HU228129B1 - Therapeutic preparation for inhalation - Google Patents

Description

A találmány a gyógyász a tbaxi hasznosítható, inhalációs célra alkalmas inzulinkészítményekre vonatkozik.

Az inzulin az élé szervezet szénhidrát-, zsír- és fehérje-anyagcseréjében központi szerepet tölt be. A díabetes meilitus, köznapi nevén cukorbetegség jellemző tünete az anyagcsere, különösen a glükózanyagcsere szabályozatlansága. Normális egyénekben a vércukorszint -emelkedése, ami például közvetlenül az étkezéseket kővetően jelentkezik, arra készteti a hasnyálmirigy Lanyerhses-szigeteinek béta-sejtjeit, hogy inzulint, egy peptidhormont válasszanak ki, és juttassanak a véráramba. Az inzulin a sejtek számos típusánál, de főként az izomsejt-ek-eh megtalálható inzulínreceptorokhoz kötődik, és ez a jeladás a sejt számára, hogy fokozza a glükóz £ elvételt, ami. egyébként egy állandó folyamat. Amikor a vércukorszint visszatért a normális, az étkezés előtti szintre, az inzulin koncentrációja a vérben ugyancsak lecsökken. Inzulin távollécében a vér cukortartalma veszélyesen magas 'szintet érne el, ezt az állapotot nevezzük híperglikémiának, ami akár halált is okozhat. Tűi sok inzulin a vérben viszont rendellenesen alacsony vércukorszintet eredményez — ennek az állapotnak a neve hípcglikémía —, ami ugyancsak veszélyes, és akár végzetes kimenetelű is lehet. Egészséges egyedekben a beépített visszacsatolási mechanizmus az inzulin szekréciójával, illetve annak eliminációjával — ez utóbbi természetesen csak a szisztémás keringésre vonatkozik — megóvja a szervezetet mind a híperglikémia, mind a hípoglikémía kialakulásától.

A díabetes mellitus Svédországban a népesség mintegy 3 %<Φ φχ ΦΦ «Φ Φ».*'· φ Φ Φ Φ X φ φ * * ΦΦΦ ΦΦ* «ΦΦ φ φ φ « « » * *«*» Φν«« ΦΦ ΦΦ φ»* ára terjed ki. ebből a 3 %-bői 20 %-na.k I-es típusú cukorbe” tegsége van, és a többit sorolhatjuk a II-es típusú cukorbetegek köré.

Az· i~es típusú cukorbetegség vagy más néven inzulin-de~ pendens diabetes mellitus (TDDM) általában gyermekkorban kezdődik, oka a hasnyálmirigyben a szigeti béta-sejtek elsorvadása, aminek következtében az inzulintermeies csökken vagy megszűnik, és a beteg élete azon múlik, hogy külső forrásbői az inzulint pótolják-e vagy sem.

A 11-es típusú cukorbetegség sokkal gyakoribb, és neminzulin-dependens diahetes mellítus ÍNIDDM) néven ismert, általában 40 évnél idősebbeknél fordul elő. Ezeknél a betegeknél, kezdetben legalábbis, a vér ínzulinszintje normális, sőt, akár magas is lehet, de a sejtek glükóz-felvevő képessége, az insulin jelenlétének ellenére abnormálisán alacsony szinten van. Sár a II-es típusú cukorbetegség gyakran jól kézben tartható csupán diétával, bizonyos esetekben szükséges lehet a páciens béta-sejtjei által kiválasztott inzulin mennyiségét külső forrásból kiegészíteni.

Az inzulint orálisan nem lehet hatékony dózisban alkalmazni, mivel részint, a gyomor-bél csatorna enzimjeinek, részint a gyomorsav alacsony pH-értékének köszönhetően gyorsan, már a gyomorban elbomlik, mielőtt bejuthatna a vérkeringésbe. Az alkalmazás szokásos formája ezért a szubkután injekció, izotöníás oldatban, amit általában a beteg ad be magának. Az a tény, hogy az inzulint injekció formájában keli alkalmazni, számos betegnél problémát okoz vesződséggei, kényelmet-

lenséggel jár, és a befecskendezés helyén sok esetben káros helyi reakciók jelentkezésével is számolni kell, Mindezeken túlmenően az injekció formájában adott inzulin plamsakoncentrácic-profilja abnormális, eltér a fiziológiástól, ami mindenképpen karos, és többek között ez is hozzájárulhat ahhoz, hogy a cukorbetegség tartós kezelést igénylő természete súlyos mellékhatások kockázatát hordozza magában.

A fenti hátrányok miatt célszerűbb lenne az inzulint valamilyen más, nem injekciós gyógyszer formában alkalmazni. Erre számos kísérletet tettek már eddig is, és különböző gyógyszerformákat javasoltak az inzulinnak a szervezetbe juttatására. így például előtérbe került az inzulin nazális, rektális vagy bukkális alkalmazása, és ezek közül is a legnagyobb erőfeszítések a nazális alkalmazás irányába történtek. A nazális alkalmazás azonban meglehetősen problematikus, és a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége nagyon kicsi. A hatásukat szisztémásán kifejtő gyógyszereket illetőén az utóbbi időben az érdeklődés középpontjába került a púiménális alkalmazás, és éppen az inzulinnal is végeztek néhány ilyen vizsgálatot, Szék legtöbbjénél oldat vagy szuszpenzíő formájában kísérelték meg a tüdőn keresztül bejuttatni a szervezetbe az inzulint, például porlasztók vagy túlnyomásos, mért dózisok beadására alkalmas inhaláiókészülékek alkalmazásával, de azt keli mondanunk, hogy ezek a próbálkozások mérsékelt sikerré! jártak.

Legújabban azt találtuk, hogy inzulinból olyan száraz, inbaláoíős célra alkalmas porkészítményt lehet előállítani, amely egy, az inzulinnak a tüdőből való felszívódását fokozó:

«»ν« segédanyagot is tartalmaz, és az ilyen .készítményből az inzulin a tüdőben terápiásán, hasznosít.ha.tő sebességgel és mennyiségben felszívódik. A felszívódást fokozó segédanyag vagy hatóanyag itt azt jelenti, hogy olyan anyagról van sző, amelynek jelenlétében a szisztémás keringésbe bejutott inzulin, mennyisége nagyobb, xaint amennyi, ennek a hatóanyagnak a távollétében felszívódik.

A találmány tárgya olyan gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (A) inzulint és mellette egy segédanyagot (δ) tartalmaz, és ennek a segédanyagnak az a jellemzője, hogy fokozza az inzulin felszívódását az alsó iégutakban. Ennek a készítmenynek a megjelenési formája inhaiáciős célra alkalmas száraz por, amelyben a hatóanyagok tömegének legalább 50 %-a lOgm-nel kisebb, például 0,1 és 10 pm, előnyösen 1 és 6 gm. közötti átmérőjű primer részecskékből vagy ilyen részecskék agglomerátumaiból ál l,

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény adott esetben csupán a szóban forgó hatóanyagokat tartalmazza, de lehetséges olyan formája is, hogy más anyagokat, például valamilyen gyögysserészetileg elfogadható vivőanyagot is tartalmaz. A vivőanyag nagyobbrészt ugyancsak 10 pm átmérőjűnél kisebb részecskákból állhat, és ilyenkor az előállított porkeverék teljes tömegének is legalább 50 %-át az adott esetben agglomerátumokat képező, 10 gm-nél kisebb átmérőjű primer részecskék teszik ki, de egy másik megoldás is széles körben elterjedt, amikor a vívcanyag főként nagyobb részecskékből, úgynevezett durva szemcsék-bői áll, és a hatóanyagokból, valamint a vi♦ * vőanyagokből úgynevezett 'rendezett keverék' keletkezhet. A rendezett keverékekben, amelyek ismert neve még interaktív vagy adhéziós keverék, a finom eloszlásé hatóanyag-részecskék fitt a leírásban az inzulin és a felszívódást fokozó segédanyag) csaknem teljesen egyenletesen oszlanak el a durvaszemcsés vivőanyag (itt a leírásban valamilyen -gyógyszerészetíleg elfogadható vivőanyag): felületén.. Előnyős, ha ilyen esetben a rendezett keverék képződése előtt a hatóanyagok nem állnak össze agglomerátumokká. A durva szemcsék átmérője általában 20 sm-nél nagyobb, rendszerint meghaladja a SO pm-t. Az alsó határként említett értékek felett a szemcseméret nem meghatározó jelentőségű, ezért különböző, a -gyakorlati követelményeknek legjobban megfelelő -szem-cseméretet választhatunk minden egyes speciális esetben. Sár nem követelmény, hogy a rendezett keverékekben a durva szemcsék mérete mindig azonos legyen, mindazonáltal előnyös, ha egy adott rendezett keverékben közel azonos szemcsemereta a vivőanyag.. Előnyösen a durva szemcsék átmérője a 60 és 800 μ közötti tartományba esik.

A találmány legfontosabb elemeit tekintve, tehát mindenekelőtt olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely inzulinból cs egy, az alsó légutakban az inzulin felszívódását fokozó anyagból -áll, a megjelenési, formája inhaláciős célra alkalmas száraz: por, és a porkészítmény tömegének legalább 50 %át 10 gm-nél kisebb átmérőjű részecskék vagy ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki; továbbá olyan gyógyszerkészítményekx'e vonatkozik, amely inzulinból, egy, az alsó légutakban az inzulin felszívódását fokozó anyagból és egy φ *

X » φ » » X * * Φ * > ΦΦΦΦ* * «««* *ν«φ ** »«*

Γί gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagból áll, a megjelenési formája Ínhalációs célra alkalmas száraz- por, amely por kész ítmény teljes tömegének legalább 50 %-át 10 a-nél kisebb átmérőjű részecskék vagy ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki; és végűi olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként inzulint (A; és egy, az alsó légutakban az inzulin felszívódását fokozó anyagot <B> tartalmaz, olyan formában, hogy az (Aj ás (B) hatóanyagok tömegének legalább 50 %-át 10 gm-nél kisebb átmérőjű részecskék teszik ki, azonfelül tartalmaz még egy gyógyszerészetilég elfogadható vivőanyagot is, a megjelenési formája ínhalációs célra alkalmas száraz por, amelyben a hatóanyagok és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag rendezett keveréket képezhetnek.

Előnyösen 80 % feletti, például legalább 70 vagy 80 %-os arányban, illetve még előnyösebben legalább 90 %-os arányban tartalmaz az (A) és (Bj hatóanyagokból álló porkeverék olyan részecskéket, amelyek átmérője nem éri el a 10 ym-t, vagy ilyen részecskékből képződött agglomerátumokat., és amikor a száraz porkészítmény harmadik összetevője olyan vivőanyag, amely eltérő tulajdonságú a rendezett keverék kialakulásához megkívánttól, akkor előnyösen a porkészitmény teljes tömegének 60 % feletti, például legalább 70 vagy 80 %-át, de még előnyösebben legalább 90 %-át. 10 ym-nél kisebb átmérőjű részecskék vagy esek agglemerátumai teszik ki.

Amennyiben az ínhalációs célra alkalmas, száraz porkészí menyben — akár tartalmaz valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, akár nem — a fentebb megadott méretű

agg1omerátumok mec	hanika
. visszalakíthatök 1	egyena:
,t amilyenekből kelet	ke z t ek
— előnyösen — nem	jönne:
keverékek eset.ében	inhalá
niuk a nagyobb szeme	s ékről
hanikus hatásra az	inhalá
:sé-s hatására vaoy	bármel-

részecskékből képződött: agglomerátumok lehetnek,, -a készítmény inhalációs alkalmazásakor gondoskodni, kell arról, hogy ezeknek az agglomerátumoknak túlnyomó- része szétessen, -és ismét olyan por keletkezzék belőlük, amely por tömegének legalább 5-0 %-át 10 pm-néi kisebb átmérőjű, részecskék teszik ki. Az agglomerátumok képződése lehet valamilyen irányított agglomerációs folyamat. eredménye, illetve kialakulhatnak agglomerátumok egyszerűen a por 'részecskéinek szoros érintkezése következtében. Bármelyik is a kettő közül as agglomerátumok képződésének az előidézője, fontosabb, hogy ütőn az inhalátorban vagy -má ugyanolyan finom, porszemoséP

A rendezett keverékekben ált

V «

Se te más módon, aminek eredményeképpen a hatóanyagok az alsó légutakban rakódnak le, a vivő-anyag pedig a szájban.

Az inzulin bármely biológiailag aktív formája vagy származéka felhasználható a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához. Ebbe a körbe beletartozik például a szarvasmarha- és sertésinzulin, a bioszintetikus vagy féls-zin.tetikus humán inzulin, továbbá a humán inzulin valamely biológiailag aktív, de szerkezetileg eltérő származéka, az úgynevezett “módosított inzulin”. A módosított inzulinokról többet is megtudhatunk Brange és munkatársai (Diabetes Care l_3, 223 (19205 ] .:>·>

fc « fc X > fc * fc fc fc » fc ♦ fc fc * fcfc fc X fc fc * * ♦

Jkvvfc fcfc*» fcfc fcfc fc*« <> _ közleményéből. Szék kifejlesztése azzal a céllal történt.,, hogy bizonyos tulajdonságok tekintetében előnyösebb, például jobb stabilitású vagy kedvezőbb £armakokinetikai. profilt mutató ........ hogy csak a hámszövet! membránokon keresztül történő gyorsabb és jobb felszívódást említsük — inzulinkészítmények álljanak rendelkezésre. Az inzulinkészítmény cinktartaima azonban nem lehet magas, mivel a cink rontja az Inzulin oldhatóságát, tehát valószínűleg csökkenti a felszívódás sebességét, azonfelül a cink bizonyos, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény összetevői között megtalálható hatásfokozó anyagokkal nemkívánatos, oldhatatlan csapadékot képezhet. Mindenekelőtt azt kell szem előtt tartanunk, hogy az inzulin csak vizes közegben gyorsan feloldódó, száraz por formájában alkalmas hatóanyagként lehet jelen a találmány szerinti készítményekben.

A. segédanyagokat, amelyek fokozzák az inzulin felszívódását a tüdőben — ezeket a következőkben hatásfokozó anyagoknak nevezzük itt a leírásban — egy sor különböző vegyület közűi választhatjuk, amelyek közös jellemzője, hogy az alsó légutakbán előmozdítjak az inzulin átjutását a hámsejtrétegen, és így az bekerül a közvetlenül a hámréteg alatt található érhálózatba . A hatásfokozó anyagok a feladatukat több lehetséges mechanizmus szerint is elláthatják;

1. ) A hámsejtek közötti szoros érintkezést valamilyen szerkezeti változás előidézésével megbontják, és így megnövelik a paracelluláris permeabilitást.

2. ) A membránok fehérje vagy lipid alkotóelemeivel létrejött interakció revén, illetve azok eltávolításával megbontΦ ♦ X * * * Φ * » »

X X ♦ X (> V* « Φ Α jak a. membrán egységes szerkezetét, és ezáltal megnövelik, a transzcelluléxis permeabílátást.

3. ) A hatásfokozo anyag és az inzulin között létrejött kölcsönhatás követheztében Megnő az inzulin oidekonysága vizes közegben. Sz a jelenség bekövetkezhet az aggregátumok (dimer, trimer, hexamer) keletkezésének gátlása által, vagy olyan módón, hogy a hatástokozó anyag zárványkomplexet képezve szóinbilizálja az inzulínmolekulákat,

4. ) Csökkentik a tüdőhőlyagocskákai és a hörgőket körülvevő nyá.kréteg viszkozitását vagy feloldják a nyákréteget, miáltal a hámsejtek felülete közvetlenül hozzáférhetővé válik az inzulin számára.

Léteznek olyan hatáséokozó anyagok, amelyek a felsoroltak közül csupán egyetlen funkciót képesek ellátni, de ismeretesek olyanok is, amelyek kettőt vagy többet, hyiIvánvelő, hogy azok a hatásfokozo anyagok, amelyek többféle mechanizmus szerinti is képesek a hatásukat kifejteni, valószínűleg hatékonyabban képesek előmozdítani az inzulin felszívódását, mint azok, amelyek csupán egy vagy két funkciót látnak el, A felületaktív anyagok, más néven tenzidek vagy szűriaktácsok, amelyek a hatás fokozó anyagok egyik csoportját alkotják, mind a négy felsorolt mechanizmus szerint kifejtik hatásukat. A szúrtaktánsok olyan molekulákból állnak, amelyekben egyidejűleg megtalálható egy lipofil és egy hidrofil molekularész, következésképpen ezek egyaránt, mutatják mindkét sajátságot, bár az egyensúly a különböző molekulákban valamelyik irányba eltolódhat. Ha a molekula túlságosan lipofil karakterű, akkor a vegyület rossz víz-oldhatósága szabhat gátat az alkalmazásnak, és megfordítva, ha túlnyomórészt a hidrofil karakter dominál, a molekula felületaktív tulajdonsága jelentősen, lecsökkenhet. A megfelelő- hatékonysághoz tehát olyan szűrő akt énsokat kell találnunk, amelyek oldékonysága és felület aktivitása éppen, megfelel annak a kényes egyensúlyi helyzetnek, amire szükségünk van.

A szurfaktánsok másik lényeges jellemzője a nettó töltés a tüdő pH-értékénél, ami közelítőleg ?,-4. Az inzulin izoelektromos pontja 5,5. tehát 7,4-es pH-értéknél az inzulin nettó töltése negatív, aminek következtében az inzulinmolekulák .között elektrosztatikus taszítás érvényesül, és· ez az aggregélődás ellen dolgozik, növelve ezáltal az -oldékonyságot. Ha a szurfaktáns szintén negatív töltésű, és esetleg még más módon is megnyilvánul a szerepe, például hídroföb kölcsönhatásra- lép az inzulinnal, ez tovább növelheti az inzulinmolekulák közötti taszító hatást. Következésképpen, a fiziológiás pH-é.rtékeknél nettó pozitív töltésű semleges anyagokkal szemben., az aniono-s szurfaktánsok további előnyös tulajdonságaként jelentkezik as a képességük, hogy az inzulin monomer állapotának, stabilizálásával is sgítik a fokozott felszívódást.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához potenciálisan felhasználható hatásfokozó anyagok közül számos különböző vegyületet teszteltünk patkányokon, az 5. példában megadott módon. Az itt ismertetett in vivő módszerrel vagy a

S. példában bemutatott ín vítro eljárással bárki, aki átlagos jártassággal bír ezen a szakterületen, könnyen elvégezheti toφ φ vábbi anyagok — itt sző lehet a. felszívódást növelő tulajdonsága révén már isisért, valamint a. fizikai jellemzői alapján a találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez alkalmasnak ítélt anyagokról egyaránt — szűrővizsgálatát.

Elképzelhetőnek tartjuk, hogy két vagy több hatásfokoző anyag kombinációjával lehet kielégítő eredményt elérni. Természetesen a batásfoko-ző- anyagoknak ilyen kombinált formában való felhasználása, szintén, beletartozik a találmány szerinti alkalmazás fogalomkörébe.

A. találmány szerinti gyígyszerkészltmény hatóanyagaként hasznosítható hatásfokoző ágenseknek azonfelül, hogy javítják az inzulin felszívódását, fontos jellemzőjük, hogy az alkalmazott koncentrációban nem lehetnek toxikusuk, továbbá jó porsajátságú anyagoknak kell lenniük.,· például szilárd állapotban nem lehetnek tapadős vagy viaszos tulajdonságúnk. Egy adott anyag toxioltásának a meghatározására standardizált módszerek állnak rendelkezésünkre, ilyen például a nemzetközi szakirodalomban ”MTT assay” néven leírt eljárást [Int. J. Pharm. 65, 24 9-2.59 (1990)j, a különböző anyagok porsajátságairől pedig publikált irodalmi adaték alapján vagy tapasztalati úton tájékozódhatunk .

A hatásjavító anyagok egyik legígéretesebb típusát képezik a zsírsavak sói. Megállapítottuk, hogy a 1.0, 12 és lé szénatomon telített zsírsavak nátriumsőí, azaz a nátrium-dekanoát, nátrium--Laurát és nátrium-mírisztát megfelelően betöltik a találmány szerinti készítményekben nekik szánt szerepet. A dekánsav káliumsőját és lizinnel képzett sóját szintén megfe~ κ» élőén hatékonynak találtuk. Ha azonban a szénlánc 10 szénatomnál rövidebb, akkor ezeknek a szurfaktáhsoknak a felületaktivitása túlságosan kicsi, míg a 14-tagúnál hosszabb szénlánc esetén a zsírsavső csökkent vízoláhatosága korlátozza az alkalmazhatóságot .

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az inzulinnak az alsó légutakhan való felszívódását fokozó anyagként legelőnyösebbnek a nátrium-dakamoát bizonyult.

A találmány különösen előnyös megvalósítási formája tehát gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként inzulint (A; és nátríum-dekenoátot (B) tartalmaz, maga a készítmény inbaláciös célra alkalmas száraz por, amelyben a hatóanyagok teljes tömegének legalább Sö %~át 10 gm-nél kisebb, például ö,öl és 10 pm közötti, előnyösen 1 és S pm közötti átmérőjű részecskék vagy ilyenekből képződött agglomerátumok teszik ki, így a már korábban elmondottakkal összhangban, a találmány további speciális elemeit beépítve; a találmány olyan, hatóanyagként Inzulint és nátrium-dekanoátot tartalmazó· gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelynek a megjelenési formája inhalaciős· célra alkalmas száraz por, és a porkészítmény tömegének legalább 50 %-át 1.0 pm-nél kisebb átmérőjű részecskék vagy ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki; továbbá olyan, hatóanyagként inzulint és nátrium-dekanoátot, azonfelül még valamilyen gyógyszerészeti lég elfogadható· vivőanyagot is tartalmazó -gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelynek a megjelenési formája inhaláolős célra alkalmas száraz por, és amely porfcészítmény tömegének legalább 50: %-át 10 pm-nel kisebb átmérőjű φ * részecskék, illetve ilyen részecskékből képződött agglomerátumok teszik ki; és végűi a találmány olyan, hatóanyagként inzulint (A) és nátrium-dekanoátot (S) tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyekben as (A)- és (B) hatóanyagok tömegének legalább 50 %-át 10 ym-né.l kisebb átmérőjű részecskék teszik ki. azonfelül a szóban forgó, ínhaláoiős célra alkamas porksszítmény valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot is tartalmaz, amely vivőanyag a hatóanyagokkal rendezett keveréket képezhet.

A különböző elleniének különböző vizoldhatőeágú telített zsírsavsőkat képezhetnek, ezért a hatásfokodé anyagként szolgáló 10-14 szénatomos zsírsavak sói között esetleg még előnyösebbeket is találhatunk, mint a fentebb név szerint megadottak A telítetlen zsírsavak sói szintén alkalmasak lehetnek a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához, és mivel ezeknek jobb a vízoldhatöságtk, mint a telített zsírsavak sóinak, a hosszabb széniáncüak között is . lehetnek olyanok, amelyek oldhatósága megfelel az inzulin felszívódását fokozóhatóanyagokkal szemben támasztott követelményeknek.

Spesavakat és epesavszarmazékokat szintén teszteltünk a találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez alkalmas hatásfokodé anyagok keresése közben. Az összes megvizsgált vegyület, tehát az ursodezoxikőisav, a taurokölsav és a giikolsav nátríumsója, valamint a nátrium-taurodihidrofuzidát hatékonyan fokozza az inzulin felszívódását a tüdőben.

Foszfolipidek szintén szerepeltek a megvizsgált anyagok között, és azt találtuk, hogy egy egylánoű foszfolipid (iizoφ- ' φ .♦ ♦ .* * * * * φ « » * x * *♦ * φ φ φ φ * * φ

ΧΦΦΦ ΦΧΦΦ *Α ♦* *** foszfatidil-k.ol.ir4 ha tás fokozó segédanyagként hatékonynak bizonyult, -míg két kettős láncú fossfolipid (dioktanoíl-fossfatidii-kolín. és didekano.il-f.oszfatidil-ko.lin} nem. Ezt a tényt úgy magyarázhatjuk, hogy a kettős láncú foszfoiipidek sokkal kevésbé oldódnak vízben, mint az egyláncnak, következésképpen feltételezhetjük., hogy a kettős, de rövidébe láncú foszfoiipid.efc, amelyek vízoldhatősága jobb, mint a hosszú láncokból felépítetteké, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hatást okozó anyagként használhatók, vagyis úgy gondoljuk, hogy mind az egyláncú, mind a kettős láncú foszfolipidek alkalmasak lehetnek a találmány tárgyát, képező készítmény előállításához.

Megvizsgáltunk egy glxkozidot is, nevezetesen az oktil-glüfcopiranozidoí, hogy megfelel-e hatásfokoző anyagként a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben, és sikerült is kimutatnunk némi felszívódást javító hatást. Várhatóan más alkíi.-glikozidok, így bizonyos tioglükopiranozidők és maltopiranozidok szintén alkalmasak lehetnek a találmány szerinti gyógy szerkészítmény felszívódást fokozó hatóanyagaként.

A cikiodextrinek és származékaik hatékonyan fokozzák az Inzulin nazális felszívódását és feltehetőleg hasonlóképpen viselkedhetnek a tüdőben is. A dimetil-S-ciklod-extrínt a találmány szerinti eljárással tesztelve kimutatható volt a vegyület felszívódást fokozó hatása.

További, potenciálisan haszonosíthatő szurfaktánsok a nátrium-szalicilét és a nátrium- (S-raetoxi-szalicilét}, valamint a természetes anyagok közül a giicírrhizinsav sói, a szaponin-glikozidck ás az aci.I~fcarn.it in-ék.

X

Az Ionos hatásfokozó anyagok, például az előzőekben tárgyalt anionos s-zuraktánsok esetében az -ellenion maga is. fontos lehet. Az ellenien befolyásolhatja például az anyag porsajátságait, az oldhatóságát, a nedvszívó képességét, valamint a lokális és szisztémás toxicitását, és ez egyaránt vonatkozik, a hatásfokozó anyagra, vagy a hatásfokozó anyag felhasználásával előállított gyógyszerkészítményre.. As inzulinnak, különböző hatésfokozókkal kombinált formában, az ellenien hatására megváltozhat a stabilitása és/vagy oldékonysága, Általánosságban azt mondhat juk, hogy az -egyért ékü fémkationok, .így a nátrium.-, kálium-, lítium-, rubídium- és eéziumionok esetében várhatunk megfelelő hatást az anionos hatásfokozó anyagoktól. A másik ilyen típusba az ammóniums-ők és a szerves aminek sói tartoznak, és különösen a karboxi csoportot tartalmazó- anionos hatásfokozó anyagoknál előnyös a.s ilyen söforma. A szerves aminek közül példaként a 2-hidroxi-etil-amint, a hisz (2-hidroxi-etil) -amint, a tr.isz (2-hidroxi-etili -amint, a 2-amino-2-m-etíl-eti 1-amint, a betainokat, az etilén-diamint, az N,N-dibenzil.-etilén~tet.raamínt, az arginin-t, az urotropint, a hisztidint, az N-metil-piperidint, a lisint, a piperazínt, a spermidint, a spermint és a 2-amino-2-(hidroxi-metil I ~l, 3-prop-ándíolt említhetjük ,

Miután a megvizsgált anyagok között sok olyat találtunk, amelyek hatékonyan fokozzák az· inzulin felszívódását a -tüdőben, várható, hogy még sokkal több, hasonló hatás kifejtésére képes vegyület létezik. A keményítő mikro-méretű gömbőcskéi hathatósan fokozzák a nazálisán alkalmazott inzulin biológiai.

χ» Μ» ΦΦ X* ♦·**

Φ Φ φ 9 » X * * φ Φ Φ * Φ Φ ΦΦΦ φ χ ΦΦΦ* Φ φφφ* ΦΧΦΦ ΦΦ .** **» hozzáférhetőségét, ezért a találmány szerinti módszerekkel is megvizsgáltuk a hatékonyságát. Bár az általunk alkalmazott állatkísérletes modellen a pulmonálís felszívódásra alig volt hatással, ágy gondoljuk, hogy ez elsősorban technikai nehézségekből adódott, amelyek leküzdése esetleg sikerre vezethet.

A kelátképzők szintén a. hatásfokozó anyagok egy további csoportját alkotják, és ezekről úgy gondoljuk, hogy a kalciumionok megkötése által fejtik ki hatásukat. Mivel a kalcíumionoknak a sejtek közötti tér dimenzióinak a megtartásában van szerepük, azonfelül az inzulin oldhatóságát is csökkentik, ezek megkötése elméletileg- mind az inzulin oldhatóságának a. fokozása, mind a paracelluláris permeabilitás növelése révén javíthatja az inzulin felszívódását. Bár a megvizsgált egyetlen kelátképző anyag, az etilén-diamin-tetraecetsav ÍEDTA) nátriumsőját patkányokon hatástalannak találtuk, amikor megvizsgáltuk az inzulin felszívódására gyakorolt hatását, más, a kalciumionok megkötésére- alkalmas kelátképző ágensek esetleg használhatónak bizonyulhatnak.

Az inzulin és a hatástokozó anyag arányát kifejező hányadosnak átlóiéban a lehető legnagyobb értékínek kell lennie, amely mellett még megnyilvánul az inzulin, felszívődásának gyors és .hatékony fokozása. Sz azért is fontos, hogy így minimálisra csökkentsük a. hatás-fokozó anyagnak tulajdonítható, esetleges helyi vagy szisztémás mellékhatások kockázatát. Az inzulin és a hatásfokoző anyag optimális arányának megállapítása minden egyes esetben a különböző összetételű keverékeknek a fentebb leírt módon elvégzett, ín vívó vizsgálatával törtön9 9 *99* 9Χ« **»

9 X

9* «99 hét. Például a.z Inzulint a vizsgálat során nát.rium-dekanoáttal úgy keverjük össze, hogy 50:50-, 5:25, 82/5:12,5 és 50:10 tömegarányú keverékeket kapjunk. Az inzulin felszívódásában jelentős javulást az· 50 % és 25 % nátríum-dekanoátot tartalmazó keverékek esetében tapasztaltunk:, 10 % nátrium-dekanoát-tartalomnál, csak csekély mértékű javulás mutatkozott, 17,5 %-o-s keverék esetében pedig közepes hatást jegyezhettünk fel. Az eredmények azt mutatják, hogy a nátrium-dekanoát legalacsonyabb koncentrációja, amelyet el kell érnie a találmány szerinti gyógyszerkészítményben, hozzávetőleg a 15 % és 25 i közötti tartományba, esik, és 'valószínűleg 20 % és 25 % között van. -Más hatásjayítő anyagok esetében az inzulinra vonatkoztatott tömegarány optimuma esetleg alacsonyabb értéknél található, ezért minden egyes hatásjavító anyagot külön-külön tesztelni kell. Mindazonáltal a fenti eredmények alapján azt is kijelenthetjük, hogy várhatólag a szurnaktáns típusú anyagok esetében az inzulin mellett jelen lévő hatást'okozó anyag koncentrációja általában 10 % és 50- %. például 15 % és 50 %, vagy még inkább 25 % és 50 % között van. Meg kell jegyeznünk azonban, hogy a hatásfokozö anyagra fent megadott arányok kizárólag az inzulinhoz viszonyított arányt adják meg, és semmiféle vivőanyag vagy más adalék, például a készítmény porsajátságait javító adalék jelenlétét nem vettük számításba.

A találmány szerinti győgyszerkészítmény alkalmazásával a. felszívódott inzulin mennyisége jelentősen nagyobb lehet, mint hatásfokozö anyag nélkül. A. 4. példában egy olyan., a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítását ismertetjük, amely ♦ -* a « ♦ * * * V inhaláoiős alkalmazás esetén több, mint négyszeres biológiai hozzáférhetőséget eredményez a csak inzulint tartalmazó készítményhez viszonyítva.

Előnyösen a találmány szerint, eljárva a felszívódott inzulin mennyisége és a hatásfokoző anyag nélkül felszívódott inzulin mennyisége közötti különbség statisztikusan (p«ö,0S) szignifikáns.

Amint azt korábban már tárgyaltuk, mindazok az adalékanyagok, amelyeket egyébként más -gyógyszerkészítmények előállítása során rutinszerűen alkalmasnak, felhasználhatók a találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez is. Az adalékanyagok alkalmazásának például az lehet a célja, hogy az inhalálásra szánt porkészítményt meghígítsuk egy adott inhalálókészülék paramétereit figyelembe véve; hogy könnyebbé tegyük a készítmény előállítását; hegy javítsuk' a készítmény porsajátságait; hogy javítsuk a készítmény stabilitását, például antioxídánsokkal vagy a pH-t szabályozó adalékokkal; és hogy javítsuk a készítmény ízhatását. Bármilyen adalékanyagot alkalmazunk, is, az semmiképpen nem befolyásolhatja hátrányosan az inzulin vagy a hatásfokozó anyag stabilitását, illetve nem változtathatja meg előnytelenül az inzulin felszívódását. Az adalékanyagnak is stabilnak keli lennie, és nem válthat ki káros mellékhatásokat a légutakhan. A potenciálisan megfelelő adalékanyagok kóréból említhetjük például a mono··, di- és poliszacharidokat, valamint a cukoraikoholokat vagy egyéb poüolokat, vagyis alkalmazhatunk adalékanyagként a találmány -szerinti gyógyszerkészítmények előállításához lakkost, glükózt, raffinőzt, melezí♦••φ tőzt, iaktitot, maltítot, trehalőzt, szacharózt, mannitót, keményítőt. Mivel azonban a redukáló cukrok, például a laktőz és a glükóz hajlamosak a fehérjékkel komplexet képezni, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények adalékanyagaiként inkább a nemredukáló cukrokat, így a raffinőzt, melezitőzt, trehalőzt és szacharózt, továbbá a .1 akti tót, a mait ltot, a manni tót és keményítőt tartjuk előnyösnek.. Az alkalmazandó inhalálőfcészűléktől függően az adalékanyagok teljes mennyisége széles tartományon belül változhat, bizonyos körülmények között kevés vagy egyáltalán semennyi adalékanyag kívánatos, más esetben pedig, például amikor az inhalátor csak nagy portérfogatta! működik megfelelően, a gyógyszerkészítmény jelentős hányadát valamilyen adalékanyag- teheti ki. Az éppen megfelelő mennyiséget persze nem. nehéz meghatározni, bárki, aki a szakterületen megfelelő· jártassággal bír, a körülmények figyelembevételével képes lehet erre.

Ami a pácienseket illeti, jól használható módszernek látszik a porkészítménynek a tüdőbe juttatására egy hordozható, száraz porok. Ínhalációs alkalmazására kifejlesztett eszköz. Ilyen készülékeket speciálisan az asztmaellenes és gyulladásgátló készítmények, be'lélegeztetésére alkalmas eszközként többet is kifejlesztettek, úgy hogy ilyenek a kereskedelmi forgalomból beszerezhetők.. Előnyös a találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazásához olyan készüléket használni, amely tipikusan száraz porok belélegeztetéséx'e lett tervezve, megvédi a port a környezet nedvességétől, és nem áll fenn annak veszélye, hogy alkalmanként túl nagy dózisok jutnak a szerveset♦ φ λ * « ΦΦΦ

X * Φ » φφφ φφφ

Φ Φ X Φ »(Ι ΦΦ ΦΚΦ be, Mindezeken felül előnyös, ha a készülék bizonyos elvárások közül a lehető- legtöbbnek megfelel. Szefc az elvárások a következők: a porkészítmény védelme a fénytől; az áramlási sebesség tág határai között nagy a belélegeshető frakció, és hasonlóképpen nagy a tüdőbe bejutó frakció aránya; a dózist ás a belélegszhető frakciót illetően kicsik az eltérések; kicsi a készülék. szájrészében visszatartott por mennyisége; kicsi a készülék falán adszorbeáiódő por mennyisége; változtatható a dózis nagysága; kicsi a belégzési ellenállás.. Az inhalátor előnyösen egyetlen adagos készülék, de többszöri, dózishoz alkalmas készülékeket szinten használhatunk, így például előnyős lehet egy több adaggal, feltölthető, a légzés által működtetett száraz porok belélegeztetéséhez megfelelő, többszöri dózis beadására szánt készülék. Mégis azt. tartjuk leginkább .előnyösnek, ha az inhalálás egységnyi dózis beadására alkalmas, a belélegzett levegő által működtetett, kifejezetten száraz porok belélegeztetésére kifejlesztett, egyszer használatos készülékkel történik.

A fentebb részletesen ismertetett porkészítmény gyártása különböző módon., hagyományos gyártási technológiákkal történhet. Mindenekelőtt szükséges lehet a hatóanyagok, továbbá bizonyos esetben, például, ha olyan készítményt akarunk előállítani, ahol nem cél, hogy rendezett keverék alakuljon ki, a vivőanyagok és adalékanyagok mikronizálása. Ezt a műveletet megfelelő őrlő-berendezésben, például sugármalomban végezhetjük a gyártási folyamat valamely pontján, a cél az, hogy olyan primőr részecskéket kapjunk, amelyek mérete éppen abba a tartó* »»:« » 9 « r «« .♦«·» « ΦΦ mányba esik — ez 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskéket jelent —, ami ahhoz kell, hogy az alsó Iégutakban maximális legyen a porszemcsék kicsapódása.. Eljárhatunk például ügy, hogy az inzulint a hatásfokozó anyaggal és — ha szükséges — a vivöanyaggal száraz porformá.ban összekeverjük, majd a porkeveréket együttesen mikronizáijuk; de követhetjük azt az eljárást is, hogy a felhasznált anyagokat külön-külön mikronizáljuk, majd ezt kővetően keverjük össze a komponenseket. Ha az összekeverendő anyagok fizikai tulajdonságai eltérőek, például különböző a keménységük és a ridegségük, tehát a mikronizáiássai szemben, nem azonos ellenállást tanúsítanak, különböző nyomásra lehet szükség ahhoz, hogy az aprítás megfelelő fokát elérjük. Ezekre a körülményekre tekintettel, ha a mikronizálást a porkeverékkel végezzük, előfordulhat, hogy valamelyik összetevő részecskemérete nem felel meg a követelményeknek, tehát ilyen, esetben, célszerűbb, ha az egyes komponenseket 'kűlön-külön mikronizáljuk, majd összekeverjük a mikronízált anyagokat.

Lehetséges továbbá olyan megoldás is, hogy először a komponenseket — beleértve az esetleges vivőanyagokat is, ha nem szándékozunk rendezett keveréket előállítani — valamilyen alkalmas oldószerben, például vízben feloldjuk, így molekuláris színtű keveredést érhetünk el, azonfelül ebben a lépésben azt is megtehetjük, hogy a p.H~t a kívánt értékre állítjuk be. Jól ismert tény ugyanis, hogy az: inzulin nazális felszívódását a készítmény pH-értéke befolyásolja, a felszívódás javul, ha akár felfelé, akár lefelé távolodunk az inzulin izoeiektromos pontjától, ami hozzávetőleg 5,5. Mindazonáltal azt is figye♦ * ». χ χ » · X ♦ Φ «

4 ΦΦ «««4 «

«»♦ ΦΧβ

Λ * X *·» X X φ lembe kell venni, hogy az insulin sokkal kevésbé stabil lehet, ha a pH jelentősen magasabb 5,5-néi.< továbbá az inhalációs készítményekre a gyógyszerészetiieg elfogadott határértékekről, amelyek 3,0 és 8,5 pH-értéknek felelnek meg, szintén aem feledkezhetünk el, mivel az adott tartományon kívül eső pHértékek esetében a készítmény izgathatja a légutakat, sőt, azok beszűkülését is okozhatja. Ahhoz, hogy az oldatból port kapjunk, az oldószert el kell távolítani, mégpedig ügy, hogy az inzulin biológiai aktivitása megmaradjon. Ismeretesek megfelelő szárító eljárások, amelyekkel ez a feladat megoldható, ilyenek például a vákuumbepárlás, a nyitott szárítás, a porlasztva szárítás vagy a liofilizálás. Bármelyik eljárást válasszuk is, általában a hőmérséklet néhány percnél hosszabb ideig nem haladhatja meg a 40 ^cC-ot, mert az inzulin bizonyos mértékű bomlást szenvedhet. A szárítást kővetően, a következő műveleti lépés a szilárd anyag szükség szerinti őrlése, majd utána, ha szükséges, a kapott durvaszemcsés por mikronizálása.

A míkronizált por további feldolgozása rendszerint arra irányul, hogy javítsuk a folyási tulajdonságot, például a száraz granulálással gömbszemcsés agglomerátumokat hozunk létre, mielőtt betöltjük a megfelelő ínhalálőkészülékbe, az így előkészített termék ugyanis rendkívül jól kezelhetővé válik. Ilyen esetben azonban az ínhalálökészüléket ügy kell kialakítani, hogy biztosítva legyen az agglomerátumok újbóli szétesése, mielőtt a por elhagyja a készüléket, és a páciens által belélegzett részecskék mérete túlnyomó részben a kívánt tartományba essék.

* * φ φ φ φ φ φ φ « φ φ «ΦΦ «ΦΦ * * ♦ X · «

Ha az a szándékunk, hogy a készítményt rendezett keverék formájában állítsuk elő, akkor a hatóanyag feldolgozásánál a míkronizálás lehet az első lépés, ezáltal olyan szemcseméreta termékhez juthatunk, amely a óéinak éppen megfelel. A vivőanyagot szinten különböző feldolgozási műveleteknek vethetjük alá, hogy a kívánt szemcseméretű és felületi tulajdonságú, például megfelelő fajlagos felületű és megfelelő rüoskősségű, valamint optimális tapadási szilárdságú port kapjunk. Ezek a fizikai sajátságok, amelyek rendezett keverék kialakulásához szükségesek, jól ismertek, az adott készítményre vonatkozó paraméterek meghatározása nem haladja meg a szakember köteles tudását, és ugyancsak jól ismertek azok as eszközök és eljárások, amelyek alkalmazásával ilyen sajátságé termékek állíthatok elő.

A következő részben a. találmány lényeges elemeit példákon keresztül is bemutatjuk, azonban ezek a példák kizárólag a szemléltetést szolgálják, és semmiképpen nem korlátozhatják a találmány oltalmi körét.

^szehasonl.ító...példa jhiz;n.llnt...tarhalma.ző....győgyszerkész.ífmény_liatásf gkpző.„any;ag íiiikűi

Egy főzőpohárba bemérünk 0,S g félszintetikus humán iuzu lint (Díosynth) és 15Q ml vizet, azután a pH-t előbb I M sósav beadagolásával 3,4-re csökkentjük, majd 1 M nátrium-hidroxid-oldattal 7,4-re növeljük, hogy az inzulin feloldódjon. Szt kővetően Sjű g, a kereskedelemből beszerezhető laktőzt adunk «♦ az oldathoz, amelynek a pH-ját ismét beállítjuk 7,4-es értékre. Az oldatot keverjük, amíg teljesen kitisztul, vagy csak. gyengén opálos lesz, majd 37 °C-on, mintegy 2 nap alatt a vizet elpárologtatjuk. Az így kapott szilárd anyagot összetörjük., végül a port sugármalomban mikron!záljuk, Az igy előállított termék hozzávetőleg 2 pm átmérőjű .részecskékből áll.

Inzulint, „és... nátr ou₃m-,d.ekaupá tót.....75;_25_ arányban......tart almazó gyógyszerkészUmény

Egy főzőpohárba bemérünk. .9,75 g f élsz int etikus humán inzulint és 250 ml vizet, azután a pH-t 1 M sósav beadagolásával előbb 3,4-re csökkentjük, majd 1 K nátrium-hidroxid-oldattal 7,4-x'e növeljük, hogy az inzulin feloldódjon. Ezt kővetően 3,25 g nátrium-dekanoátot (Sigma) adunk az oldathoz, utána ismét beállítjuk a pH-t 7,4-es értékre, majd az oldatot addig keverjük, amíg teljesen tiszta vagy csak enyhén opálos lesz, végül az oldószert 37 ’C-os, mintegy 2. nap alatt elpárologtatjuk- Az így kapott szilárd anyagot összetörjük, 0,5 mm lyukméretű szítán megszitáljuk, azután, a port sugármalomban mikronizáljük, hogy hozzávetőleg 2 pm átmérőjű részecskékből álló termék keletkezzék2.,...oelda

Msulint,.....Ώίρτ1ηΐη;;,0ρΑηϊ)ρΰρ,ρρ,...03,,,,1Χρ6ζΡ.χ,0,:2.5..;2 5,,,,>χΑηνόοη, t artájmázXgyógyszarkéssítmeny

7,5 g félszintetikus humán inzulint az 1. példában meg·**♦» «ΦΧ« «Φ adott .módon feloldunk 150 ml. vízben, az oldathoz .3,75 g nátrium- dakanoátot és 3,75 g laktózt adunk, majd az oldatot az l. példában leírtaknak megfelelően feldolgozva, többségében 2 tm át mérné jű részecskékből ál lő porkészítményt állítunk elő..

XnSUliáL.____nátri.um.-dekanoatp.t.....és...,laktózt....á.· 4...32 arányban tartalmazó....gyógyszerké.gzítmény

A. 2. példában leírtak szerint eljárva, 0,5 g félszintetikns humán Inzulint 150 ml vízben feloldunk, majd 0,5 g nátrium-dekanoátot és 11,5 g laktózt adtuk 'hozzá, és az oldatot a megadott módon feldolgozzuk.

.ánbaiáGj%s_yÜ2saOáXRk l-^vlzsgálat

Az 1. példában leírtak szerint előállított készítménnyel 2 kutyán inhalációs vizsgálatot végeztünk. A készítményt betöltöttük egy Wright Dúst Feed inhaXálókészülékbe és így adtuk a kutyáknak. Az alkalmazott dózis: 1 E/kg $1 S - 1 egység humán inzulin ~ 35 pg 100 %-os humán .inzulin) . A vércukorszintekét és a plazmában található inzulin mennyiségét különböző időpontokban meghatároztuk, az eredményeket az i, és 2. táblázatokban adjuk meg.

	♦ * * ♦ W » « -♦ ♦ * * * ♦ » * X Φ >**« *«·» φ» A A
	- 2 7 -
	1, táblázat
A kezelést követően a vérminta vételéig eltelt idő (perc)	Véren korsz int (mmol/liter?	Az inzulin koncéntrációja íps/mi;
A kezelés előtt	3,9	5 ,70
05	3 , 5	1.2 Ό , 5 5
5	2,8	194,47
10	2,5	135,39
20	n.. a,	139,74
22,5	1,5	n, a,
31	2,0	73,4 2
4 5	1,1	47,49
59,5	1,7	35,21
59,5	2,3	13,25
12 0	3,3	14,58
3 0	4,5	5,25

nincs adat

* ♦ * « X φ k K « * « » *« »„ „ „ ,, „ _Λ —táblásat

A kezelést követően a Vércukorszint vérminta vételéig el- (mmol/.literi telt idő (perel

Az inzulin koncentrációja (uuS/ml}

A kezelés előtt	3,2	44 , 34
3	4,2	133,10
3	u 3	153,2 3
11	3,9	n.a.
14	n. a.	130,72
IS	3,9	133,75
30	A	143,71
4 5	2,5	91,32
3 0	2,4	SS, 70
90	2,7	33 , SS
122	3,, 7	29,15
241	4,1	n. a.
242,5	n. a.	19,75

n.a. -= nincs adat

A táblázatok adatai azt szemléltetik., hogy az inzulint és nátrium-dekanoátot tartalmazó gyógyszerkész ítmény szembetűnően növeli az inzulin plazmakoncentrációi át és csökkenti a vérenkors-zíntet. Az inzulin a plazmában a legmagasabb koncentrációt mintegy IS perc elteltével éri el a kezelést követően, míg a vércukorszint minimuma hozzávetőleg 1 óra után következik be.

♦·**

A......Vt-SSgáMS.

Az összehasonlító példában, valamint az 1. példában leírtaknak megfelelően előállított készítményekből egy Wright Dúst Peed inhalálókészülék segítségével 4, illetve 5 kutyának 1 S/kg dózisokat adtunk, majd különböze időpontokban meghatároztuk a vércukorszinteket és az inzulin plazmakoncentrációját. Az eredményeket az 1. és 2, ábra mutatja. Jól látható, hogy a kontrollként elvégzett kísérletben, amikor az állatok hatásíokozó: anyagot nem tartalmazó inzulinkészítményt kaptak, lényegében az inzulin koncentrációja a plazmában változatlan maradt, ezzel szemben az inzulint és hatásfokozó anyagot együttesen tartalmazó porkészítmény belélegeztetése után 15 perc múlva a nulla időpontban mért értékről (20 gS/ml) az inzulin plazmakoncentrációja S0 μΕ/mi értékre emelkedett. Hasonlóképpen változott a vér glükóz tartalma is, a kontrollcsoport állatainál, amelyek hatásfokozó anyag nélkül lélegezték be az inzulinkészítményt, a maximális vércukorszint-süllyedés mintegy ü,5 mmol/Titer volt, míg a másik csoportban, ahol az állatok inzulint és hatásfokozó anyagot is tartalmazó po.rkész.ítményt ínhalálta'k, átmenetileg 1,? mmol/liter értékkel, 4,-0 mmol/liter értékről hozzávetőleg 2,3 mmol/liter értékre sülylyedt a vér giükőztartalma.· Szék az adatok azt bizonyítják, hogy az inzulin hatásfokozó anyaggal, esetünkben nátrium-dekanoáttal kombinálva gyorsan felszívódik és megjelenik a szisztémás keringésben, miáltal ennek megfelelően a vércukorszint átmenetileg lecsökken. Ha viszont az inzulint vivőanyaggal, azaz laktőszal együtt, de hatásfokozó anyag nélkül alkalmaz* ♦

A » .

«««» ♦»«» suk, a 'felszívódott inzulin bár detektálható, de rendkívül kismértékű ko-ncentrác.íónö-veke-dést eredményez a plazmában (az inzulin/nátrium-őekanoát versus inzulin/laktőz rendszerre p ~ ~ G,0ű0zK

3..,.....blüÜiiliLÍ

Az 1-3. példákban leírtak szerint előállított készítményeket vizsgáltuk különböző- dózíss-s int eken, két kutyán. A kezeléseket egy egy Wriyht Dúst Fesd inhalálókészülék segítségével végeztük. majd utána különbőzé időpontokban meghatároztuk az inzulin plazmakoncentrációját és a vércukorszíntefc. Az eredményeket a 3-S. ábrák összefoglalva mutatják, és ezekbél megállapítható, hogy ha az inzulint nátrium-dekanoáthal különböző arányban kombináljuk, akkor az gyorsan felszívódik, a vérben, a maximális koncentrációt 20-3-0- perc alatt éri el, és ennek megfelelően a vér glükóztartalma csökken. Az is jól látható, hogy az inzulint ínhaiáoiős porkészítmény formájában alkalmazva, a plazmakoncentráció-prof11 sokkal közelebb áll a fiziológiás, azaz a természetes állapotnak megfelelő plazmakoncentráció-profilhoz, mint az inzulin szubkután injekció formájában történt beadása titán.

4.x....rblda

A^ycriuyxrpzáőb^crok...^ _itssr

IíívtJúg_jiátriurt4eksS£a^ _Mr öA-ítmény g bioszintetikus ütőn előállított humán inzulint egy

Μ * **** χ«φ« »* ΧΛν

Ai.rfi.lco -Jet f4i.ll (védjegy; Airfi'lco Frocess Plánt Limited) készülékben, nagynyomású nitrogéngázzal -Ca belépő gáz nyomása 7 bar, a kamranyomás S bar) mikronisálunk, hogy átlagosan 2,4 gm átmérőjű részecskéket kapjunk.

170 g nátrium-dekanoátot ugyancsak egy Airfiioo Jet Mill készülékben mikroni..zálünk, a belépő nitrogéngáz nyomása S bar, a kamranyomás 3 bar. A részecskék átlagos átmérője 1,6 gm.

g mikronizált humán, bioszintetikus inzulint és 14,26 g mikron izéit nátrium-dekanoátot szárazon, összekeverünk, a következőképpen végezve a műveletet: Az inzulin .felét belehelyezzük a keverőkészülékbe, amely egy 4,4 liter térfogatú, r mm: lyukméretü szitaszövettel két részre osztott, mindkét részben a keverés és keveredés elősegítése végett fémkarikákkal felszerelt keverőhengerből áll. Ezt kővetően beadagoljuk a nátrium-dekanoátot, majd végül az inzulin, másik felét, azután a keverőhengert lezárjuk, ISO fokkal elfordítjuk és felszereljük egy motoros rázőgépre. A. motort bekapcsoljuk, azután hozzávetőleg 2 percig rázatjuk a hengert, amíg az inzulin és a nátrium-dekanoát átmegy a szítaszoveten.. ükkor kikapcsoljuk a motort, a keverőhengert ismét elfordítjuk ISO fokkal, újból felszereljük a rázőgépre, és megismételve az előbbi műveletet, a port átengedjük a szitán. Ezt az egész műveletsort azután még nyolcszor egymás után megismételjük, így a teljes keverési időtartam mintegy .20 percet tesz ki.

A fenti mődon előállított gyógyszerkészítményt 1 S/kg dózisban, inhaláciős úton., egy Wrígfet Dúst Eeed. készüléket használva beadtuk 5 kutyának, majd ezt kővetően különböző időpon* φ * fokban meghatároztuk a piazmaszinteket. A kapott eredményeket összehasonlítottuk azokkal az eredményekkel, amelyeket úgy kaptunk, hogy azonos módón, azonos dózisban, S kutyának a fenti módon mikronizált, átlagosan 2,4 pm átmérőjű részecskékből -álló, bioszintetikus inzulint adtunk; továbbá összehasonlítottuk azokkal az eredményekkel, amelyeket úgy kaptunk, hogy azonos módon, azonos dózisban, 5 kutyának 90:10 arányban inzulint és nátrium-dekanoátot tartalmazó gyógyszerkészítményt adtunk. Ez utóbbi gyógyszerkészítményt a következőképpen állítottuk elő: Felszíntetikus humán, inzulint gélszűrésnek vetettünk alá, hogy az inzulinra vonatkoztatott cinktartalmat 0,52 %-ról 0,01 %-ra csökkentsük. Ezután 4,5 g, a fenti módon tisztított inzulint és 0,5 g nátrium-dekanoátot. 232 ml vízben feloldottunk, az oldatot addig hagytuk keveredni, amíg kitisztult, azután a 'p'H-jat 7,G-re állítottuk. Ezt követően a vizet 37 °C~ on, mintegy 2 nap alatt elpárologtattuk, a visszamaradó szilárd anyagot felaprltottűk, átengedtük egy 0,5 mm Iyukméretű szitán, végül sugármalomban mikronizáituk, hogy átlagosan 3,1 pm átmérőjű részecskékből álló terméket kapjunk.

Az összehasonlító· vizsgálat eredményeit a 5. ábrán láthatjuk. A kapott mérési, adatok jól szemléltetik az inzulin biológiai hozzáférhetőségének javulását, ha egyházed rész nátrium- dekanoátot tartalmazó készítményt .használunk -a. kezeléshez, de még szembetűnőbb a biológiai hozzáférhetőségben, megnyilvánuló javulás, ha a találmány szerinti, inzulint és nátrium -dekanátot 75:25 arányban tartalmazó gyógyszerkészítményt kapják inhaláolős ütőn az állatok, é.s az eredményeket a csak

- 33 ~ inzulinnal kezelt állatok esetében mért értékekkel 'hasonlítjuk össze (p - 0,C>147 a 75: 25 és 100:0 összetételű Inzulinkészítményekkel végzett kezelés különbségére).

A ...hat ás f pkgzg....anyagpk,, ér tékel_Lége...,és.. ki vél a sz t ása

A 3. táblázatban felsorolt vegyületeket teszteltük. hogy fokozzák-e az inzulin felszívódását, és képesek-e ilyen módon a vércukorszintet patkányokban befolyásolni. As Inzulin különböző formáit használtuk ebben a vizsgálatban, így rekomfeináns vagy felszínbetíkus huraan inzulint, illetve szarvasmarha-inzulint . Az egyes készítményeket az 1-3. példákban leírtak szerint állítottuk elő, az inzulint és a hatásfokozö anyagot tartalmazó oldatot feepárolva, a szilárd maradékot először megszáritottuk, majd. inhalácíős célra alkalmas portermékké dolgoztuk f el.

A fenti módon előállított porkészítményt patkányoknak inhaiácíös úton beadtuk, majd ezt követően nyomon követtük a vérglűfcőzszintet. A kiértékelés során ezeket az értékeket ősz·· szehasonlítottuk azokkal a véreukorszintekkel, amelyeket akkor mértünk, ha az: állatok hatásfokozö anyag nélküli inzulinkészítményt kaptak ínhaláciős úton.

♦ » 9* «XVV * X 9 9 * * »** «99 * * * 9 «.

»Λ 6Α„

3x__fcáblazafc

A vizsgált hatásfokozö A hatásfokozö anyag, az Hatás anyag inzulin és l.aktóz aránya

ökti1-glűkopíranozid	4:4:32	ír)
Nátrium.- ur sodeox ikol á t	4:4:92	··'
Nát rium-taurokoiát	4:4 : 32	.+
Ná t rí um ·· g i 1 koké 1 át	4:4:92
L i zo f o s z £ a t í d i i - ko 1 ín	4:4:32	4-
D1oktanoi1-foszfat idiI -koIίn	2: :4:94	( ·:· 5
Di de kano i 1 - f os z f a t i di 1 - k.o 1 in.	4:4:94	-
Ná t r 1 um -1 a u r od i h. í dr o £ u z i dá t	2 : 4 :. 34	4
Nátrium- ok t .anoá t	25:75:0
Nátrium-dekanoát	10 :30: 0	(A
Ná fc r 1 u® ·· de kancát	17,5:82,. 5:0	U)
Nátrium-dekaróát	25:75:0	-4-
Nátrium-dekanoát	4:4:92	a
Nátrium-laurát	25:75:0	H)
Kálium-oleát	4:4:92	a
Ká l.i u m - de k anoá t	27:73:0	-4~
Lizin-dekanoát	35:55:0
Nátrium-mirisztát	30 :70:0	•4-
Γλΐ me t i 1 - β - c i k 1. ödext r in	75:25:0	•r
+ a hatás kimutatható',, szignifikáns vércukorszint dóst okoz nincs vagy nagyon kicsi hatás	-sülIve
(t·} a hatás kimutatható, de	kisebb mértékű, mint a -	jel sse

t ében

A.hatásfgkovó ar^ggk,,érték-^^

A CaCo-2 epiteliális sejt vonal (beszerezhető; American Typs Culture Collett ion íAl’CCj , Rockville, MD, USA] f elhasználásával standard in vítro vizsgálati módszert fejlesztettünk ki annak megítélésére,, hogy sz inzulin és más markerek át.jutását egy epiteiiális egysejtrétegen — sz itt a tüdőben a léghőlyagocskákat és a véreilátó rendszert elválasztó hámsejtreteg modelljeként szolgái — milyen, mértékben segítik elő a különböző- hatásfokoző anyagok.. A vizsgálat menete a következő: A hatásfokoző anyagból és az inzulinból vagy más markerből különböző arányú és/'vagy koncentrációjú vizes oldatokat készítünk, majd az oldatot érintkezésbe hozzuk az egysejtréteg spirális oldalával. 37 «-C-οπ, SS %-cs relatív páratartalom mellett végzett, SQ perces ínkufoálás után a sejtek bazolaterális oldalán meghatározzuk a marker mennyiségét, ami történhet például olyan módon, hogy radioaktív izotóppal megjelölt markert. használunk. A korábban már kísérletileg tesztelt, és az 5. és

3.. ábrán látható eredmények alapján hatékonynak, bizonyult hatást okozó anyagot, a nátrium-dekanoátofc vizsgálva azt találtuk, hogy ha a 330-as relatív mclekulatömegű mannitot használjuk markerként, a sejtek bazolaterális oldalán mérhető anyagmennyiség függ — legalábbis a nátrium-dekancát 16 mM~nak megfelelő koncentrációjáig — a hatásfokoző anyag koncentrációjától (7. ábra), és ez akkor is igaz, ha inzulint adunk a hatást okozó anyagot és mannitot (a nátrium-dekancát és a masnit tömegaránya 1:3) tartalmazó elegyhez (3. ábra). Ebben a koncentráciőban íi« mM) a nátrium.-dekanoát az inzulin, felszívódását is előmozdítja, az egysejt.rétegen keresztül, ugyanis azt állapítottuk meg, hogy 16 mM nátrium-dekanoát jelenlétében egyseitrétegen áthaladó inzulin mennyisége megkétszereződik a. hatásfokozó- anyag távollétében sért értékekhez viszonyítva. Azt várhatnánk, hogy a nátrium-dekanoát nagyobb koncentrációban tovább növeli a sejtek permeabilítását, azonban a vegyüiet potenciális citotoxícitása gátja lehet annak, hogy lényegesen nagyobb koncentrációban alkalmazzuk ezt a speciális hatásfok©ző anyagot A fentiekben ismertetett in 'vit.ro kísérleti modell az epiteliális sejtréteg permesbiIrtásának meghatározására kiválóan használható arra is,, hegy gyors szűrővizsgálattal felmérjük bármely hatásfokoső anyag esetleges alkalmazhatóságát a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához.

Claims (57)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Hatóanyagként inzulint {A} és egy, sz alsó iégutakban az inzulin felszívódását fokozó anyagot Í3; tartalmazó gyógyszerkészítmény ínhalációs célra alkalmas száraz por formájában, amelyben a hatóanyagok terjes tömegének legalább 50%-át legfeljebb 10 pm átmérőjű részecskék (a) vagy ilyen részecskék agglomerátumai ιό) teszik ki.
2. 2. Az 1, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy csak a megadott hatóanyagokat tartalmazza.
3. 3. Az 1, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a száraz por a megadott hatóanyagokon kívül gyógyszerészetiieg- elfogadható vivőanyagot is tartalmaz.
4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adalék mono-, dl- ás poiiszacharidok, onkorai koholok és má.s poliolok közül kerül ki.
5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy adalék egy nem redukáló cukor.
6. 6. Az a. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az. adalék raffinóz, meiezitóz, laktat, martit, trehalóz, szacharóz, mannát vagy keményítő,
7. 7. A 3-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az említett vivőanyag legfeljebb 10 pm átmérőjű részecskékből áll úgy, hogy a száraz por készítmény tömegének legalább 50%-át legfeljebb 10 pm átmérőjű részecskék Ca; vagy ilyen részecskék agglomerátumai (b): teszik ki,

   Ot A 3-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógysz-er kész ítmény, azzal jellemezve, hogy az említett vivőanyag durva rési . 583-/R&Z-ip2 φ φ * « ♦ szecskékbői áll úgy, hogy s megadott hatóanyagokból és a vivőanyagból egy rendezett, keverék alakulhat ki.

   S, A 7, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a száraz por kész ítmény legalább- 50%-a 1 és 6 pm közötti átmérőjű részecskékből ía) vagy ilyen részecskék agglomerátumaiból (b) áll.

   IS. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszarkész ítmény, amelyben az (A) és (8> hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-a 1 és 6 pm közötti átmérőjű részecskékből áll.
8. 11. Az 1-10.. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulin szarvasmarha- vagy sertésínzulin, bioszintetikus vagy xéiszintetikus humán inzulin vagy humán inzulin valamilyen biológiailag aktív származéka.
9. 12. A li. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az Inzulin féiszintetikns humán inzulin.
10. 13. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulin bioszintetikus humán inzulin.
11. 14. Az 1-13. igénypontok szerinti gyógyászati inzulinkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó légutakbán való felszívódását fokozó anyag egy olyan anyag, amely elősegíti az inzulin abszorpcióját a hámsejtek rétegén át az alsó légutakhan és a szomszédos tüdőérhálózatba.
12. 15. A 14. igénypont szerinti -gyógyszer készítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó légutakhan való felszívódását fokozó anyag agy szurfaktáns.
13. 16. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó légutakhan való felszívódását fokozó anyag egy aníonos szurfaktáns.
14. 17. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, aszal e-l.S83/MSif>2 jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó Iégutakban való felszívódását fokozó anyag egy epesav sója vagy egy epesav-só származék.
15. 18. .A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó iégutakban való felszívódását fokozó anyag ursodezoxíkólsav, taurokólsav, glikokólsav nátriumsöja vagy nátrium-taurodihidrofozidát.
16. 19. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó iégutakban való felszívódását fokozó anyag nátrium-taurokolát.
17. 20. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó iégutakban való felszívódását fokozó anyag egy foszfolipld.
18. 21. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó Iégutakban való felszívódását fokozó anyag egy alkil-giikozid,
19. 22. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó iégutakban való felszívódását fokozó anyag egy cíklodextrin vagy annak származéka.
20. 23. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó Iégutakban való felszívódását fokozó anyag egy zsírsav sója.
21. 24. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó Iégutakban való felszívódását fokozó anyag egy epesav sója.
22. 25. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az inzulinnak az alsó Iégutakban való felszívódását fokozó anyag egy acíi-karnrtin.

    2ó. Hatóanyagként inzulint fA) és nátrium-tanrokolátot (B) »♦ κ* tartalmazó gyógyszerkészítmény inbaíáoiős célra alkalmas száraz por formájában, amelyben az (Aj és (Bj hatóanyagok teljes törnegének legalább 50%-át lö μκι-ηόΐ kisebb átmérőjű primer részecskék (aj vagy ilyen részecskék agglomerátumai (bj teszik ki.
23. 27', A 26, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely csak a megadott hatóanyagokat tartalmazza.
24. 28, A 26, igénypont szerinti gyógyszerkénzitmény, aszal jellemezve, hogy a száraz por a megadott hatóanyagokon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot is tartalmaz,
25. 29, inzulint, nátrium-taurokolátot és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely készÍtmény ínhalációs célra alkalmas olyan száraz por formájában van, amelynek legalább 50 tömeg%~át 10 pm-néi kisebb átmérőjű részecskék (aj vagy az említett részecskék agglomerátumai (bj teszik ki,
26. 30, Gyögyszerkészitmény, amely hatóanyagként inzulint (Aj és nátrium-taurokolátot (Bj — ahol az (Aj és (Bj hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskék teszik ki — és gyógyszerészetilég elfogadható vivőanyagot tartalmaz, amely készítmény Ínhalációs célra alkalmas olyan száraz porkészítmény formájában van, amelyben a hatóanyagokból és a vivőanyagból rendezett keverék képződhet,
27. 31, Hatóanyagként inzulint (Aj és egy acil-karnitint tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely készítmény ínhalációs célra alkalmas olyan száraz porkészítmény formájában van, amelyben az (Aj és (Bj hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át 10 pm-néi kisebb átmérőjű primer részecskék (aj vagy ilyen részecskék agglomerátumai (bj teszik ki.

    ál. 5S3./KS,Zip2
28. 32. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely csak a megadott hatóanyagokat tartalmazza.
29. 33. A 31. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a száraz por a megadott hatóanyagokon kívül gyógyszerészetilég elfogadható vivőanyagot is tartalmaz,
30. 34.. Hatóanyagként inzulint, egy acii-karnítint és gyógy™ szeresseliieg elfogadható vivöanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely készítmény inhalációs célra alkalmas olyan száraz po-r készítmény formájában van, amelynek teljes tömege legalább 50%-át 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskék (a) vagy ilyen részecskék agglomerátumai (b)· teszik ki.
31. 35. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként inzulint ?A) és egy acél-karaitint (8; — ahol az (Aj és (8) hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át 10 pm~nél kisebb átmérőjű részecskék teszik ki — és gyógyszerészetiieg elfogadható vivőanyagot tartalmaz, amely készítmény inhalációs célra alkalmas olyan száraz porkészítmény formájában van, amelyben a hatóanyagokból és a vivőanyagból rendezett keverék képződhet.
32. 36. Hatóanyagként inzulint (A) és egy alkii-giikozidot tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely készítmény inhalációs célra alkalmas olyan száraz porkészitmény formájában van, amelyben az (A) és (8) hatóanyagok teljes tömegének legalább 50%-át 10 jennél kisebb átmérőjű részecskék (a) vagy ilyen részecskék agglomerátumai (b? teszik ki.
33. 37. A 36, igénypont szerinti gyögyszerkészitmény, amely csak a megadott hatóanyagokat tartalmazza.

    65.. eSJ/EÁZ-íp* ♦ » * * Φφ» «κ«
34. 38. Α 36. igénypont szerinti gyógyszorkészitmény, azzal, jellemezve, hogy a száraz por a megadott hatóanyagokon kívül gyógyszerészetireg elfogadható vívöanyagot is tartalmaz.
35. 39. Hatóanyagként inzulint, egy aikil-glikozídot és gyógyszerészetíleg elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely készítmény inhsiációs célra alkalmas olyan száraz porkészítmény formájában van., amelynek teljes tömege legalább 5-0%-át 10 pm-nél kisebb átmérőjű részecskék (a) vagy Ilyen részecskék agglomerátumai (b> teszik ki.
36. 40. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként inzulint. (A) és egy alk.il-g'likoz időt <B-> — ahol. az (Aj és íbl hatóanyagok teljes tömegének legalábbSO %-át 10 gm-néi kisebb átmérőjű részecskék teszik ki — és gyógyszerészetilég elfogadható vivőanyagot tartalmaz, amely készítmény ínhaiáoiés célra alkalmas olyan száraz porkészítmény formájában van, amelyben a hatóanyagokból és a vivőanyagból rendezett keverék képződhet.
37. 41. Az 1-40. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a készítményben az inzulinnak a hatásfokosó anyaghoz viszonyított, aránya a S;l-töl 1:1-ig terjedő tartományban van.

    42. A 41. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve. hogy az említett arány az 5:1-től 2:1-ig terjedő tartományban van, 43. A 41. igénypont szerinti. gy ógys ze r ké sz ít mén y, azzal jellemezve, hogy az említett arány a 4:1-től 3:1-ig terjedd tar-

    t óra á nyba n v a n.

    61./δ·δ3/ΒΑ2Χρ2
38. 44. Az í~43. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása Inhalálókészülék gyártásához.
39. 45. A 44, igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az inhalálókészülék biztosítja az inhaiáoiős célra szánt por védelmét a nedvességtől, és a túladagolásnak minimális kockázata van.
40. 46. A 44. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az inhalálókészülék egyszeri dózisé, légzéssel működtetett száraz por inhalátor egyszeri alkalmazásra.
41. 47. A 44. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve., hogy az inhalálókészülék többszöri dózisé, légzéssel működtetett száraz por inhalátor többszöri alkalmazásra.
42. 48. Száraz por inhalálókészülék, amely az 1-43, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt tartalmaz.
43. 49. Egyszeri dózisé, légzéssel működtetett száraz por inhalátor egyszeri alkalmazásra, amely inhalálásra szánt olyan gyógyszerkészítményt tartalmaz, amely készítmény hatóanyagként inzulint (Aj és nátrium-taurokolatot (fö) tartalmazó száraz por formájában van, amelyben az (A; és (B) hatóanyagok teljes tömegének legalább
44. 50%~át legfeljobb 10 pm-ig terjedő átmérőjű részecskék teszik ki.

    5-0. Egyszeri dózisé, légzéssel működtetett száraz por inhalátor egyszeri alkalmazásra, amely inhalálásra szánt olyan gyógyszerkészítményt tartalmaz, mely készítmény hatóanyagként inzulint (Aj és egy acll.-· karait int (Bj tartalmazó száraz por formájában van, amelyben az (Aj és {B} hatóanyagok teljes tömegének legalább 58%-át legfeljebb IQ pm-íg terjedő átmérőjű részecskék teszik ki.

    Sl.6S3/?AMp2
45. 51. Egyszeri dózisű, légzéssel működtetett száraz por inhalátor egyszeri alkalmazásra, amely inhalálásra szánt olyan gyógyszerkészítményt tartalmaz., amely készítmény hatóanyagként inzulint (A; és egy aikíi-giikozldot (3; tartalmazó száraz por formájában van, amelyben, az (A) és (B) hatóanyagok teljes tömegének legalább 5ÖB~st legfeljebb 10 um-lg terjedő átmérőjű részecskék teszik ki.
46. 52. Eljárás gyógyászati inzulinkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy inzulinból és egy, az alsó légutakban az inzulin felszívódását fokozó anyagból oldatot készítünk, amelyet az oldószer elpárologtatással vagy más módon való eltávolításával szilárd, anyaggá alakítunk, és adott esetben a szilárd anyagot őrléssel és/vagy keveréssel olyan porkészítménnyé alakítjuk, amelynek legalább 50%-a 10 μπη-ηέ! kisebb átmérőjű részecskékből áll.
47. 53. Az 52. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az inzulinhoz az alsó légutakban az inzulin felszívódását fokozó anyagon kívül egy gyógyszerészeti lég elfogadható vivőanyagot is adunk.
48. 54. Eljárás gyógyászati inzulinkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az inzulint szárazon összekeverjük egy, az alsó légutakban az inzulin felszívódását fokozó anyaggal, majd adott esetben a porkeveréket őrléssel és/vagy keveréssel olyan porkészítménnyé alakítjuk, amelynek legalább 50%~a 10 gm-t meg nem haladó átmérőjű részecskékből áll.
49. 55. Az 54. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy győgyszerészetileg elfogadható vlvőanyagot szárazon összekeverünk az inzulinnal és egy, az. alsó légutakban az inzulin felszívódását fokozó anyaggal.

    S í., SS3/:?AÍÓ.Jj2
50. 56. Az 52. vagy ki. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy egy további műveleti lépésben a por készítményt mikrontsáljuk.
51. 57. Az. 53. vagy 55. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy további műveleti lépésben a kapott port a gyógyszerészetíleg elfogadható vivöanyaggai rendezett keverékké alakítjuk.

    5S. Egy hatásfokozó anyag alkalmazása inzulin inhalálható., az inzulin alsó légutakban való fokozott szisztémás felszívódását biztosító- száraz porkészítményének előállítására, amely porkészítményben az inzulin és a hatásfokozd anyag teljes tömegének legalább 50%-át (χ) ig vagy annál kisebb átmérőjű részecskék vagy (2) ilyen részecskék agglomerátumai teszik, ki.
52. 59. Az .58. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatásfokoző anyag egy szurfaktáns.
53. 60. Az 58. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatásfokozó anyag egy epe sav sója vagy egy epe .sav-só származék.
54. 61. Az 56. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben, a hatásfokozó anyag nátrium-taurokolát.
55. 62. Az 5-8. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatásfokoző anyag egy aoil-kamítin.
56. 63. Az 58. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatásfokozó anyag egy alkil-glikozid.
57. 64. Az 1-43.. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer készítmény alkalmazása diabétesz kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására.