HU217975B - Polipeptidet higítóként melezitózt tartalmazó inhalációs porkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Polipeptidet higítóként melezitózt tartalmazó inhalációs porkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217975B
HU217975B HU9800493A HU9800493A HU217975B HU 217975 B HU217975 B HU 217975B HU 9800493 A HU9800493 A HU 9800493A HU 9800493 A HU9800493 A HU 9800493A HU 217975 B HU217975 B HU 217975B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
powder
polypeptide
melezitose
powder formulation
absorption enhancer
Prior art date
Application number
HU9800493A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77648A (hu
Inventor
Kjell Bäckström
Ann Johansson
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of HUT77648A publication Critical patent/HUT77648A/hu
Publication of HU217975B publication Critical patent/HU217975B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát polipeptidet és hígítóként melezitózt tartalmazó,inhalációs kezelésre alkalmas porformák és az előállításukra szolgálóeljárás képezik. A találmány szerinti porformákat úgy állítják elő,hogy a) egy polipeptidet (például inzulint vagy DN-ázt), melezitózt ésadott esetben egy felszívódást fokozó anyagot (például egy epesavassót vagy foszfolipidet) szárazon összekevernek, és a keveréketmikronizálják; vagy b) a komponenseket külön-külön mikronizálják, és akapott finom porokat keverik össze; vagy c) a komponenseket alkalmasoldószerben feloldják, és kívánt esetben végzett pH-állítás utánoldószermentesítik, és a száraz maradékot mikronizálják; vagy d) amelezitóz és mikronizált polipeptid porait összekeverik. A találmányszerinti porformák kiválóan alkalmasak intranazális úton az alsólégúti traktusba való bejuttatásra, valamint aeroszolok készítéséhez. ŕ

Description

A találmány tárgyát hígítóként melezitózt tartalmazó inhalációs porkészítmények és az előállításukra szolgáló eljárás képezik.
Gyógyászatilag alkalmazható polipeptideket és gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokat tartalmazó polipeptidporok előállíthatok inhaláció vagy más módon történő beadás céljára. Inhalálható polipeptidporokat a WO 95/00127 és a WO 95/00128 számú szabadalmi iratokban írnak le.
A hígítószerek közönséges alkotórészei a gyógyszerészeti készítményeknek, különösen az inhaláció céljára alkalmas formák esetében. Ezeket általában arra használják, hogy a különböző gyógyszereket stabilizálják a gyártás és a tárolás alatt, továbbá hogy szabályozzák a por mennyiségét az egyes dózisok beállításánál. Általában véve a porok inhalálására alkalmas készülékek csupán bizonyos dózisméretek esetén képesek a gyógyszer hatóanyagát kellő dózispontossággal adagolni; mivel a különböző gyógyszerek hatékonysága eltérő, ezért azokat különböző mennyiségben kell adagolni. Mivel ezek a mennyiségek gyakran túlságosan kicsik ahhoz, hogy biztosíthassák a megfelelő pontosságú adagolást, hígítószert adnak hozzá a kívánt dózisméret elérése céljából.
Korábban redukálócukrokat, például laktózt és glükózt használtak hígítószerként polipeptidtartalmú porok formázásánál. Ezek azonban hajlamosak arra, hogy reakcióba lépjenek a polipeptidekkel, ezért alkalmazásuk nem célszerű.
A WO 95/00127 és a WO 95/00128 számú nemzetközi közzétételi iratok szerint az inhaláció céljára készített polipeptidporok esetében előnyös lehet nemredukáló cukrok, például raffinóz, melezitóz, laktit, maltít, trehalóz, szacharóz, mannit és keményítő felhasználása adalékanyagként.
A WO 91/18091 számú szabadalmi iratban közölnek egy eljárást biológiai eredetű makromolekuláris anyagok vagy egyéb szerves vegyületek (beleértve a fehérjéket is) stabilizálására. Az érzékeny biológiai eredetű anyagokat vagy más szerves vegyületeket egy meghatározott cukornak vagy cukorszármazéknak az illető anyagot tartalmazó rendszerbe való bedolgozásával (bekeverésével) stabilizálják. A leírt stabilizálócukrok vagy -cukor-származékok között megemlítik a nemredukáló oligoszacharidok közé tartozó raffinózt, sztachiózt és melezitózt.
Azt találtuk, hogy a melezitóz az egyéb lehetséges nemredukáló cukor hígítókhoz viszonyítva kivételesen jó hígítószer a polipeptidporok készítésére; inhaláláskor ugyanis váratlanul nagy belélegezhető frakciót képez a porból.
A találmány tárgyát egy gyógyászatilag alkalmazható polipeptid inhalációs beadására szolgáló porforma képezi, amely egy gyógyászatilag alkalmazható polipeptidet és hígítóként melezitózt és kívánt esetben egy felszívódást fokozó anyagot tartalmaz, amely elősegíti a gyógyászatilag alkalmazható polipeptid felszívódását az alsó légúti traktusban. A beadás előnyösen inhalációval történik.
A melezitózon értjük például a D-melezitózt (a-Dmelezitóz), az 0-a-D-glükopiranozil-l,3-(6-D-fruktofuranozil-p-D-glükopiranozidot (β-D-melezitóz) vagy az izomelezitózt. A melezitóz lehet például monovagy dihidrát formájában is.
A találmány szerinti porformát orális (szájon át történő) inhaláció esetén igen hatékonynak találtuk, mivel az egyéb hígítókhoz képest nagyobb mennyiségű volt esetében a belélegezhető részecskék frakciója, amint azt előbb leírtuk. Ennek eredményeként a belégzett (inhalált) por nagyobb frakciója éri el a tüdőt, ily módon a polipeptid nagyobb mennyisége hasznosul. A találmány szerinti porforma alkalmas nazális (az orrüregen át) inhalációra is.
A találmány szerinti porforma mind szisztémás, mind lokális kezelésre egyaránt alkalmas. Amennyiben a légzőrendszerben lokális hatás elérése kívánatos, a porformához nincs szükség egyéb segédanyagra. Szisztémás hatékonyság elérése esetén azonban általában szükség van olyan anyagnak a formához való hozzáadására is, amely fokozza a polipeptid felszívódását a légzőrendszerben. Ilyen anyagokat ismertetnek a hivatkozásként említett WO 95/00127 és WO 95/00128 számú nemzetközi közzétételi iratok. Bizonyos esetekben kis polipeptidek ilyen felszívódást elősegítő anyag nélkül is felszívódnak a légzőrendszerben. Ezekben az esetekben a felszívódást elősegítő anyag kizárható a melezitóz és a gyógyászatilag hatékony polipeptid gyógyszerformájából. Ezért a találmány különböző megvalósításaiban a polipeptidet és melezitózt tartalmazó por lehet egy gyógyászatilag alkalmazható polipeptidet és melezitózt és specifikusan egy ilyen felszívódásfokozót tartalmazó por, és lehet a por továbbá egy gyógyászatilag alkalmazható polipeptidből és melezitózból álló por, speciálisan kizárva egy ilyen felszívódásfokozót. A találmány szerinti, felszívódásfokozó nélküli por a leginkább akkor használható, ha a) kívánatos a polipeptid lokális hatása, vagy b) ha kisebb polipeptidek szisztémás hatása kívánatos, amelyek felszívódásfokozó anyag segítsége nélkül is jól felszívódnak a légzőrendszerben. Azokat a polipeptideket, amelyek egy felszívódást fokozó anyag segítsége nélkül is felszívódnak a légzőrendszerben, azonosíthatjuk (felismerhetjük) a szokásos sejt- vagy előnyösen állati modellek segítségével. Ez utóbbi esetben a felszívódást fokozó anyag nélküli és az ilyet tartalmazó porok - például egy Wright-féle porbelélegeztető (inhaláló) készülék segítségével való - adagolása után összehasonlítjuk a plazmapolipeptid-szinteket. A találmány szerinti por specifikusan akkor tartalmazhat felszívódást elősegítő anyagot, ha olyan polipeptid szisztémás hatékonysága kívánatos, amely felszívódást elősegítő anyag nélkül nem szívódik fel a légzőrendszerben.
Előnyös felszívódásfokozók a 8-16 szénatomos zsírsavak és ezek sói, az epesavas sók, a foszfolipidek és az alkil-szacharidok.
A zsírsavak és sóik közül előnyösek a 8 -16 szénatomos zsírsavak sói. Néhány példa az előnyös zsírsavsókra: nátrium-, kálium- és lizin-kaprilát (C8), -kaprát (C10), -laurát (Ct2) és -mirisztát (C14). Mivel az ellenion természete nem különösebben jelentős, potenciálisan a zsírsavak bármely sója felhasználható. Különösen előnyös zsírsavsó a nátrium-kaprát.
HU 217 975 Β
Megfelelő epesavas sók lehetnek például a kólsav, keno-dezoxikólsav, glikokólsav, taurokólsav, gliko-keno-dezoxikólsav, tauro-keno-dezoxikólsav, dezoxikólsav, gliko-dezoxikólsav, tauro-dezoxikólsav, litokólsav és urzo-dezoxikólsav sói.
Az epesavas sók közül előnyösek a trihidroxi-epesavak sói. Még előnyösebbek a kólsav, glikokólsav és taurokólsav sói, különösen azok nátrium- és káliumsói. Legelőnyösebb epesavas só a nátrium-taurokolát.
Megfelelő foszfolipidek lehetnek például a csak egy zsírsavláncot tartalmazó foszfolipidek, például a lizofoszfatidil-kolinok, a lizofoszfatidil-glicerinek, a lizofoszfatidil-etanol-aminok, a lizofoszfatidil-inozitok és a lizofoszfatidil-szerinek, vagy a két zsírsavláncot tartalmazó foszfolipidek, például a diacil-foszfatidil-kolinok, a diacil-foszfatidil-glicerinek, a diacil-foszfatidil-etanol-aminok, a diacil-foszfatidil-inozitok és a diacil-foszfatidil-szerinek. A foszfolipidek közül előnyösek a diacil-foszfatidil-glicerinek és a diacil-foszfatidil-kolinok, például a dioktanoil-foszfatidil-glicerin és a dioktanoilfoszfatidil-kolin.
Megfelelő alkil-szacharidok lehetnek például az alkil-glükozidok vagy alkil-maltozidok, mint a decil-glükozid vagy a dodecil-maltozid.
A legelőnyösebb felszívódásfokozók az epesavas sók.
A polipeptidek lehetnek gyógyászati vagy diagnosztikai szempontból felhasználható peptidek, amelyek kicsiny vagy közepes méretűek, azaz molekulatömegük egészen 40 kD-ig terjedhet. Várakozásunk szerint a találmány szerint leginkább felhasználható polipeptidek azok, amelyek molekulatömege 30 kD-ig terjed, előnyösek az olyan polipeptidek, amelyek molekulatömege 25 kD-ig vagy 20 kD-ig, különösen pedig 15 kD-ig, 10 kD-ig vagy 5 kD-ig terjed.
Polipeptidként előnyösen az olyan peptidhormonok jönnek szóba, mint az inzulin, glukagon, az inzulin C peptidje, vazopresszin, dezmopresszin, kortikotropin (ACTH), kortikotropin releasing hormon (CRH), gonadotropin releasing hormon (GnRH), gonadotropin releasing hormonagonisták és -antagonisták, gonadotropin (luteinizálóhormon vagy LHRH), kalcitonin, paratiroidhormon (PTH), a PTH bioaktív fragmentumai, mint például a PTH(34) és a PTH(38), növekedési hormon (GH) (például a humán növekedési hormon, hGH), növekedési hormon releasing hormon (GHRH), szomatosztatin, oxitocin, atriális nátriuretikus faktor (ANF), tireotropin releasing hormon (TRH), dezoxiribonukleáz (DN-áz), prolaktin, folliculusstimuláló hormon (FSH) és bármelyik fenti pepiid analógjai.
Egyéb, szóba jöhető polipeptidek a növekedési faktorok, interleukinek, polipeptidvakcinák, enzimek, endorfinok, glikoproteinek, lipoproteinek és a véralvadási kaszkádban részt vevő polipeptidek.
Előnyös polipeptid az inzulin.
A találmány szerinti porformákban a melezitóz a por teljes tömegére számítva csaknem 100 tömeg%-nyi mennyiségben lehet jelen. Például a melezitóz jelen lehet a teljes portömeg 20%-a és csaknem 100%-a, például 30%-a és csaknem 100%-a; vagy 40%-a és csaknem 100%-a; vagy 50%-a és csaknem 100%-a, például 60%-a és csaknem 100%-a; vagy 65%-a és csaknem 100%-a, például 65%-a és 99%-a; vagy mintegy 70%-a és mintegy 99%-a, például 80%-a és 98%-a közötti mennyiségben.
Valamennyi gyógyszerészeti készítményhez hasonlóan a formák tartalmazhatnak különböző adalékokat, például pH-szabályozókat, így szerves vagy szervetlen sókat, ízesítőket, stabilitásfokozókat, például tartósítószereket, szénhidrátokat, aminosavakat, peptideket és proteineket.
Amennyiben a találmány szerinti porkészítményeket orális inhaláció útján kívánjuk alkalmazni, akkor a polipeptidnek a) olyan printerrészecskékből kell állnia, amelyek átmérője 10~5 méternél (10 μ) kisebb, például 10~8 és 10-5 méter (0,01 és 10 μ), előnyösen 10~7 és 6x 10 6 méter (0,1 és 6 μ), például 10~8 és 5 χ 10 6 méter (0,01 és 5 μ) közé esik, vagy b) a nevezett részecskék agglomerátumaiból. Előnyös, ha a polipeptid tömegének legalább 50%-a a kívánt mérettartományba eső méretű részecskékből áll. Például, ha a szájon át történő inhalációs alkalmazás kívánatos, akkor a polipeptidnek legalább a 60%-a, előnyösen legalább a 70%-a, még előnyösebben legalább a 80%-a és legelőnyösebben legalább 90%-a olyan részecskékből álljon, amelyek mérete a megadott mérettartományba esik.
Az orális inhaláció céljára szolgáló formában a melezitóznak nagy részben 10 5 méternél (10 μ) kisebb átmérőjű részecskékből kell állnia úgy, hogy a kapott por egésze adott esetben olyan agglomerálódott primer részecskékből álljon, amelyek átmérője 10~5 méternél (10 μ) kisebb. Alternatív módon a melezitóz nagy részben sokkal nagyobb részecskékből („durva részecskékből”) is állhat, ilyen esetben „rendezett keverék” képződhet az aktív vegyület és a melezitóz között. A rendezett keverékben, amely alternatív módon mint interaktív vagy adhezív keverék ismert, a polipeptidrészecskék csaknem egyenletesen oszlanak el a durva melezitózrészecskék felületén. Előnyös, ha ilyen esetben az aktív vegyület nem képez agglomerátumokat a rendezett keverék kialakítását megelőzően. A durva részecskék átmérője meghaladhatja a 2 χ 10-5 (20 μ), például a 6 χ ΙΟ 5 métert (60 μ). Az adott alsó mérethatár felett a durva részecskék átmérőjének nagysága nem kritikus, ezért különböző méretű durva részecskéket használhatunk, kívánt esetben a speciális formázás gyakorlati követelményeinek megfelelően. Nem követelmény, hogy a rendezett keverékben a durva részecskék mérete azonos legyen, mégis előnyös, ha a durva részecskék mérete azonos a rendezett keveréken belül. A durva részecskék mérete előnyösen 6 χ 10 5 méter (60 μ) és 8 χ 10 4 méter (800 μ) közé esik.
Kevéssé fontos a részecskék mérete orron keresztül történő inhaláció esetében, jóllehet kívánatosak a kicsiny részecskék. Rendezett keveréket általában nem ajánlanak orron keresztül történő inhalációra.
Szokásos eljárás a pornak a páciens légzőrendszerébe történő bejuttatására egy száraz por inhalálására alkalmas, hordozható inhalációs készülék alkalmazása. Számos olyan készülék kapható, amelyet tipikusan anti3
HU 217 975 Β asztmatikus vagy gyulladásgátló gyógyszereknek a légzőrendszerbe juttatására terveztek.
A leírt por alakú készítmények a szokásos technikák felhasználásával többféle úton is előállíthatók. A kívánt méretű részecskéket bármelyik ismert módszerrel elő lehet állítani, például fagyasztva szárítással (liofilizálással) vagy ellenőrzött kristályosítással, például szuperkritikus folyadék felhasználásával végzett kristályosítással, vagy mikronizációs eljárásokkal. Eljárhatunk például úgy, hogy szárazon összekeverjük a polipeptid, a melezitóz (és kívánt esetben a felszívódást fokozó anyag) porát, és az anyagokat azután együtt mikronizáljuk; de eljárhatunk úgy is, hogy az anyagokat különkülön mikronizáljuk, és azután keverjük össze azokat. Amennyiben az összekeverendő vegyületek fizikai tulajdonságai, például a keménység és a törékenység különbözőek, akkor eltérő lesz azoknak a mikronizálással szembeni ellenállása is, ezért különböző nyomás szükséges annak érdekében, hogy a megfelelő részecskeméretre lehessen azokat felaprítani. Ilyen esetben a komponensek együttes mikronizálása azt eredményezi, hogy az egyik komponens részecskéinek mérete nem felel meg a kívánalmaknak. Ezekben az esetekben előnyös lehet, ha a komponenseket egymástól elkülönítve mikronizáljuk, és csak a már mikronizált porokat keverjük össze.
Nem rendezett keverék előállítása esetén azt is megtehetjük, hogy a komponenseket megfelelő oldószerben, például vízben feloldjuk; ekkor ugyanis molekuláris szintű keverést valósítunk meg. Ez az eljárás azt is lehetővé teszi, hogy a pH értékét a kívánt szintre beállítsuk. A por előállítása céljából ilyenkor olyan oldószereltávolítási eljárást kell igénybe venni, amely megőrzi a polipeptid biológiai aktivitását. Megfelelő szárítási eljárás ebben az értelemben a csökkentett nyomáson végzett betöményítés, a nyitott felületű szárítás, a porlasztva szárítás és a fagyasztva szárítás (liofilizálás). El kell kerülni, hogy a szárítás során a hőmérséklet néhány percen túl is meghaladja a 40 °C-ot, mivel előfordulhat, hogy a polipeptid bizonyos mértékig bomlik. A szárítási lépést követően a szilárd anyagot szükség esetén durva porrá őrölhetjük, és azután szükség esetén mikronizálhatjuk.
Kívánt esetben a port külön kezelésnek vethetjük alá abból a célból, hogy javítsuk annak folyási tulajdonságait; így például szárazgranulálással kitűnő kezelési tulajdonságot mutató gömbszerű agglomerátumokat állíthatunk elő, még mielőtt betöltenénk a port a kiválasztott inhalálókészülékbe. Ilyen esetekben a készüléket úgy kell kialakítani, hogy az agglomerátumok a készülékből való kilépés előtt lényegében szétessenek, és ezáltal a páciens tüdejébe bejutó részecskék mérete túlnyomórészt a kívánt mérettartományba essen.
Amennyiben rendezett keverék előállítására törekszünk, akkor az aktív komponenst mikronizálhatjuk azzal a céllal, hogy kívánt esetben olyan részecskéket nyerjünk, amelyek egy bizonyos mérettartományba esnek. Ugyancsak kezelésnek vethetjük alá a melezitózt például azért, hogy a kívánt méretű és a kívánt felületi tulajdonságokkal bíró részecskékhez jussunk, hogy a megfelelő felület/tömeg arányt elérjük, vagy egy bizonyos egyenetlenségű legyen a részecskék felülete, ami azután az optimális adhéziós erőket biztosítja a rendezett keveréken belül. A rendezett keverékekkel kapcsolatos fizikai követelmények jól ismertek, hasonlóképpen a rendezett keverékek előállítására szolgáló azon eszközök is, amelyek a nevezett követelményeket kielégítik, és ezeket a különös követelményeknek megfelelően a szakmában járatos személy könnyen meg tudja határozni.
A találmány szerinti porok alkalmasak betegségek helyi és szisztémás kezelésére, és adagolhatjuk azokat a felső és az alsó légutakon keresztül, ideértve az orron keresztüli adást is. A találmány szerinti porok alkalmazhatók betegségek főként légutakon keresztül történő kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, és alkalmazhatók az ilyen terápiát igénylő páciensek kezelésére, amely kezelés a találmány szerinti por terápiásán hatékony mennyiségének a kezelendő páciensnek való beadásából áll.
A találmány szerinti porral kezelhető megbetegedések azok, amelyeket minden esetben a sajátos polipeptiddel lehet kezelni; a találmány szerinti, inzulint tartalmazó porokat felhasználhatjuk például a cukorbetegség (diabétesz) gyógyításában; a kortikotropint tartalmazó porokat alkalmazhatjuk például gyulladásos megbetegedések kezelésére; a GnRH-tartalmú porok alkalmazhatók például a férfiak terméketlenségének kezelésében. Valamennyi említett peptid esetében jól ismert azok betegségek elleni felhasználhatósága (indikációja). A találmány szerinti porok megelőző (profilaktikus) kezelés céljára ugyancsak alkalmazhatók.
Bár a találmány szerinti porok különösen alkalmasak polipeptidporok szárazpor-inhaláló készülékekből történő inhalációra, ezek a porok egyéb adagolási módokra alkalmas készítményekbe, például injekciós oldatokba vagy aeroszolformákba is bedolgozhatok.
A találmány szerinti porok orális inhalációval belélegeztető frakciója az itt következő példákban leírt eljárással határozható meg.
A következő példák a találmány különböző megvalósítását mutatják be, azonban ezek a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
0,6 g inzulint és 50 ml desztillált vizet adagolunk egy főzőpohárba. A pH-t 1 M sósavoldattal 3,4-re állítva és utána 1 M nátrium-hidroxid-oldattal 7,4-re emelve oldatba visszük az inzulint. Hozzáadjuk az alábbi
1. táblázatban felsorolt hígítószerek valamelyikének 14,4 g-ját, feloldjuk, és a pH-t ismét 7,4-re állítjuk. Az oldatot addig keverjük, amíg kitisztul, vagy legfeljebb enyhén opalizál, majd 37 °C-on két nap alatt szárazra bepároljuk.
A kapott szilárd anyagot összetörjük, és 0,5 mm lyukbőségű szitán át szitáljuk, és a kapott port gázsugármalomban (jet mill) körülbelül 2 pm átmérőjű részecskékké mikronizáljuk.
A mikronizált porokat agglomeráljuk, és Turbuhaler® típusú, többszörös dózis adagolására alkalmas szá4
HU 217 975 Β razpor-inhalátorba töltjük. Az adagolást 60 liter/perc levegőáram mellett végezzük. Az inhalátor elhagyása előtt az anyagot és a levegőt egy szájrészen engedjük át, amelyben a por kisebb részecskékre dezagglomerálódik. A dózis továbbítására alkalmazott levegő relatív nedvességtartalma 35% vagy 75%.
Az inhalátorból kibocsátott poradagot különböző méretű részecskék elkülönítésére alkalmas többlépcsős porgyűjtővel fogjuk fel. A porgyűjtő minden egyes rekeszében lévő por inzulintartalmát folyadékkromatográfiával határozzuk meg 235 nm-nél végzett detektálással. Az eredmények a következők:
1. táblázat
A 6,8 pm-nél kisebb részecskék aránya (%)
Levegőáram (l/pcrc) Relatív nedvesség
30% 75% 30%*
60 l/pcrc 60 l/pcrc 60 l/pcrc
Hígítószer
Mio-inozit 52 18 3
Maltit 66 10 8
Mannit 65 17 9
Trehalóz 58 22 17
Raffinóz 40 17
Palatinit 30 18 15
Sztachióz 52 5
Melezitóz 73 39 32
* A készítményt nyitott lemezen, 3 napon keresztül nedvesség hatásának tesszük ki.
A táblázatból világosan látható, hogy mindegyik esetben a melezitózt tartalmazó porból származik a belélegezhető részecskék legnagyobb frakciója. Sőt, ha a hígítószer melezitóz, akkor a belélegezhető frakció részaránya kevésbé függ a külső tényezőktől (például a környezet nedvességtartalmától).
2. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 12 tömegrész inzulint feloldunk 1000 tömegrész desztillált vízben, majd hozzáadunk 4 tömegrész nátrium-taurokolát felszívódásfokozót. Ezután hozzáadjuk a 2. táblázatban felsorolt különböző hígítók valamelyikének 84 tömegrésznyi mennyiségét, és a pH-t 7,4-re állítjuk. Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan az oldatot bekoncentráljuk, a kapott szilárd anyagot mikronizáljuk, a mikronizált port agglomeráljuk, és egy Turbohaler típusú szárazpor-inhalátorba töltjük. Az adagolást különböző feltételek között 60 liter/perc levegőáram mellett végezzük. A kibocsátott poradagot többrekeszes porgyűjtővel fogjuk fel, és a porgyűjtő minden egyes rekeszében lévő por inzulintartalmát folyadékkromatográfiával határozzuk meg 235 nm-nél végzett detektálással. Az eredményeket a 2. táblázatban összesítjük.
2. táblázat
A 6,8 pm-nél kisebb részecskék aránya
Levegőáram Relatív nedvesség
30% 90%
60 l/pcrc 60 l/pcrc
Hígítószer
Melezitóz 65,0 21,7
Trehalóz 60,5 6,3
Mio-inozit 71,6 10,9
Mannit 79,4 4,4
Maltit 44,7 0,1
Az eredmények azt mutatják, hogy a melezitózzal készült készítményre sokkal kisebb hatással van a magas légnedvesség.
3. példa:
DN-áz, detergens (nátrium-taurokolát vagy dioktanoil-foszfatidil-glicerin) és melezitóz (arányok: DN-áz:detergens:melezitóz = 1/0,33/98,67; a teljes tömeg 50 mg) mikronizált készítményét hozzáadjuk 134a vagy 227 hajtóanyag megközelítőleg 10 mólnyi mennyiségéhez egy műanyaggal bevont üvegpalackban. A készítményt ultra turrax keverővei mintegy 10 percig keverjük.
Azonos készítményeket állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy az ultra turrax keverővei mintegy 10 percig tartó keverés előtt 5% etanolt adunk a készítményekhez.
A képződött szuszpenziók minőségét elkészültük után közvetlenül, illetve 20 óra eltelte után vizsgáljuk. Valamennyi esetben jó szuszpenziót nyerünk.
Mindez azt mutatja, hogy a találmány szerinti, melezitózt tartalmazó készítmények a szárazpor-inhalációtól eltérő készítményekkez, jelen esetben aeroszolformák készítésére is megfelelők.

Claims (27)

1. Porforma gyógyászatilag alkalmazható polipeptidek inhalációval történő beadására, amely egy gyógyászatilag alkalmazható polipeptidet és hígítóként melezitózt, és kívánt esetben egy felszívódást fokozó anyagot tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti porforma, amelyben a melezitóz D-melezitóz (α-D-melezitóz), O-a-D-glükopiranozil-l,3-P-D-fruktofuranozil-3-D-glükopiranozid (β-D-melezitóz) vagy izomelezitóz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti porforma, amelyben a melezitóz monohidrát vagy dihidrát formájában van.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag egy epesavas só vagy egy foszfolipid.
HU 217 975 Β
5. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag egy epesavas só.
6. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag egy trihidroxi-epesav sója.
7. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag a taurokólsav egy sója.
8. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag a taurokólsav nátrium- vagy káliumsója.
9. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag nátrium-taurokolát.
10. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag egy foszfolipid.
11. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag egy, két zsírsavláncot tartalmazó foszfolipid.
12. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag egy diacil-foszfatidil-glicerin.
13. A 4. igénypont szerinti porforma, amelyben a felszívódást fokozó anyag dioktanoil-foszfatidil-glicerin.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti porforma, amelyben a polipeptid inzulin vagy dezoxiribonukleáz (DN-áz) vagy ezek analógja.
15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti porforma, amelyben a polipeptid 31 kD-ig terjedő molekulatömegű.
16. A 15. igénypont szerinti porforma, amelyben a polipeptid molekulatömege 31 és 6 kD közötti tartományba esik.
17. A 15. igénypont szerinti porforma, amelyben a polipeptid molekulatömege 31 kD.
18. A 15. igénypont szerinti porforma, amelyben a polipeptid molekulatömege 6 kD.
19. A 14. igénypont szerinti porforma, amelyben a polipeptid inzulin.
20. A 14. igénypont szerinti porforma, amelyben a polipeptid dezoxiribonukleáz.
21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti porforma, amelyben a melezitóz a teljes portömeg 84 tömeg%-a és 98,67 tömeg%-a közötti mennyiségben van jelen.
22. A 21. igénypont szerinti porforma, amelyben a melezitóz a teljes portömeg 96 tömeg%-a és 98,67 tömeg%-a közötti mennyiségben van jelen.
23. A 21. igénypont szerinti porforma, amelyben a melezitóz a teljes portömeg 84 tömeg%-a és 96 tömeg%-a közötti mennyiségben van jelen.
24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti porforma, amelyben a polipeptid a) 0,01 és 10 pm közötti átmérőjű primer részecskék vagy b) ilyen részecskék agglomerátumai formájában van jelen.
25. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti porforma, amelyben a polipeptid a) 1 és 6 pm közötti átmérőjű primer részecskék vagy b) ilyen részecskék agglomerátumai formájában van jelen.
26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti porforma, amely felszívódást fokozó anyagtól mentes.
27. Eljárás az 1 -26. igénypontok bármelyike szerinti porforma előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a polipeptidet és a melezitózt, és kívánt esetben a felszívódást fokozó anyag porát szárazon összekeverjük, és az anyagokat együtt mikronizáljuk; vagy
b) a polipeptidet, a melezitózt és kívánt esetben a felszívódást fokozó anyagot külön-külön mikronizáljuk, és a mikronizált porokat összekeverjük; vagy
c) a polipeptidet, a melezitózt és kívánt esetben a felszívódást fokozó anyagot egy oldószerben feloldjuk, és kívánt esetben a pH-t kívánt értékre beállítjuk, eltávolítjuk az oldószert, a maradékot megszárítjuk, és a kapott száraz, szilárd anyagot kívánt esetben mikronizáljuk; vagy
d) a melezitóz és a polipeptid mikronizált porait összekeverjük.
HU9800493A 1994-12-22 1995-12-19 Polipeptidet higítóként melezitózt tartalmazó inhalációs porkészítmények és eljárás előállításukra HU217975B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9404468A SE9404468D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Powder formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77648A HUT77648A (hu) 1998-07-28
HU217975B true HU217975B (hu) 2000-05-28

Family

ID=20396435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800493A HU217975B (hu) 1994-12-22 1995-12-19 Polipeptidet higítóként melezitózt tartalmazó inhalációs porkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6004574A (hu)
EP (2) EP1224929B1 (hu)
JP (1) JPH10510828A (hu)
KR (1) KR100391873B1 (hu)
CN (1) CN1080114C (hu)
AR (1) AR002261A1 (hu)
AT (2) ATE220900T1 (hu)
AU (1) AU702898B2 (hu)
BR (1) BR9510422A (hu)
CA (1) CA2206803A1 (hu)
CZ (1) CZ288487B6 (hu)
DE (2) DE69533294T2 (hu)
DK (2) DK0799030T3 (hu)
EE (1) EE03381B1 (hu)
ES (2) ES2222306T3 (hu)
FI (1) FI972654A (hu)
HK (1) HK1003619A1 (hu)
HU (1) HU217975B (hu)
IL (1) IL116459A (hu)
IS (1) IS1848B (hu)
MY (1) MY114211A (hu)
NO (1) NO315966B1 (hu)
NZ (1) NZ298168A (hu)
PL (1) PL183944B1 (hu)
PT (2) PT1224929E (hu)
RU (1) RU2144819C1 (hu)
SA (1) SA95160484B1 (hu)
SE (1) SE9404468D0 (hu)
SK (1) SK283147B6 (hu)
TR (1) TR199501632A1 (hu)
TW (1) TW474823B (hu)
UA (1) UA44757C2 (hu)
WO (1) WO1996019207A1 (hu)
ZA (1) ZA9510753B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
EE9700138A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
US6043214A (en) * 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
ATE219942T1 (de) * 1997-03-20 2002-07-15 Novo Nordisk As Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
EP1169053A1 (en) 1999-04-13 2002-01-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
GB0011807D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Quadrant Holdings Cambridge Formulation for inhalation
JP2004515467A (ja) 2000-08-07 2004-05-27 ネクター セラピューティックス 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
AU2002366267B2 (en) 2001-11-19 2007-05-10 Becton, Dickinson And Company Pharmaceutical compositions in particulate form
SE0200657D0 (sv) * 2002-03-04 2002-03-04 Astrazeneca Ab Novel Formulation
AU2005269753B2 (en) 2004-07-19 2011-08-18 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
PT2203181T (pt) 2007-10-16 2018-05-10 Biocon Ltd Uma composição farmacêutica sólida para administração por via oral e o seu processo de fabrico
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN101618023B (zh) * 2008-06-30 2011-11-30 江苏先声药物研究有限公司 一种制备微粉化蛋白的方法
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
DK2947148T3 (en) 2010-04-20 2017-09-18 Octapharma Ag NEW STABILIZER FOR PHARMACEUTICAL PROTEINS
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
US9480966B2 (en) * 2012-04-30 2016-11-01 General Electric Company Substrates and methods for collection, stabilization and elution of biomolecules
WO2015146849A1 (ja) * 2014-03-25 2015-10-01 国立大学法人香川大学 希少糖を有効成分とするマラリア伝播阻止剤およびマラリア原虫の発育阻害剤
AU2015284355A1 (en) * 2014-06-30 2017-02-02 Tate & Lyle Ingredients Americas Llc Coating compositions for consumable articles
EP3212212B1 (en) 2014-10-31 2020-09-23 Monash University Powder formulation
FI4035762T3 (fi) 2015-09-09 2023-12-04 Drawbridge Health Inc Laitteita näytteiden keräämistä, stabilointia ja säilytystä varten
JP6941224B2 (ja) 2018-02-06 2021-09-29 イージス セラピューティクス，エルエルシー 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (hu) * 1957-01-31 1957-04-11
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
SE7812207L (sv) * 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DE3326089A1 (de) * 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
AU587472B2 (en) * 1985-05-22 1989-08-17 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
EP0360340A1 (en) * 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JPH02104531A (ja) * 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
JPH05963A (ja) * 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
GB9010742D0 (en) * 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
CA2082951C (en) * 1991-03-15 1999-12-21 Robert M. Platz Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
EP0621774B1 (en) * 1992-01-21 1996-12-18 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
EP0679088B1 (en) * 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AR002261A1 (es) 1998-03-11
NO972660D0 (no) 1997-06-10
DE69527542T2 (de) 2003-01-30
PT1224929E (pt) 2004-10-29
MX9704551A (es) 1997-10-31
PL183944B1 (pl) 2002-08-30
ZA9510753B (en) 1996-06-24
EP0799030A1 (en) 1997-10-08
EP0799030B1 (en) 2002-07-24
CZ288487B6 (en) 2001-06-13
ES2177674T3 (es) 2002-12-16
ATE271382T1 (de) 2004-08-15
JPH10510828A (ja) 1998-10-20
CN1080114C (zh) 2002-03-06
IL116459A (en) 2002-11-10
DK0799030T3 (da) 2002-09-16
IS1848B (is) 2003-02-07
UA44757C2 (uk) 2002-03-15
BR9510422A (pt) 1998-07-07
AU702898B2 (en) 1999-03-11
TR199501632A1 (tr) 1997-03-21
WO1996019207A1 (en) 1996-06-27
TW474823B (en) 2002-02-01
ES2222306T3 (es) 2005-02-01
PL320751A1 (en) 1997-10-27
KR100391873B1 (ko) 2003-10-17
ATE220900T1 (de) 2002-08-15
NZ298168A (en) 1999-08-30
CN1171049A (zh) 1998-01-21
FI972654A0 (fi) 1997-06-19
DE69533294D1 (de) 2004-08-26
EE9700135A (et) 1997-12-15
HK1003619A1 (en) 1998-11-06
NO972660L (no) 1997-06-10
CA2206803A1 (en) 1996-06-27
SK81297A3 (en) 1997-11-05
NO315966B1 (no) 2003-11-24
SK283147B6 (sk) 2003-03-04
MY114211A (en) 2002-08-30
DE69527542D1 (de) 2002-08-29
RU2144819C1 (ru) 2000-01-27
EP1224929B1 (en) 2004-07-21
HUT77648A (hu) 1998-07-28
EE03381B1 (et) 2001-04-16
DK1224929T3 (da) 2004-10-04
CZ194697A3 (en) 1997-10-15
US6004574A (en) 1999-12-21
IS4495A (is) 1997-06-03
EP1224929A2 (en) 2002-07-24
SA95160484B1 (ar) 2005-10-01
FI972654A (fi) 1997-06-19
DE69533294T2 (de) 2005-05-19
PT799030E (pt) 2002-11-29
IL116459A0 (en) 1996-03-31
EP1224929A3 (en) 2002-12-18
SE9404468D0 (sv) 1994-12-22
AU4359296A (en) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217975B (hu) Polipeptidet higítóként melezitózt tartalmazó inhalációs porkészítmények és eljárás előállításukra
KR100466486B1 (ko) 에어러졸화된약제의폐전달
US6509006B1 (en) Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
EP2076242B1 (en) Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
JP3862178B2 (ja) ペプチドおよびタンパク質のエアゾール製剤
HU226474B1 (en) Compositions for inhalation comprising a pharmaceutical active polypeptide and enhancer compound and process for prepearing them
US20030086877A1 (en) Devices, compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
HU218940B (hu) Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék
MXPA97004551A (en) Formulations in powder containing melecitose as a diluye

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees