PL183944B1 - Preparaty proszkowe przydatnych medycznie polipeptydów i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Preparaty proszkowe przydatnych medycznie polipeptydów i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL183944B1
PL183944B1 PL95320751A PL32075195A PL183944B1 PL 183944 B1 PL183944 B1 PL 183944B1 PL 95320751 A PL95320751 A PL 95320751A PL 32075195 A PL32075195 A PL 32075195A PL 183944 B1 PL183944 B1 PL 183944B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formulation according
polypeptide
powder
melezitose
adjuvant
Prior art date
Application number
PL95320751A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320751A1 (en
Inventor
Kjell Bäckström
Ann Johansson
Helena Linden
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL320751A1 publication Critical patent/PL320751A1/xx
Publication of PL183944B1 publication Critical patent/PL183944B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Preparat proszkowy przydatnych medycznie polipeptydów do podawania przez in- halacje, znam ienny tym, ze zawiera przydatny medycznie polipeptyd z melezytoza jako rozcienczalnikiem i ewentualnie zawiera srodek wspomagajacy, który wspomaga absorpcje przydatnego medycznie polipeptydu w dolnej czesci dróg oddechowych, przy czym jest on wybrany sposród C8 -C1 6 kwasów tluszczowych i ich soli, soli kwasów zólciowych, fosfoli- pidów i alkilosacharydów. 45. Sposób wytwarzania preparatu proszkowego przydatnych medycznie polipepty- dów do podawania przez inhalacje, znamienny tym, ze miesza sie na sucho sproszkowany polipeptyd, sproszkowana melezytoze i ewentualnie sproszkowany srodek wspomagajacy, i nastepnie substancje te rozdrabnia sie razem do mikronowych rozmiarów, przy czym sro- dek wspomagajacy wybrany jest sposród kwasów tluszczowych C8-C 16 i ich soli, soli kwa- sów zólciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy preparatów proszkowych przydatnych medycznie polipeptydów i sposobu ich wytwarzania
Proszki polipeptydowe, zawierające użyteczne medycznie polipeptydy i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki można wytwarzać do podawania przez inhalację lub w inny sposób. Nadające się do inhalacji preparaty polipeptydów w postaci proszku opisano w publikacjach WO 95/00127 i WO 95/00128.
Rozcieńczalniki są powszechnie stosowane w preparatach farmaceutycznych, zwłaszcza w preparatach do inhalacji. Stosuje się je do stabilizowania różnych leków podczas wytwarzania i przechowywania i do dostosowania ilości proszku tworzącego dawkę jednostkową zwykle inhalatory proszku są zdolne do dostarczania dokładnej dawki substancji o działaniu leczniczym tylko przy pewnych wielkościach dawek, podczas gdy różne leki mają różną moc działania i dlatego muszą być dostarczane w różnych ilościach. Ponieważ ilości te są często zbyt małe aby zapewnić właściwą dokładność dawki, dodaje się rozcieńczalniki, aby zapewnić pożądaną wielkość dawki.
Poprzednio, jako rozcieńczalniki w preparatach polipeptydowych w postaci proszku stosowano cukry redukujące, takie jak laktoza i glikoza. Mają one jednak tendencję do wchodzenia w reakcję z polipeptydarni i dlatego okazały się niezadawalające.
W publikacjach Wo 95/00127 i WO 95/00128, dotyczących proszków polipeptydowych do inhalacji zasugerowano, że nieredukujące cukry, takie jak rafmoza, melezytoza, lak183 944 tytol, maltytol, trehaloza, sacharoza, mannit i skrobia mogą być korzystnymi dodatkami proszków polipeptydowych.
Obecnie stwierdzono, że melezytoza, w porównaniu z innymi nieredukującymi rozcieńczalnikami cukrowymi, jest wyjątkowo dobrym rozcieńczalnikiem proszkowych preparatów polipeptydowych, dając podczas inhalacji nieoczekiwanie dużą frakcję dającą się wdychać.
Według wynalazku preparat proszkowy przydatnych medycznie polipeptydów do podawania przez inhalację, charakteryzuje się tym, że zawiera przydatny medycznie polipeptyd z melezytozą jako rozcieńczalnikiem i ewentualnie zawiera środek wspomagający, który wspomaga absorpcje przydatnego medycznie polipeptydu w dolnej części dróg oddechowych, przy czym jest on wybrany spośród C8-Clć kwasów tłuszczowych i ich soli, soli kwasów żółciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów.
Według wynalazku sposób wytwarzania preparatu proszkowego, charakteryzuje się tym, że miesza się na sucho medycznie użyteczny sproszkowany polipeptyd, sproszkowaną melezytozę i ewentualnie środek wspomagający sproszkowany, i następnie substancje te rozdrabnia się razem do mikronowych rozmiarów, przy czym środek wspomagający wybrany jest spośród kwasów tłuszczowych Cg-CI6 i ich soli, soli kwasów żółciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów.
Alternatywny według wynalazku sposób wytwarzania preparatu proszkowego, charakteryzuje się tym, że rozdrabnia się oddzielnie do mikronowych rozmiarów sproszkowany polipeptyd, sproszkowaną melezytozę i ewentualnie środek wspomagający sproszkowany oraz miesza się razem proszki rozdrobnione do mikronowych rozmiarów, przy czym środek wspomagający wybrany jest również spośród kwasów tłuszczowych C8-C16 i ich soli, soli kwasów żółciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów
Następny alternatywny sposób wytwarzania preparatu proszkowego według wynalazku charakteryzuje się tym, że rozpuszcza się medycznie użyteczny polipeptyd, melezytozę, i ewentualnie środek wspomagający w rozpuszczalniku, ewentualnie nastawia się pH na pożądaną wartość, usuwa się rozpuszczalnik, całość suszy się i ewentualnie rozdrabnia się otrzymane ciało stałe do mikronowych rozmiarów.
Według wynalazku kolejny alternatywny sposób wytwarzania preparatu proszkowego składającego się z grubych cząstek o średnicy powyżej 20 pm zawierających melezytozę i medycznie użyteczny polipeptyd, charakteryzuje się tym, że miesza się na sucho sproszkowaną melezytozę i sproszkowany do mikronowych rozmiarów użyteczny medycznie proszek polipeptydu.
Melezytozę może stanowić np. D-melezytoza (α-D-melezytoza), β-D-glikopiranozyd, O-α-D-glikopiranozylo-1,3-e-D-fruktofuranozvl (β-D-melezytoza) lub izomelezytoza. Melezytoza może mieć np. postać jednowodzianu lub dwuwodzianu.
Stwierdzono, że preparat proszkowy według wynalazku jest bardzo skuteczny po doustnej inhalacji, dając, jak opisano tutaj, większą frakcję cząstek dających się wdychać w porównaniu z preparatami proszkowymi z innymi rozcieńczalnikami. W rezultacie, większa frakcja inhalowanego proszku osiąga płuca i wykorzystana zostaje większa ilość polipeptydu.
Preparat proszkowy według wynalazku nadaje się także do inhalacji przez nos.
Preparat proszkowy według wynalazku nadaje się zarówno do leczenia miejscowego jak i układowego. Gdy pożądane jest miejscowe działanie w układzie oddechowym, preparat proszkowy nie musi zawierać żadnego innego składnika. Gdy pożądane jest działanie układowe, w skład preparatu zwykle powinien wchodzić składnik wspomagający, to znaczy substancja wspomagająca absorpcję polipeptydu w układzie oddechowym. Substancje takie opisano w publikacjach WO 95/00127 i Wo 95/00128, włączonych tu jako odnośniki. W pewnych przypadkach małe polipeptydy są absorbowane w układzie oddechowym bez pomocy środka wspomagającego. W talach przypadkach środek wspomagający można wyłączyć ze składu preparatu zawierającego melezytozę i użyteczny medycznie polipeptyd. Dlatego w innej postaci wynalazek zapewnia proszek zawierający użyteczny medycznie polipeptyd i melezytozę; proszek zawierający użyteczny medycznie polipeptyd i melezytozę i specjalnie włączony w skład preparatu środek wspomagający; i proszek zawierający użyteczny medycznie polipeptyd i melezytozę z wyłączeniem środka wspomagającego. Proszek zawierający
183 944 użyteczny medycznie polipeptyd i melezytozę z wyłączeniem środka wspomagającego jest najbardziej przydatny (a) gdy pożądane jest miejscowe działanie polipeptydu; lub (b) gdy pożądane jest układowe działanie mniejszych polipeptydów, absorbowanych w drogach oddechowych bez pomocy środka wspomagającego. Polipeptydy absorbowane w drogach oddechowych bez pomocy środka wspomagającego można identyfikować za pomocą znanych modeli komórkowych lub korzystnie zwierzęcych, przy czym w tym drugim przypadku przez porównanie poziomu polipeptydu w osoczu krwi po podaniu, np. za pomocą aparatu Wright Dust Feed, proszków zawierających i nie zawierających środek wspomagający. Proszek zawierający środek wspomagający według wynalazku jest najbardziej przydatny, gdy pożądane jest działanie układowe polipeptydów nie absorbowanych w drogach oddechowych bez pomocy środka wspomagającego.
Do korzystnych środków wspomagających należą Cg-C16 kwasy tłuszczowe i ich sole, sole kwasów żółciowych, fosfolipidy i alkilosacharydy.
Spośród kwasów tłuszczowych i ich soli korzystne są sole C8-C16 kwasów tłuszczowych. Przykładowymi korzystnymi solami kwasów tłuszczowych są sole sodowe, potasowe i lizynowe kwasu kaprylowego (C8), kaprynowego (CI0), laurynowego (C^) i mirystynowego (C,i). Ponieważ rodzaj przeciwjonu nie ma specjalnego znaczenia, potencjalnie użyteczne są wszelkie sole kwasów tłuszczowych. Szczególnie korzystną solą kwasu tłuszczowego jest kaprynian sodowy.
Odpowiednimi solami kwasów żółciowych mogą być np. sole kwasu cholowego, kwasu chenodezoksycholowego, kwasu glikocholowego, kwasu taurocholowego, kwasu glikochenodezoksycholowego, kwasu taurochenodezoksycholowego, kwasu dezoksycholowego, kwasu glikodezoksycholowego, kwasu taurodezoksycholowego, kwasu litocholowego i kwasu ursodezoksycholowego.
Spośród soli kwasów żółciowych korzystne są trójzasadowe sole kwasów żółciowych. Bardziej korzystne są sole kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego, zwłaszcza ich sole sodowe i potasowe. Najkorzystniejszą solą kwasów żółciowych jest taurocholan sodowy.
Odpowiednimi fosfolipidami mogą być np. fosfolipidy jednołańcuchowe, np. lizofosfatydylocholiny, lizofosfatydyloglicerole, lizofosfatydyloetanoloaminy, lizofosfatydyloinozyty i lizofosfatydyloseryny, lub fosfolipidy dwułańcuchowe, np. diacylofosfatydylocholiny, diacylofosfatydyloglicerole, diacylofosfatydyloetanoloaminy, diacylofosfatydyloinozyty i diacylofosfatydyloseryny.
Spośród fosfolipidów korzystne są diacylofosfatydyloglicerole i diacylofosfatydylocholiny, np. dioktanoilofosfatydyloglicerol i dioktanoilofosfatydylocholina.
Odpowiednimi alkilosacharydami mogą być np. alkiloglikozydy lub alkilomaltozydy, takie jak decyloglukozyd i dodecylomaltozyd.
Najkorzystniejszymi środkami wspomagającymi są sole kwasów żółciowych.
Polipeptyd może być dowolnym peptydem lub białkiem użytecznym medycznie lub diagnostycznie o rozmiarze małym do średniego, to znaczy o masie cząsteczkowej (MW) do około 40 kD. Oczekuje się, że polipeptydy o masie cząsteczkowej do 30 kD będą najbardziej przydatne w niniejszym wynalazku, takie jak polipeptydy o masie cząsteczkowej do 25 kD lub do 20 kD, a zwłaszcza do 65 kD lub do 60 kD lub do 5 kD.
Polipeptyd jest korzystnie peptydowym hormonem, takim jak insulina, glukagon, peptyd C insuliny, wazopresyna, desmopresyna, kortykotropina (ACTH), hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH), agoniści lub antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, gonadotropina (hormon luteinizujący, lub LHRH), kalcytonina, parathormon (PTH), bioaktywne fragmenty PTH, takie jak PTH(34) i PTH (38), hormon wzrostu (GH) (np. ludzki hormon wzrostu (hGH)), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), somatostatyna, oksytocyna, przedsionkowy czynnik sodopędny (ANF), hormon uwalniający tyreotropinę (TRH), dezoksyrybonukleaza (DNaza), prolaktyna, i hormon folikulotropowy (FSH), i analogi każdego z nich.
183 944
Inne możliwe polipeptydy obejmują czynniki wzrostu, interleukiny, szczepionki polipeptydowe, enzymy, endorfiny, glikoproteiny, lipoproteiny, i polipeptydy uwikłane w kaskadę krzepnięcia krwi.
Korzystnym polipeptydem jest insulina.
W składzie preparatów proszkowych według wynalazku melezytoza może być obecna w ilości do niemal 100% wagowych całego preparatu. Np., melezytoza może być obecna w ilości od 20% do niemal 100%, np. od 30% do niemal 100% lub od 40% do niemal 100%, lub od 50% do niemal 100%, np. od 60%; do niemal 100%, lub od 65% do niemal 100%, takiej jak od 65% do 99% lub od około 70% do około 99%, takiej jak od 80% do 98% wagowych całego ciężaru proszku.
Tak jak wszystkie preparaty farmaceutyczne, w skład preparatu mogą także wchodzić pewne dodatki, np. do regulowania pH, np. sole organiczne i nieorganiczne, do nadawania smaku, lub do zwiększania trwałości, np. środki konserwujące, węglowodany, aminokwasy, peptydy i białka.
Gdy preparat proszkowy według wynalazku jest przeznaczony do inhalacji doustnie, polipeptyd powinien składać się z (a) pierwotnych cząstek o średnicy mniejszej niż 10 pm, np. od 0,01 do 10 p m a korzystnie od 0,1 do 6 pm, np. od 0,01 do 5 pm, lub (b) aglomeratów tych cząstek. Korzystnie co najmniej 50 polipeptyd składa się z cząstek o pożądanym zakresie rozmiarów. Np., gdy pożądana jest inhalacja przez usta, co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, bardziej korzystnie co najmniej 80% a zwłaszcza co najmniej 90% polipeptydu składa się z cząstek o pożądanym zakresie rozmiarów.
Melezytoza w preparacie do inhalacji przez usta może w dużej mierze składać się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 pm tak, że powstały proszek jako całość składa z ewentualnie aglomerowanych pierwotnych cząstek o średnicy mniejszej niż około 10 pm; alternatywnie melezytoza może w dużej mierze składać się z cząstek znacznie większych (zgrubne cząstki) tak, że ze związków czynnych i melezytozy może powstać uporządkowana mieszanina. W uporządkowanej mieszaninie, alternatywnie znanej jako mieszanina interaktywna lub klejąca, cząstki polipeptydu są dość równomiernie rozprowadzone na powierzchni zgrubnych cząstek melezytozy. Korzystnie w takim przypadku związki czynne przed tworzeniem uporządkowanej mieszaniny nie mają postaci aglomeratów. Zgrubne cząstki mogą mieć średnice powyżej 20 pm, taką jak powyżej 60 pm. Powyżej tej dolnej granicy średnica zgrubnych cząstek nie ma istotnego znaczenia tak, że można stosować cząstki zgrubne o rożnych rozmiarach, o ile jest to pożądane ze względu na wymagania praktyczne stawiane poszczególnym preparatom. Nie ma wymogu, aby zgrubne cząstki w uporządkowanej mieszaninie miały te same rozmiary, ale zgrubne cząstki w uporządkowanej mieszaninie mogą korzystnie mieć podobne rozmiary. Korzystnie, zgrubne cząstki mają średnice 60 - 800 pm.
Rozmiar cząstek jest mniej ważny w przypadku inhalacji przez nos, chociaż pożądane są małe cząstki. Do inhalacji przez nos zwykle nie stosuje się uporządkowanej mieszaniny.
Użytecznym mechanizmem dostarczania proszku do dróg oddechowych pacjenta jest przenośne urządzenie do inhalacji, nadające się do inhalacji suchego proszku. Na rynku znajduje się wiele takich urządzeń, zwykłe przeznaczonych do dostarczania środków przeciwastmatycznych i przeciwzapalnych do układu oddechowego.
Opisany preparat proszkowy można wytwarzać na kilka sposobów, stosując znane sposoby postępowania. Cząstki o pożądanym zakresie rozmiarów można otrzymywać w znany sposób, np. przez liofilizację lub metodami kontrolowanej krystalizacji, np. krystalizacji przy użyciu płynów superkrytycznych, lub metodami rozdrabniania do mikronowych rozmiarów. Np. można mieszać na sucho sproszkowane polipeptyd i melezytozę (i ewentualnie środek wspomagający), a następnie rozdrabniać substancje razem do mikronowych rozmiarów; alternatywnie, substancje można rozdrabniać oddzielnie do mikronowych rozmiarów, a następnie mieszać. Gdy związki, które mają być mieszane maja różne właściwości fizyczne, takie jak twardość i kruchość, .ich odporność na rozdrabnianie do mikronowych rozmiarów zmienia się, i mogą one wymagać różnego nacisku aby kruszyć się na cząstki o odpowiednich rozmiarach. Dlatego, jeśli rozdrabnia się je razem, uzyskany rozmiar cząstek pędnego ze składników
183 944 może być niezadawalający. W takim przypadku korzystne byłoby rozdrabnianie do mikronowych rozmiarów różnych składników oddzielnie i następnie ich mieszanie.
Można także, gdy nie zamierza się prowadzić mieszania w określonej kolejności, najpierw rozpuszczać składniki w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w wodzie, aby uzyskać mieszanie na poziomie molekularnym. Ten sposób postępowania umożliwia także dostosowanie wartości pH do pożądanego poziomu. Aby uzyskać proszek, trzeba usunąć rozpuszczalnik w procesie zachowującym aktywność biologiczną polipeptydów. Do odpowiednich metod suszenia należą zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem, suszenie na powietrzu, suszenie rozpyłowe i liofilizacja. Należy na ogół unikać temperatury wyższej niż 40°C w ciągu więcej niż kilku minut, gdyż może nastąpić pewna degradacja polipeptydu. Po etapie suszenia, o ile to potrzebne, stały materiał można mielić do uzyskania zgrubnego proszku, a potem, jeśli trzeba, rozdrabniać do mikronowych rozmiarów.
O ile to potrzebne, proszek można przetwarzać aby podwyższyć jego właściwości płynięcia, np. przez granulowanie na sucho w celu utworzenia sferycznych aglomeratów o lepszych właściwościach operowania nimi przed wprowadzeniem do zamierzonego urządzenia do inhalacji. W takim przypadku urządzenie to byłoby tak skonstruowane aby zapewnić zasadniczo dezaglomerację przed opuszczeniem urządzenia tak, że cząstki dostające się do układu oddechowego pacjenta w większości mieszczą się w pożądanym zakresie rozmiarów.
Gdy pożądana jest uporządkowana mieszanina, związek czynny można przetwarzać, np. przez rozdrabnianie do mikronowych rozmiarów aby uzyskać, o ile to pożądane, cząstki 0 szczególnym zakresie rozmiarów. Melezytozę także można przetwarzać, np. aby uzyskać pożądany rozmiar i pożądane właściwości powierzchni, takie jak szczególny stosunek powierzchni do ciężaru, lub pewne jej pofałdowanie, i zapewnić optymalne siły adhezji w uporządkowanej mieszaninie. Takie wymagania fizyczne stawiane uporządkowanej mieszaninie są dobrze znane, gdyż istnieją różne środki otrzymania uporządkowanej mieszaniny spełniającej te wymagania i mogą one być łatwo określone w konkretnych okolicznościach przez fachowca.
Proszki według wynalazku są przydatne do miejscowego i układowego leczenia chorób i można je podawać np. przez górne i dolne drogi oddechowe, włącznie z podawaniem przez nos. Jako taki, wynalazek zapewnia także wspomniany proszek do stosowania w lecznictwie; zastosowanie proszku do wytwarzania leków do leczenia chorób poprzez drogi oddechowe; i sposób leczenia pacjentów, potrzebujących takiej terapii, polegający na podawaniu takiemu pacjentowi skutecznej leczniczo ilości proszku według wynalazku.
Schorzeniami, które możną leczyć za pomocą proszku według wynalazku są wszelkie te schorzenia, które w każdym przypadku można leczyć określonym polipeptydem; np. proszki zawierające insulinę według wynalazku można stosować np. do leczenia cukrzycy; proszki zawierające kortykotropinę można stosować: np. do leczenia stanów zapalnych; proszki zawierające GnRH mogą być przydatne np. do leczenia bezpłodności męskiej. Wskazania dla wszystkich wymienionych polipeptydów są dobrze znane. Proszki według wynalazku można także stosować w profilaktyce.
Chociaż proszki według wynalazku są szczególnie ukierunkowane na proszki polipeptydowe do inhalacji z urządzeń do inhalacji proszków, proszki polipeptydowe można także wprowadzać w skład kompozycji do podawania w inny sposób, np. w skład roztworów do injekcji i preparatów aerozolowych.
Frakcje proszków według wynalazku dającą się wdychać po inhalacji przez usta można oznaczać metodami opisanymi niżej w przykładach.
Pewne postacie wynalazku zilustrowano w następujących przykładach, których nie należy uważać za ograniczenie wynalazku:
Przykład I
Insulinę (0,6 g) rozpuszczono w wodzie destylowanej (50 ml). Dodano rozcieńczalnik (14,4 g) i rozpuszczono, i nastawiono pH na 7,4. Otrzymany stały placek pokruszono, przesiano i rozdrobniono w młynie strumieniowym do mikronowych rozmiarów. Proszki o mikronowych rozmiarach aglomerowano, wypełniano nimi inhalator suchego proszku Turbuhaler i uwalniano dawkę przy szybkości przepływu powietrza 60 litrów/minutę, w różnych warunkach.
183 944
Uwolnioną dawkę zbierano, stosując wielostopniowe urządzenie do wychwytywania proszku; zawartość insuliny w każdym etapie wychwytywania proszku oznaczano przy użyciu chromatografii cieczowej z detekcją przy 235 nm. Uzyskano następujące wyniki.
Frakcja cząstek o rozmiarach mniejszych niż 6,8 pm Rozcieńczalnik 30% RH, 60 litrów/minutę 75% RH, 60 litrów/minutę 30% RH, 60 litrów/minutę prowokacja wilgocią na otwartym powietrzu**
myoinozyt 52 18 3
maltytol 66 10 8
mannit 65 17 9
trehaloza 58 22 17
rafinoza 40 17
palatynit 30 18 15
stachioza 52 5
melezytoza 73 39 32
** preparat prowokowano wilgocią w ciągu trzech dni na otwartych płytkach
Wyraźnie widać, że we wszystkich przypadkach melezytoza daje największa frakcję cząstek dających się wdychać. Co więcej, frakcja cząstek dających się wdychać nie jest zależna od czynników zewnętrznych, gdy rozcieńczalnik stanowi melezytoza.
Przykład II
Insulinę (12 części) rozpuszczono w wodzie destylowanej. Dodano taurocholinian sodu (środek wspomagający, 4 części). Dodano różne rozcieńczalniki (84 części) i rozpuszczono, i nastawiono pH na 7,4. Roztwór zatężono przez odparowanie wody. Otrzymany stały placek pokruszono, przesiano i rozdrobniono w młynie strumieniowym do mikronowych rozmiarów. Proszek o mikronowych rozmiarach aglomerowano, wypełniano nim inhalator suchego proszku Turbuhaler i uwalniano dawkę przy szybkości przepływu powietrza 60 litrów/minutę, w różnych warunkach.
Uwolnioną dawkę zbierano, stosując wielostopniowe urządzenie do wychwytywania proszku; zawartość insuliny w każdym etapie wychwytywania proszku oznaczano przy użyciu chromatografi cieczowej z detekcją przy 235 nm. Uzyskano następujące wyniki.
Frakcja cząstek o rozmiarach mniejszych niż 6,8 um 30% RH, 60 litrów/minutę 90% RH, 60 litrów/minutę
melezytoza 65,0 21,7
trehaloza 60,5 6,3
myoinozyt 71,6 10,9
mannit 79,4 4,4
maltytol 44,7 0,1
Wyniki te pokazują, że dużą wilgotność powietrza znacznie mniej wpływa na preparat z melezytozę
Przykład III
Do propelenta 134a lub 227 (około 10 ml) w butli szklanej powleczonej tworzywem sztucznym dodano rozdrobnione do mikronowych rozmiarów preparaty zawierające Dnazę, środek powierzchniowo czynny ftaurocholinian sodu lub dioktanoilofosfatydyloglicerol), i melezytozę (stosunek Dnaza : środek powierzchniowo czynny : melezytoza 1 : 0,33 : 98,67, łączny ciężar 50 g). Preparaty mieszano mieszadłem ultraturrax w ciągu około 10 minut.
Sporządzono identyczne preparaty, do których przed mieszaniem w aparacie ultraturrax w ciągu około 10 minut dodano 5% etanolu.
Jakość powstałych zawiesin oceniano natychmiast i po 20 godzinach. We wszystkich przypadkach obserwowano dobre zawiesiny.
Pokazuje to, że preparaty według wynalazku zawierające melezytozę nadają się do stosowania w preparatach innych niż preparaty do inhalacji w postaci suchego proszku, w tym przypadku w preparatach aerozolowych.

Claims (48)

Zastrzeżenia patentowe
1. Preparat proszkowy przydatnych medycznie polipeptydów do podawania przez inhalację, znamienny tym, że zawiera przydatny medycznie polipeptyd z melezytozą jako rozcieńczalnikiem i ewentualnie zawiera środek wspomagający, który wspomaga absorpcję przydatnego medycznie polipeptydu w dolnej części dróg oddechowych, przy czym jest on wybrany spośród C8-C16 kwasów tłuszczowych i ich soli, soli kwasów żółciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako melezytozę zawiera a-D-melezytozę (0-a-D-glikopiranozylo-( 1 —>3 )-O-P-D-fruktofuranozyl-(2—> 1 )-a-D-glikopiranozyd.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako melezytozę zawiera β-D-melezytozę (O-a-D-glikopiranozylo-( 1 —>3)-O-P-D-fhiktofuranozyl-(2—> 1 )-a-D-glikopiranozyd.
4. Preparat -według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera melezytozę w postaci jednowodzianu lub dwuwodzianu.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród soli sodowych, potasowych i lizynowych kwasu kaprylowego (C8), kaprynowego (C10), laurynowego (C12) i mirystynowego (C14).
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród soli kwasów żółciowych, wybrany spośród soli kwasu cholowego, kwasu chenodezoksycholowego, kwasu glikocholowego, kwasu taurocholowego, kwasu glikochenodezoksycholewego, kwasu taurochenodezoksycholowego, kwasu dezoksycholowego, kwasu glikodezoksycholowego, kwasu taurodezoksycholowego, kwasu litocholowego i kwasu ursodezoksy cholowego.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród trójhydroksylowych soli kwasów żółciowych.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród soli kwasu cholowego, gilkocholowego i taurocholowego.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród soli sodowych i potasowych kwasu cholowego, kwasu glikocholowego i kwasu taurocholowego.
10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek wspomagający zawiera sól sodową kwasu taurocholowego.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród fosfolipidów jednołańcuchowyeh.
12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród lizofosfatydylocholin, lizofosfatydyloglicerołi, lizofosfatydyłoetanoloamin, lizofosfatydyloinozytów i lizotosfatydyloseryn.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród fosfolipidów dwułańcuchowych.
14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród diacylofosfatydylocholin, diacylolosfatydylogliceroli, diacylofosfatydyloetanoloamin, diacylofosfatydyloinozytów i diacylofosfatydyloseryn.
15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród dioktanoilofosfatydyloglicerolu i dioktanoilofosfatydylocholiny.
16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek wspomagający wybrany spośród alkiloglikozydów lub alkilomaltozydów, zwłaszcza spośród decyloglukozydu i dodecylomaltozydu.
17. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polipeptyd wybrany spośród insuliny, glukagonu, peptydu C insuliny, wazopresyny, desmopresyny, kortykotropiny
183 944 (ACTH) , hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH), hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), agonistów lub antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę, gonadotropiny (hormonu luteinizującego, lub (LHRH), kalcytoniny, parathormonu (PTH), bioaktywnych fragmentów PTH, zwłaszcza PTH(34) i PTH(38), hormonu wzrostu (GH), korzystnie ludzkiego hormonu wzrostu (hGH), hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHIRH), somatostatyny, oksyrocyny, przedsionkowego czynnika sodopędnego (ANF), hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH), dezoksyrybonukleazy (Dnaza), prolaktyny, i hormonu folikulotropowego (FSH), i ich analogów.
18. Preparat według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, albo 16, albo 17, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 40 000.
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 30 000.
20. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 25 000.
21. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 20 000.
22. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 15 000.
23. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 10 000.
24. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o masie cząsteczkowej do 5 000.
25. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że jako polipeptyd zawiera insulinę.
26. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 20% do 99% wagowych proszku.
27. Preparat według zastrz. 26, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 30% do 99% wagowych proszku.
28. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 40% do 99% wagowych proszku.
29. Preparat według zastrz. 28, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 50% do 99% wagowych proszku.
30. Preparat według zastrz. 29, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 60% do 99% wagowych proszku.
31. Preparat według zastrz. 30, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 65% do 99% wagowych proszku.
32. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 65% do 99% wagowych proszku.
33. Preparat według zastrz. 32, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 70% do 99% wagowych proszku.
34. Preparat według zastrz. 33, znamienny tym, że zawiera melezytozę w ilości od 80% do 98% wagowych proszku.
35. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polipeptyd (a) o cząstkach pierwotnych o średnicy 0,01 - 10 pm, lub (b) aglomeraty tych cząstek.
36. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polipeptyd (a) o cząstkach pierwotnych o średnicy 1-6 pm, lub (b) aglomeraty tych cząstek.
37. Preparat według zastrz. 35, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 50% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
38 Preparat według zastrz. 37, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 60% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
39. Preparat według zastrz. 38, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 70% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
40. Preparat według zastrz. 39, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 80% cząstek w pożądanym
183 944
41. Preparat według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiera polipeptyd o co najmniej 90% cząstek w pożądanym zakresie rozmiarów.
42. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera melezytozę o cząstkach 0 średnicy poniżej około 10 pm.
43. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera melezytozę w postaci zgrubnych cząstek o średnicy powyżej 20 pm.
44. Preparat według zastrz. 43, znamienny tym, że zawiera melezytozę składającą się ze zgrubnych cząstek o średnicy 60 - 800 pm.
45. Sposób wytwarzania preparatu proszkowego przydatnych medycznie polipeptydów do podawania przez inhalację, znamienny tym, że miesza się na sucho sproszkowany polipeptyd, sproszkowaną melezytozę i ewentualnie sproszkowany środek wspomagający, i następnie substancje te rozdrabnia się razem do mikronowych rozmiarów, przy czym środek wspomagający wybrany jest spośród kwasów tłuszczowych C8-CI6 i ich soli, soli kwasów żółciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów.
46. Sposób wytwarzania preparatu proszkowego przydatnych medycznie polipeptydów do podawania przez inhalację, znamienny tym, że rozdrabnia się oddzielnie do mikronowych rozmiarów sproszkowany polipeptyd, sproszkowaną melezytozę i ewentualnie sproszkowany środek wspomagający, i miesza się razem proszki rozdrobnione do mikronowych rozmiarów, przy czym środek wspomagający wybrany jest spośród kwasów tłuszczowych C8-C,6 i ich soli, soli kwasów żółciowych, fosfolipidów i alkilosacharydów
47. Sposób wytwarzania preparatu proszkowego przydatnych medycznie polipeptydów do podawania przez inhalację, znamienny tym, że rozpuszcza się polipeptyd, melezytozę i ewentualnie środek wspomagający w rozpuszczalniku, ewentualnie nastawia się pH na pożądaną wartość, usuwa się rozpuszczalnik, całość suszy się i ewentualnie rozdrabnia się otrzymane ciało stałe do mikronowych rozmiarów.
48. Sposób wytwarzania preparatu proszkowego przydatnych medycznie polipeptydów do podawania przez inhalację składającego się z grubych cząstek o średnicy powyżej 20 pm zawierających melezytozę i polipeptyd, znamienny tym, że miesza się na sucho sproszkowaną melezytozę i sproszkowany do mikronowych rozmiarów użyteczny medycznie proszek polipeptydu.
PL95320751A 1994-12-22 1995-12-19 Preparaty proszkowe przydatnych medycznie polipeptydów i sposób ich wytwarzania PL183944B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9404468A SE9404468D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Powder formulations
PCT/SE1995/001541 WO1996019207A1 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Powder formulations containing melezitose as a diluent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320751A1 PL320751A1 (en) 1997-10-27
PL183944B1 true PL183944B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=20396435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320751A PL183944B1 (pl) 1994-12-22 1995-12-19 Preparaty proszkowe przydatnych medycznie polipeptydów i sposób ich wytwarzania

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6004574A (pl)
EP (2) EP1224929B1 (pl)
JP (1) JPH10510828A (pl)
KR (1) KR100391873B1 (pl)
CN (1) CN1080114C (pl)
AR (1) AR002261A1 (pl)
AT (2) ATE220900T1 (pl)
AU (1) AU702898B2 (pl)
BR (1) BR9510422A (pl)
CA (1) CA2206803A1 (pl)
CZ (1) CZ288487B6 (pl)
DE (2) DE69533294T2 (pl)
DK (2) DK0799030T3 (pl)
EE (1) EE03381B1 (pl)
ES (2) ES2222306T3 (pl)
FI (1) FI972654A (pl)
HK (1) HK1003619A1 (pl)
HU (1) HU217975B (pl)
IL (1) IL116459A (pl)
IS (1) IS1848B (pl)
MY (1) MY114211A (pl)
NO (1) NO315966B1 (pl)
NZ (1) NZ298168A (pl)
PL (1) PL183944B1 (pl)
PT (2) PT1224929E (pl)
RU (1) RU2144819C1 (pl)
SA (1) SA95160484B1 (pl)
SE (1) SE9404468D0 (pl)
SK (1) SK283147B6 (pl)
TR (1) TR199501632A1 (pl)
TW (1) TW474823B (pl)
UA (1) UA44757C2 (pl)
WO (1) WO1996019207A1 (pl)
ZA (1) ZA9510753B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
EE9700138A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
US6043214A (en) * 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
ATE219942T1 (de) * 1997-03-20 2002-07-15 Novo Nordisk As Therapeutische pulverformulierung zur pulmonaren anwendung, welche kristallines insulin enthält
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
EP1169053A1 (en) 1999-04-13 2002-01-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
GB0011807D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Quadrant Holdings Cambridge Formulation for inhalation
JP2004515467A (ja) 2000-08-07 2004-05-27 ネクター セラピューティックス 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
AU2002366267B2 (en) 2001-11-19 2007-05-10 Becton, Dickinson And Company Pharmaceutical compositions in particulate form
SE0200657D0 (sv) * 2002-03-04 2002-03-04 Astrazeneca Ab Novel Formulation
AU2005269753B2 (en) 2004-07-19 2011-08-18 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
PT2203181T (pt) 2007-10-16 2018-05-10 Biocon Ltd Uma composição farmacêutica sólida para administração por via oral e o seu processo de fabrico
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN101618023B (zh) * 2008-06-30 2011-11-30 江苏先声药物研究有限公司 一种制备微粉化蛋白的方法
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
DK2947148T3 (en) 2010-04-20 2017-09-18 Octapharma Ag NEW STABILIZER FOR PHARMACEUTICAL PROTEINS
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
US9480966B2 (en) * 2012-04-30 2016-11-01 General Electric Company Substrates and methods for collection, stabilization and elution of biomolecules
WO2015146849A1 (ja) * 2014-03-25 2015-10-01 国立大学法人香川大学 希少糖を有効成分とするマラリア伝播阻止剤およびマラリア原虫の発育阻害剤
AU2015284355A1 (en) * 2014-06-30 2017-02-02 Tate & Lyle Ingredients Americas Llc Coating compositions for consumable articles
EP3212212B1 (en) 2014-10-31 2020-09-23 Monash University Powder formulation
FI4035762T3 (fi) 2015-09-09 2023-12-04 Drawbridge Health Inc Laitteita näytteiden keräämistä, stabilointia ja säilytystä varten
JP6941224B2 (ja) 2018-02-06 2021-09-29 イージス セラピューティクス，エルエルシー 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (pl) * 1957-01-31 1957-04-11
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
SE7812207L (sv) * 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DE3326089A1 (de) * 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
AU587472B2 (en) * 1985-05-22 1989-08-17 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
EP0360340A1 (en) * 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JPH02104531A (ja) * 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
JPH05963A (ja) * 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
GB9010742D0 (en) * 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
CA2082951C (en) * 1991-03-15 1999-12-21 Robert M. Platz Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
EP0621774B1 (en) * 1992-01-21 1996-12-18 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
EP0679088B1 (en) * 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AR002261A1 (es) 1998-03-11
NO972660D0 (no) 1997-06-10
DE69527542T2 (de) 2003-01-30
PT1224929E (pt) 2004-10-29
MX9704551A (es) 1997-10-31
ZA9510753B (en) 1996-06-24
EP0799030A1 (en) 1997-10-08
EP0799030B1 (en) 2002-07-24
CZ288487B6 (en) 2001-06-13
ES2177674T3 (es) 2002-12-16
ATE271382T1 (de) 2004-08-15
JPH10510828A (ja) 1998-10-20
CN1080114C (zh) 2002-03-06
IL116459A (en) 2002-11-10
DK0799030T3 (da) 2002-09-16
IS1848B (is) 2003-02-07
UA44757C2 (uk) 2002-03-15
BR9510422A (pt) 1998-07-07
AU702898B2 (en) 1999-03-11
TR199501632A1 (tr) 1997-03-21
WO1996019207A1 (en) 1996-06-27
HU217975B (hu) 2000-05-28
TW474823B (en) 2002-02-01
ES2222306T3 (es) 2005-02-01
PL320751A1 (en) 1997-10-27
KR100391873B1 (ko) 2003-10-17
ATE220900T1 (de) 2002-08-15
NZ298168A (en) 1999-08-30
CN1171049A (zh) 1998-01-21
FI972654A0 (fi) 1997-06-19
DE69533294D1 (de) 2004-08-26
EE9700135A (et) 1997-12-15
HK1003619A1 (en) 1998-11-06
NO972660L (no) 1997-06-10
CA2206803A1 (en) 1996-06-27
SK81297A3 (en) 1997-11-05
NO315966B1 (no) 2003-11-24
SK283147B6 (sk) 2003-03-04
MY114211A (en) 2002-08-30
DE69527542D1 (de) 2002-08-29
RU2144819C1 (ru) 2000-01-27
EP1224929B1 (en) 2004-07-21
HUT77648A (hu) 1998-07-28
EE03381B1 (et) 2001-04-16
DK1224929T3 (da) 2004-10-04
CZ194697A3 (en) 1997-10-15
US6004574A (en) 1999-12-21
IS4495A (is) 1997-06-03
EP1224929A2 (en) 2002-07-24
SA95160484B1 (ar) 2005-10-01
FI972654A (fi) 1997-06-19
DE69533294T2 (de) 2005-05-19
PT799030E (pt) 2002-11-29
IL116459A0 (en) 1996-03-31
EP1224929A3 (en) 2002-12-18
SE9404468D0 (sv) 1994-12-22
AU4359296A (en) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183944B1 (pl) Preparaty proszkowe przydatnych medycznie polipeptydów i sposób ich wytwarzania
US5747445A (en) Therapeutic preparation for inhalation
JP3862178B2 (ja) ペプチドおよびタンパク質のエアゾール製剤
JP3874789B2 (ja) 吸入用治療製剤
US5830853A (en) Systemic administration of a therapeutic preparation
DE69631881T2 (de) Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform
US5952008A (en) Processes for preparing compositions for inhalation
US6165976A (en) Therapeutic preparation for inhalation
US20010003739A1 (en) Systemic administration of a therapeutic preparation
MXPA97004551A (en) Formulations in powder containing melecitose as a diluye
US20010025037A1 (en) Systemic administration of a therapeutic preparation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20071219