CN114286679A - 阻断或改善细胞因子释放综合征的方法 - Google Patents

阻断或改善细胞因子释放综合征的方法 Download PDF

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Abstract

本文披露了用于治疗或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法的实施例。在某些实施例中，该方法包括将化合物、或其盐、溶剂化物、前药或药物组合物施用给经历CRS或有发生CRS的风险的受试者。该化合物可以是Syk抑制剂，和/或可以具有根据式I的结构。并且该方法可以包括向已经接受、当前正在接受和/或将要接受细胞疗法的受试者施用该化合物。

Description

阻断或改善细胞因子释放综合征的方法
相关申请的交叉引用
此申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年8月14日提交的美国临时申请号62/886,806的在先申请日的权益，将其通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本申请涉及化合物及其盐、溶剂化物和/或前药，以及含有它们的药物组合物，以及使用这些化合物、其盐、溶剂化物、前药和/或组合物治疗细胞因子释放综合征的方法。
背景技术
细胞因子释放综合征(CRS)是可能危及生命的病症，可能由多种因素引起，包括严重的病毒感染(如流感)、用于免疫疗法(如癌症免疫疗法)的抗体的施用，以及基于非蛋白质的癌症药物(如奥沙利铂和来那度胺)的施用。免疫疗法可能涉及超过自然发生的免疫激活水平的高水平免疫激活，并且CRS是可能因此发生的非抗原特异性毒性。随着基于免疫的疗法变得更加有效，CRS的诊断率越来越高。在半相合供体干细胞移植和移植物抗宿主病的情况下也观察到CRS。Shimabukuro-Vornhagen等人,Journal for ImmunoTherapy ofCancer[癌症免疫疗法杂志]6:56(2018)。CRS与包括白介素(IL)-6和干扰素γ的几种细胞因子的循环水平升高有关。Lee等人,Blood[血液]124(2):188-195(2014年7月10日；2014年5月29日电子公布)。
当大量淋巴细胞和/或骨髓细胞被激活并释放炎性细胞因子时，通常会在临床上观察到CRS。细胞因子释放可以由化学疗法或生物疗法诱导，和/或可以与治疗性抗体治疗(例如用于癌症治疗的免疫疗法)相关。可能导致CRS的示例性免疫疗法包括但不限于其中细胞表达重组受体如嵌合抗原受体(CAR)和/或其他转基因受体如T细胞受体(TCR)的疗法。CAR T疗法诱导的CRS通常发生在T细胞输注几天内CAR T细胞扩增高峰期时。Giavridis等人,Nat Med.[自然医学]24(6):731-738(2018年6月；2018年5月28日电子公布)。可诱导CRS的CAR T疗法的示例包括西罗来塞-阿卡他近(以
Figure BDA0003513425200000021
销售)和tisagenlecleucel(以
Figure BDA0003513425200000022
销售)。
在CRS患者和该疾病的小鼠模型中观察到白介素6(IL-6)水平高度升高，表明IL-6可能在CRS病理生理学中起作用。Shimabukuro-Vornhagen,J Immunother Cancer[癌症免疫疗法杂志]6(1),56(2018)。IL-6可以通过两种不同的模式发出信号。经典的IL-6信号传导涉及IL-6与膜结合的IL-6受体的结合。然而，IL-6受体不具有细胞内信号传导结构域。相反，在可溶性IL-6与膜结合的IL-6受体结合后，IL-6/IL-6受体复合物与膜结合的gp130结合，后者通过其细胞内结构域启动信号传导。在信号传导中，IL-6与可溶形式的IL-6受体结合，该受体通常被金属蛋白酶从细胞表面切割下来。产生的可溶性IL-6/IL-6受体复合物与gp130结合，因此也可以在不表达膜结合IL-6受体的细胞类型中诱导信号传导。
IL-6促成了CRS的许多关键症状。通过信号传导，IL-6导致严重CRS的特征性症状，即血管渗漏，以及补体和凝血级联的激活，从而诱导弥散性血管内凝血(DIC)。此外，IL-6可能通过促进心肌功能障碍导致CRS患者中经常观察到的心肌病。在小鼠模型中，CRS在CAR T细胞输注2-3天内出现并且可能是致命的。Giavridis等人,Nat Med.[自然医学]24(6):731-738(2018)。CRS症状可能在抗体治疗开始的几分钟或几小时内开始出现，并且可能包括发烧(可能达到或超过40℃)、恶心、疲劳、头痛、心动过速、低血压、皮疹、呼吸急促和/或肌痛。然而，在某些情况下，可能会出现另外的和可能更严重的并发症，包括心功能不全、成人呼吸窘迫综合征、神经毒性、肾和/或肝功能衰竭和/或弥散性血管内凝血。
美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE v.5.0,2017年11月27日公布)包括CRS分级系统。
1级：发烧伴或不伴全身症状。
2级：液体反应性低血压；<40％O2反应性缺氧。
3级：用加压器控制的低血压；需要≥40％O2的缺氧。
4级：危及生命的后果；紧急干预指示。
5级：死亡
发明内容
本文披露了用于治疗或预防CRS的方法的实施例。在一些实施例中，该方法包括向经历CRS或有发生CRS风险的受试者施用有效量的化合物。该化合物可以是激酶调节剂和/或抑制剂，例如脾酪氨酸激酶(Syk)调节剂和/或抑制剂。该化合物可以是嘧啶二胺化合物和/或可以具有根据式I的结构或其盐、溶剂化物、N-氧化物和/或前药。
Figure BDA0003513425200000031
对于式I，Y选自CH2、NR24、O、S、S(O)和S(O)2。Z1和Z2各自独立地选自CH和N。R2选自任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的低级烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的低级环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C6-C14)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基、和任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基。R5选自卤代、氰基、硝基或三卤代甲基。每个R8独立地选自Ra、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb。
R17选自氢、卤素或低级烷基，R18选自氢、卤素、低级烷基，或者，可替代地，R18可以与R17一起形成氧代(＝O)基团，或与它们所附接的碳原子一起形成含有3至7个碳原子的螺环。R19选自氢或低级烷基，R20选自氢或低级烷基，或者，可替代地，R20可以与R19一起形成氧代(＝O)基团，或与它们所附接的碳原子一起形成含有3至7个碳原子的螺环。
R21、R22和R23各自彼此独立地选自氢或膦酰氧基烷基。R24选自氢、低级烷基或膦酰氧基烷基。在一些实施例中，R21、R22、R23和R24中的至少一个，例如1、2、3或4个，是膦酰氧基烷基。在一些实施例中，R21、R22、R23和R24中只有一个是膦酰氧基烷基，并且在某些实施例中，R21是膦酰氧基烷基。在一些实施例中，R21、R22、R23和R24中的至少一个，例如1、2、3或4个，是氢。在一些实施例中，R21、R22、R23和R24中的三个是氢，并且在特定实施例中，R21、R22、R23和R24都是氢。在其他实施例中，R21是膦酰氧基烷基并且R22、R23和R24是氢。
每个Ra独立于其他选自氢、低级烷基、低级环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、苯基、(C7-C16)芳基烷基、苄基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-11元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基。每个Rb独立地选自O、-ORa、(C1-C3)卤代烷基氧基、＝S、-SRa、＝NRa、＝NORa、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRa、-[NRaC(O)]nRa、-[NHC(O)]nORa、-[NRaC(O)]nORa、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc或-[NRaC(NRa)]nNRcRc。每个Rc独立于其他地选自Ra或氨基保护基团，该氨基保护基团选自以下：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和经取代的三苯甲基基团、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基或硝基-藜芦基氧基羰基，或者，可替代地，两个与相同氮原子键合的Rc与该氮原子一起形成5至8元杂环烷基或杂芳基，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的另外杂原子并且可以任选地被一个或多个相同或不同的Ra基团取代。
每个m独立于其他地是1到3的整数，和/或每个n独立于其他地是0到3的整数。
在一些实施例中，化合物具有选自以下的式
Figure BDA0003513425200000051
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药，其中R30是H或膦酰氧基烷基。并且在某些实施例中，化合物是
Figure BDA0003513425200000052
或其盐和/或溶剂化物，例如
Figure BDA0003513425200000053
在该方法的任何实施例中，受试者可能不表现出CRS的体征或症状和/或可能处于发生CRS的风险中。在这样的实施例中，施用化合物基本上防止CRS的发作，或防止2级或更高CRS的发作。
在其他实施例中，受试者表现出CRS的至少一种体征或症状并且可以表现出1级CRS的至少一种体征或症状。可替代地，受试者可表现出2级或更高CRS(例如3级或更高CRS)的至少一种体征或症状。化合物可以在体征或症状发作的24小时内施用，和/或与施用化合物之前的体征或症状的严重程度相比，施用化合物可以改善CRS的体征或症状，例如将CRS的等级从4降到3、2或1，或从3降到2或1，或从2降到1。可替代地，CRS症状显著降低至1级以下，使得受试者不再经历与CRS相关的症状。在一些实施例中，体征或症状是发烧并且可以是40℃或更高的发烧。
该方法可以包括向先前已施用过其中CRS是已知的、怀疑的或潜在的副作用的第一疗法的受试者施用。第一疗法的施用可以在化合物施用前大于零至10天开始。可替代地，可以将化合物施用给将要或同时正在施用其中CRS是已知的、怀疑的和/或潜在的副作用的第一疗法的受试者。在任何实施例中，第一疗法可以包括细胞疗法，包括但不限于嵌合抗原受体(CAR)表达疗法和/或转基因受体疗法。还已知无细胞抗体会引发这种综合征，尤其是那些激活T细胞的抗体，包括但不限于CAMPATH1-H、布利妥莫单抗和/或利妥昔单抗。
在一些实施例中，该方法可以进一步包括施用第二治疗剂，例如类固醇、抗炎剂、免疫抑制剂或其组合。类固醇可以是皮质类固醇，例如地塞米松或泼尼松，或其组合。在任何实施例中，化合物可以与第二治疗剂基本上同时施用，或者化合物和第二治疗剂可以以任何顺序依次施用。
本技术的前述和其他目标、特征和优势将从以下详细说明中变得清楚。
具体实施方式
I.定义
提供以下术语和方法的解释以更好的描述本披露并指导本领域普通技术人员实践本披露。单数形式“一个/一种”(a/an)和“该”(the)是指一个/一种或多于一个/一种，除非上下文另外明确指示。术语“或”是指陈述的可替代性元素的单个元素或者两个或更多个元素的组合，除非上下文另外明确指示。如在此使用，“包含”意指“包括”。因此，“包含A或B,”意指“包括A、B、或A和B”而不排除另外的元素。本文引用的所有参考文献(包括专利和专利申请)通过引用并入。
除非另外指明，所有表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的数字，如在说明书或权利要求中使用的将被理解为由术语“约”进行修饰。因此，除非明确地或隐含地另外说明，提出的数值参数是可能取决于所希望的所需性能和/或在标准测试条件/方法下的检测限度的近似值。当直接地或明确地区别实施例和所讨论的现有技术时，实施例的数量不是近似的，除非引用词语“约”。
除非另外解释，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然类似或等同于本文所述的那些的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但以下描述了适合的方法和材料。这些材料、方法和示例仅仅是说明性的，并且不旨在进行限制。
当描绘或描述化学结构时，除非另外清楚地说明，假定所有碳包括氢以致于每个碳符合四价化合价。例如，在以下示意图的左手边的结构中，暗示有九个氢原子。该九个氢原子描绘在左手边结构中。
Figure BDA0003513425200000071
有时结构中的特定原子在本文的化学式中描述为具有氢或氢原子，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员将会理解，上述描述的技术在化学领域中是常见的，以提供有机结构的描述的简洁性和简单性。
如果基团R被描绘为“漂浮(floating)”在环系统上，如例如在以下基团中：
Figure BDA0003513425200000072
那么，除非另外定义，否则取代基R可以存在于稠合双环系统的任何原子上，只要形成符合本领域普通技术人员理解的标准价条件的稳定结构即可。在所描述的示例中，R基团可以位于吲哚环系统的5元或6元环中的原子上，包括通过替换明确列举的氢的杂原子，但不包括带有
Figure BDA0003513425200000073
符号的键的原子和桥接碳原子。
当有多于一个这样描绘的“漂浮”基团时，例如在以下式中：
Figure BDA0003513425200000074
其中有两个基团，即R和表示与母体结构附接的键；然后，除非另有定义，否则每个“漂浮”基团可以驻留在环系统的任何原子上，再次假设每个“漂浮”基团替换环系统上描绘、暗示或明确定义的氢，并且通过这种排列形成化学稳定的化合物。
当基团R被描绘为存在于含有饱和碳的环系统上时，例如如在下式中：
Figure BDA0003513425200000075
其中，在此示例中，y可以多于一，并假设每个R替代环上的目前描绘的、暗示的、或明确定义的氢；则除非另作定义，两个R’可以存在于同一个碳上。一个简单示例是当R是甲基基团时。描绘的结构可以存在为描绘的环的碳(“环形的”碳)上的偕二甲基。在另一个示例中，同一碳上的两个R’(包括同一碳)可以形成环，因此产生螺环(“螺环基”基团)结构。例如，如下所示，两个R可以以螺环排列与环己烷形成哌啶环，如
Figure BDA0003513425200000081
本领域普通技术人员将理解可以将这些定义组合以进一步描述具体的化合物。例如，羟基脂肪族是指被羟基(-OH)基团取代的脂肪族基团，并且卤代烷基芳基是指被烷基基团取代的芳基基团，其中该烷基基团也被卤素取代，并且其中附接至母体结构的附接点经由芳基部分，因为芳基是该取代基的基本名称。
如在此使用，术语“经取代的”是指术语中所有后来的修饰部分，例如在术语“经取代的芳基C1-8烷基”中取代可以发生在芳基C1-8烷基基团的“C1-8烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。另外举例来说，烷基包括经取代的环烷基基团。
当用于修饰具体的基团或部分时，“经取代的”意指指定基团或部分的至少一个、以及或许两个或更多个氢原子独立地被以下定义的相同或不同的取代基基团替代。在特定的实施例中，基团、部分或取代基可以是经取代的或未经取代的，除非明确地定义为“未经取代的”或“经取代的”。因此，在此指定的任何基团可以是未经取代的或经取代的。在具体的实施例中，取代基可以或不可以明确地定义为经取代的，但仍然考虑为任选地经取代的。例如，“烷基”或“吡唑基”部分可以是未取代的或取代的，但“未取代的烷基”或“未取代的吡唑基”是未取代的。
除非另外指明，用于在指定的基团或部分中的饱和碳原子上取代一个或多个氢原子的“取代基”或“取代基基团”是-R60、卤代、＝O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、卤代烷基、全卤代烷基、-CN、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70或-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60是C1-10脂肪族、杂脂肪族、或环脂肪族，典型地，C1-6脂肪族，更典型地C1-6烷基，其中R60任选地可以被取代；每个R70在每次出现时独立地是氢或R60；每个R80在每次出现时独立地是R70，或者可替代地两个R80基团连同其附接的氮原子形成3元至7元杂环脂肪族，所述杂环脂肪族任选地包括选自O、N和S的从1个至4个相同或不同的另外的杂原子，其中N任选地具有R70取代，例如H或C1-C3烷基取代；并且每个M+是具有净单个正电荷的反离子。每个M+在每次出现时独立地是例如碱金属离子，例如K+、Na+、Li+；铵离子，例如+N(R70)4；质子化的氨基酸离子，例如赖氨酸离子、或精氨酸离子；或碱土金属离子(如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标“0.5”意指例如，对于此类二价碱土离子的反离子之一可以是本发明的化合物的电离的形式，并且其他是典型的反离子(如氯化物)或两个电离的化合物可以充当此类二价的碱土离子的反离子，或者，可替代地，双重电离的化合物可以充当此类二价的碱土离子的反离子)。作为特定的示例，-N(R80)2包括-NH2、-NH-烷基、-NH-吡咯烷-3-基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4N-甲基-哌嗪-1-基、N-吗啉基等。例如，在单个碳上的任何两个氢原子也可以被例如＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S替代。
除非另外指明，用于在含有不饱和碳的基团中的不饱和碳原子上替代氢原子的取代基基团是-R60、卤代、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、全卤代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-PO3 -2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70或-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60、R70、R80和M+是如先前所定义的，其条件是在经取代的烯烃或炔烃的情况下，取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。
除非另外指明，用于在含有此类氮原子的基团中的氮原子上替换氢原子的取代基基团是-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、全卤代烷基、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 2-(M+)2、-PO3 2-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70或-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60、R70、R80和M+是如先前所定义的。
在一个实施例中，经取代的基团具有1个取代基、2个取代基、取代基、或4个取代基。
另外地，在基团或部分被经取代的取代基取代的实施例中，此类经取代的取代基的嵌套被限制为三个，从而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基团的基团或部分中，该第一基团是在第二基团上的取代基，该第二基团本身是在第三基团上的取代基，该基团或部分附接至母体结构，该第一(最外面的)基团可以仅被未经取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3可以仅被不是其自身经取代的取代基取代。
“脂肪族”是指基本上基于烃的基团或部分。脂肪族基团或部分可以是非环的，包括烷基、烯基、或炔基基团、其环形式，例如环脂肪族基团或部分，包括环烷基、环烯基或环炔基，并且进一步包括直链和支链排列，以及所有立体和位置异构体。除非另有明确说明，否则脂肪族基团包含一至二十五个碳原子(C1-25)；例如，对于饱和无环脂肪族基团或部分，从一至十五(C1-15)、从一至十(C1-10)、从一到六(C1-6)、或从一至四(C1-4)个碳原子；对于不饱和无环脂肪族基团或部分，从二至二十五个碳原子(C2-25)，例如，从二至十五(C2-15)、从二至十(C2-10)、从二至六(C2-6)、或从二至四(C2-4)个碳原子；或对于环脂肪族基团或部分，从三至十五(C3-15)、从三至十(C3-10)、从三至六(C3-6)，或从三至四(C3-4)个碳原子。脂肪族基团可以是经取代的或未经取代的，除非明确地提及“未经取代的脂肪族”或“经取代的脂肪族”。脂肪族基团可以被一个或多个取代基取代(在脂肪族链中对于每个亚甲基碳多达两个取代基，或者在脂肪族链中对于-C＝C-双键的每个碳多达一个取代基，或者对于末端次甲基基团的碳多达一个取代基)。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基基团。在某些示例中，R是C1-6烷基基团或C3-6环烷基基团。甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)是示例性烷氧基基团。在经取代的烷氧基中，R是经取代的烷基或取代的环烷基，其示例包括卤代烷氧基，例如-OCF2H或-OCF3。
“烷基”是指具有1至25(C1-25)或更多个碳原子，更典型地1至10(C1-10)个碳原子，例如1至8(C1-8)个碳原子、1至6(C1-6)个碳原子或1至4(C1-4)个碳原子的饱和的脂肪族烃基基团。烷基部分可以是经取代的或未经取代的。举例来说，此术语包括直链或支链的烃基基团，如甲基(CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(-CH2CH2(CH3)2)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、和新戊基(-CH2C(CH3)3)。如在此使用，“低级烷基”是指(C1-C8)烷基。
除非另外指明，“芳香族”是指具有从5至15个环原子的环状的缀合基团或部分，其具有单环(例如苯基、吡啶基、或吡唑基)或多个稠环，在这些稠环中，至少一个环是芳香族的(例如萘基、吲哚基、或吡唑并吡啶基)，也就是至少一个环，以及任选地多个稠环，具有连续的离域π电子系统。典型地，平面外π电子数对应于休克尔规则(4n+2)。母体结构的附接点典型地是通过稠环系统的芳香族部分。例如
Figure BDA0003513425200000111
然而在某些示例中，上下文或明确的披露可以表明附接点是通过稠合环系统的非芳香族部分。例如
Figure BDA0003513425200000112
芳香族基团或部分可以在环中仅包含碳原子，例如在芳基基团或部分中，或它可以包含一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子，这些环碳原子和环杂原子包含孤电子对(例如S、O、N、P、或Si)，例如在杂芳基基团或部分中。除非另外说明，芳香族基团可以是经取代的或未经取代的。
除非另外指明，“芳基”是指具有从6个至15个碳原子的芳香族碳环基团，所述芳香族碳环基团具有单环(例如苯基)或其中至少一个环是芳香族的多个稠合的环至少一个环是芳香族的多个稠合的环(例如1,2,3,4-四氢喹啉、苯并二茂等)，其条件是附接点是通过环系统的芳香部分。如果任何芳香族环含有杂原子，则所述基团是杂芳基并且不是芳基。例如，芳基基团可以是单环的、二环的、三环的或四环的。除非另外说明，芳基基团可以是经取代的或未经取代的。
“芳脂肪族”是指经由脂肪族部分附接至母体的芳基基团。芳脂肪族包括芳烷基或芳基烷基基团，如苄基和苯基乙基。
“氰基”是指基团-CN。
“环脂肪族”是指环状脂肪族基团，该环状脂肪族基团具有单个环(例如环己基)、或多个环(如以稠合的、桥接的或螺环系统，其中至少一个环是脂肪族的)。典型地，母体结构的附接点是通过多环系统的脂肪族部分。环脂肪族包括饱和和不饱和的系统，包括环烷基、环烯基和环炔基。环脂肪族基团可以含有从三至二十五个碳原子；例如，从三至十五、从三至十、或从三至六个碳原子。除非另外说明，环脂肪族基团可以是经取代的或未经取代的。示例性环脂肪族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基或环己烯基。如在此使用，低级环烷基是指C3-8环烷基。
“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂脂肪族”是指具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂肪族化合物或基团，即，来自包含至少两个碳原子的脂肪族化合物或基团的一个或多个碳原子已经被具有至少一个孤电子对的原子(典型地氮、氧、磷、硅或硫)替代。例如，杂烷基部分是杂脂肪族部分，其中基础脂肪族部分是如本文定义的烷基。杂脂肪族化合物或基团可以是经取代或未经取代的、支链或非支链的、手性或非手性的和/或无环或环状的，例如杂环脂肪族基团。
除非另外指明，“杂芳基”是指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如N、S、O、P、或Si)的具有从5至15个环原子的芳香族基团或部分。杂芳基基团或部分可以包含单环(例如吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多个稠环(例如吲哚基、苯并吡唑基、或吡唑并吡啶基)。例如，杂芳基基团或部分可以是单环的、二环的、三环的或四环的。除非另外说明，杂芳基基团或部分可以是经取代的或未经取代的。
“杂环基”、“杂环”(“heterocyclo”和“heterocycle”)是指芳香族的和非芳香族的环系统两者，并且更具体地是指包含至少一个碳原子(并且典型地是多个碳原子)和至少一个(例如从一至五个)杂原子的稳定的三至十五元环部分。所述一个或多个杂原子可以是一个或多个氮、磷、氧、硅或硫原子。所述杂环基部分可以是单环部分，或可以包含多个环，如在二环的或三环的环系统中，条件是这些环中的至少一个含有杂原子。这样的多环部分可以包括稠合或桥接的环系统以及螺环系统；并且杂环基部分中的任何氮、磷、碳、硅或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。为了方便，特别地但不是排他地，那些定义为环形的芳香族的氮不是意指包括其相应的N-氧化物形式，尽管在特定示例中没有明确地定义为这样。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物；除非上下文另外明确地排除或排除，相应的吡啶基-N-氧化物作为本发明的另一种化合物被包括在内。此外，环形的氮原子可以任选地分成四部分。杂环包括杂芳基部分，其中杂环基部分是芳香族的，和杂环脂肪族部分，例如杂环烷基、杂环烯基或杂环炔基，它们是部分或完全饱和的杂环基环。杂环基基团的示例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢氮杂环庚三烯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、二氮杂二环庚烷、二氮杂庚烷(diazapane)、二氮杂环庚三烯、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基和噁二唑基。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指基团＝O(双键O)。
“磷酸酯”是指基团-O-P(O)(OR’)2，其中每个-OR’独立地是-OH；-O-脂肪族，例如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳香族，包括-O-芳基和-O-杂芳基；-O-芳烷基；或
-OR’是-O-M+，其中M+是具有单个正电荷的反离子。每个M+可以是碱性离子，例如K+、Na+、Li+；铵离子，例如+N(R”)4，其中每个R”独立地是H、脂肪族、杂环基或芳基；或碱土离子，例如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5。膦酰氧基烷基是指基团-烷基-磷酸酯，例如像CH2OP(O)(OH)2、或其盐，例如-CH2OP(O)(O-Na+)2，并且(((二烷氧基磷酰基)氧基)烷基)是指膦酰氧基烷基的二烷基酯，例如像-CH2OP(O)(O-叔丁基)2。
“患者”或“受试者”是指哺乳动物或其他动物，特别地是人类。因此，披露的方法可应用于人类治疗和兽医应用两者。
“药学上可接受的赋形剂”是指除了活性成分外的物质，其包括在活性成分的配制品中。如在此使用，可以将赋形剂掺入药物组合物的颗粒内，或其可以与药物组合物的颗粒进行物理混合。例如，可以使用赋形剂来稀释活性试剂和/或改性药物组合物的性能。赋形剂可以包括但不限于，抗粘附剂、粘合剂、包衣、肠溶包衣、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸着剂、防腐剂、佐剂、载剂或媒剂。赋形剂可以是淀粉和改性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖类及其衍生物(如二糖、多糖和糖醇)、蛋白质、合成的聚合物、交联聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性赋形剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物性硬脂酸甘油酯、蔗糖、乳糖、淀粉、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(也称为维生素E TPGS或TPGS)、羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄醇、硒、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石、碳酸镁、淀粉乙醇酸钠、酒石黄、阿斯巴甜、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、焦亚硫酸氢钠或羊毛脂。
“佐剂”是修饰其他试剂(典型地活性成分)的效果的赋形剂。佐剂通常是药学和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增加免疫应答改良活性成分的作用。佐剂也可以作为用于配制品的稳定剂。示例性佐剂包括但不限于，氢氧化铝、明矾、磷酸铝、杀死的细菌、角鲨烯、洗涤剂、细胞因子、石蜡油、和组合佐剂(如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂)。
“药学上可接受的载剂”是指作为载剂或媒剂的赋形剂，如悬浮助剂、增溶助剂或雾化助剂。药学上可接受的载剂是常规的。Remington:The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿:药学科学与实践]，费城科学大学，编辑：Lippincott、Williams、和Wilkins，宾夕法尼亚州费城，第21版(2005)，描述了适合于药物递送一种或多种治疗组合物和另外的药学试剂的组合物和配制品。
通常，载剂的性质将取决于所采用的具体的施用模式。例如，肠胃外配制品通常包括可注射液体，这些可注射液体包括药学上或生理学上可接受的液体，如水、生理盐水、平衡盐溶液、水性葡萄糖、甘油或类似物如媒剂。在一些示例中，药学上可接受的载剂可以是无菌的以适合于施用至受试者(例如，通过肠胃外、肌内、或皮下注射)。除了生物学中性载剂之外，待施用的药物组合物可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
“药学上可接受的盐”是指如本领域普通技术人员将已知的衍生自各种有机和无机反离子的化合物的药学上可接受的盐，并且仅举例来说，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵盐等；以及当分子含有碱性官能性时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是在通过酸伴侣形成时保留游离碱的生物有效性的“药学上可接受的盐”的子集。特别地，披露的化合物与多种药学上可接受的酸形成盐、这些酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等，以及有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、水杨酸、辛叶酸(xinafoic acid)、乳酸、棕榈酸、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、等等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、等等)、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、等等。药学上可接受的盐还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐，亦或与有机碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、氨、等)配位时形成的盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是衍生自无机碱(如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等)的“药学上可接受的盐”的子集。示例性盐是铵、钾、钠、钙、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺以及碱离子交换树脂(如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等)的盐。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。(参见例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”[药用盐]，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]1977；66:1-19，将其通过引用并入本文)。
“有效量”，例如治疗有效量，是指足以达到希望结果，例如治疗特定的障碍或疾病，或足以减轻或根除其一种或多种症状和/或足以预防该疾病或障碍发生的化合物的量。构成“有效量”的化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重程度、待治疗患者的年龄等而变化。有效量可以由本领域普通技术人员确定。在任意个体情况中的适当“有效”量可以使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。
“前药”是指例如通过肠道中的水解或酶促转化在体内转化以产生生物学活性化合物(特别地母体化合物)的化合物。前药部分的普通示例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。适用于披露的化合物的药学上可接受的酯的示例包括但不限于磷酸基团和羧酸的酯，如脂肪族酯，特别地烷基酯(例如C1-6烷基酯)。其他前药部分包括磷酸酯，如-CH2-O-P(O)(OR')2或其盐，其中R'是H或C1-6烷基。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯，如但不限于苄基。披露的化合物的药学上可接受的酰胺的示例包括但不限于伯胺、仲胺和叔烷基酰胺(例如具有在约一个与约六个碳之间)。可以根据常规方法制备披露的化合物的酰胺和酯。前药的透彻讨论提供在以下文献中：T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”[作为新型递送系统的前药]，A.C.S.Symposium Series[A.C.S.会议录]的第14卷，以及Bioreversible Carriers inDrug Design[药物设计中的生物可逆载剂]，编辑Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association[美国制药协会]和Pergamon Press[培格曼出版社]，1987，这两者都通过引用并入本文用于所有目的。
“保护基团”是指一组原子，当它们与分子中的反应性官能团附接时，会掩盖、降低或阻止该官能团的反应性。通常，可以在合成过程中根据需要选择性地去除保护基团。保护基团的示例可以在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团],第3版,1999,John Wiley&Sons[约翰威利父子],纽约以及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods[有机合成方法纲要],第1-8卷,1971-1996,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],纽约中找到。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基团包括但不限于其中羟基被酰化或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基团)和烯丙基醚。
“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合而形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些示例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。当与药学上可接受的或不可接受的溶剂(如水、乙醇等)组合时，在此描述的化合物能够以非溶剂化物的连同溶剂化物的形式存在。本披露的化合物的溶剂化和非溶剂化形式在本文披露的实施例的范围内。
如在此使用的“进行治疗”或“治疗”涉及对患者或受试者，特别是经历CRS的人的CRS的治疗，并且通过举例的方式包括但不限于：
(i)抑制CRS，例如阻止或减缓其发展；
(ii)缓解CRS，例如导致CRS或其症状的消退；或
(iii)稳定CRS，例如通过防止CRS的等级和/或严重程度增加。
如在此使用的“预防”涉及预防在患者或受试者中发生CRS，特别是当此类患者或受试者有发生CRS的风险但尚未诊断为患有CRS时。
如在此使用的，术语“疾病”和“病症”可以互换地使用或可以不同，因为具体的弊病或病症可以不具有已知的致病因素(所以病因尚未确定)，并且因此还不被认为是疾病而仅是不希望的病症或综合征，其中由临床医生鉴定出或多或少特定的一系列症状。
以上定义和以下通用化学式不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。本领域普通技术人员容易识别此类不允许的取代模式。
在此提及的任何基团可以任选地经至少一个(可能两个或更多个)在此定义的取代基取代。也就是说，除非上下文另外指示或特定的结构式排除了取代，经取代的基团具有至少一个(可能两个或更多个)可取代的氢，所述氢由如在此定义的一个或多个取代基替代。
本领域普通技术人员将理解化合物可以展示互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象、和/或光学异构现象。例如，某些披露的化合物可以包括一个或多个手性的中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映体及其混合物(如外消旋混合物)。因此，化合物和组合物可以作为单独的纯对映异构体或非对映异构体，或作为立体异构体混合物(包括外消旋混合物)提供。在某些实施例中，本文公开的化合物以基本上对映纯的形式合成或纯化为基本上对映纯的形式，例如至少85％对映体过量(e.e.)、90％对映体过量、95％对映体过量、97％对映体过量、98％对映体过量、99％对映体过量、或甚至大于99％对映体过量，例如呈基本上对映纯形式。本领域普通技术人员理解在包含一个或多个不对称中心的化合物中，考虑了对映异构体或非对映异构体中一者或两者，除非显示或描述了特定的对映异构体或非对映异构体。
作为另一个示例，某些公开的化合物可以存在若干种互变异构体形式，包括烯醇形式及其混合物。由于在说明书和权利要求内的各种化合物名称、化学式和化合物图可以仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构、或几何异构形式之一，本领域普通技术人员将理解，公开的化合物涵盖在此描述的化合物的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式、连同这些各种不同异构形式的混合物。在有限旋转(例如在酰胺键周围或两个直接附接的环(如吡唑基环和吡啶基环)之间)的情况下，阻转异构体也是可能的，并且也特别包括在本发明的化合物中。
在任何实施例中，存在于所述化合物中或者在所述化合物内的特定基团或部分中的任何或所有氢可以被氘或氚替代。因此，烷基的陈述包括含重氢的烷基，其中存在的从一个到最大数量的氢可以被氘替代。例如，乙基可以是C2H5或C2H5，其中从1至5个氢被氘替代，例如在C2DxH5-x中。
II.化合物
本文披露了化合物、前药、相应的盐和/或溶剂化物形式，以及使用这些化合物、前药和盐/溶剂化物形式治疗和/或预防CRS的方法。化合物可以是调节脾酪氨酸激酶(Syk)的化合物和/或可以是激酶抑制剂，例如Syk抑制剂。在一些实施例中，化合物是根据式I的嘧啶二胺
Figure BDA0003513425200000191
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。在一些实施例中，式I的化合物是Syk抑制剂。对于式I，Y选自CH2、NR24、O、S、S(O)和S(O)2。在一些实施例中，Y是O。
Z1和Z2各自独立地选自CH和N。在一些实施例中，Z1是CH。在一些实施例中，Z2是N。在某些实施例中，Z1是CH并且Z2是N。
R2选自任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的低级烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的低级环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C6-C14)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基、和任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基。在一些实施例中，R2是任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基。
R5选自卤代、氰基、硝基或三卤代甲基，例如三氟甲基。在一些实施例中，R5是卤代，并且可以是F。
每个R8独立地选自Ra、Rb、被一个或多个例如一个至四个相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb。在一些实施例中，至少一个，例如1、2、3、4或更多个R8是烷氧基并且可以是-O-(C1-6)烷基，例如作为甲氧基。
R17选自氢、卤素、氟、低级烷基和甲基，或者，可替代地，R17可以与R18一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成包含3至7个碳原子的螺环。在一些实施例中，R17是C1-6烷基，例如甲基。
R18选自氢、卤素、氟、低级烷基和甲基，或者，可替代地，R18可以与R17一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成包含3至7个碳原子的螺环。在一些实施例中，R18是C1-6烷基，例如甲基。
R19选自氢、低级烷基和甲基，或者，可替代地，R19可以与R20一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成包含3至7个碳原子的螺环。
R20选自氢、低级烷基和甲基，或者，可替代地，R20可以与R19一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成包含3至7个碳原子的螺环。在一些实施例中，R19和R20一起用于氧代基团。
每个Ra独立于其他地选自氢、低级烷基、低级环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、苯基、(C7-C16)芳基烷基、苄基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基。
每个Rb是合适的独立地选自以下的基团：＝O、-ORa、(C1-C3)卤代烷基氧基、＝S、-SRa、＝NRa、＝NORa、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRa、-[NRaC(O)]nRa、-[NHC(O)]nORa、-[NRaC(O)]nORa、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc。
每个Rc独立于其他地选自氨基保护基团和Ra，或者，可替代地，两个与相同氮原子键合的Rc与该氮原子一起形成5至8元杂环烷基或杂芳基，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的另外杂原子并且可以任选地被一个或多个例如一个至四个相同或不同的Ra基团取代。
氨基保护基团可以是适合作为胺部分的保护基团的任何保护基团。在一些实施例中，氨基保护基团是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。
R21、R22和R23各自彼此独立地选自氢和膦酰氧基烷基。
R24选自氢、低级烷基和膦酰氧基烷基。
每个m独立于其他地是从1到3的整数。
每个n独立于其他地是从0到3的整数。
在一些实施例中，R21、R22、R23和R24中的至少一个是膦酰氧基烷基，但在其他实施例中，R21、R22、R23和R24都不是膦酰氧基烷基。在某些实施例中，R21、R22、R23和R24中的每一个是氢。在其他某些实施例中，R21是膦酰氧基烷基，并且R22、R23和R24中的每一个是氢。
在一些实施例中，根据式I的化合物具有式II、III或IV
Figure BDA0003513425200000211
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药，其中Y、Z2、R2、R5、R8、R17、R18、R19、R20和R21，如果存在，如针对式I所定义。
在一些实施例中，式I-IV的膦酰氧基烷基部分是-CH2OP(＝O)(R31)2，其中每个R31独立地是-OH、-O-脂肪族，例如-O-烷基，或-O-M+，其中M+是带单个正电荷的反离子。
在一些实施例中，化合物具有式V
Figure BDA0003513425200000221
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药，其中R30是H或膦酰氧基烷基。在一些实施例中，R30是H，但在其他实施例中，R30是-CH2OP(＝O)(R31)2，其中每个R31独立地是-OH、-O-脂肪族，例如-O-烷基，或-O-M+，其中M+是带单个正电荷的反离子。
根据式I-XI中的一个或多个的示例性化合物包括：
Figure BDA0003513425200000222
FDA已批准
Figure BDA0003513425200000223
用于治疗对先前治疗反应不足的免疫性血小板减少症(ITP)成人患者的血小板减少症。
Figure BDA0003513425200000224
中的活性剂是磷玛替尼二钠六水合物，[6-[[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基-3-氧代吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二钠六水合物，
Figure BDA0003513425200000225
磷玛替尼的二钠六水合物(R788)[6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二氢盐，
Figure BDA0003513425200000231
磷玛替尼及其六水合二钠盐是活性代谢物6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(R406)的前药
Figure BDA0003513425200000232
R406是酶脾酪氨酸激酶(Syk)的抑制剂，它在激活Fc受体和B细胞受体(BCR)的信号传导中起关键作用。Syk参与与IgE(“FcεRI”)和/或IgG(“FcγRI”)的高亲和力Fc受体相关的信号转导途径(参见Valent等人,2002,Intl.J.Hematol.[国际血液学杂志]75(4):257-362供回顾)。生化数据证实2,4-嘧啶二胺化合物如R406至少部分通过阻断或抑制由FcεRI和/或FcγRI交联引发的一个或多个信号转导级联来发挥脱粒抑制作用(参见，例如，2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029(US 2007/0060603，现为美国专利号7,517,886)，国际申请序列号PCT/US 03/24087(WO2004/014382)，2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263(US2005/0234049)，和国际申请序列号PCT/US 2004/24716(WO/2005/016893)，其公开内容通过引用并入本文。
Braselmann等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验治疗学杂志]319(3):998-1008(2006年12月；2006年8月31日电子公开)证明R406是IgE和IgG介导的Fc受体信号传导激活的有效抑制剂(对于脱粒，EC50＝56-64nM)。R406抑制Syk底物接头的磷酸化，Syk底物接头的磷酸化激活肥大细胞中的T细胞和B细胞中的B细胞接头蛋白/SLP65。R406结合到Syk的ATP结合口袋并抑制其作为ATP竞争性抑制剂的激酶活性(K(i)＝30nM)。此外，R406阻断了Syk依赖性FcR介导的单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的激活以及BCR介导的B淋巴细胞激活。
如本文所用，“磷玛替尼的形式”是指磷玛替尼、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐水合物或其抑制Syk的代谢物。在一个实施例中，磷玛替尼的形式是磷玛替尼二钠六水合物(例如，
Figure BDA0003513425200000241
)。在另一个实施例中，磷玛替尼的形式是代谢物R406。
本文披露了通过施用磷玛替尼的形式(例如，磷玛替尼或其治疗上可接受的盐，例如，磷玛替尼二钠六水合物和R406)来阻断或改善疗法诱导的CRS的方法。发明人惊奇地发现，磷玛替尼的形式可以阻断或改善CRS毒性或与类固醇组合以减轻治疗性挽救治疗的毒性。磷玛替尼的形式有利地降低了由CRS引起的毒性，同时保持了免疫疗法/施用的细胞的功效。
有关根据式I-X的化合物的其他信息可以在美国专利号7,449,458和8,163,902中找到，它们的全部内容通过引用并入本文。
IV.包含本文披露的化合物的组合物
所披露的化合物可以是单独使用、以组合使用、和/或与至少一种第二治疗剂组合使用、或作为至少一种第二治疗剂的辅助而使用，并且进一步地该一种或多种化合物和该至少一种第二治疗剂(如果存在)可以与任何适合的对于形成向受试者施用的组合物有用的添加剂组合使用。添加剂可以包括在用于各种目的的药物组合物内，如用于稀释向受试者递送的组合物、用于促进配制的进行、用于向配制品提供有利的材料特性、用于促进递送装置分散、用于稳定配制品(例如抗氧化剂或缓冲液)、用于向配制品提供满意的或可口的味道或稠度等。典型的添加剂包括，举例但不限于：药学上可接受的赋形剂，包括载剂和/或佐剂，例如单、二和多糖，糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其组合；表面活性剂，例如山梨糖醇、二磷脂酰胆碱和卵磷脂；膨胀剂；缓冲液，例如磷酸盐和柠檬酸盐缓冲液；抗粘附剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如糖类(包括二糖，例如蔗糖和乳糖)、多糖(例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚(例如羟丙基纤维素)、明胶、合成的聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇)；包衣(例如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白玉蜀黍蛋白质和明胶)；释放助剂(例如肠溶包衣)；崩解剂(例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠)；填充剂(例如磷酸氢钙、植物脂和植物油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙和硬脂酸镁)；调味剂和甜味剂(例如薄荷、樱桃、茴香、桃、杏或甘草、覆盆子和香草；润滑剂(例如矿物质，例如滑石或二氧化硅，脂肪，例如植物硬脂、硬脂酸镁或硬脂酸)；防腐剂(例如抗氧化剂，例如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯和硒，氨基酸，例如半胱氨酸和蛋氨酸，柠檬酸和柠檬酸钠，对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；着色剂；压缩助剂；乳化剂；封装剂；胶质；造粒剂；及其组合。
V.治疗剂的组合
披露的化合物可以单独使用、与另一种披露的化合物组合使用和/或作为其他已建立疗法的辅助使用或与其他已建立的疗法组合使用。在另一方面，化合物可以与用于治疗CRS和/或其他疾病或病症的其他治疗剂组合使用。化合物和/或其他药剂可以同时、以任何顺序依次、通过相同的施用途径或不同的途径进行施用。
在一些实施例中，第二治疗剂是镇痛剂、抗生素、抗凝剂、抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、鸟苷酰环化酶C激动剂、肠促分泌素、抗病毒剂、抗癌剂、抗真菌剂、或其组合。在某些实施例中，第二治疗剂是抗炎剂、免疫抑制剂和/或可以是类固醇。
抗炎剂可以是类固醇，例如布地奈德，或非类固醇抗炎剂。在某些实施例中，非类固醇抗炎剂选自氨基水杨酸盐(例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、和巴柳氮)、环氧合酶抑制剂(COX-2抑制剂，如罗非考昔、塞来昔布)、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁或其组合。
在一些实施例中，免疫抑制剂是巯基嘌呤；皮质类固醇，例如地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲基泼尼松龙和泼尼松龙；烷化剂，例如环磷酰胺；钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素、西罗莫司和他克莫司；肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸酯、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤；以及设计为抑制细胞免疫同时保持接受者体液免疫应答完整的药剂，包括各种抗体(例如，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗T细胞抗体(OKT3))和辐射；或其组合。在一个实施例中，抗体是英利昔单抗。硫唑嘌呤目前可SalixPharmaceuticals,Inc.[萨利克斯制药公司]以商品名Azasan获得；巯基嘌呤目前可从GatePharmaceuticals,Inc.[盖特制药公司]以商品名Purinethol获得；泼尼松和泼尼松龙目前可从Roxane Laboratories,Inc.[罗克珊实验室公司]获得；甲基泼尼松龙目前可从Pfizer[辉瑞公司]获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前可从Wyeth-Ayerst[惠氏-艾尔斯特公司]以商品名Rapamune获得；他克莫司目前可从Fujisawa[藤泽公司]以商品名Prograf获得；环孢霉素目前可从Novartis[诺华公司]以商品名Sandimmune和从Abbott[雅培公司]以商品名Gengraf获得；IMPDH抑制剂如吗替麦考酚酯和霉酚酸目前可从Roche[罗氏公司]以商品名Cellcept和从Novartis[诺华公司]以商品名Myfortic获得；硫唑嘌呤目前可从GlaxoSmith Kline[葛兰素史克公司]以商品名Imuran获得；并且抗体目前可从Ortho Biotech[奥拓生物科技公司]以商品名Orthoclone，从Novartis[诺华公司]以商品名Simulect(巴利昔单抗)和Roche[罗氏公司]以商品名Zenapax(达克珠单抗)获得。
在某些实施例中，第二治疗剂是或包含类固醇，例如皮质类固醇，包括但不限于糖皮质激素和/或盐皮质激素。适合与披露的化合物组合使用的类固醇包括合成的和非合成的糖皮质激素。适用于披露的方法的示例性类固醇，例如糖皮质激素，包括但不限于阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松(例如二丙酸倍氯米松)、倍他米松(例如17-戊酸倍他米松、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松)、布地奈德、氯倍他索(例如丙酸氯倍他索)、氯倍他松、氯可托龙(例如戊酸氯可托龙)、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去氯地塞米松、地塞米松(例如21-磷酸地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松磷酸钠)、双氟拉松(例如二乙酸双氟拉松)、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可松、氟二氯松、氟氢可的松(例如乙酸氟氢可的松)、氟米松(例如新戊酸氟米松)、氟尼缩松、氟轻松(例如醋酸氟轻松)、氟新诺龙酯、氟可丁、氟可龙、氟米龙(例如乙酸氟米龙)、氟培龙(例如乙酸氟培龙)、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、氟替卡松(例如丙酸氟替卡松)、福莫可他、氯氟舒松、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松(例如21-丁酸氢化可的松、醋丙氢化可的松、醋酸氢化可的松、丙丁氢化可的松、丁酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、丙丁酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松)、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙(醋丙甲基泼尼松龙、乙酸甲基泼尼松龙、半琥珀酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠)、莫米松(例如糠酸莫米松)、帕拉米松(例如乙酸帕拉米松)、泼尼卡酯、泼尼松龙(例如25-二乙氨基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、21-半琥珀酸泼尼松龙、乙酸泼尼松龙；法呢酸泼尼松龙、半琥珀酸泼尼松龙、泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)、间磺基苯甲酸泼尼松龙、司替泼尼松龙、丁乙酸泼尼松龙、四氢邻苯二甲酸泼尼松龙)、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安奈德(例如丙曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、21-棕榈酸曲安奈德(triamcinolone acetonide 21-palmitate)、二乙酸曲安奈德(triamcinolonediacetate))、或其任何组合。有关类固醇及其盐的其他信息例如可在Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学],A.Osol编辑,Mack Pub.Co.[马克出版公司],伊斯顿(Easton),宾夕法尼亚州(第16版1980)中找到。
在一些示例中，类固醇是糖皮质激素，并且可以选自可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松或其组合。在一个具体示例中，类固醇是或包含泼尼松。在另一个具体示例中，类固醇是或包含地塞米松。
VI.配制和施用
包含一种或多种披露的化合物(包括其盐、溶剂化物、N-氧化物和/或前药)的药物组合物可以通过常规混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、封装、包埋或冻干过程来制造。可以使用一种或多种生理学上可接受的赋形剂、稀释剂、载剂、佐剂或助剂以常规方式配制这些组合物，以提供药学上可使用的制剂。本领域已知多种合适的药物组合物。参见如Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第I卷和第II卷.(第22版,University of the Sciences[科学大学],费城)。
披露的一种或多种化合物或其前药能够以药物组合物本身，或以溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐的形式进行配制。典型地，此类盐比对应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是也可以形成比对应的游离酸和碱具有更低的溶解度的盐。
包含一种或多种披露的化合物的药物组合物可以采取几乎任何适于施用的模式，包括例如局部、眼部、口服、经颊、全身、鼻内、注射(如腹腔内或静脉内)、透皮、直肠、阴道、舌下、尿道(例如，尿道栓剂)等，或采取适合通过吸入或吹入施用的形式。在某些实施例中，施用方式是口服或注射。
系统性配制品包括为通过注射(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用而设计的那些，连同为经皮、穿粘膜、口服或肺部施用而设计的那些。
有用的可注射的制剂包括水性或油性媒剂中的一种或多种活性化合物的无菌悬浮液、溶液或乳液。这些组合物还可以包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的这些配制品能以单位剂型存在，例如，在安瓿瓶或在多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。
可替代地，在使用之前，可注射的配制品能以用于与适合的媒剂复水的粉末形式提供，所述媒剂包括但不限于无菌的、热原自由水、缓冲剂、葡萄糖溶液等。为此，所述一种或多种披露的化合物可以通过任何本领域已知的技术(例如冷冻干燥)来干燥，并且在使用之前进行复水。
对于穿粘膜给予，在该配制品中使用适合有待渗透的障碍的渗透剂。此类渗透剂是本领域已知的。
对于口服施用，药物组合物可以采取以下形式：例如通过常规手段用药学上可接受的赋形剂(例如结合剂(例如预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；和/或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠))制备的锭剂、片剂或胶囊。这些片剂可以通过本领域中熟知的方法例如用糖、膜或肠溶包衣来包衣。
此外，含有作为活性成分的一种或多种披露的化合物或其溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐或其一种或多种前药的呈适合口服使用的形式的药物组合物还可以包括，例如，糖锭剂、锭剂、水性的或油性的悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，此类组合物可以包含一种或多种选自下组的药剂，该组由以下各项组成：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂包含与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分(包括前药)，这些赋形剂适合片剂的制造。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；结合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂可以是未包衣的或者通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持久的作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术进行涂覆以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。片剂也可以是薄膜包衣的，薄膜包衣可以包括聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉、氧化铁黄和氧化铁红中的一种或多种。
用于口服施用的液体制剂可以采取以下形式：例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液，或它们可以作为一种在使用前用水或其他适合的媒剂进行化合的干燥产品而存在。此类液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂(例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒剂(例如杏仁油、油酯类、乙醇、cremophoreTM或分馏植物油)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸))来制备。这些制剂还可以酌情包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂以及甜味剂。
如所熟知的，用于口服施用的制剂可以进行适合地配制以给出披露的化合物的受控释放。
对于口腔含化施用，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于局部施用，披露的一种或多种化合物(包括其溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐和/或一种或多种前药)可以配制为如本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。
对于直肠和阴道给予途径来说，该一种或多种活性化合物可以配制为包含常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用于滞留型灌肠剂)栓剂或软膏。
对于鼻内施用或通过吸入或吹入施用，披露的一种或多种化合物、溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药可以使用适合的推进剂从加压包装或雾化器中以喷雾剂的形式便利地被递送，所述推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他适合的气体。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可以配制用于在一个吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如包括明胶的胶囊和药筒)，这些胶囊或药筒包含该化合物和一种适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
药物组合物可以呈无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
根据本发明，披露的一种或多种化合物、其溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药的形式也可以通过多种吸入装置中的任何一种和本领域已知的方法来递送，包括例如：美国专利号6,241,969；美国专利号6,060,069；美国专利号6,238,647；美国专利号6,335,316；美国专利号5,364,838；美国专利号5,672,581；WO 96/32149；WO95/24183；美国专利号5,654,007；美国专利号5,404,871；美国专利号5,672,581；美国专利号5,743,250；美国专利号5,419,315；美国专利号5,558,085；WO 98/33480；美国专利号5,364,833；美国专利号5,320,094；美国专利号5,780,014；美国专利号5,658,878；5,518,998；5,506,203；美国专利号5,661,130；美国专利号5,655,523；美国专利号5,645,051；美国专利号5,622,166；美国专利号5,577,497；美国专利号5,492,112；美国专利号5,327,883；美国专利号5,277,195；美国公开号20010041190；美国公开号20020006901；和美国公开号20020034477。
可用于施用一种或多种活性化合物的形式的装置包括本领域公知的装置，例如，计量吸入器、液体雾化器、干粉吸入器、喷雾器、热蒸发器等。其他用于给予具体的2,4-嘧啶二胺化合物的适合的技术包括电流体雾化器。
此外，吸入装置优选从易于使用、体积小到便于携带、能够提供多个剂量、耐用的意义上说的实用型。市售吸入装置的一些具体示例是Turbohaler(Astra,威明顿市,特拉华州)、Rotahaler(Glaxo[葛兰素公司],Research Triangle Park[三角研究园],北卡罗来纳州)、Diskus(Glaxo[葛兰素公司],Research Triangle Park[三角研究园],北卡罗来纳州)、Ultravent雾化器(Mallinckrodt[马林克罗制药公司])、Acorn II雾化器(MarquestMedical Products[玛奎斯特医疗产品公司],托托瓦市,新泽西州)Ventolin计量吸入器(Glaxo[葛兰素公司],Research Triangle Park[三角研究园],北卡罗来纳州)等。在一个实施例中，披露的一种或多种化合物、其溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药可以通过干粉吸入器或喷雾器递送。
如本领域技术人员将认识到的，披露的一种或多种化合物、其溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药的形式的配制品、递送的配制品的量以及单剂量的施用持续时间取决于所使用的吸入装置的类型以及其他因素。对于一些气雾剂递送系统，例如雾化器，施用频率和系统被激活的时间长度将主要取决于披露的一种或多种化合物在气雾剂中的浓度。例如，可以在雾化器溶液中更高浓度的披露的一种或多种化合物时使用更短的施用时间。在一些实施例中，诸如计量吸入器之类的装置可以产生更高的气溶胶浓度，并且可以操作更短的时间来递送所希望量的活性化合物。诸如干粉吸入器之类的装置递送活性剂，直到从装置中排出给负载的药剂。在这种类型的吸入器中，披露的一种或多种化合物、其溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药在给定量的粉末中的量决定了在单次施用中递送的剂量。选择披露的一种或多种化合物的配制品以在所选吸入装置中产生所希望的粒度。
用于从干粉吸入器施用的披露的化合物(例如磷玛替尼的形式)的配制品通常可以包括含有披露的一种或多种化合物的细碎干粉，但该粉末还可以包括膨胀剂、缓冲剂、载剂、赋形剂、另一种添加剂等。添加剂可包含在干粉配制品中，例如，以根据需要稀释粉末以从特定粉末吸入器递送，以促进配制品的加工，为配制品提供有利的粉末性质，以促进粉末从吸入装置分散，以稳定配制品(例如抗氧化剂或缓冲剂)，为配制品提供味道等。典型的添加剂包括单糖、二糖和多糖；糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其组合；表面活性剂，例如山梨糖醇、二磷脂酰胆碱或卵磷脂；等。
本发明的方法可以药物组合物进行，所述药物组合物包括适合通过吸入施用的披露的一种或多种化合物(例如磷玛替尼的形式)。例如，干粉配制品可以使用常规技术以多种方式制备，例如在上述任何出版物中描述的并且通过引用明确地并入本文的常规技术，以及例如Baker等人的美国专利号5,700,904，其全部披露内容通过引用明确并入本文。可以通过微粉化、研磨等制备适合于在下呼吸道中最大沉积的尺寸范围内的颗粒。并且液体配制品可以通过将化合物溶解在合适的溶剂(例如水，在合适的pH下，包括缓冲剂或其他赋形剂)中来制备。
适用于使用市售鼻腔喷雾装置进行鼻内施用的水性悬浮液配制品的具体示例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5 20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1 0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(
Figure BDA0003513425200000321
80；0.5 5mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1 15mg/ml)；苯乙醇(1 4mg/ml)；和葡萄糖(20 50mg/ml)。最终悬浮液的pH可以调节至从约pH 5至pH 7的范围，典型的pH是约5.5的pH。
适合于经由吸入施用化合物的水性悬浮液的另一具体示例含有20mg/mL化合物或前药、1％(v/v)聚山梨醇酯80(
Figure BDA0003513425200000322
80)、50mM柠檬酸和/或0.9％氯化钠。
对于眼部施用，该一种或多种活性化合物或一种或多种前药可以配制成适合于向眼睛施用的溶液、乳液、悬浮液等。适合于向眼睛施用化合物的各种媒剂是本领域已知的。具体的非限制性示例在描述于以下中：美国专利号6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851，将其通过引用并入本文。
对于延长递送，披露的一种或多种化合物可以配制成用于通过植入或肌内注射施用的贮库制剂。该活性成分可以与适合的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶的衍生物，例如被配制成微溶的盐。可替代地，可以使用制造为缓慢释放披露的一种或多种化合物用于经皮吸收的粘着盘或贴片的透皮递送系统。为此，渗透促进剂可以用于促进一种或多种活性化合物的透皮渗透。合适的透皮贴剂描述于例如美国专利号5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475，将其通过引用并入本文。
可替代地，可以采用其他药物递送系统。脂质体和乳剂是可以用于递送一种或多种活性化合物或一种或多种前药的递送运载体的熟知的示例。还可以采用某些有机溶剂(如二甲亚砜(DMSO))，尽管通常是以更大的毒性为代价。在一些实施例中，作为活性成分的披露的一种或多种化合物或其溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐或一种或多种前药以片剂的形式口服施用，例如可以施用作为
Figure BDA0003513425200000331
的磷玛替尼的形式。
如果需要，药物组合物可以呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以包括含有一种或多种活性化合物的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。
VII.剂量
披露的一种或多种化合物或其组合物通常以有效达到期望结果的量使用，例如以有效治疗或预防CRS的量使用。一种或多种化合物或其组合物可以在治疗上进行施用以实现治疗益处和/或在预防上进行施用以实现预防益处。治疗益处意指潜在CRS的根除或缓解和/或与CRS相关的一种或多种症状的根除或缓解，这样使得尽管该患者可能仍被CRS所折磨，但是该患者在感觉或病症上报告减轻。在一些实施例中，治疗改善和/或成功治疗的指标可以包括预防受试者以CRS分级量表上的相关得分表现出一种或多种症状，例如预防受试者表现出2级或更高级别的CRS。另外地或可替代地，治疗改善和/或成功治疗的指标可以是如本文所讨论的分级量表上分级或严重程度的变化，例如从4分到3分或更低分的变化，或从3分到2或1分的变化。预防性益处可以通过基本上预防CRS发展来实现，例如预防任何症状的发作，或预防一种或多种症状进展到1级以上。在一些实施例中，预防性益处可以意味着预防受试者表现出2级或更高级别的一种或多种症状。
如本领域普通技术人员所知，一种或多种化合物的优选剂量可以取决于各种因素，包括正被治疗的患者或受试者的年龄、体重、总体健康、和病症的严重程度。当通过吸入施用时，剂量也可能需要调整以适应个体的性别和/或个体的肺容量。也可以调整剂量以适应患有多于一种病症的个体或具有影响肺容量和正常呼吸能力的另外的病症(例如肺气肿、支气管炎、肺炎和呼吸道感染)的个体。所披露的一种或多种化合物或其组合物的剂量和施用频率还将取决于所述一种或多种化合物是否配制用于治疗CRS的急性发作或用于CRS的预防性治疗。本领域人员或普通技术人员将能够针对具体个体确定最佳剂量。
披露的一种或多种化合物或其组合物可以在可诱导CRS的疗法之前、期间和/或之后施用。在一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物在可诱导CRS的疗法开始前48小时内施用，例如在疗法的24、12、6、4或2小时内施用。在另一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物可以在疗法过程中施用。在另一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物可以在疗法完成后立即施用或在疗法完成后不久施用(例如，在疗法完成后24、48、72或96小时或1周内)。在另一个实施例中，披露的一种或多种化合物或其组合物可以在由疗法之前、期间或之后组成的两个或更多个时间段内施用。
对于预防性给药，披露的一种或多种化合物或其组合物可以施用给有发生CRS风险的患者或受试者。例如，一种或多种化合物或其组合物可以在开始可能引起CRS的治疗之前、基本上与这种治疗开始同时或在开始治疗之后施用给受试者。一种或多种化合物或其组合物也可以预防性地施用给个体，该个体可能用已在其他个体中引起CRS的治疗重复治疗，即使该受试者先前没有发生CRS。
可以最初从体外测定中估计有效剂量。例如，可以配制用于受试者的初始剂量以实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的IC50或EC50的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑特定化合物的生物利用度，可以计算剂量以实现这样的循环血液或血清浓度。Fingl和Woodbury，“General Principles”[一般原则]，在：Goodman和Gilman的ThePharmaceutical Basis of Therapeutics[药物治疗基础]，第1章，第1-46页，PergamonPress[培格曼出版社]，以及其中引用的参考文献，提供了关于有效剂量的另外的指导。
在一些实施例中，所公开的化合物具有从大于0至20μM(如从大于0至10μM、从大于0至5μM、从大于0至1μM、从大于0至0.5μM、或从大于0至0.1μM)的EC50。
初始剂量也可以从体内数据估计，例如动物模型，包括小鼠和非人类灵长类动物模型。CRS动物模型是本领域普通技术人员已知的，并且可以在以下中找到另外的信息：Norelli,M.,Camisa,B.,Barbiera,G.等人Monocyte-derived IL-1and IL-6aredifferentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity dueto CAR T cells[由于CAR T细胞，对于细胞因子释放综合征和神经毒性而言差别性地要求单核细胞衍生的IL-1和IL-6].Nat Med.[自然医学]2018；24:739-748,和Giavridis,T.,van der Stegen,S.J.C.,Eyquem,J.,Hamieh,M.,Piersigilli,A.,和Sadelain,M.CAR Tcell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abatedby IL-1blockade[CAR T细胞诱导的细胞因子释放综合征由巨噬细胞介导并通过IL-1阻断而减轻].Nat Med.[自然医学]2018；24:731-738
披露的化合物的剂量通常在从约大于0mg/kg/天(例如0.0001mg/kg/天或0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天)至高达至少约1000mg/kg/天(例如高达100mg/kg/天)的范围内，但可以更高或更低，除了其他因素之外，这取决于化合物的活性、其生物利用度、施用方式和本文中讨论的各种因素。更典型地，该剂量(或有效量)可以在至少每天一次给予的从约0.0025mg/kg至约1mg/kg的范围内，如从0.01mg/kg至约0.5mg/kg、或从约0.05mg/kg至约0.15mg/kg。总日剂量典型地在每天从约0.1mg/kg至约5mg/kg或至约20mg/kg的范围内，如每天从0.5mg/kg至约10mg/kg或从每天约0.7mg/kg至约2.5mg/kg。除了其他因素之外，剂量可以更高或更低，取决于化合物的活性、其生物利用度、施用方式以及以上讨论的各种因素。
可以针对个体调整剂量和剂量间隔以提供一种或多种化合物的足以实现和/或维持所希望的治疗或预防效果的血浆水平。例如，化合物可以每天一次、每天多次、每周一次、每周多次(例如每隔一天)、每月一次、每月多次或每年一次施用，除其他事物以外，这取决于施用方式、正被治疗的具体适应症、以及处方医师的判断。无需过度的实验，本领域普通技术人员能够最优化有效的局部剂量。在一些实施例中，待施用的组合物中的披露的化合物的量，或本文披露的方法中待施用的化合物的量是次优剂量。如在此使用，次优剂量是在单一疗法或标准护理联合疗法中通常用于单次施用给患者的剂量。
包含一种或多种披露的化合物的组合物典型地包含从大于0至高达99％的化合物、或多种化合物、和/或其他治疗剂(按总重量百分比)。更典型地，包含一种或多种披露的化合物的组合物包含从约1至约20总重量百分比的化合物和其他治疗剂，以及从约80至约99重量百分比的药学上可接受的添加剂。
典型的每日施用可以在100-300mg/天的范围内，例如100、150、200、250或300mg/天。施用可以是每天一次或两次或更多次，例如，100或150mg BID。因此，包含本文披露的化合物的药物剂型可以包含50-300mg的披露的化合物，例如50、100、150、200、250、300mg的披露的化合物。在一个非限制性实施例中，剂量是100mg的披露的化合物，例如片剂形式的磷玛替尼(例如，
Figure BDA0003513425200000361
)的形式。在另一个非限制性实施例中，剂量是150mg的披露的化合物，例如片剂形式的磷玛替尼(例如，
Figure BDA0003513425200000362
)的形式。
在一个实施例中，本发明的方法通过开始以100mg每天两次在有或没有食物的情况下口服施用披露的化合物(例如磷玛替尼的形式(例如，
Figure BDA0003513425200000363
))来进行。4周后，根据需要将施用增加到150mg，每天两次，以达到至少50x 109/L的血小板计数，以减少出血风险。
优选地，一种或多种化合物或其组合物将提供治疗或预防益处而不引起实质的毒性。化合物的毒性可以使用标准制药程序进行确定。在毒性和治疗(或预防)作用之间的剂量比率是治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。
VIII.实例
实例1
N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物3)
Figure BDA0003513425200000371
将N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(1，1.0g，2.12mmol)、Cs2CO3(1.0g，3.07mmol)和二-叔-丁基氯甲基磷酸酯(2，0.67g，2.59mmol)在丙酮(20mL)中在氮气氛下于室温搅拌。通过LC/MS监测反应进程。粗反应混合物显示除了起始材料(化合物1)外的三个具有接近的保留时间的产物峰，M++H 693(次要-1)、693(主要；3)和477(次要-2)。将内容物搅拌4天(70％消耗)后，将反应混合物浓缩并用水稀释。过滤收集生成的淡黄色沉淀并干燥。粗固体通过硅胶(用10％NEt3/CH2Cl2预处理，然后用己烷洗脱)柱色谱通过用70％EtOAc/己烷-100％EtOAc)梯度洗脱纯化。收集并浓缩含有化合物1和M++H693的级分。以与前述类似的方式，但通过用30％-50％-75％-100％EtOAc/己烷洗脱，对得到的粗制白色固体进行再纯化。M++H 693的主要产物峰被收集为白色固体(270mg，18％)并表征为N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物3)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.21(s,1H),9.17(s,1H),8.16(d,1H,J＝2.6Hz),7.76(d,1H,J＝8.5Hz),7.44(d,1H,J＝8.5Hz),7.02(s,2H),5.78(d,1H,J3 PH＝6.1Hz),3.64(s,6H),3.58(s,3H),1.45(s,6H),1.33(s,9H)。LCMS：保留时间：14.70min；纯度：95％；MS(m/e)：693(MH+)。31P NMR(DMSO-d6):-11.36.
N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物4)
在5分钟内在0℃在氮气氛下将三氟乙酸(1.5mL)以纯溶液形式逐滴加入溶于CH2Cl2(10mL)中的N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物3，120mg，0.173mmol)。将内容物搅拌1.5小时。通过LC/MS监测反应混合物的进程。起始材料完全消耗后，浓缩反应混合物，干燥并与醚研磨。倾析醚层并干燥以提供粗固体。粗品的LC/MS分析显示三个峰，M++H 581、471和501。通过制备型HPLC色谱纯化收集对应于M++H 581的峰。将级分冻干并干燥以提供53mg(52％)灰白色蓬松固体并且特征为N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物4)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.21(br s,2H),8.16(d,1H,J＝2.6Hz),7.93(d,1H,J＝8.5Hz),7.39(d,1H,J＝8.5Hz),7.05(s,2H),5.79(d,1H,J3 PH＝6.6Hz),3.67(s,6H),3.59(s,3H),1.44(s,6H)。LCMS：保留时间：8.52min；纯度：95％；MS(m/e)：581(MH+)。31P NMR(DMSO-d6):-2.17。
前药化合物4的替代合成
下面提供了合成前药化合物4的替代方法，该方法减轻了对柱色谱法和HPLC纯化的需要。
N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物3)的合成
Figure BDA0003513425200000391
将N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物1，19.73g，41.97mmol)、Cs2CO3(15.04g，46.16mmol)和二-叔-丁基氯甲基磷酸酯(13.0g，50.38mmol)在DMF(100mL)中在室温在氮气氛下搅拌。通过过程中LC/MS监测反应进程。粗反应混合物显示除了起始材料(化合物1)外的两个具有接近的保留时间的产物峰(比例1:6.5)，M++H 693(次要)和693(主要)。随着反应的进行，最初的黄色反应混合物变成橄榄绿色。如下进行后处理
1).将内容物搅拌30小时(92％消耗)后，将反应混合物倒入冰水(400mL)中并通过添加盐水溶液(200mL)搅拌内容物。过滤形成的细黄褐色固体，用水洗涤并干燥过夜。
2).将固体(35g)溶解在MTBE(500mL)中并用水(400mL)洗涤。用MTBE(2X 350mL)萃取水层直到TLC上不存在UV。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并倾析。
注意：步骤2可以直接进行，但是，DMF提取回溶液中会导致结晶步骤困难。
3).将深红色澄清溶液用10g活性炭处理，加热至沸腾并过滤。
4).通过正常加热将深红色澄清溶液浓缩至其体积400mL并留下用于结晶。过滤结晶为颗粒的固体，将颗粒粉碎成粉末，用MTBE(400mL)洗涤并在高真空下干燥。母液的后处理参见步骤7。固体重量：17g；纯度：90％(化合物3)、6.26％(化合物1)、1.8％(次要M+693)。
5).在此阶段，将固体加入500ml乙醚中并加热至沸腾。冷却并过滤以除去不溶解的材料。浓缩滤液。
6).将上述浓缩物在MTBE(300mL)中结晶。过滤形成的白色固体，用MTBE(100mL)洗涤并在高真空下干燥以提供所希望的N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物3)，纯度为97％。1H NMR(DMSO-d6):δ9.21(s,1H),9.17(s,1H),8.16(d,1H,J＝2.6Hz),7.76(d,1H,J＝8.5Hz),7.44(d,1H,J＝8.5Hz),7.02(s,2H),5.78(d,1H,J3 PH＝6.1Hz),3.64(s,6H),3.58(s,3H),1.45(s,6H),1.33(s,9H)。LCMS：保留时间：14.70min；纯度：95％；MS(m/e)：693(MH+)。31P NMR(DMSO-d6):-11.36.固体重量：15.64g(产率：55％)；纯度：97％(R935787)，3％(化合物1)。
7).浓缩母液，重复步骤5和6，得到化合物3。
N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物4)的合成
将溶解在AcOH:H20(225mL,4:1)中的N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物3)(15.0g，21.67mmol)在65℃(油浴温度)加热。通过过程中LC/MS监测反应进程。加热1小时后反应混合物转变为淡褐色白色固体。此时大部分化合物3转化为单去叔丁基产物。加热3小时后，观察到SM消耗和中间体(单去叔丁基化)完全转化为产物。
将反应混合物冷却，倒入冰水(200mL)中，搅拌20分钟并过滤。将澄清的白色滤饼依次用水(600ml)和丙酮(200mL)洗涤，干燥2小时，然后在干燥器中用P2O5在高真空下干燥。固体重量：12.70g；纯度：97％(化合物3)和3％(化合物1)1H NMR表明存在乙酸(1:1)
为了除去乙酸，将固体溶于乙腈(300mL)中并通过旋转蒸发真空浓缩。用乙腈和甲苯(3X 300mL)将该过程重复2次。获得的固体在50℃高真空下干燥。
最后，将固体置于丙酮(400mL)中，过滤并干燥，得到N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物4)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.21(br s,2H),8.16(d,1H,J＝2.6Hz),7.93(d,1H,J＝8.5Hz),7.39(d,1H,J＝8.5Hz),7.05(s,2H),5.79(d,1H,J3 PH＝6.6Hz),3.67(s,6H),3.59(s,3H),1.44(s,6H)。LCMS：保留时间：8.52min；纯度：95％；MS(m/e)：581(MH+)。31P NMR(DMSO-d6):-2.17。
N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺单钙盐(化合物6)的合成
Figure BDA0003513425200000411
在室温下将NaHCO3(0.17g，2.02mmol)水溶液(10mL)滴加到N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(0.5g，0.86mmol)在水(5mL)中的悬浮液中同时搅拌内容物。形成的澄清溶液在室温下以逐滴方式用水性(10mL)CaCl2(0.11g在10mL水中，0.99mmol)处理。该添加导致从反应混合物中沉淀出白色固体。添加完成后，将内容物搅拌30分钟，过滤，用水(40mL)洗涤并干燥。将澄清的白色固体溶于水(30mL)中并在搅拌板上加热至沸腾。将溶液冷却、过滤并干燥。收集白色固体并在高真空下在80℃下进一步干燥32小时以提供0.41g(83％)N4-(2,2-二甲基-4-[(二氢膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺单钙盐(化合物6)。
前药化合物8的合成
Figure BDA0003513425200000421
将N4-(2,2-二甲基-4-[(二叔丁基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(如上所述制备)(0.2g，0.29mmol)添加到MeOH(5mL)和Et2O(5mL)的混合物中。在室温搅拌内容物的同时一次性添加2N水性NaOH(0.023g，0.58mmol)。通过LC/MS监测反应进程。搅拌8小时后，将沉淀的固体过滤并干燥，得到N4-(2,2-二甲基-4-甲氧基甲基-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺(化合物8)，呈白色固体(0.11g，74％)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.47(s,1H),9.15(s,1H),8.16(d,1H,J＝3.8Hz),7.87(d,1H,J＝8.5Hz),7.37(d,1H,J＝8.5Hz),7.03(s,2H),5.40(s,2H),3.66(s,6H),3.59(s,3H),3.27(s,3H),1.44(s,6H)。LCMS：保留时间：12.88min；纯度：92％；MS(m/e)：515(MH+)。
实例5
CRS治疗中化合物有效性的体外测试
材料
1.人PBMC细胞(PPA研究组，目录号15-00021)
2.RPMI培养基10％FBS
3.GMCSF(派普泰克公司(Peprotech)，目录号300-03)和IL4(派普泰克公司(Peprotech)，目录号200-04)
4.白色透明瓶96孔板(费希尔公司(Fisher)，目录号07-200-587，康宁公司(Corning)#3903)
5.人IL-2DuoSet ELISA(R&D系统公司(R&D Systems)，目录号DY202)
6.人IL-6DuoSet ELISA(R&D系统公司(R&D Systems)，目录号DY206)
7.Cell Titer Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)，目录号G7573)
8.Dynabeads人T-激活剂CD3/CD28(费希尔公司，目录号111.61D)
9.抗人CD3(BD生物科学公司(BD Biosciences)，目录号555336)
10.CD28、克隆CD28.2(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter Inc.)目录号IM1376)
11.重组人IL-2蛋白(R&D系统公司，目录号202-IL-500)
DC的分化：
将从供应商处获得的人PBMC细胞(4亿)转移到三个含有16ml RPMI培养基(10％FBS)的T-175烧瓶中，并在37℃孵育2小时。
2小时后，去除漂浮的PBL，并用10ml培养基冲洗细胞两次。保存PBL和培养基用于T细胞扩增。添加16ml含有GMCSF(100ng/ml)和IL4(20ng/ml)的新鲜RPMI培养基(10％FBS)，并将烧瓶保持在37℃培养箱中。
3天后，将新鲜的GMCSF(100ng/ml)和IL4(20ng/ml)添加到烧瓶中并继续孵育。
T细胞的扩增：
1.用具有1ug/ml抗CD3(16ul的1mg/ml储液)和5ug/ml抗cd28(400ul的200ug/ml储液)的16ml PBS涂覆T-175烧瓶约2小时。
2.旋转沉降并将2xE8 PBL重新悬浮到具有60μl IL2的60ml RPMI培养基(10％FBS)中。
3.从烧瓶中吸出涂覆溶液并将细胞添加到刺激烧瓶中。
4. 3天后敲击刺激烧瓶以去除粘在烧瓶底部的任何细胞。将新的T-175以1xE6个细胞/ml重新接种到具有60μl IL2的60ml培养基中。
CRS测定：
1. 4天后，通过旋转沉降(1000rpm/10min)收获树突状细胞并吸出培养基。将细胞重新悬浮在新鲜的RPMI培养基(10％FBS)中，并将细胞(25K/孔，50μl)置于白色透明底部96孔板上。
2.每孔将100μl含有2X浓缩测试化合物的RPMI培养基添加到上述细胞培养基中(最终浓度变为1X)，并将板在37℃预孵育1小时。
3.化合物预孵育1小时后，每孔添加50μl T细胞(1.7k/孔)和CD3/CD28珠(1.7k/孔)。将板在37℃孵育过夜。
4.从每个孔中收集80μl上清液用于IL6 ELISA，并从每个孔中收集80μl上清液用于IL2 ELISA。根据R&D系统公司的说明进行ELISA。向剩余的40μl/孔的细胞培养板中添加25μl Cell Titer Glo试剂，在摇床上孵育1-2分钟并读取板的发光强度以确定化合物的细胞毒性。
Figure BDA0003513425200000441
NB：IL-6主要由被T细胞激活的树突状细胞产生，IL-2仅由激活的T细胞产生。
鉴于可以应用本发明所公开的原理的许多可能的实施例，应当认识到，所示出的实施例仅是本发明的优选实例，而不应被认为是限制本发明的范围。相反地，本发明的范围由所附权利要求限定。因此，我们声称本发明的全部落入这些权利要求的范围和精神范围之内。

Claims (20)

1.一种治疗和/或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法，该方法包括向经历CRS或有发生CRS的风险的受试者施用有效量的根据式I的化合物
Figure FDA0003513425190000011
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药，其中：
Y选自CH2、NR24、O、S、S(O)和S(O)2；
Z1和Z2各自独立地选自CH和N；
R2选自任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的低级烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的低级环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的环己基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的3-8元杂环烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的(C6-C14)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的苯基、和任选地被一个或多个相同或不同的R8基团取代的5-15元杂芳基；
R5选自卤代、氰基、硝基或三卤代甲基；
每个R8独立地选自Ra、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的Ra、被一个或多个相同或不同的Ra或Rb取代的-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；
R17选自氢、卤素或低级烷基；
R18选自氢、卤素、低级烷基；
或者，可替代地，R18可以与R17一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成包含3至7个碳原子的螺环；
R19选自氢或低级烷基；
R20选自氢或低级烷基；
或者，可替代地，R20可以与R19一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成包含3至7个碳原子的螺环；
每个Ra独立于其他地选自氢、低级烷基、低级环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C6-C10)芳基、苯基、(C7-C16)芳基烷基、苄基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-11元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烷基；每个Rb独立地选自＝O、-ORa、(C1-C3)卤代烷基氧基、＝S、-SRa、＝NRa、＝NORa、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRa、-[NRaC(O)]nRa、-[NHC(O)]nORa、-[NRaC(O)]nORa、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc或-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
每个Rc独立于其他地选自Ra或氨基保护基团，该氨基保护基团选自以下：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和经取代的三苯甲基基团、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基或硝基-藜芦基氧基羰基；
或者，可替代地，两个与相同氮原子键合的Rc与该氮原子一起形成5至8元杂环烷基或杂芳基，该5至8元杂环烷基或杂芳基可以任选地包括一个或多个相同或不同的另外杂原子并且可以任选地被一个或多个相同或不同的Ra基团取代；
R21、R22和R23各自彼此独立地选自氢或膦酰氧基烷基；
R24选自氢、低级烷基或膦酰氧基烷基；
每个m独立于其他地是从1到3的整数；并且
每个n独立于其他地是从0到3的整数。
2.如权利要求1所述的方法，其中R21、R22、R23和R24中的至少一个是膦酰氧基烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R21、R22、R23和R24中的至少一个是氢。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R21是膦酰氧基烷基，并且R22、R23和R24是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该化合物具有选自以下的式
Figure FDA0003513425190000031
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该化合物具有选自以下的式
Figure FDA0003513425190000032
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该化合物具有式
Figure FDA0003513425190000033
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该化合物具有式
Figure FDA0003513425190000034
或其盐、溶剂化物、N-氧化物或前药，其中R30是H或膦酰氧基烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该化合物是
Figure FDA0003513425190000035
或其盐和/或溶剂化物。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该化合物是
Figure FDA0003513425190000041
11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该化合物是
Figure FDA0003513425190000042
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中与施用该化合物之前的体征或症状的严重程度相比，施用该化合物改善了CRS的体征或症状。
13.如权利要求12所述的方法，其中该体征或症状是发烧。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中施用包括：
向先前已施用过其中CRS是已知的、怀疑的或潜在的副作用的第一疗法的受试者施用；或
向将要施用或同时正在施用其中CRS是已知的、怀疑的或潜在的副作用的第一疗法的受试者施用。
15.如权利要求14所述的方法，其中该第一疗法包括细胞疗法。
16.如权利要求15所述的方法，其中该细胞疗法包括嵌合抗原受体(CAR)表达疗法、转基因受体疗法或其组合。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中施用该化合物进一步包括施用第二治疗剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中该第二治疗剂是类固醇、抗炎剂、免疫抑制剂或其组合。
19.如权利要求18所述的方法，其中：
该类固醇是阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去氯地塞米松、地塞米松、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可松、氟二氯松、氟氢可的松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟新诺龙酯、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安奈德、或其任何组合；
该抗炎剂是氨基水杨酸盐、环氧合酶抑制剂、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁、或其组合；或
该免疫抑制剂是巯基嘌呤、皮质类固醇、烷化剂、钙调磷酸酶抑制剂、肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂、设计为抑制细胞免疫同时保持接受者体液免疫应答完整的药剂、或其组合。
20.如权利要求18所述的方法，其中该第二治疗剂是地塞米松或泼尼松，或其组合。
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