－１７５フラスコを、約２時間にわたって、１ｕｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（１６ｕｌの１ｍｇ／ｍｌのストック）及び５ｕｇ／ｍｌの抗ｃｄ２８（４００ｕｌの２００ｕｇ／ｍｌのストック）を含む１６ｍｌのＰＢＳで被覆する。
２．沈降させ、２×Ｅ８のＰＢＬを、６０μｌのＩＬ２を含む６０ｍｌのＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）中で再懸濁させる。
３．コーティング溶液をフラスコから吸引し、細胞を、刺激フラスコに加える。
４．３日後、刺激フラスコを叩いて、フラスコの底に詰まった細胞を取り除く。新たなＴ－１７５に、１×Ｅ６の細胞／ｍｌの６０μｌのＩＬ２を含む６０ｍｌの培地中で再度播種する。
ＣＲＳアッセイ：
１．４日後、樹状細胞を、沈降し（１０００ｒｐｍ／１０分）、培地を吸引することによって収集する。新鮮なＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）中で細胞を再懸濁させ、細胞（５０μｌ中の２５Ｋ／ウェル）を、白色透明底９６ウェルプレート上で平板培養する。
２．ウェル当たり２倍濃縮試験化合物を含む１００μｌのＲＰＭＩ培地を、上記の細胞培養培地に加え（最終濃度は、１倍になる）、プレートを、３７℃で１時間にわたってプレインキュベートする。
３．１時間の化合物のプレインキュベーションの後、ウェル当たり５０μｌのＴ細胞（１．７ｋ／ウェル）を、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（１．７ｋ／ウェル）と共に加える。プレートを、３７℃で一晩インキュベートする。
４．ＩＬ６ ＥＬＩＳＡのために各ウェルから８０μｌの上清を、及びＩＬ２ ＥＬＩＳＡのための８０μｌの上清を収集する。ＥＬＩＳＡを、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの説明書に従って行う。細胞培養プレートの残っている４０μｌ／ウェルに、２５μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加え、振とう器において１～２分間インキュベートし、化合物細胞毒性を決定するために、プレートを、発光強度について読み取る。
Figure 2022544276000025
ＮＢ：ＩＬ－６は、Ｔ細胞によって活性化される樹状細胞によって主に産生され、ＩＬ－２は、活性化されたＴ細胞によってのみ産生される。
開示される発明の原理を適用することができる多くの可能な実施形態を考慮すると、例示した実施形態は、本発明の単に好ましい実施例にすぎないと認識すべきであり、及び本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲及び趣旨に包含される全てを本発明者らの発明として特許請求する。

Claims (20)

  1. サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を治療及び／又は予防するための方法であって、ＣＲＳに罹患しているか、又はＣＲＳを発症する危険性のある対象に、有効量の、式Ｉで表される化合物
    Figure 2022544276000026
    （式中、
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；
    Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、互いに独立に、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ２は、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい低級アルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい低級シクロアルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよいシクロヘキシル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい３～８員ヘテロシクロアルキル、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、及び同一の又は異なるＲ８基の１つ以上で置換されていてもよい５～１５員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ５は、ハロ、シアノ、ニトロ、又はトリハロメチルから選択され；
    各Ｒ８は、独立に、Ｒａ、Ｒｂ、同一の又は異なるＲａ又はＲｂの１つ以上で置換されたＲａ、同一の又は異なるＲａ又はＲｂの１つ以上で置換された－ＯＲａ、－Ｂ（ＯＲａ）２、－Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＨＲａＲｂ、－Ｏ－ＣＲａ（Ｒｂ）２、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、－Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨＲｂＲｂ、及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂから選択され；
    Ｒ１７は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルから選択され；
    Ｒ１８は、水素、ハロゲン、低級アルキルから選択され；
    又は、代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得；
    Ｒ１９は、水素、又は低級アルキルから選択され；
    Ｒ２０は、水素、又は低級アルキルから選択され；
    又は、代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し得るか、又は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成し得；
    各Ｒａは、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４～Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ７～Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２～６員ヘテロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び６～１６員ヘテロアリールアルキルから選択され；
    各Ｒｂは、独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキルオキシ、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲａ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲａ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ又は－［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから選択され；
    各Ｒｃは、互いに独立に、Ｒａ、又は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、若しくはニトロ－ベラトリルオキシカルボニルから選択されるアミノ保護基から選択され；
    又は、代わりに、同じ窒素原子に結合された２個のＲｃは、その窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１つ以上を含んでいてもよくかつ同一の又は異なるＲａ基の１つ以上で置換されていてもよい、５～８員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、互いに独立に、水素又はホスホノオキシアルキルから選択され；
    Ｒ２４は、水素、低級アルキル、又はホスホノオキシアルキルから選択され；
    各ｍは、互いに独立に、１～３の整数であり；
    各ｎは、互いに独立に、０～３の整数である）
    又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグを投与する段階を含む、方法。
  2. Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つが、ホスホノオキシアルキルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つが、水素である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ２１が、ホスホノオキシアルキルであり、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４が、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記化合物が、
    Figure 2022544276000027
    から選択される式を有するか、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記化合物が、
    Figure 2022544276000028
    から選択される式を有するか、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記化合物が、式：
    Figure 2022544276000029
    を有するか、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記化合物が、式：
    Figure 2022544276000030
    を有するか、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド、若しくはプロドラッグであり、ここで、Ｒ３０は、Ｈ又はホスホノオキシアルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記化合物が、
    Figure 2022544276000031
    又はその塩、及び／若しくは溶媒和物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記化合物が、
    Figure 2022544276000032
    である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記化合物が、
    Figure 2022544276000033
    である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記化合物を投与する段階が、前記化合物の投与の前の兆候又は症状の重症度と比較して、ＣＲＳの兆候又は症状を改善する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記兆候又は症状が、発熱である、請求項１２に記載の方法。
  14. 投与する段階が、
    ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第１の治療を以前に施された対象に、投与すること；又は
    ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第１の治療を施される予定であるか、又は現在施されている対象に、投与すること
    を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記第１の治療が、細胞療法を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記細胞療法が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）発現療法、トランスジェニック受容体療法、又はこれらの組合せを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記化合物を投与する段階が、第２の治療薬を投与することを更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記第２の治療薬が、ステロイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、又はこれらの組合せである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ステロイドが、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、又はこれらの任意の組合せであり；
    前記抗炎症剤が、アミノサリチレート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、又はこれらの組合せであり；又は
    前記免疫抑制剤が、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、細胞性免疫を抑制しながらレシピエントの液性免疫応答を完全に保つように設計された剤、又はこれらの組合せである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記第２の治療薬が、デキサメタゾン又はプレドニゾン、又はこれらの組合せである、請求項１８に記載の方法。
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