ES2970382T3 - Método para bloquear o mejorar el síndrome de liberación de citocinas - Google Patents

Método para bloquear o mejorar el síndrome de liberación de citocinas Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen realizaciones de un método para tratar o prevenir el síndrome de liberación de citoquinas (SRC). En determinadas realizaciones, el método comprende administrar un compuesto, o una sal, solvato, profármaco o composición farmacéutica del mismo, a un sujeto que experimenta o tiene riesgo de desarrollar CRS. El compuesto puede ser un inhibidor de Syk y/o puede tener una estructura según la Fórmula I. Y el método puede comprender administrar el compuesto a un sujeto que ha recibido, está recibiendo actualmente y/o estará recibiendo una terapia celular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para bloquear o mejorar el síndrome de liberación de citocinas
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio en virtud del 35 U.S.C. § 119(e) de la fecha de presentación anterior de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/886.806, presentada el 14 de agosto de 20l9.
Campo
La presente solicitud se refiere a compuestos y sales, solvatos, N-óxidos y/o profármacos de los mismos, y a composiciones que los contienen, para su uso en métodos para tratar y/o prevenir el síndrome de liberación de citocinas.
Antecedentes
El síndrome de liberación de citocinas (SLC) es una afección potencialmente mortal que puede ser el resultado de diversos factores, incluyendo infecciones víricas graves, tales como la gripe, la administración de anticuerpos que se utilizan para inmunoterapia, tales como la inmunoterapia contra el cáncer, y fármacos contra el cáncer no basados en proteínas, tales como oxaliplatino y lenalidomida. La inmunoterapia puede implicar altos niveles de activación inmunitaria que exceden los niveles de activación inmune que se producen de forma natural y el SLC es una toxicidad no específica de antígeno que puede producirse como resultado. A medida que las terapias basadas en el sistema inmunológico se vuelven más potentes, el SLC se diagnostica cada vez más. También se ha observado SLC en el contexto de trasplantes de células madre de donantes haploidénticos y en la enfermedad de injerto contra huésped. Shimabukuro-Vornhagenet al.,Journal for ImmunoTherapy of Cancer 6:56 (2018). El SLC se asocia con niveles circulantes elevados de varias citocinas, incluidas la interleucina (IL)-6 y el interferón y. Leeet al.,Blood 124(2):188-195 (10 July 2014; publicación electrónica 29 de mayo de 2014).
El SLC generalmente se observa clínicamente cuando un número significativo de linfocitos y/o células mieloides se activan y liberan citocinas inflamatorias. La liberación de citocinas puede ser inducida por quimioterapia o bioterapia y/o puede estar asociada con tratamientos terapéuticos con anticuerpos, tales como inmunoterapia, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer. Las inmunoterapias de ejemplo que pueden dar como resultado SLC incluyen, pero sin limitaciones, terapias donde las células expresan receptores recombinantes, tales como receptores de antígenos quiméricos (RAQ) y/u otros receptores transgénicos tales como receptores de linfocitos T (RLC). El SLC inducida por la terapia con RAQ T generalmente se produce a los pocos días de la infusión de linfocitos T en el pico de expansión de los linfocitos T con RAQ. Giavridiset al.,Nat Med. 24(6):731-738 (junio de 2018; publicación electrónica 28 de mayo de 2018). Ejemplos de terapia con RAQ T que pueden inducir SLC incluyen axicabtagene ciloleucel (comercializado como YESCARTA®) y tisagenlecleucel (comercializado como KYMRIAH®).
Se han observado niveles muy elevados de interleucina 6 (IL-6) en pacientes con SLC y también en modelos murinos de la enfermedad, lo que indica que la IL-6 puede tener un papel en la fisiopatología del SLC. Shimabukuro-Vomhagen, J Immunother Cancer 6(1), 56 (2018). La lL-6 puede enviar señales a través de dos modos diferentes. La señalización clásica de IL-6 implica la unión de IL-6 a un receptor de IL-6 unido a la membrana. Sin embargo, el receptor de IL-6 no posee dominios de señalización intracelular. Más bien, después de que la IL-6 soluble se une a los receptores de IL-6 unidos a la membrana, el complejo IL-6/receptor de IL-6 se une a la gp130 unida a la membrana, que inicia la señalización a través de su dominio intracelular. En trans-señalización, la IL-6 se une a una forma soluble del receptor de IL-6, que normalmente se escinde de la superficie celular mediante metaloproteinasas. El complejo IL-6/receptor de IL-6 soluble resultante se une a gp130 y, por lo tanto, también puede inducir señalización en tipos de células que no expresan receptores de IL-6 unidos a membrana.
La IL-6 contribuye a muchos de los síntomas clave del SLC. A través de trans-señalización, la IL-6 produce síntomas característicos del SLC grave, es decir, fuga vascular y activación del complemento y la cascada de coagulación que inducen coagulación intravascular diseminada (CID). Adicionalmente, es probable que la IL-6 contribuya a la miocardiopatía que a menudo se observa en pacientes con SLC al promover la disfunción miocárdica. En un modelo murino, el SLC se desarrolló dentro de los 2-3 días posteriores a la infusión de RAQ de linfocitos T y podría ser letal. Giavridiset al.,Nat Med. 24(6): 731-738 (2018). Los síntomas del SLC pueden comenzar minutos u horas después del inicio del tratamiento con anticuerpos y pueden incluir fiebre, que puede alcanzar o superar los 40 °C, náuseas, cansancio, cefalea, taquicardia, hipotensión, erupciones, dificultad para respirar y/o mialgias. Sin embargo, en determinados casos, pueden desarrollarse complicaciones adicionales y potencialmente más graves, incluyendo disfunción cardíaca, síndrome de dificultad respiratoria aguda, toxicidad neurológica, insuficiencia renal y/o hepática y/o coagulación intravascular diseminada.
Los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE v. 5.0, pub. 27 de noviembre de 2017) incluye un sistema de clasificación para el SLC.
Grado 1: Fiebre con o sin síntomas constitucionales.
Grado 2: Hipotensión en respuesta a líquidos; hipoxia que responde a <40 % de O<2>.
Grado 3: Hipotensión tratada con un presor; hipoxia que requiere > 40 % de O<2>.
Grado 4: Consecuencias que amenazan la vida; intervención urgente indicada.
Grado 5: Muerte
El documento WO 2019/133245 se refiere a métodos y materiales para prevenir el CRS. Se proporcionan métodos y materiales para usar uno o más inhibidores de catecolamina, para prevenir que un mamífero desarrolle CRS.
El documento WO 2018/013918 se refiere a composiciones y métodos para tratar enfermedades asociadas con la expresión de un antígeno o para tratar o prevenir el CRS, por ejemplo administrando terapia CAR con un inhibidor de cinasa tal como un inhibidor JAK-STAT y/o un inhibidor BTK.
El documento WO 2008/064274 se refiere a profármacos de compuestos de 2,4-pirimidinadiamina biológicamente activos, sales e hidratos de esos profármacos; composiciones que comprenden los profármacos; métodos para sintetizar los profármacos y métodos para usar los profármacos.
El documento WO 2007/120980 proporciona compuestos de 3-hidroxifenil-2,4-pirimidinadiamina y composiciones relacionadas y métodos para tratar diferentes enfermedades autoinmunitarias.
Sumario
La invención es como se define en las reivindicaciones. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir el síndrome de liberación de citocinas (CRS) en un sujeto que padece, o está en riesgo de desarrollar, CRS, en donde el compuesto tiene una estructura según la fórmula I, somo se define en la reivindicación 1.
Debe observarse, para disipar cualquier duda, que cualquier referencia divulgada a los métodos de tratamiento médico que usan los compuestos no forman parte de la invención, sino que, en el contexto de la invención, se debe interpretar como los compuestos para su uso en los métodos relevantes de tratamiento médico.
Por lo tanto, en el presente documento se describe un método para tratar o prevenir el CRS. El método comprende administrar a un sujeto que padece CRS, o con riesgo de padecer CRS, una cantidad eficaz de un compuesto. El compuesto puede ser un modulador y/o inhibidor de cinasa, tal como un modulador y/o inhibidor de tirosina cinasa del bazo (Syk). El compuesto tiene una estructura según la fórmula I o una sal, solvato, N-óxido y/o profármaco del mismo.
Con respecto a la fórmula I, Y se selecciona entre CH<2>, NR24, O, S, S(O) y S(O)<2>. Cada uno de Z1 y Z2, independientemente entre sí, se selecciona entre CH y N. R2 se selecciona entre alquilo (C<1>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, arilo (C<6>-C<14>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8 y heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8. R5 se selecciona entre halo, ciano, nitro o trihalometilo. Cada R8 independientemente se selecciona entre Ra, Rb, Ra sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos Ra o Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH<2>)mRb], -N[(CH<2>)mRb]<2>, -NH-C(O)-NH-(CH<2>)m-Rb, -NH-C(O)-(CH<2>)m-CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb.
R17 se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo (C<1>-C<8>), R18 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C<1>-C<8>) o, como alternativa, R18 se puede tomar junto con R17 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. R19 se selecciona entre hidrógeno, o alquilo (C<1>-C<8>), R20 se selecciona entre hidrógeno, o alquilo (C<1>-C<8>) o, como alternativa, R20 se puede tomar junto con R19 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.
Cada uno de R21, R22 y R23, independientemente entre sí, se selecciona entre hidrógeno o fosfonooxialquilo. R24 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>) o fosfonooxialquilo. En algunas realizaciones, al menos uno, tal como 1,2, 3 o 4, de R21, R22, R23 y R24 es fosfonooxialquilo. En algunas realizaciones, exactamente uno de R21, R22, R23 y R24 es fosfonooxialquilo, y en ciertas realizaciones, R21 es fosfonooxialquilo. En algunas realizaciones, al menos uno, tal como 1,2, 3 o 4, de R21, R22, R23 y R24 es hidrógeno. En algunas realizaciones, tres de R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno, y en realizaciones particulares, R21, R22, R23 y R24 son todos hidrógeno. En otras realizaciones, R21 es fosfonooxialquilo y R22, R23 y R24 son hidrógeno.
Cada Ra, independientemente de los otros, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo (C<3>-C<8>), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C<4>-C<11>), arilo (C<6>-C<10>), fenilo, arilalquilo (C<7>-C<16>), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros. Cada Rb se selecciona independientemente entre =O, -ORa, haloalquiloxi (C<1>-C<3>), =S, -SRa, =NRa, =NORa, -NRcRc, halógeno, -CF<3>, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, =N<2>, -N<3>, -S(O)Ra, -S(O)<2>Ra, S(O)2ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRa, -[NRaC(O)]nRa, -[NHC(O)]nORa, -[NRaC(O)]nORa, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[Nh C(NH)]0n RcRc o -[NRaC(NRa)]nNRcRc. Cada Rc, independientemente de los otros, se selecciona entre Ra o un grupo protector de amino seleccionado entre grupos los formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, o nitro-veratriloxicarbonilo o, como alternativa, dos Rc unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con ese átomo de nitrógeno parar formar un heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente puede incluir uno o más de los mismos o de distintos heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos Ra.
Cadames, independientemente de los otros, un número entero de 1 a 3, y/o cadanes, independientemente de los otros, un número entero de 0 a 3.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene una fórmula seleccionada entre
o una sal, solvato, N-óxido o profármaco del mismo, donde R30 es H o fosfonooxialquilo. Y en ciertas realizaciones, el compuesto es
o una sal y/o solvato del mismo, tal como
En cualquier realización del método, el sujeto puede no exhibir un signo o síntoma del CRS y/o puede estar en riesgo de desarrollar CRS. En dichas realizaciones, la administración del compuesto sustancialmente previene la aparición del CRS, o previene la aparición del grado 2 o superior del CRS.
En otras realizaciones, el sujeto exhibe al menos un signo o síntoma del CRS y puede exhibir al menos un signo o síntoma de grado 1 del CRS. Como alternativa, el sujeto puede exhibir al menos un signo o síntoma de grado 2 o superior del CRS, tal como grado 3 o superior del CRS. El compuesto se puede administrar dentro de las 24 horas desde la aparición del signo o síntoma, y/o administrar el compuesto puede mejorar el signo o síntoma del CRS, en comparación con la gravedad del signo o síntoma antes de la administración del compuesto, tal como reducir el grado del CRS de 4 a 3, 2 o 1, o de 3, a 2 o 1, o de 2 a 1. Como alternativa, los síntomas del CRS se reducen sustancialmente por debajo del nivel de grado 1, de modo que el sujeto ya no experimenta los síntomas asociados con el CRS. En algunas realizaciones el signo o síntoma es fiebre y puede ser fiebre de 40 °C o más.
El método puede comprender su administración a un sujeto al que previamente se le ha administrado una primera terapia para la que el CRS es un efecto secundario conocido, sospechado o potencial. La administración de la primera terapia se puede iniciar desde más de cero hasta 10 días antes de la administración del compuesto. Como alternativa, el compuesto se puede administrar a un sujeto al que se le va a administrar o ya se le está administrando una primera terapia para la que el CRS es un efecto secundario conocido, sospechado o potencial. En cualquier realización, la primera terapia puede comprender una terapia celular, que incluye, pero no se limita a, terapia que expresa receptor de antígeno quimérico (CAR) y/o una terapia de receptor transgénico. Se sabe que los anticuerpos sin células también provocan este síndrome, en particular los que activan los linfocitos T, que incluyen, pero no se limitan a, CAMPATH 1-H, blinatumomab y/o rituximab.
En algunas realizaciones, el método puede comprender también administrar un segundo agente terapéutico, por ejemplo, un esteroide, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor o una combinación de los mismos. El esteroide puede ser un corticosteroide, tal como, por ejemplo, dexametasona o prednisona, o una combinación de los mismos. En cualquier realización, el compuesto se puede administrar de manera sustancialmente simultánea con el segundo agente terapéutico, o el compuesto y el segundo agente terapéutico se pueden administrar de forma secuencial en cualquier orden.
Lo anterior y otros objetos, características y ventajas de la tecnología serán evidentes a partir de la descripción detallada a continuación.
Descripción detallada
I. Definiciones
Para describir mejor la presente divulgación y para orientar a los expertos habituales en la materia a la hora de poner en práctica la presente divulgación, se proporcionan las siguientes explicaciones de términos y métodos. Las formas singulares "un", "una", "el" y "la" se refieren a uno o más de uno, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. El término "o" se refiere a un único elemento de los elementos alternativos indicados o a una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Como se usa en el presente documento, "comprende" significa "incluye". Por lo tanto, "que comprende A o B", significa "que incluye A, B, o A y B", sin excluir otros elementos.
A menos que se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, tiempos, etc., como se usan en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones, deben entenderse como modificados por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique otra cosa, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos expuestos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas que se buscan y/o los límites de detección en las condiciones/métodos de ensayo convencionales. Cuando se distinguen directa y explícitamente realizaciones de la técnica anterior analizada, los números de la realización no son aproximados, a menos que se indique la palabra "aproximadamente".
A menos que se explique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un experto habitual en la materia a la que pertenece esta divulgación. Aunque en la práctica o ensayo de la presente divulgación se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación, se describen métodos y materiales adecuados. Los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes. Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente otra cosa, se supone que todos los carbonos incluyen hidrógeno, de modo que cada carbono se ajusta a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura de la izquierda del esquema a continuación hay nueve átomos de hidrógeno implícitos. Los nueve átomos de hidrógeno se representan en la estructura de la derecha.
En ocasiones, un átomo particular de una estructura se describe en la fórmula textual como que tiene un hidrógeno o átomos de hidrógeno, por ejemplo, -CH<2>CH<2>-. El experto habitual en la materia entenderá que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras orgánicas.
Si un grupo R está representado como "flotando" en un sistema anular, como por ejemplo, en el grupo:
entonces, a menos que se indique otra cosa, un sustituyente R puede residir en cualquier átomo del sistema anular bicíclico condensado, siempre que se forme una estructura estable que se ajuste a las condiciones de valencia convencionales, como entiende un experto habitual en la materia. En el ejemplo representado, el grupo R puede residir en el anillo de 5 miembros o en el anillo de 6 miembros del sistema anular indolilo, que incluye el heteroátomo, reemplazando el hidrógeno mencionado de forma explícita, pero excluyendo el átomo que porta el enlace con el símbolo " J'/w " y los átomos de carbono del puente.
Cuando hay más de uno de dichos grupos "flotantes" representados, como, por ejemplo, en las fórmulas:
donde hay dos grupos, concretamente, el R y el enlace que indica la unión a la estructura parental, entonces, a menos que se indique otra cosa, cada grupo "flotante" puede residir en cualquier átomo del sistema anular, se supone de nuevo que cada uno reemplaza un hidrógeno definido, representado implícita o expresamente en el sistema anular y que se formará un compuesto químicamente estable mediante dicho reordenamiento.
Cuando se representa un grupo R como que existe en un sistema anular que contiene carbonos saturados, por ejemplo como en la fórmula:
donde, en este ejemplo, y puede ser más de uno, y se supone que cada R reemplaza un hidrógeno definido, actualmente representado implícita o expresamente en el anillo; entonces, a menos que se indique otra cosa, dos R pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo simple es cuando R es un grupo metilo. La estructura representada puede existir en forma de un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos R en el mismo carbono, incluyendo el mismo carbono, pueden formar un anillo, creando de este modo una estructura anular espirocíclica (un grupo "espirocíclico"). Por ejemplo, como se muestran a continuación dos Rs pueden formar un anillo de piperidina en una disposición espirocíclica con el ciclohexano, como
Un experto habitual en la materia apreciará que las definiciones se pueden combinar para describir más un compuesto particular. Por ejemplo, hidroxialifático se refiere a un grupo alifático sustituido con un grupo hidroxi (-OH), y haloalquilarilo se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo, donde el grupo alquilo también está sustituido con un halógeno, y donde el punto de unión a la estructura principal es a través del resto arilo, ya que arilo es el nombre base del sustituyente.
Como se usa en el presente documento, el término"sustituido"se refiere a todos los modificadores posteriores en un término, por ejemplo en la expresión "arilalquilo C W , la sustitución puede tener lugar en la porción "alquilo CW , la porción "arilo" o en ambas porciones del grupo arilalquilo C<1-8>. También a modo de ejemplo, alquilo incluye grupos cicloalquilo sustituidos.
"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o resto específico, significa que al menos uno, y tal vez dos o más, átomos de hidrógeno del grupo o resto especificado se reemplaza independientemente con el mismo o distintos grupos sustituyentes, como se define a continuación. En una realización particular, un grupo, resto o sustituyente puede estar sustituido o sin sustituir, a menos que se define expresamente como "sin sustituir" o "sustituido". Por consiguiente, cualquiera de los grupos especificados en el presente documento puede estar sin sustituir o sustituido. En realizaciones particulares, el sustituyente puede estar o no definido de forma expresa como sustituido, pero también se contempla que esté opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un "alquilo" o un resto "pirazolilo" puede estar sin sustituir o sustituido, pero un "alquilo sin sustituir" o un "pirazolilo sin sustituir" no está sustituido.
Los "sustituyentes" o "grupos sustituyentes" para sustituir uno o más átomos de hidrógeno en átomos de carbono saturados en el grupo o resto especificado son, a menos que se indique otra cosa, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)<2>, haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO<2>, =N<2>, -N<3>, -SO<2>R<70>, -SO<3>-M+, -SO<3>R<70>, -OSO<2>R<70>, -OSO<3>-M+, -OSO<3>R<70>, -P(O)(O-)<2>(M+)<2>, -P(O)(O-)<2>M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)<2>, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO<2>-M+, -CO<2>R<70>, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)<2>, -C(NR70)(R80)<2>, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO<2>-M+, -OCO<2>R<70>, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO<2>-M+, -NR70CO<2>R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)<2>, -NR70C(NR70)R70 o -NR70<c>(<n>R70)N(R80)<2>, donde R60 es alifático, heteroalifático o cicloalifático C<1-10>, habitualmente, alifático C<1-6>, más habitualmente alquilo C<1-6>, donde R60 puede estar opcionalmente sustituido; cada R70 es independientemente cada vez que aparece hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente cada vez que aparece R70 o, como alternativa, dos grupos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, que opcionalmente incluye de 1 a 4 de los mismos o de distintos heteroátomos adicionales, seleccionados entre O, N y S, de los cuales N opcionalmente tiene una sustitución R70, tal como sustitución H o alquilo C<1>-C<3>; y cada M+ es un contraión con una carga positiva neta única. Cada M+ es independientemente cada vez que aparece, por ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R70)4; un ion aminoácido protonado, tal como un ion lisina o un ion arginina; o un ion de metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5 (un subíndice "0,5" significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto de la invención y el otro es un contraión habitual tal como cloruro, o dos compuestos ionizados pueden servir como contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes o, como alternativa, un compuesto doblemente ionizado puede servir como el contraión para dichos iones divalentes alcalinotérreos). Como ejemplos específicos, -N(R80)<2>incluye -NH<2>, -NH-alquilo, -NH-pirrolidin-3-ilo, /V-pirrolidinilo, N-piperazinilo, 4N-metil-piperazin-1-ilo, N-morfolinilo y similares. Cualesquiera dos átomos de hidrógeno en un carbono individual se puede reemplazar con, por ejemplo, =O, =NR70, =N-OR70, =N<2>o =S.
Los grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en los átomos de carbono no saturados en los grupos que contienen carbonos no saturados son, a menos que se indique otra cosa, -R60, halo, -O'M+, -OR70, -SR70, -S'M+, -N(R80)<2>, perhaloalquilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, -N<3>, -SO<2>R<70>, -SO<3>-M+, -SO<3>R<70>, -OSO<2>R<70>, -OSO<3>-M+, -OSO<3>R<70>, -PO3-2(M+)2, -PO3-2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)<2>, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO<2>-M+, -CO<2>R<70>, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)<2>, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO^M+, -OCO<2>R<70>, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO<2>-M+, -NR70CO<2>R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)<2>, -NR70C(NR70)R70 o -NR70C(NR70)N(R80)<2>, donde R60, R70, R80 y M+ son como se han definido anteriormente, a condición de que en el caso del alqueno o alquino sustituidos, los sustituyentes no sean -O'M+, -OR70, -SR70 o -S'M+.
Los grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de nitrógeno en grupos que contienen dichos átomos de nitrógeno son, a menos que se indique otra cosa, -R60, -O'M+, -OR70, -SR70, -S'M+, -N(R80)<2>, perhaloalquilo, -CN, -NO, -NO<2>, -S(O)<2>R70, -SO<3>-M+, -SO<3>R<70>, -OS(O)<2>R70, -OSO<3>-M+, -OSO<3>R<70>, -PO32'(M+)2, -PO<32>M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO<2>R<70>, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO<2>R<70>, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO<2>R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)<2>, -NR70C(NR70)R70 o -NR70C(NR70)N(R80)<2>, donde R60, R70, R80 y M+ son como se han definido anteriormente.
En una realización, un grupo que está sustituido tiene 1 sustituyente, 2 sustituyentes, sustituyentes o 4 sustituyentes.
Además, en las realizaciones donde un grupo o resto está sustituido con un sustituyente sustituido, el anidamiento de dichos sustituyentes sustituidos se limita a tres, evitando de este modo la formación de polímeros. Por lo tanto, en un grupo o resto que comprende un primer grupo que es un sustituyente en un segundo grupo que a su vez es un sustituyente en un tercer grupo, que está unido a la estructura principal, el primer grupo (más externo) solamente puede estar sustituido con sustituyentes sin sustituir. Por ejemplo, en un grupo que comprende -(aril 1)-(aril 2)-(aril 3), aril 3 solamente puede estar sustituido con sustituyentes que no está a su vez sustituidos.
"ANfático"se refiere a un grupo o resto con base sustancialmente de hidrocarburos. Un grupo o resto alifático puede ser acíclico, que incluye gruposalquilo, alquenilooalquinilo, versiones cíclicas del mismo, tales como grupos o restoscicloalifáticosque incluyencicloalquilo, cicloalqueniloocicloalquinilo,y que incluye además reordenamientos de cadena lineal y ramificada y además todos los estereoisómeros e isómeros de posición. A menos que se indique expresamente de otro modo, un grupo alifático contiene de uno a veinticinco átomos de carbono (C<1>-<25>); por ejemplo, de uno a quince (C<1-15>), de uno a diez (C<1-10>), de uno a seis (C<1-6>) o de uno a cuatro átomos de carbono (C<1-4>) para un grupo o resto alifático acíclico saturado, de dos a veinticinco átomos de carbono (C<2-25>); por ejemplo, de dos a quince (C<2-15>), de dos a diez (C<2-10>), de dos a seis (C<2-6>), o de dos a cuatro átomos de carbono (C<2-4>) para un grupo o resto alifático acíclico no saturado, o de tres a quince (C<3-15>), de tres a diez (C<3-10>), de tres a seis (C<3-6>) o de tres a cuatro (C<3-4>) átomos de carbono para un grupo o resto cicloalifático. Un grupo alifático puede estar sustituido o sin sustituir, a menos que se denomine expresamente un "alifático sin sustituir" o un "alifático sustituido". Un grupo alifático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes (hasta dos sustituyentes por cada carbono del metileno en una cadena alifática, o hasta un sustituyente para cada carbono de un doble enlace -C=C- en una cadena alifática, o hasta un sustituyente para un carbono de un grupo metino terminal).
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR, donde R es un grupo alquilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir. En algunos ejemplos R es un grupo alquilo C<1-6>o un grupo cicloalquilo C<3-6>. Metoxi (-OCH<3>) y etoxi (-OCH<2>CH<3>) son grupos alcoxi a modo de ejemplo. En un alcoxi sustituido, R es alquilo sustituido o cicloalquilo sustituido, ejemplos de los cuales incluyen grupos haloalcoxi, tales como -OCF<2>H u -OCF<3>.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado que tiene de 1 a 25 (C<1-25>) o más átomos de carbono, más habitualmente de 1 a 10 (C<1-10>) átomos de carbono, tal como de 1 a 8 (C<1-8>) átomos de carbono, de 1 a 6 (C<1-6>) átomos de carbono o de 1 a 4 (C<1-4>) átomos de carbono. Un resto alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH<3>), etilo (-CH<2>CH<3>), npropilo (-CH<2>CH<2>CH<3>), isopropilo (-CH(CH3)2), n-butilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), isobutilo (-CH2CH2(CH3)2), sec-butilo (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>) y neopentilo (-Ch2C(CH3)3). Como se usa en el presente documento, "alquilo inferior" significa alquilo (C<1>-C<8>).
"Aromático"se refiere a un grupo o resto conjugado, cíclico de, a menos que se especifique otra cosa, desde 5 hasta 15 átomos del anillo, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo, piridinilo o pirazolilo) o múltiples anillos fusionados en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo, indolilo o pirazolopiridinilo), que es al menos un anillo, y opcionalmente múltiples anillos fusionados, tiene un sistema continuo de electrones n deslocalizados. Habitualmente, el número de electrones n fuera del plano corresponde a la regla de Hückel (4n 2). El punto de unión a la estructura principal habitualmente es a través de una porción aromática del sistema anular fusionado. Por ejemplo,
Sin embargo, en determinados ejemplos, el contexto o la divulgación expresa pueden indicar que el punto de unión es a través de la porción no aromática del sistema anular condensado. Por ejemplo,
Un grupo o resto aromático puede comprender solamente átomos de carbono en el anillo, tal como en un grupo o resto arilo, o puede comprender uno o más átomos de carbono en el anillo y uno o más heteroátomos en el anillo que comprende un par solitario de electrones (por ejemplo, S, O, N, P o Si), tal como en un grupo o resto heteroarilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo aromático puede estar sustituido o sin sustituir.
"Arilo"se refiere a un grupo carbocíclico aromático de, a menos que se especifique otra cosa, desde 6 hasta 15 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, benzodioxol y similares) con la condición de que el punto de unión es a través de una porción aromática del sistema anular. Si cualquier porción anular aromática contiene un heteroátomo, el grupo es heteroarilo y no arilo. Los grupos arilo pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique otra cosa, un grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir.
"Aralifático"se refiere a un grupo arilo unido al principal a través de un resto alifático. Aralifático incluye grupos aralquilo o arilalquilo tales como bencilo y feniletilo.
"Ciano"se refiere al grupo -CN.
"Cidoalifático"se refiere a un grupo alifático que tiene un solo anillo (por ejemplo, ciclohexilo), o múltiples anillos, tal como en un sistema condensado, puenteado o espirocíclico, al menos uno de los cuales es alifático. Habitualmente, el punto de unión a la estructura principal es a través de una porción alifática del sistema anular múltiple. Cicloalifático incluye sistemas saturados e insaturados, que incluyencicloalquilo, cicloalqueniloycicloalquinilo.Un grupo cicloalifático puede contener de tres a veinticinco átomos de carbono; por ejemplo, de tres a quince, de tres a diez o de tres a seis átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo cicloalifático puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos cicloalifáticos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo. Como se usa en el presente documento, cicloalquilo inferior se refiere a cicloalquilo C<3-8>.
"Halo", "haluro"o"halógeno"se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heteroalifático"se refiere a un compuesto o grupo alifático que tiene al menos un heteroátomo y al menos un átomo de carbono, es decir, uno o más átomos de carbono de un compuesto o grupo alifático que comprende al menos dos átomos de carbono, se ha reemplazado por un átomo que tiene al menos un par solitario de electrones, habitualmente nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio o azufre. Por ejemplo, un restoheteroalquiloes un resto heteroalifático donde el resto alifático base es un alquilo según se ha definido en el presente documento. Los compuestos o grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, ser quirales o aquirales y/o acíclicos o cíclicos, tal como un grupo heterocicloalifático.
"Heteroarilo"se refiere a un grupo o resto aromático de, a menos que se especifique otra cosa, desde 5 hasta 15 átomos en el anillo, que comprende al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo, tal como N, S, O, P o Si. Un grupo o resto heteroarilo puede comprender un único anillo (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolilo, benzopirazolilo o pirazolopiridinilo). Los grupos o restos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique otra cosa, un grupo o resto heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir.
"Heterociclilo","heterociclo" y"heterociclo"se refieren a sistemas anulares tanto aromáticos como no aromáticos y, más específicamente, se refieren a restos estables de anillo de tres a quince miembros, que comprenden al menos un átomo de carbono y habitualmente múltiples átomos de carbono y al menos uno, tal como de uno a cinco, heteroátomos. El heteroátomo o heteroátomos pueden ser un átomo o átomos de nitrógeno, fósforo, oxígeno, silicio o azufre. El resto heterociclilo puede ser un resto monocíclico o puede comprender múltiples anillos, tal como en un sistema anular bicíclico o tricíclico, con la condición de que al menos uno de los anillos contenga un heteroátomo. Dicho resto anular múltiple puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados así como sistemas espirocíclicos; y cualquier átomo de nitrógeno, fósforo, carbono, silicio o azufre en el resto heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado a diversos estados de oxidación. Por conveniencia, los nitrógenos, en particular, pero no exclusivamente, los definidos como nitrógenos aromáticos anulares, pretenden incluir su forma de N-óxido correspondiente, aunque no se defina de forma explícita como tal en un ejemplo particular. Por lo tanto, para un compuesto que tiene, por ejemplo, un anillo piridinilo, el piridinil-N-óxido correspondiente está incluido como otro compuesto de la invención, a menos que se excluya expresamente o se excluya por el contexto. Además, los átomos de nitrógeno anulares opcionalmente se pueden cuaternizar. Heterociclo incluye restosheteroarilo, donde los restos heterociclilo son aromáticos, y los restosheterocicloalifáticos, tales como heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquinilo, que son anillos heterociclilo que están parcial o totalmente saturados. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoílo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoílo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, diazabicicloheptano, diazapano, diazepina, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotieliílo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, dioxafosfolanilo y oxadiazolilo.
"Hidroxilo"se refiere al grupo -OH.
"Nitro"se refiere al grupo -NO<2>.
"Oxo"se refiere al grupo =O (doble enlace O).
"Fosfato"se refiere al grupo -O-P(O)(OR')<2>, donde cada -OR' independientemente es -OH; -O-alifático, tal como -O alquilo u -O-cicloalquilo; -O-aromático, que incluye -O-arilo y -O-heteroarilo; -O-aralquilo; o
-OR' es -O"M+, donde M+ es un contraión con una carga positiva única. Cada M+ puede ser un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4, donde cada R" independientemente es H, alifático, heterociclilo o arilo; o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5. Fosfonooxialquilo se refiere al grupo -alquilfosfato, tal como, por ejemplo, -CH<2>OP(O)(OH)<2>, o una sal del mismo, tal como -CH<2>OP(O)(O-Na+)<2>, y (((dialcoxifosforil)oxi)alquilo) se refiere al dialquil éster de un grupo fosfonooxialquilo, tal como, por ejemplo, -CH<2>OP(O)(O-ferc-butilo)<2>.
"Paciente"o"sujeto"se refiere a mamíferos y otros animales, es particular, seres humanos. Por lo tanto, los métodos divulgados tanto a terapia humana como a aplicaciones veterinarias.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"se refiere a una sustancia, distinta del principio activo, que está incluida en una formulación del principio activo. Como se usa en el presente documento, un excipiente puede incorporarse dentro de las partículas de una composición farmacéutica o puede mezclarse físicamente con las partículas de una composición farmacéutica. Se puede usar un excipiente, por ejemplo, para diluir un agente activo y/o modificar las propiedades de una composición farmacéutica. Los excipientes pueden incluir, pero no se limitan a, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, recubrimientos entéricos, disgregantes, saborizantes, edulcorantes, colorantes, lubricantes, deslizantes, sorbentes, conservantes, adyuvantes, portadores o vehículos. Los excipientes pueden ser almidones y almidones modificados, celulosa y derivados de celulosa, sacáridos y sus derivados, tales como disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar, proteína, polímeros sintéticos, polímeros reticulados, antioxidantes, aminoácidos o conservantes. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearina vegetal, sacarosa, lactosa, almidones, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), succinato de tocoferil polietilenglicol 1000 (también conocido como vitamina E TPGS o TPGS), carboximetilcelulosa, dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, selenio, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, azúcar, sílice, talco, carbonato de magnesio, almidón glicolato de sodio, tartrazina, aspartamo, cloruro de benzalconio, aceite de sésamo, galato de propilo, metabisulfito de sodio o lanolina.
Un"adyuvante"es un excipiente que modifica el efecto de otros agentes, habitualmente el principio activo. Los adyuvantes son, con frecuencia, agentes farmacológicos y/o inmunológicos. Un adyuvante puede modificar el efecto de un principio activo aumentando una respuesta inmunitaria. Un adyuvante también puede actuar como agente estabilizador de una formulación. Los adyuvantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, alumbre, fosfato de aluminio, bacterias muertas, escualeno, detergentes, citocinas, aceite de parafina y adyuvantes de combinación, tales como adyuvante completo de Freund o adyuvante incompleto de Freund.
"Portador farmacéuticamente aceptable"se refiere a un excipiente que es un portados o vehículo, tal como un adyuvante de suspensión, un adyuvante solubilizante o un adyuvante de aerosolización. Los portadores farmacéuticamente aceptables son convencionales. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Filadelfia, PA, 21a edición (2005), describe composiciones y formulaciones adecuadas para el suministro farmacéutico de una o más composiciones terapéuticas y otros agentes farmacéuticos.
En general, la naturaleza del portador dependerá del modo particular de administración que se emplee. Por ejemplo, las formulaciones parenterales por lo general comprenden líquidos inyectables que incluyen líquidos farmacéutica y fisiológicamente aceptables tales como agua, solución salina fisiológica, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares, como vehículo. En algunos ejemplos, el portador farmacéuticamente aceptable puede ser estéril para ser adecuado para la administración a un sujeto (por ejemplo, por inyección parenteral, intramuscular o subcutánea). Además de los portadores biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas que han de administrarse pueden contener pequeñas cantidades de sustancias adyuvantes no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes y agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitano.
"Sal farmacéuticamente aceptable"se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, que derivan de diferentes contraiones orgánicos e inorgánicos, como sabrá un experto habitual en la materia, e incluyen, únicamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de las "sales farmacéuticamente aceptables" que conservan la eficacia biológica de las bases libres mientras están formadas por compañeros ácidos. En particular, los compuestos divulgados forman sales con una diversidad de ácidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen, sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido isetiónico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido láctico, ácido palmítico, ácidos alquilsulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, ácido 4clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, etc.), ácido 4-metilbicido[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion metálico (por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio) o se coordina con una base orgánica (por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, trietilamina, amoníaco, etc.).
Las "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de las "sales farmacéuticamente aceptables" que derivan de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales a modo de ejemplo las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Son bases orgánicas a modo de ejemplo isopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge,et al.,"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.)
"Cantidad eficaz",tal como una cantidad terapéuticamente eficaz, se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para alcanzar un resultado deseado, por ejemplo, tratar un trastorno o enfermedad específicos, o mejorar o erradicar uno o más se sus síntomas y/o prevenir la aparición de la enfermedad o trastorno. La cantidad de un compuesto que constituyen una "cantidad eficaz" variará dependiendo del compuesto, la patología y su gravedad, la edad del paciente a tratar y similares. Un experto habitual en la materia puede determinar la cantidad eficaz. Una cantidad "eficaz" apropiada en un caso individual se puede determinar usando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio escalonado de la dosis.
"Profármaco"se refiere a compuestos que se transformanin vivopara producir un compuesto biológicamente activo, en particular el compuesto precursor, por ejemplo, por hidrólisis en el intestino o conversión enzimática. Los ejemplos habituales de restos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, formas éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso con los compuestos divulgados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de grupos fosfato y ácidos carboxílicos, tales como ésteres alifáticos, en particular alquil ésteres (por ejemplo alquil C<1-6>ésteres). Otros restos profármaco incluyen ésteres de fosfato, tales como -CH<2>-O-P(O)(OR<')2>o una sal del mismo, en donde R' es H o alquilo C<1>-<6>. Los ésteres aceptables también incluyen cicloalquil ésteres y arilalquil ésteres tales como, pero sin limitarse a, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados incluyen, pero no se limitan a, amidas primarias y alquil amidas secundarias y terciarias (por ejemplo con entre aproximadamente uno y seis carbonos). Las amidas y ésteres de los compuestos divulgados se pueden preparar según métodos convencionales. Se proporciona un análisis minucioso de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y enBioreversible Carriers in Drug Design,ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
"Grupo protector"se refiere a un grupo de átomos que, cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Habitualmente, un grupo protector se puede eliminar de forma selectiva cuando se desee durante el curso de una síntesis. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a ed., 1999, John Wiley & Sons, NY y Harrisonet al.,Compendium of Synthetic Organic Methods, vol. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, Nueva York. Los grupos protectores amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), grupos tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos donde el grupo hidroxilo está acilado o alquilado, tal como los bencil y tritil éteres, así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres (por ejemplo, grupos TMS o TIPPS) y alil éteres.
"Solvato"se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas del disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas cuando se combinan con disolventes, farmacéuticamente aceptables o no, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos actualmente divulgados están dentro del alcance de las realizaciones divulgadas en el presente documento.
"Tratar"o"tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a tratar el CRS en un paciente o sujeto, en particular un ser humano que padece el CRS, e incluye a modo de ejemplo y sin limitación:
(i) inhibir el CRS, por ejemplo, detener o ralentizar su desarrollo;
(ii) aliviar el CRS, por ejemplo, provocar la regresión del CRS o uno de sus síntomas; o
(iii) estabilizar el CRS, tal como evitar que el CRS aumente en grado y/o gravedad.
"Prevenir", como se usa en el presente documento, se refiere a evitar que se produzca CRS en un paciente o sujeto, en particular, cuando dicho paciente o sujeto tiene el riesgo de desarrollar CRS pero aún no se ha diagnosticado que lo tenga.
Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes en el sentido de que la dolencia o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de manera que aún no se ha determinado la etiología) y, por lo tanto, aún no se reconoce como enfermedad, sino solamente como una afección o un síndrome no deseable, en los que los médicos han identificado un conjunto más o menos específico de síntomas.
Las definiciones anteriores y las fórmulas generales siguientes no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro). El experto habitual en la materia reconocerá fácilmente dichos patrones de sustitución no permitidos.
Cualquiera de los grupos mencionados en el presente documento puede estar opcionalmente sustituido con al menos uno, posiblemente dos o más, sustituyentes, según se define en el presente documento. Es decir, un grupo sustituido tiene al menos uno, posiblemente dos o más, hidrógenos sustituibles reemplazados por un sustituyente o sustituyentes. según de define en el presente documento, a menos que el contexto indique otra cosa o que una fórmula estructural particular impida la sustitución.
Un experto en la materia apreciará que los compuestos pueden presentar el fenómeno de tautomería, isomería conformacional, isomería geométrica y/o isomería óptica. Por ejemplo, determinados compuestos divulgados pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, en consecuencia, pueden existir en forma de estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas. Por consiguiente, los compuestos y composiciones se pueden proporcionar en forma de enantiómeros o diastereómeros puros individuales, o en forma de mezclas esteroisoméricas, que incluyen las mezclas racémicas. En ciertas realizaciones los compuestos divulgados en el presente documento se sintetizan en o se purifican para estar en, la forma sustancialmente enantiopura, tal como en un exceso enantiomérico (e.e.) del 85 %, un exceso enantiomérico del 90 %, un exceso enantiomérico del 95 %, un exceso enantiomérico del 97 %, un exceso enantiomérico del 98 %, un exceso enantiomérico del 99 % o incluso en un exceso enantiomérico superior al 99 %, tal como en una forma sustancialmente enantiopura. Un experto habitual en la materia entiende que en un compuesto que comprende uno o más centros asimétricos, uno o ambos enantiómeros o diastereómeros se contemplan, a menos que se muestre o se describa un enantiómero o diastereómero específico.
Como otro ejemplo, determinados compuestos divulgados pueden existir en varias formas tautoméricas, que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Como los diversos nombres de compuestos, fórmulas y dibujos de compuestos dentro de la memoria descriptiva y reivindicaciones pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas o isoméricas geométricas, un experto habitual en la materia apreciará que los compuestos divulgados incluyen cualquier forma tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica y/o isomérica geométrica de los compuestos descritos en el presente documento, así como las mezclas de estas distintas formas isoméricas. En casos de rotación limitada, por ejemplo alrededor del enlace amida o entre dos anillos unidos directamente, tal como los anillos de pirazolilo y piridinilo, también son posibles los atropisómeros y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
En cualquier realización, cualquiera o todos los hidrógenos presentes en el compuesto o en un grupo o resto particular dentro del compuesto, se pueden reemplazar por un deuterio o un tritio. Por lo tanto, una enumeración de alquilo incluye alquilo deuterado, donde de uno al número máximo de hidrógenos presentes se puede reemplazar por deuterio. Por ejemplo, etilo puede ser C<2>H<5>o C<2>H<5>donde de 1 a 5 hidrógenos se reemplazan por deuterio, tal como en C2DxH5-x.
II. Compuestos
En el presente documento se divulgan compuestos, profármacos, formas de sal y/o solvato correspondientes, y los métodos para usar estos compuestos, profármacos y formas de sal/solvato, para tratar y/o prevenir el CRS. Los compuestos pueden ser compuestos que modulan la tirosina cinasa del bazo (Syk) y/o pueden ser un inhibidor de cinasa, tal como un inhibidor de Syk. El compuesto es una pirimidin diamina según la fórmula I
o una sal, solvato, N-óxido o profármaco de la misma. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I son inhibidores de Syk. Con respecto a la fórmula I, Y se selecciona entre CH<2>, NR24, O, S, S(O) y S(O)<2>. En algunas realizaciones, Y es O.
Cada uno de Z1 y Z2, independientemente entre sí, se selecciona entre CH y N. En algunas realizaciones, Z1 es CH. En algunas realizaciones, Z2 es N. En ciertas realizaciones, Z1 es CH y Z2 es N.
R2 se selecciona entre alquilo (C<1>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, arilo (C<6>-C<14>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8 y heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8. En algunas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8.
R5 se selecciona entre halo, ciano, nitro o trihalometilo, tal como trifluorometilo. En algunas realizaciones, R5 es halo y puede ser F.
Cada R8 independientemente se selecciona entre Ra, Rb, Ra sustituido con uno o más, por ejemplo, de uno a cuatro, del mismo o de distinto Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos Ra o Rb, -B(ORa)<2>, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH<2>)mRb], -N[(CH<2>)mRb]<2>, -NH-C(O)-NH-(CH<2>)m-Rb, -NH-C(O)-(CH<2>)m-CHRbRb y -NH-(CH<2>)m-C(O)-NH-(CH<2>)m-Rb. En algunas realizaciones, al menos uno, tal como 1, 2, 3, 4 o más R8 es alcoxi y puede ser -O-(alquilo C<1-6>), tal como metoxi.
R17 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, flúor, alquilo (C<1>-C<8>) y metilo o, como alternativa, R17 se puede tomar junto con R18 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. En algunas realizaciones, R17 es alquilo C<1-6>, tal como metilo.
R18 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, flúor, alquilo (C<1>-C<8>) y metilo o, como alternativa, R18 se puede tomar junto con R17 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. En algunas realizaciones, R18 es alquilo C<1-6>, tal como metilo.
R19 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>) y metilo o, como alternativa, R19 se puede tomar junto con R20 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.
R20 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>) y metilo o, como alternativa, R20 se puede tomar junto con R19 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. En algunas realizaciones, R19 y R20 juntos para un grupo oxo.
Cada Ra, independientemente de los otros, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo inferior, ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C<4>-C<11>), arilo (C<6>-C<10>), fenilo, arilalquilo (C<7>-C<16>), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, heterocicloalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros.
Cada Rb es un grupo adecuado independientemente seleccionado entre =O, -ORa, haloalquiloxi (C<1>-C<3>), =S, -SRa, =NRa, =NORa, -NRcRc, halógeno, -CF<3>, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, =N<2>, -N<3>, -S(O)Ra, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRa, -[NRaC(O)]nRa, -[NHC(O)]nORa, -[NRaC(O)]nORa, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y -[NRaC(NRa)]nNRcRc.
Cada Rc, independientemente de los otros, seleccionado entre un grupo protector de amino y Ra o, como alternativa, los dos Rc unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con ese átomo de nitrógeno para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente puede incluir uno o más del mismo o de distintos heteroátomos adicionales y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más, por ejemplo, de uno a cuatro, del mismo o de distintos grupos Ra.
El grupo protector de amino puede ser cualquier grupo protector adecuado para actuar como grupo protector para un resto amina. En algunas realizaciones, el grupo protector de amino es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), ferc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), grupos tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares.
Cada uno de R21, R22 y R23, independientemente entre sí, se selecciona entre hidrógeno y fosfonooxialquilo.
R24 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>) y fosfonooxialquilo.
Cadames, independientemente de los otros, un número entero de 1 a 3.
Cadanes, independientemente de los otros, un número entero de 0 a 3.
En algunas realizaciones, al menos uno de R21, R22, R23 y R24 es fosfonooxialquilo, pero en otras realizaciones, ninguno de R21, R22, R23 y R24 es fosfonooxialquilo. En determinadas realizaciones, cada uno de R21, R22, R23 y R24 es hidrógeno. En otras determinadas realizaciones, R21 es fosfonooxialquilo y cada uno de R22, R23 y R24 es hidrógeno. En algunas realizaciones, un compuesto según la fórmula I tiene una fórmula II, III o IV
o una sal, solvato, N-óxido o profármaco del mismo, donde Y, Z2, R2, R5, R8, R17, R18, R19, R20 y R21, si están presentes, son como se definen para la fórmula I.
En algunas realizaciones, el resto fosfonooxialquilo de las fórmulas I-IV es -CH<2>OP(=O)(R31)<2>, donde cada R31 independientemente es -OH, -O-alifático, tal como -O-alquilo, u -O-M+, donde M+ es un contraión con una carga positiva única.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene una fórmula V
o una sal, solvato, N-óxido o profármaco del mismo, donde R30 es H o fosfonooxialquilo. En algunas realizaciones, R30 es H, pero en otras realizaciones, R30 es -CH<2>OP(=O)(R31)<2>, donde cada R31 independientemente es -OH, -O-alifático, tal como -O-alquilo, u -O-M+, donde M+ es un contraión con una carga positiva única.
Los compuestos a modo de ejemplo según una o más de las fórmulas I-XI incluyen:
La FDA ha aprobado TAVALISSE® para el tratamiento de trombocitopenia en pacientes adultos con trombocitopenia inmunitaria (ITP) que han tenido una respuesta insuficiente a un tratamiento anterior. El principio activo de TAVALISSE® es fostamatinib disódico hexahidrato, [6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxianilino)pirimidin-4-il]amino]-2,2-dimetil-3-oxopirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il]metilfosfato disódico hexahidrato,
el hexahidrato disódico de fostamatinib (R788), dihidrogenofosfato de [6-({5-fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil}amino)-2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il]metilo,
Fostamatinib y su sal disódica hexahidrato son profármacos del metabolito activo 6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (R406),
R406 es un inhibidor de la enzima tirosina quinasa del bazo (Syk), que desempeña un papel clave en la señalización de la activación de los receptores Fc y del receptor de linfocitos B (BCR). Syk participa en las vías de transducción de señales asociadas con los receptores Fc de alta afinidad por IgE ("F<ce>RI") y/o IgG ("F<cy>RI") (véase Valentetal.,2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 para una revisión). Los datos bioquímicos confirman que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina como el R406 ejercen un efecto inhibidor de la desgranulación, al menos en parte, bloqueando o inhibiendo la(s) cascada(s) de transducción de señales iniciadas por la reticulación de F<ce>RI y/o FcyRI (véase, por ejemplo, la solicitud de Estados Unidos n.° de serie 10/631.029 presentada el 29 de julio de 2003 (documento US2007/0060603, ahora patente de Estados Unidos n.° 7.517.886), solicitud internacional n.° de serie PCT/US03/24087 (documento WO2004/014382), solicitud de Estados Unidos n.° de serie 10/903.263 presentada el 30 de julio de 2004 (documento US2005/0234049) y la solicitud internacional n.° de serie PCT/US2004/24716 (documento WO/2005/016893).
Braselmannet al.(J. Pharmacol. Exp. Ther. 319(3): 998-1008 (diciembre de 2006; publicación electrónica, 31 de agosto de 2006) demostraron que R406 es un potente inhibidor de la activación mediada por IgE e IgG de la señalización del receptor Fc (CE<50>para desgranulación = 56-64 nM). R406 inhibió la fosforilación del enlazador de sustrato Syk para la activación de linfocitos T en mastocitos y de la proteína enlazadora de linfocitos B/SLP65 en linfocitos B. R406 se unió a la bolsa de unión de ATP de Syk e inhibió su actividad quinasa como inhibidor competitivo de ATP (K (i) = 30 nM). Además, R406 bloqueó la activación de monocitos/macrófagos y neutrófilos mediada por FcR dependiente de Syk y la activación de linfocitos B mediada por BCR.
Como se utiliza en el presente documento, "una forma de fostamatinib" significa fostamatinib, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una sal hidratada farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito inhibidor de Syk del mismo. En una realización, la forma de fostamatinib es fostamatinib hexahidrato disódico (por ejemplo, TAVALISSE®). En otra realización, la forma de fostamatinib es el metabolito R406.
En el presente documento se divulga un método para bloquear o mejorar el SLC inducido por la terapia mediante la administración de una forma de fostamatinib (por ejemplo, fostamatinib o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, fostamatinib hexahidrato disódico y R406). Los inventores han descubierto sorprendentemente que una forma de fostamatinib puede bloquear o mejorar la toxicidad del SLC o el tratamiento de rescate terapéutico en combinación con esteroides para disminuir la toxicidad. Una forma de fostamatinib reduce ventajosamente la toxicidad que surge del SLC mientras mantiene la eficacia de la inmunoterapia/células administradas.
Se puede encontrar más información referente los compuestos según las fórmulas I-X en las patentes de Estados Unidos n.° 7.449.458 y 8.163.902.
IV. Composiciones que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento
Los compuestos divulgados se pueden usar solos o en combinación, y/o en combinación con, o como complemento de, al menos un segundo agente terapéutico, y además el compuesto o compuestos y el al menos un segundo agente terapéutico, si está presente, se pueden usar junto con cualquier aditivo adecuado útil para formar composiciones para su administración a un sujeto. Se pueden incluir aditivos en composiciones farmacéuticas por diversos motivos, tales como diluir una composición para su suministro a un sujeto, para facilitar el procesamiento de la formulación, para proporcionar propiedades materiales ventajosas a la formulación, para facilitar la dispersión desde un dispositivo de suministro, para estabilizar la formulación (por ejemplo, antioxidantes o tampones), para proporcionar un sabor o una consistencia agradables o apetitosos a la formulación, o similares. Los aditivos habituales incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación: excipiente farmacéuticamente aceptable, que incluye portadores y/o adyuvantes, tales como mono, di y polisacáridos, alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón o combinaciones de los mismos; tensioactivos, tales como sorbitoles, difosfatidilcolina y lecitina; agentes para proporcionar volumen; tampones, tales como tampones de fosfato y citrato; antiadherentes, tales como estearato de magnesio; aglutinantes, tales como sacáridos (que incluyen disacáridos, tales como sacarosa y lactosa), polisacáridos (tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, éteres de celulosa (tales como hidroxipropilcelulosa), gelatina, polímeros sintéticos (tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles); recubrimientos (tales como éteres de celulosa, que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, zeína de proteína de maíz y gelatina); adyuvantes de liberación (tales como recubrimientos entéricos); disgregantes (tales como crospovidona, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y almidón glicolato de sodio); materiales de relleno (tales como fosfato de calcio dibásico, grasas y aceites vegetales, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio y estearato de magnesio); aromas y edulcorantes (tales como menta, cereza, anís, melocotón, albaricoque o regaliz, frambuesa y vainilla; lubricantes (tales como minerales, representados por talco o sílice, grasas, representados por estearina vegetal, estearato de magnesio o ácido esteárico); conservantes (tales como antioxidantes, representados por vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio, aminoácidos, representados por cisteína y metionina, ácido cítrico y citrato de sodio, parabenos, tales como metilparabeno y propilparabeno); colorantes; adyuvantes de la compresión; agentes emulsionantes; agentes de encapsulación; gomas; agentes de granulación; y combinaciones de los mismos.
V. Combinaciones de agentes terapéuticos
Los compuestos divulgados se pueden usar solos, en combinación con otro compuesto divulgado y/o como un adjunto a, o en combinación con, otras terapias establecidas. En otro aspecto, los compuestos se pueden usar junto con otros agentes terapéuticos útiles para tratar el CRS y/u otras enfermedades o afecciones. Los compuestos y/u otros agentes se pueden administrar de forma simultánea, secuencialmente en cualquier orden, por la misma vía de administración o por una diferente.
En algunas realizaciones, un segundo agente terapéutico es un analgésico, un antibiótico, un anticoagulante, un anticuerpo, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agonista de la guanilato ciclasa-C, un secretagogo intestinal, un antivírico, antineoplásico, antifúngico o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor y/o puede ser un esteroide.
El agente antiinflamatorio puede ser un esteroide, tal como budesonida o un agente antiinflamatorio no esteroideo. En determinadas realizaciones, el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona entre aminosalicilatos (por ejemplo, sulfasalacina, mesalamina, olsalacina y balsalacida), inhibidores de la ciclooxigenasa (inhibidores de la C<o>X-2, tales como rofecoxib, celecoxib), diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el inmunosupresor es mercaptopurina; un corticoesteroide, tal como dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona y prednisolona; un agente alquilante, tal como ciclofosfamida; un inhibidor de la calcineurina, tal como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus; un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) tal como micofenolato, micofenolato mofetilo y azatioprina; y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular mientras se deja intacta la respuesta inmunitaria humoral del receptor, que incluyen diversos anticuerpos (por ejemplo, globulina antilinfocitaria (ALG), globulina antitimocítica (ATG), anticuerpos monoclonales anti linfocitos T (OKT3)) e irradiación; o una combinación de los mismos. En una realización, el anticuerpo es infliximab. La azatioprina está actualmente disponible en Salix Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial Azasan; la mercaptopurina está actualmente disponible en Gate Pharmaceuticals, Inc. con el nombre comercial Purinethol; la prednisona y la prednisolona están actualmente disponibles en Roxane Laboratories, Inc.; la metil prednisolona está actualmente disponible en Pfizer; el sirolimus (rapamicina) está actualmente disponible en Wyeth-Ayerst con el nombre comercial Rapamune; el tacrolimus está actualmente disponible en Fujisawa con el nombre comercial Prograf; la ciclosporina está disponible actualmente en Novartis con el nombre comercial Sandimmune y en Abbott con el nombre comercial Gengraf; los inhibidores de IMPDH tales como el micofenolato de mofetilo y el ácido micofenólico, están disponibles actualmente en Roche con el nombre comercial Cellcept y en Novartis con el nombre comercial Myfortic; la azatioprina está actualmente disponible en Glaxo Smith Kline con el nombre comercial Imuran; y los anticuerpos están actualmente disponibles en Ortho Biotech con el nombre comercial Orthoclone, Novartis con el nombre comercial Simulect (basiliximab) y Roche con el nombre comercial Zenapax (daclizumab).
En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico es, o comprende, un esteroide, tal como un corticoesteroide, que incluye, pero no se limita a, glucocorticoides y/o mineralocorticoides. Los esteroides para su uso en combinación con los compuestos divulgados incluyen glucocorticoides sintéticos y no sintéticos. Los esteroides a modo de ejemplo, tales como los glucocorticoides, adecuados para su uso en los métodos divulgados incluyen, pero no se limitan a, alclometasonas, algestonas, beclometasonas (por ejemplo, dipropionato de beclometasona), betametasonas (por ejemplo, betametasona 17-valerato, betametasona acetato sódico, betametasona fosfato sódico, valerato de betametasona), budesonidas, clobetasoles (por ejemplo, propionato de clobetasol), clobetasonas, clocortolonas (por ejemplo, pivalato de clocortolona), cloprednoles, corticosteronas, cortisonas, cortivazoles, deflazacorts, desonidas, desoximatasonas, dexametasonas (por ejemplo, dexametasona 21-fosfato, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona), diflorasonas (por ejemplo, diacetato de diflorasona), diflucortolonas, difluprednatos, enoxolonas, fluazacorts, flucloronidas, fludrocortisonas (por ejemplo, acetato de fludrocortisona), flumetasonas (por ejemplo, pivalato de flumetasona), flunisolidas, fluocinolonas (por ejemplo, acetónido de fluocinolona), fluocinonidas, fluocortinas, fluocortolonas, fluorometolonas (por ejemplo, acetato de fluorometolona), fluperolonas (por ejemplo, acetato de fluperolona), fluprednidenos, fluprednisolonas, flurandrenolidas, fluticasonas (por ejemplo, propionato de fluticasona), formocortales, halcinonidas, halobetasoles, halometasonas, halopredonas, hidrocortamatos, hidrocortisonas (por ejemplo, hidrocortisona 21-butirato, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona sódica, succinato sódico de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona), etabonato de loteprednol, mazipredonas, medrisonas, meprednisonas, metilprednisolonas (aceponato de metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, hemi succinato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona), mometasonas (por ejemplo, furoato de mometasona), parametasonas (por ejemplo, acetato de parametasona), prednicarbatos, prednisolonas (por ejemplo, prednisolona 25-dietilaminoacetato, fosfato sódico de prednisolona, prednisolona 21-hemi succinato, acetato de prednisolona; famesilato de prednisolona, hemisuccinato de prednisolona, prednisolona-21 (beta-D-glucurónido), metasulfobenzoato de prednisolona, esteaglato de prednisolona, tebutato de prednisolona, tetrahidroftalato de prednisolona), prednisonas, prednivales, prednilidenos, rimexolonas, tixocortoles, triamcinolonas (por ejemplo, acetónido de triamcinolona, benetónido de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, acetónido de triamcinolona 21-palmitato, diacetato de triamcinolona) o cualquier combinación de los mismos. Se puede encontrar más información sobre esteroides y sus sales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (16a ed. 1980).
En algunos ejemplos, el esteroide es un glucocorticoide, y se puede seleccionar entre cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona o una combinación de los mismos. En un ejemplo particular, el esteroide es, o comprende, prednisona. En otro ejemplo particular, el esteroide es, o comprende, dexametasona.
VI. Formulaciones y administración
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos divulgados (que incluyen las sales, solvatos, N-óxidos y/o profármacos de los mismos) se pueden fabricar mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulado, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular de manera convencional usando uno o más excipientes diluyentes, portadores, adyuvantes o auxiliares fisiológicamente aceptables, para proporcionar preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. En la técnica se conoce una amplia variedad de composiciones farmacéuticas adecuadas. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, volumen I y volumen II. (22a ed., University of the Sciences, Filadelfia).
El compuesto o compuestos divulgados, o un profármaco de los mismos, se puede formular en las composiciones farmacéuticasper se,o en forma de un solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable. Habitualmente, dichas sales son más solubles en soluciones acuosas que los ácidos y bases libres correspondientes, pero también pueden formarse sales que tienen menor solubilidad que los ácidos y bases libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos divulgados pueden tomar una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administración, que incluye, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, tal como i.v. o i.p., transdérmica, rectal, vaginal, sublingual, uretral (por ejemplo, supositorio uretral) etc., o una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación. En determinadas realizaciones, el modo de administración es oral o por inyección.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para la administración por inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para administración transdérmica, transmucosa oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del compuesto o compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones pueden contener también agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable puede proporcionarse en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, que incluye pero no se limita a, agua estéril, agua apirógena, tampón, solución de dextrosa, etc., antes de su uso. Con este fin, el compuesto o compuestos divulgados se pueden secar por cualquier técnica conocida en la materia, tal como liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Para la administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son conocidos en la materia.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, pastillas para chupar, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); y/o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la materia con, por ejemplo, azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Además, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto o compuestos divulgados como ingredientes activos, o solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos en una forma adecuada para uso oral, también pueden incluir, por ejemplo, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones agradables al paladar y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo (incluido un profármaco) mezclado con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación (por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico); agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga); y agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco). Los comprimidos pueden o no estar recubiertos mediante técnicas conocidas, para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden estar recubiertos mediante las técnicas descritas en las patentes de Estados Unidos n.° 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos osmóticos terapéuticos para una liberación controlada. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. Los comprimidos también pueden estar recubiertos con una película, y el recubrimiento con película puede comprender uno o más de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentarse en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como: agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metilo o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, conservantes, saborizantes, colorantes y agentes edulcorantes, según corresponda.
Las preparaciones para administración oral se pueden formar de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto divulgado, como es bien sabido.
Para administración bucal, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Para administración tópica, el compuesto o compuestos divulgados (que incluyen solvatos, N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos de los mismos) se pueden formular en forma de soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como se sabe bien en la materia.
Para las vías de administración rectal y vaginal, el compuesto o compuestos activos pueden formularse en forma de soluciones (para enemas de retención), supositorios o pomadas que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración nasal o por inhalación o insuflación, el compuesto o compuestos divulgados, solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, se pueden suministrar de manera conveniente en forma de una pulverización de aerosol desde envases presurizados o de un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar la cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos por gelatina) pueden formularse con una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.
Según la presente invención, una forma del compuesto o compuestos divulgados, solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, también se puede suministrar mediante diferentes dispositivos de inhalación y métodos conocidos en la materia, que incluye, por ejemplo: patente de Estados Unidos n.° 6.241.969; patente de Estados Unidos n.° 6.060.069; patente de Estados Unidos n.° 6.238.647; patente de Estados Unidos n.° 6.335.316; patente de Estados Unidos n.° 5.364.838; patente de Estados Unidos n.° 5.672.581; documento WO96/32149; documento WO95/24183; patente de Estados Unidos n.° 5.654.007; patente de Estados Unidos n.° 5.404.871; patente de Estados Unidos n.° 5.672.581; patente de Estados Unidos n.° 5.743.250; patente de Estados Unidos n.° 5.419.315; patente de Estados Unidos n.° 5.558.085; documento WO98/33480; patente de Estados Unidos n.° 5.364.833; patente de Estados Unidos n.° 5.320.094; patente de Estados Unidos n.° 5.780.014; patente de Estados Unidos n.° 5.658.878; 5.518.998; 5.506.203; patente de Estados Unidos n.° 5.661.130; patente de Estados Unidos n.° 5.655.523; patente de Estados Unidos n.° 5.645.051; patente de Estados Unidos n.° 5.622.166; patente de Estados Unidos n.° 5.577.497; patente de Estados Unidos n.° 5.492.112; patente de Estados Unidos n.° 5.327.883; patente de Estados Unidos n.° 5.277.195; publicación de Estados Unidos n.° 20010041190; publicación de Estados Unidos n.° 20020006901; y publicación de Estados Unidos n.° 20020034477.
Entre los dispositivos que se pueden usar para administrar una forma del compuesto o compuestos activos se incluyen aquellos bien conocidos en la materia, tales como, inhaladores de dosis medida, nebulizadores de líquidos, inhaladores de polvo seco, pulverizadores, vaporizadores térmicos y similares. Otra tecnología adecuada para la administración de compuestos particulares de 2,4-pirimidinadiamina incluye aerosoles electrohidrodinámicos.
Además, el dispositivo de inhalación es preferentemente práctico, en el sentido de que es fácil de usar, lo suficientemente pequeño para transportarlo cómodamente, capaz de proporcionar múltiples dosis y duradero. Algunos ejemplos específicos de dispositivos de inhalación disponibles en el mercado son Turbohaler (Astra, Wilmington, DE), Rotahaler (Glaxo, Research Triangle Park, NC), Diskus (Glaxo, Research Triangle Park, NC), el nebulizador Ultravent (Mallinckrodt), el nebulizador Acorn II (Marquest Medical Products, Totowa, NJ) el inhalador de dosis medida Ventolin (Glaxo, Research Triangle Park, NC) o similares. En una realización, el compuesto o compuestos divulgados, solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, se pueden suministrar mediante un inhalador de polvo seco o un pulverizador.
Como reconocerán los expertos en la materia, la formulación de la forma del compuesto o compuestos divulgados, solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, la cantidad de la formulación suministrada y la duración de la administración de una dosis individual depende del tipo de dispositivo de inhalación empleado, así como de otros factores. Para algunos sistemas de suministro en aerosol, tales como nebulizadores, la frecuencia de administración y la extensión de tiempo durante la cual el sistema está activado dependerá principalmente de la concentración del compuesto o compuestos divulgados en el aerosol. Por ejemplo, se pueden usar periodos de administración más cortos a concentraciones más altas del compuesto o compuestos divulgados en la solución del nebulizador. Dispositivos tales como los inhaladores de dosis medida pueden producir concentraciones del aerosol más altas, y se pueden hacer funcionar durante periodos más cortos para suministrar la cantidad deseada del compuesto activo en algunas realizaciones. Dispositivos tales como los inhaladores de polvo seco suministran el principio activo hasta que desde el dispositivo se expulsa una carga determinada de agente. En este tipo de inhalador, la cantidad del compuesto o compuestos divulgados, solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en una cantidad dada del polvo determina la dosis suministrada en una única administración. La formulación del compuesto o compuestos divulgados se selecciona para producir el tamaño de partícula deseado en el dispositivo de inhalación elegido.
Las formulaciones de un compuesto divulgado, tal como una forma de fostamatinib, para su administración mediante un inhalador de polvo seco habitualmente pueden incluir un polvo seco finamente dividido que contiene el compuesto o compuestos divulgados, pero el polvo también puede incluir un agente de carga, tampón, portador, excipiente, otro aditivo o similar. Se pueden incluir aditivos a una formulación en polvo seco, por ejemplo, para diluir el polvo según sea necesario, para su administración mediante el inhalador de polvo particular, para facilitar el procesamiento de la formulación, para proporcionar propiedades ventajosas del polvo a la formulación, para facilitar la dispersión del polvo mediante el dispositivo de inhalación, para estabilizar la formulación (por ejemplo, antioxidantes o tampones), para proporcionar sabor a la formulación o similares. Los aditivos habituales incluyen mono, di y polisacáridos; alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón o combinaciones de los mismos; tensioactivos, tales como sorbitoles, difosfatidil colina o lecitina; o similares.
El método de la invención se puede realizar con una composición farmacéutica que incluye el compuesto o compuestos divulgados, tal como una forma de fostamatinib, adecuada para su administración por inhalación. Por ejemplo, una formulación de polvo seco se puede formular de diversas maneras, usando técnicas convencionales, tales como las descritas en cualquiera de las publicaciones mencionadas anteriormente y, por ejemplo, Baker,et al.,patente de Estados Unidos n.° 5.700.904. Las partículas con el intervalo de tamaño apropiado para la deposición máxima en el tracto respiratorio inferior se pueden hacer por micronización, molienda o similares. Y se puede fabricar una formulación líquida disolviendo el compuesto en un disolvente adecuado, tal como agua, a un pH apropiado, incluyendo tampones u otros excipientes.
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para la administración nasal usando dispositivos de pulverización nasal disponibles en el mercado incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo o profármaco (0,5 20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1 0,2 mg/ml); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 5 mg/ml); carboximetilcelulosa de sodio o celulosa microcristalina (1 15 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); y dextrosa (2050 mg/ml). El pH de la suspensión final puede ajustarse para que varíe de aproximadamente pH 5 a pH 7, siendo habitual un pH de aproximadamente 5,5.
Otro ejemplo específico de una suspensión acuosa adecuada para la administración de los compuestos mediante inhalación contiene 20 mg/ml de compuesto o profármaco, 1 % (v/v) Polysorbate 80 (TWEEN® 80), citrato 50 mM y/o cloruro de sodio al 0,9 %.
Para la administración ocular, el o los compuestos o profármacos activos, se pueden formular en forma de una solución, emulsión, suspensión, etc., adecuadas para su administración en el ojo. En la técnica se conocen diferentes vehículos adecuados para administrar compuestos en el ojo. Se describen ejemplos específicos no limitantes en las patentes de Estados Unidos n.° 6.261.547; 6.197.934; 6.056.950; 5.800.807; 5.776.445; 5.698.219; 5.521.222; 5.403.841; 5.077.033; 4.882.150; y 4.738.851.
Para un suministro prolongado, el compuesto o compuestos divulgados se pueden formular en forma de una preparación en depósito para su administración mediante implantación o inyección intramuscular. El principio activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble. Como alternativa, se pueden usar sistemas de suministro transdérmico fabricados en forma de un disco adhesivo o parche que libera lentamente el compuesto o compuestos divulgados para su absorción percutánea. Con este fin, se pueden usar potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del compuesto o compuestos activos. Se describen parches transdérmicos adecuados en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 5.407.713; 5.352.456; 5.332.213; 5.336.168; 5.290.561; 5.254.346; 5.164.189; 5.163.899; 5.088.977; 5.087.240; 5.008.110; y 4.921.475.
Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de suministro farmacéuticos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que se pueden usar para suministrar el o los compuestos o profármacos activos. Ciertos disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), se pueden emplear también, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. En algunas realizaciones, el o los compuestos divulgados como principio activo o solvatos, N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, se administra por vía oral en forma de un comprimido, por ejemplo, una forma de fostamatinib se puede administrar como TAVALISSE®.
Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contengan el compuesto o compuestos activos. El envase puede, por ejemplo, comprender una lámina de metal o plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado de instrucciones para su administración.
VII. Dosis
El compuesto o compuestos divulgados, o una composición de los mismos, se usará generalmente en una cantidad eficaz para conseguir un resultado deseado, por ejemplo, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir el CRS. El compuesto o compuestos, o las composiciones de los mismos, se pueden administrar terapéuticamente para conseguir un beneficio terapéutico y/o profilácticamente para conseguir un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico significa la erradicación o mejora del CRS subyacente y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados con el CRS, tal como que el paciente anuncie una mejora de su sensación o estado, a pesar de que el paciente aún puede estar afectado con el CRS. En algunas realizaciones, los indicadores de la mejora terapéutica y/o el éxito del tratamiento pueden incluir evitar que el sujeto exhiba uno o más síntomas en una puntuación relevante en la escala de graduación del CRS, tal como evitar que un sujeto exhiba un grado 2 o mayor del CRS. Además, o como alternativa, un indicador de la mejora terapéutica y/o el éxito del tratamiento puede ser un cambio en la graduación o en la gravedad en la escala de graduación según se ha analizado en el presente documento, tal como un cambio de una puntuación de 4 a una puntuación de 3 o menor, o un cambio de una puntuación de 3 a una puntuación de 2 o 1. Se puede conseguir un beneficio profiláctico sustancialmente evitando que se desarrolle el CRS, tal como evitando la aparición de cualquier síntoma o evitando que uno o más síntomas progresen por encima del grado 1. En algunas realizaciones, beneficio profiláctico puede significar evitar que el sujeto exhiba uno o más síntomas a un nivel de grado 2 o superior.
Como saben los expertos en la materia, la dosis preferida del compuesto o compuestos también dependerá de diversos factores, que incluyen la edad, el peso, el estado general de salud y la gravedad del estado del paciente o sujeto que se está tratando. También puede ser necesario adaptar la dosificación al sexo del individuo y/o a su capacidad pulmonar, cuando se administra por inhalación. La dosis también se puede adaptar a los individuos que padecen más de una afección o a aquellos individuos que tienen otras afecciones que afectan a la capacidad pulmonar y a la capacidad de respirar con normalidad, por ejemplo, enfisema, bronquitis, neumonía e infecciones respiratorias. La dosis y la frecuencia de administración del compuesto o los compuestos divulgados o las composiciones del mismo, dependerán también de si el compuesto o los compuestos se formulan para el tratamiento de episodios agudos del CRS o para el tratamiento profiláctico del CRS. Un experto habitual en la materia será capaz de determinar la dosis óptima para un individuo particular.
El compuesto o compuestos divulgados, o las composiciones de los mismos, se puede administrar antes, durante y/o después de la terapia que puede inducir el CRS. En una realización, el compuesto o compuestos divulgados, o las composiciones de los mismos, se administran en las 48 horas antes de que comience la terapia que puede inducir el CRS, tal como en las 24, 12, 6, 4, o 2 horas de la terapia. En otra realización, el compuesto o compuestos divulgados, o las composiciones de los mismos, se pueden administrar durante el curso de la terapia. En otra realización el compuesto o compuestos divulgados, o las composiciones de los mismos, se pueden administrar después de la finalización de la terapia, ya sea inmediatamente o poco después de la finalización de la terapia (por ejemplo, en las 24, 48, 72 o 96 horas o 1 semana de la finalización de la terapia). En otra realización, el compuesto o compuestos divulgados, o las composiciones de los mismos, se pueden administrar durante dos o más de los periodos de tiempo que consisten en antes, durante o después de la terapia.
Para la administración profiláctica, el compuesto o compuestos divulgados, o las composiciones de los mismos, se pueden administrar a un paciente o sujeto en riesgo de desarrollar el CRS. Por ejemplo, un compuesto o compuestos o la composición de los mismos, se puede administrar a un sujeto antes del inicio de un tratamiento que probablemente provoque el CRS, sustancialmente de forma simultánea con el inicio de dicho tratamiento, o posteriormente a que se haya iniciado el tratamiento. Un compuesto o compuestos, o las composiciones de los mismos, también se pueden administrar de manera profiláctica a individuos que pueden ser tratados repetidamente con un tratamiento que ha causado CRS en otros individuos, incluso si el sujeto previamente no ha desarrollado CRS.
Las dosificaciones eficaces pueden estimarse inicialmente a partir de ensayosin vitro.Por ejemplo, una dosificación inicial para su uso en sujetos puede formularse para conseguir una concentración sanguínea o sérica circulante de compuesto activo que esté en o por encima de una CI<50>o CE<50>del compuesto particular medido en un ensayoin vitro.Las dosificaciones pueden calcularse para conseguir dichas concentraciones sanguíneas o séricas circulantes teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular. Fingl y Woodbury,"General Principies",En:Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,capítulo 1, páginas 1-46, Pergamon Press, y las referencias citadas en el mismo, proporcionan directrices adicionales sobre las dosificaciones eficaces.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados tienen una CE<50>de más de 0 a 20 j M, por ejemplo, de más de 0 a 10 j M, de más de 0 a 5 j M, de más de 0 a 1 j M, de más de 0 a 0,5 j M o de más de 0 a 0,1 j M.
Las dosis iniciales también pueden estimarse a partir de datosin vivo,tales como modelos animales, que incluyen modelos de ratón y de primate no humano. Los expertos habituales en la materia conocen los modelos animales de CRS, y se puede encontrar más información en Norelli, M., Camisa, B., Barbiera, G.et al.Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med. 2018; 24: 739-748, y Giavridis, T., van der Stegen, S. J. C., Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A., y Sadelain, M. CAR T cellinduced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018; 24: 731-738
Las cantidades de dosificación de los compuestos divulgados habitualmente estarán en el intervalo de aproximadamente más de 0 mg/kg/día, tal como 0,0001 mg/kg/día o 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg/día, hasta al menos aproximadamente 1000 mg/kg/día, tal como hasta 100 mg/kg/día, pero puede ser superior o inferior, dependiendo de, entre otros factores, la actividad del compuesto, su biodisponibilidad, el modo de administración y diversos factores analizados en el presente documento. Más habitualmente, la dosificación (o cantidad eficaz) puede variar de aproximadamente 0,0025 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg administrada al menos una vez al día, por ejemplo, de 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg. La dosis diaria total habitualmente varía de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o a aproximadamente 20 mg/kg al día, por ejemplo, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día o de aproximadamente 0,7 mg/kg por día a aproximadamente 2,5 mg/kg por día. Las cantidades de dosificación pueden ser mayores o menores en función de, entre otros factores, la actividad del compuesto, su biodisponibilidad, el modo de administración y diversos factores analizados anteriormente.
La cantidad y el intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma del compuesto o compuestos que son suficientes para conseguir y/o mantener un efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse una vez al día, múltiples veces al día, una vez por semana, múltiples veces por semana (por ejemplo, cada dos días), una vez al mes, múltiples veces al mes, o una vez al año, dependiendo de, entre otras cosas, el modo de administración, la indicación específica que se está tratando y el criterio del médico prescriptor. Los expertos en la materia serán capaces de optimizar las dosificaciones locales eficaces sin necesidad de experimentación innecesaria. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto divulgado en una composición a administrar, o la cantidad del compuesto a administrar en un método divulgado en el presente documento, es una dosis subóptima. Como se usa en el presente documento, una dosis subóptima es una dosis que habitualmente se utiliza en una sola administración a un paciente en monoterapia o en terapias combinadas de atención convencionales.
Las composiciones que comprenden uno o más de los compuestos divulgados habitualmente comprende de más del 0 hasta el 99 % del compuesto o compuestos y/u otro agente terapéutico en porcentaje de peso total. Más habitualmente, las composiciones que comprenden uno o más de los compuestos divulgados comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 por ciento del peso total del compuesto y otro agente terapéutico, y de aproximadamente el 80 a aproximadamente al 99 por ciento en peso de un aditivo farmacéuticamente aceptable.
Habitualmente las administraciones diarias pueden estar en el intervalo de 100-300 mg/día, por ejemplo, 100, 150, 200, 250 o 300 mg/día. La administración puede ser una o dos veces al día o más, por ejemplo, 100 o 150 mg BID. Por consiguiente, las formas farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento pueden contener 50-300 mg del compuesto divulgado, por ejemplo, 50, 100, 150, 200, 250, 300 mg del compuesto divulgado. En una realización no limitante, la dosis es de 100 mg de un compuesto divulgado, tal como una forma de fostamatinib (por ejemplo, TAVALISSE®), en forma de comprimido. En otra realización no limitante, la dosis es de 150 mg de un compuesto divulgado, tal como una forma de fostamatinib (por ejemplo, TAVALISSE®), en forma de comprimido.
En una realización, el método de la invención se realiza iniciando la administración de un compuesto divulgado, tal como una forma de fostamatinib (por ejemplo, TAVALISSE®), a 100 mg por vía oral, dos veces al día, con o sin comida. Después de 4 semanas, la administración aumenta a 150 mg dos veces al día, si fuera necesario, para conseguir recuentos plaquetarios de al menos 50 x 109/l, según sea necesario para reducir el riesgo de sangrado.
Preferentemente, el compuesto o compuestos, o las composiciones de los mismos, proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos convencionales. La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren compuestos que muestren elevados índices terapéuticos.
VIII. Ejemplos
Ejemplo 1
N4-(2,2-dimetN-4-[(di-ferc-butNfosfonoxi)metN]-3-oxo-5-pmdo[1,4]oxazm-6-M)-5-fluoro-N2-(3,4,5-tnmetoxifeml)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 3)
N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (1, 1,0 g, 2,12 mmol), Cs2CO3 (1,0 g, 3,07 mmol) y clorometil fosfato de di-ferc-butilo (2, 0,67 g, 2,59 mmol) en acetona (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El progreso de la reacción se controló por LC/MS. La mezcla de reacción en bruto registró tres picos de producto con tiempos de retención cercanos con M++H 693 (secundario 1), 693 (principal; 3) y 477 (secundario 2) además del material de partida (Compuesto 1). Después de agitar el contenido durante 4 días (consumo del 70 %), la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua. El precipitado de color amarillo claro resultante se recogió por filtración y se secó. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (pretratada con NEt3 al 10 %/CH<2>Cl<2>seguido de elución con hexanos) mediante elución en gradiente con EtOAc al 70 %/hexanos-EtOAc al 100 %. Las fracciones que contenían el compuesto 1 y M++H 693 se recogieron y se concentraron. El sólido de color blanco en bruto resultante se sometió a repurificación de manera similar a como se ha descrito anteriormente pero eluyendo con 30 %-50 %-75 %-100 % de EtOAc/hexanos. El pico del producto principal con M++H 693 se recogió en forma de un sólido de color blanco (270 mg, 18 %) y se caracterizó como N4-(2,2-dimetil-4-[(di-ferc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 3). RMN 1H (DMSO-d6): 89,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J3<ph>= 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LCMS: tiempo de ret.: 14,70 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 693 (MH+). RMN 31P (DMSO-da): -11,36.
N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 4)
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) gota a gota puro durante 5 min a N4-(2,2-dimetil-4-[(di-fercbutilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 3, 120 mg, 0,173 mmol ) disuelto en CH<2>Ch (10 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. El contenido se dejó en agitación durante 1,5 h. El progreso de la mezcla de reacción se controló por LC/MS. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se concentró, se secó y se trituró con éter. La capa etérea se decantó y se secó para proporcionar el sólido en bruto. El análisis por LC/MS del producto en bruto registró tres picos con M++H 581,471 y 501. El pico correspondiente a M++H 581 se recogió por purificación cromatográfica con HPLC preparativa. Las fracciones se liofilizaron y se secaron para proporcionar 53 mg (52 %) de un sólido esponjoso de color blanquecino y se caracterizó como N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 4). RMN 1H (DMSO-d6): 69,21 (s a, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J3<ph>= 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 8,52 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 581 (MH+). RMN 31P (DMSO-d6): -2,17.
Síntesis alternativa del profármaco Compuesto 4
A continuación se proporciona un método alternativo para sintetizar el profármaco Compuesto 4, que alivia la necesidad de la cromatografía en columna y la purificación por HPLC.
Síntesis de N4-(2,2-dimetM-4-[(di-ferc-butMfosfonoxi)metN]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazm-6-M)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina
(Compuesto 3)
N4-(2,2-dimetil-3-oxo-4H-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 1, 19,73 g, 41,97 mmol), CS<2>CO<3>(15,04 g, 46,16 mmol) y clorometil fosfato de di-ferc-butilo (13,0 g, 50,38 mmol) en DMF (100 ml) se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El progreso de la reacción se controló mediante LC/MS durante el proceso. La mezcla de reacción en bruto registró dos picos de producto (proporción 1:6,5) con tiempos de retención cercanos que registran M++H 693 (secundario) y 693 (principal) además del material de partida (Compuesto 1). La mezcla de reacción de color amarillo inicial cambió a verde oliva según progresaba la reacción. La elaboración se realiza como sigue
1) . Después de agitar el contenido durante 30 h (consumo del 92 %), la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (400 ml) y se agitó el contenido añadiendo solución de salmuera (200 ml). El sólido fino de color castaño amarillento se filtró, se lavó con agua y se secó durante una noche.
2) . El sólido (35 g) se disolvió en MTBE (500 ml) y se lavó con agua (400 ml). La capa acuosa se extrajo con MTBE (2 X 350 ml) hasta la ausencia de UV en la TLC. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se decantaron.
Nota: la etapa 2 se puede hacer directamente, sin embargo, la extracción de la DMF nuevamente en solución genera dificultades en la etapa de cristalización.
3) . La solución transparente de color rojo oscuro se sometió a tratamiento con 10 g de carbón activado, calentó hasta ebullición y se filtró.
4) . La solución transparente de color rojo oscuro se concentró mediante calentamiento normal hasta 400 ml de su volumen y se dejó para cristalización. El sólido cristalizado en forma de gránulos se filtró, los gránulos se pulverizaron, se lavó con MTBE (400 ml) y se secó a alto vacío. Véase la etapa 7 para la elaboración del licor madre. Peso del sólido: 17 g; pureza: 90 % (Compuesto 3), 6,26 % (Compuesto 1), 1,8 % (secundario M+ 693).
5) . En esta etapa se recogió el sólido en 500 ml de etiléter y se calentó hasta ebullición. Se enfrió y se filtró para eliminar el material sin disolver. El filtrado se concentró.
6) . El concentrado anterior se sometió a cristalización en MTBE (300 ml). El sólido de color blanco formado se filtró, se lavó con MTBE (100 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar la N4-(2,2-dimetil-4-[(di-fercbutilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina deseada (Compuesto 3) con el 97 % de pureza. RMN 1H (DMSO-d6): 89,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J3<ph>= 6,1 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,33 (s, 9H). LCMS: tiempo de ret.: 14,70 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 693 (MH+). RMN 31P (DMSO-d6): -11,36. Peso del sólido: 15,64 g (rendimiento: 55 %); pureza: 97 % (R935787), 3 % (Compuesto 1).
7) . El licor madre se concentró y las etapas 5 y 6 se repitieron para proporcionar el compuesto 3.
Síntesis de N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina
(Compuesto 4)
N4-(2,2-dimetil-4-[(di-ferc-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 3); (15,0 g, 21,67 mmol) disuelto en AcOH:H20 (225 ml, 4:1) se calentó a 65 °C (temperatura de baño de aceite). El progreso de la reacción se controló mediante LC/MS durante el proceso. La mezcla de reacción cambió a un sólido de color blanco ligeramente castaño después de 1 h de calentamiento. En este momento la mayoría del compuesto 3 se convirtió en producto mono des t-butilo. Después de 3 h de calentamiento, se observó el consumo del material de partida y la conversión completa del producto intermedio (mono des t-butilado) a producto.
La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre agua con hielo (200 ml), se agitó durante 20 min y se filtró. La torta de filtro transparente de color blanco se lavó con agua (600 ml) y acetona (200 ml) sucesivamente, se secó durante 2 h, seguido de secado a alto vacío sobre P<2>O<5>en un desecador. Peso del sólido: 12,70 g; pureza: 97 % (Compuesto 3) y 3 % (Compuesto 1) La RMN 1H indicó la presencia de ácido acético (1:1)
Para eliminar el ácido acético, el sólido se recogió en acetonitrilo (300 ml) y se concentró por vacío en rotovap. Este proceso se repitió 2 veces con acetonitrilo y tolueno (3 x 300 ml). El sólido obtenido se secó a alto vacío a 50 °C.
Finalmente, el sólido se recogió en acetona (400 ml), se filtró y se secó para proporcionar N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 4). RMN 1H (DMSO-d6): 89,21 (s a, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,05 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J3<ph>= 6,6 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 8,52 min.; pureza: 95 %; MS (m/e): 581 (MH+). RMN 31P (DMSO-d6):
-2,17.
n ess e - , - me - - rogeno os onox me - -oxo- -p r o , oxaz n- - - - uoro- - , , -trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina, sal monocálcica (Compuesto 6)
Una solución acuosa (10 ml) de NaHCO3 (0,17 g, 2,02 mmol) se anadio gota a gota a una suspensión de N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidróogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (0,5 g, 0,86 mmol) en agua (5 ml) a temperatura ambiente mientras se agitaba el contenido. La solución transparente formada se trató con CaCh acuoso (10 ml) (0,11 g en 10 ml de agua, 0,99 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La adición provocó la precipitación de un sólido de color blanco de mezcla de reacción. Después de que se completara la adición, el contenido se agitó durante un periodo de 30 min, se filtró, se lavó con agua (40 ml) y se secó. El sólido transparente de color blanco se recogió en agua (30 ml) y se calentó sobre una plata de agitación hasta su ebullición. La solución se enfrió, se filtró y se secó. El sólido de color blanco se recogió y se volvió a secar a alto vacío a 80 °C durante 32 h para proporcionar 0,41 g (83 %) de N4-(2,2-dimetil-4-[(dihidrogenofosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina, sal monocálcica (Compuesto 6).
Síntesis del profármaco Compuesto 8
N4-(2,2-dimetil-4-[(di-fe/'c-butilfosfonoxi)metil]-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (preparado como se ha descrito anteriormente) (0,2 g, 0,29 mmol) se anadió a una mezcla de MeOH(5 ml) y Et<2>O (5 ml). Se anadió NaOH ac. 2 N (0,023 g, 0,58 mmol) de una vez mientras se agitaba el contenido a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por LC/MS. Después de 8 h de agitación, el sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar N4-(2,2-dimetil-4-metoximetil-3-oxo-5-pirido[1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidinadiamina (Compuesto 8) en forma de un sólido de color blanco (0,11 g, 74 %). RMN 1H (DMSO-d6): 59,47 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,03 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,66 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 12,88 min.; pureza: 92 %; MS (m/e): 515 (MH+).
Ejemplo 5
Pruebas in vitro de eficacia de compuestos en el tratamiento del SLC
Materiales
1. Células PBMC humanas (PPA Research Group, n.° de cat. 15-00021)
2. Medio RPMI 10 % de FBS
3. GMCSF (Peprotech, n.° de cat. 300-03) e IL4 (Peprotech n.° de cat. 200-04)
4. Placas de 96 pocillos con fondo blanco transparente (Fisher, n.° de cat. 07-200-587, Corning n.° 3903) 5. Human IL-2 DuoSet ELISA (R&D Systems, n.° de cat. DY202)
6. Human IL-6 DuoSet ELISA (R&D Systems, n.° de cat. DY206)
7. Cell Titer Glo reagent (Promega, n.° de cat. G7573)
8. Activador de linfocitos T humanos CD3/CD28 Dynabeads (Fisher, n.° de cat. 111.61 D)
9. CD3 antihumano (BD Biosciences, n.° de cat. 555336)
10. CD28, Clon CD28.2 (Beckman Coulter Inc. n.° de cat. IM1376)
11. Proteína IL-2 humana recombinante (R&D Systems, n.° de cat. 202-IL-500)
Diferenciación de CD:
Transferir células PBMC humanas (400 millones) obtenidas del proveedor a tres matraces T-175 que contengan 16 ml de medio RPMI (10 % de FBS) e incubar durante 2 horas a 37 °C.
Después de 2 h, retirar los PBL flotantes y aclarar las células dos veces con 10 ml de medio. Guardar los PBL y los medios para la expansión de linfocitos T. Añadir 16 ml de medio RPMI fresco (10 % de FBS) que contienen GMCSF (100 ng/ml) e IL4 (20 ng/ml) y mantener el matraz en una incubadora a 37 °C.
Después de 3 días, añadir GMCSF fresco (100 ng/ml) e IL4 (20 ng/ml) al matraz y continuar la incubación.
Expansión de linfocitos T:
1. Recubrir el matraz T-175 con 16 ml de PBS con 1 ug/ml de anti-CD3 (16 ul de reserva de 1 mg/ml) y 5 ug/ml de anti-cd28 (400 ul de reserva de 200 ug/ml) durante aproximadamente 2 horas.
2. Girar hacia abajo y resuspender 2*E8 de PBL en 60 ml de medio RPMI (10 % de FBS) con 60 pl de IL2.
3. Aspirar la solución de recubrimiento del matraz y agregue las células al matraz de estimulación.
4. Después de 3 días, golpear el matraz de estimulación para desalojar las células pegadas en el fondo del matraz. Volver a sembrar en T-175 nuevo en 60 ml de medio con 60 pl de<i>L2 a 1xE6 células/ml.
Ensayo de SLC:
1. Después de 4 días, cosechar las células dendríticas girando hacia abajo (1000 rpm/10 min) y aspirar el medio. Volver a suspender las células en medio RPMI nuevo (10 % de FBS) y sembrar las células en placas (25 K/pocillo en 50 pl) en una placa de 96 pocillos de fondo blanco transparente.
2. Añadir 100 pl de medio RPMI que contienen compuesto de prueba concentrado 2X por pocillo a los medios de cultivo celular anteriores (la concentración final se vuelve 1X) y preincubar las placas durante 1 hora a 37 °C. 3. Después de 1 h de preincubación del compuesto, añadir 50 pl por pocillo de linfocitos T (1,7k/pocillo) con perlas CD3/CD28 (1,7k/pocillo). Incubar las placas a 37 °C durante la noche.
4. Cosechar 80 pl del sobrenadante de cada pocillo para ELISA de IL6 y 80 pl del sobrenadante para ELISA de IL2. Los ELISA se llevan a cabo según las instrucciones de R&D Systems. A los 40 pl/pocillo restantes de la placa de cultivo celular, añadir 25 pl de reactivo Cell Titer Glo, incubar durante 1-2 minutos en una coctelera y leer la placa para determinar la intensidad de la luminiscencia para determinar la citotoxicidad del compuesto.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir el síndrome de liberación de citocina (CRS) en un sujeto que padece, o está en riesgo de desarrollar, CRS, en donde el compuesto tiene una estructura según la fórmula I
    o una sal, solvato, N-óxido o profármaco del mismo, en donde: Y se selecciona entre CH<2>, NR24, O, S, S(O) y S(O)<2>; cada uno de Z1 y Z2 *, independientemente entre sí, se seleccionan entre CH y N; R2 se selecciona entre alquilo (C<1>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, cicloalquilo (C<3>-C<8>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, arilo (C<6>-C<14>) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8 y heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos R8; R5 se selecciona entre halo, ciano, nitro o trihalometilo; cada R8 independientemente se selecciona entre Ra, Rb, Ra sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos Ra o Rb, -B(ORa)<2>, -B(NRcRc)<2>, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH<2>)m-CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb; R17 se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo (C<1>-C<8>); R18 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo (C<1>-C<8>); o, como alternativa, R18 se puede tomar junto con R17 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono; R19 se selecciona entre hidrógeno o alquilo (C<1>-C<8>); R20 se selecciona entre hidrógeno o alquilo (C<1>-C<8>); o, como alternativa, R20 se puede tomar junto con R19 para formar un grupo oxo (=O) o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un espirociclo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono; cada Ra, independientemente de los otros, se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo (C<3>-C<8>), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C<4>-C<11>), arilo (C<6>-C<10>), fenilo, arilalquilo (C<7>-C<16>), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Rb se selecciona independientemente entre =O, -ORa, haloalquiloxi (C<1>-C<3>), =S, -SRa, =NRa, =NORa, -NRcRc, halógeno, -CF<3>, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, =N<2>, -N<3>, -S(O)Ra, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>ORa, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRa, -[NRaC(O)]nRa, -[NHC(O)]nORa, -[NRaC(O)]nORa, -[NHC(O)]nRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc o -[NRaC(NRa)]ftNRcRc; cada Rc, independientemente de los otros, se selecciona entre Ra o un grupo protector de amino seleccionado entre formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsililetanosulfonilo, grupos tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitroveratriloxicarbonilo; o, como alternativa, los dos Rc unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con ese átomo de nitrógeno para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que opcionalmente puede incluir uno o más del mismo o de distintos heteroátomos adicionales y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o de distintos grupos Ra; cada uno de R21, R22 y R23, independientemente entre sí, se selecciona entre hidrógeno o fosfonooxialquilo; R24 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>) o fosfonooxialquilo; cadames, independientemente de los otros, un número entero de 1 a 3; y cadanes, independientemente de los otros, un número entero de 0 a 3.
  2. 2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde al menos uno de R21, R22, R23 y R24 es fosfonooxialquilo.
  3. 3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde al menos uno de R21, R22, R23 y R24 es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R21 es fosfonooxialquilo, y R22, R23 y R24 son hidrógeno.
  5. 5. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto tiene una fórmula seleccionada entre
    o una sal, solvato, N-óxido o profármaco de la misma.
  6. 6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto tiene una fórmula
    o una sal, solvato, N-óxido o profármaco del mismo, donde R30 es H o fosfonooxialquilo.
  7. 7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto es
    o una sal y/o solvato del mismo.
  8. 8. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto es
  9. 9. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto es
  10. 10. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la administración del compuesto mejora un signo o síntoma del CRS, en comparación con la gravedad del signo o síntoma antes de la administración del compuesto; preferentemente en donde el signo o síntoma es fiebre.
  11. 11. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la administración comprende: administrar a un sujeto al que previamente se le ha administrado una primera terapia para la que el CRS es un efecto secundario conocido, sospechoso o potencial; o administrar a un sujeto al que se le va a administrar, o ya se le está administrando, una primera terapia para la que se sabe que el CRS es un efecto secundario conocido, sospechoso o potencial.
  12. 12. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde la primera terapia comprende terapia celular; preferentemente en donde la terapia celular comprende terapia que expresa receptor de antígeno quimérico (CAR), una terapia de receptor transgénico o una combinación de las mismas.
  13. 13. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la administración del compuesto comprende además la administración de un segundo agente terapéutico; preferentemente en donde el segundo agente terapéutico es un esteroide, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor o una combinación de los mismos.
  14. 14. El compuesto para su uso según la reivindicación 13, en donde: el esteroide es alclometasona, algestona, beclometasona, betametasona, budesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, fludrocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona, formocortal, halcinonida, halobetasol, halometasona, halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona o cualquier combinación de los mismos; el agente antiinflamatorio es un amino salicilato, un inhibidor de la ciclooxigenasa, diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina o una combinación de los mismos; o el inmunosupresor es mercaptopurina, un corticoesteroide, un agente alquilante, un inhibidor de la calcineurina, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular mientras se deja intacta la respuesta inmunitaria humoral del receptor, o una combinación de los mismos.
  15. 15. El compuesto para su uso según la reivindicación 13, en donde el segundo agente terapéutico es dexametasona o prednisona, o una combinación de las mismas.
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