KR100466486B1 - 에어러졸화된약제의폐전달 - Google Patents

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에스. 플라톤 존
포스터 린다
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Abstract

본 발명은 분산가능한 건조 분말 약제를 주성분으로 하는 조성물, 이의 제조 방법 및 상기 건조 분말 분산 장치에 관한 것이다. 분산가능한 건조 분말 약제를 주성분으로 하는 조성물은 수분 함량이 약 10 중량% 미만, 일반적으로 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 3 중량% 미만이고; 입자 크기가 약 1.0 내지 5.0 ㎛ 질량 평균 직경(MMD), 일반적으로 1.0 내지 4.0 ㎛ MMD, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 ㎛ MMD이고; 전달된 양이 약 >30%, 일반적으로 >40%, 바람직하게는 >50%, 가장 바람직하게는 >60% 이고; 에어러졸 입자 크기 분포가 약 1.0 내지 약 5.0 ㎛ 질량 평균 공기역학적 직경(MMAD), 일반적으로 1.5 내지 4.5 ㎛ MMAD, 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ㎛ MMAD이다. 이러한 조성물은 약학적 등급의 순도를 가진 것이다.

Description

에어러졸화된 약제의 폐 전달
본 발명은 폐 전달을 위한 거대분자를 포함하는 약제의 건조 분말 조성물 및 이의 제조방법 및 이를 폐에 전달하는 방법에 관한 것이다.
수년간에 걸쳐 인간의 여러 가지 증상을 치료하기 위해 경구 흡입(폐 전달)을 위한 의약 분산액을 형성하기에 적합한 조성물이 시판되어 왔다. 이러한 폐 전달 의약 조성물은 의약 분산액을 환자가 흡입하므로써 분산액 내의 활성 의약이 폐에 전달되도록 한다. 폐에 전달된 특정 의약은 폐포 부위를 통해 직접 혈액 순환계에 용이하게 흡수된다. 폐 전달 방법은 기타 투여 경로에 의해 전달되기 어려운 거대분자(단백질, 폴리펩티드 및 핵산)를 전달할 수 있는 특히 유망한 방법이다. 이러한 폐 전달방법은 폐 질환을 치료하기위한 전신성 전달 및 국소 전달에 효과적이다.
의약의 폐 전달 그 자체는 액제 분무기, 에어러졸계 계량 투여 흡입기(MDI) 및 건조 분말 분산 장치를 포함하는 각종 방법으로 수행할 수 있다. 에어러졸계 MDI는 오존층에 대한 유해한 영향으로 인해 그 사용이 금지된 클로로플루오로카본(CFC)의 사용에 의존하기 때문에 각광받지 못하고 있다. 건조 분말 분산액 장치는 CFC 에어러졸 기법에 의존하지 않으며, 건조 분말로 용이하게 제형화될 수 있는 의약 전달에 유효한 방법이다. 한편, 다수의 불안정한 거대분자들은 그 자체로 또는 적절한 분말 담체와 혼합하여 동결 건조 또는 분무 건조하여 안정하게 저장할 수 있다. 그러나, 어떤 면에서 건조 분말로서 약학 조성물을 전달할 수 있는 능력은 문제점이 있다. 다수의 약학 조성물의 투여량은 매우 중요하기 때문에 의도된 투여량을 정확하고, 신뢰할 수 있을 정도로 투여할 수 있는 임의의 건조 분말 전달 시스템이 필요하다. 또한, 많은 약학 조성물은 상당히 고가이다. 따라서, 의약 손실을 최소화하면서 건조 분말을 효율적으로 전달할 수 있는 능력이 의약의 폐 전달에서는 중요한 사항이다. 또한, 분말 의약의 정확한 분배 및 전신성 흡수를 보장하기 위해, 환자에 의한 흡입 전에 분말을 용이하게 분산시키는 것도 중요한 일이다.
건조 분말 의약의 폐 전달을 위해 특히 유용한 방법은 가압 기체원을 제공하기 위한 손 펌프가 구비된, 휴대용 흡입 기구를 이용하는 것이다. 상기 가압 기체는 벤추리 노즐과 같은 분말 분산 기구를 통해 급격히 방출되고, 그 결과 분산된 분말은 환자가 흡입하는데 적합하게 된다. 여러 면에서의 잇점에도 불구하고, 상기 휴대용 흡입 기구는 많은 문제점을 안고 있다. 전달되는 입자의 크기는 10 ㎛ 미만, 일반적으로는 1 내지 5 ㎛ 이며, 입자 크기가 더 커질수록 분말의 취급 및 분산이 더 어려워진다. 이러한 문제점은 손으로 가동하는 펌프를 이용하여 발생시킬 수 있는 상대적으로 적은 부피의 가압 기체에 의해 악화된다. 특히, 벤추리 분산 기구는, 단지 소량의 가압 기체를 이용하는 경우 분산이 용이하지 않은 분말에 대해서는 부적합하다. 휴대용 분말 전달 기구 및 기타 분말 전달 기구를 위한 다른 요구조건은 효율성이다. 총 투여량을 획득하기 위해 필요한 호흡의 횟수를 감소시키기 위해, 기체 덩어리내의 의약 농도가 상대적으로 높다는 것은 중요하다. 충분한 분산과 적은 분산 부피 둘 다를 달성할 수 있는 능력은, 분말화된 조성물의 각각의 단위 투여량을 용이하고, 높은 신뢰성으로 분산가능하게 하는 것을 요구하는 중요한 기술적 과제이다.
본 발명에 따라 분산가능한 건조 분말 약제가 주성분인 조성물, 이들의 제조 방법 및 건조 분말 분산 기구가 제공된다. 분산가능한 건조 분말 약제를 주성분으로 하는 조성물은 수분 함량이 약 10 중량% 미만, 일반적으로 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 3 중량% 미만이고; 입자 크기가 약 1.0 내지 5.0 ㎛ 질량 중위 직경(MMD), 일반적으로 1.0 내지 4.0 ㎛ MMD, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 ㎛ MMD이고, 전달된 양이 약 >30%, 일반적으로 >40%, 바람직하게는 >50%, 가장 바람직하게는 >60% 이고; 에어러졸 입자 크기 분포가 약 1.0 내지 약 5.0 ㎛ 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD), 일반적으로 1.5 내지 4,5 ㎛ MMAD, 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ㎛ MMAD이다. 이러한 조성물은 약학적 등급의 순도를 가진 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명에 따라 제조된 약제가 주성분인 건조 분말 조성물의 분산 특성에 기초한다. 본 발명의 약제가 주성분인 조성물의 분산 특성은 이 조성물이 다른 방법으로 제조된 조성물 보다 폐 전달 기구에 사용하기가 더 적합함을 의미한다. 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기에 의해 전달되는 경우, 용이하게 에어러졸화되며, 숙주의 폐를 통해 신속하게 흡수된다.
정의
본 발명의 여러 가지 관점에 따라 특허청구의 범위를 해석함에 있어서, 몇가지 중요한 용어의 의미를 다음과 같이 정의한다.
용어 "분산성" 또는 "분산가능한"은 건조 분말의 수분 함량이 약 10 중량% 미만, 일반적으로 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 3 중량% 미만이고; 입자 크기가 약 1.0 내지 5.0 ㎛ MMD, 일반적으로 1.0 내지 4.0 ㎛ MMD, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 ㎛ MMD이고; 전달된 양이 약 >30%, 일반적으로 >40%, 바람직하게는 >50%, 가장 바람직하게는 >60% 이고; 에어러졸 입자 크기 분포가 약 1.0 내지 약 5.0 ㎛ MMAD, 일반적으로 1.5 내지 4.5 ㎛ MMAD, 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ㎛ MMAD 임을 의미한다.
용어 "분말"은 자유 유동하고, 흡입 기구 내에서 용이하게 분산되고, 이어서 환자에 의해 흡입되고, 폐에 이르러 폐포내로 투과할 수 있는 미세 분산된 고체 입자로 이루어진 조성물을 의미한다. 따라서, 상기 분말은 "호흡가능한"것으로 기술된다. 평균 입자 크기는 직경이 약 10 미크론(㎛)이고, 비교적 균일한 구형 분포인 것이 바람직하다. 상기 입자 직경은 약 7.5 ㎛ 미만이 더 바람직하며, 약 5.0 ㎛ 미만이 가장 바람직하다. 일반적으로 입자 크기 분포는 직경이 약 0.1 내지 약 5 ㎛ 이고, 특히 약 0.3 내지 약 5 ㎛ 이다.
용어 "건조"는 조성물의 수분 함량이 상기 입자가 흡입 기구 내에서 용이하게 분산되어 에어러졸을 형성하는 정도인 것을 의미한다. 상기 수분 함량은 일반적으로 약 10 중량% 미만이고, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 중량% 미만이다.
용어 "치료 유효량"은 치료를 통해 예상된 생리적 반응을 도출해 내기 위해, 치료하려는 환자에게 소정 량의 의약을 제공하는데 필요한 조성물 내에 존재하는 양을 의미한다. 상기 양은 경우에 따라 각각의 의약에 대해 결정된다. 지침은 후술한다.
용어 "생리적 유효량"은 목적하는 완화 효과 또는 치료 효과를 도출해 내기 위해 환자에게 전달된 양을 의미한다. 상기 양은 각각의 약물에 대해 특정되며, 그 약물에 최종적으로 승인된 투여량이다. 지침은 역시 후술한다.
용어 "약학적 허용 담체"는 폐에 대한 심각한 독성학적 효과 없이 폐 내로 흡입되는 담체를 의미한다.
본 발명의 한 관점은 폐 전달을 위한 분산가능한 약제가 주성분인 건조 분말 조성물이며, 상기 조성물은 치료 유효량의 약제와 함께 약학적 허용 담체를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 분산 특성을 갖고 있기 때문에 폐 전달에 적합하다. 이러한 조성물은 당업계에 공지된 바 없다. 건조 상태에서, 상기 약제는 결정형 또는 무정형일 수 있다. 분산가능한 건조 분말로 제형화하기 적합한 약학 조성물의 몇몇 예를 하기 표 1에 요약 정리하였다. 이들은 거대분자 및 비거대분자, 일반적으로 거대분자가 주성분인 약제를 포함하는데, 이들 거대분자로는 인슐린, 인터루킨-1 수용체, 파라티로이드 호르몬(PTH-34), 알파-1 항트립신, 칼시토닌, 저분자량 헤파린, 인터페론 및 핵산이 바람직하다.
조성물 중 활성 약제의 치료 유효량은 사용된 약물의 생물학적 활성 및 단위 투여제 내에 필요한 양에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 분산가능하기 때문에, 제조자 및 소비자에 의해 신속한 조작이 가능한 방식으로 단위 투여제로 제조하는 것이 매우 바람직하다. 이것은 일반적으로 단위 투여량이 건조 분말 조성물 내의 총 물질의 약 0.5 내지 15 mg, 바람직하게는 약 2 내지 10 mg일 것이라는 것을 의미한다. 일반적으로, 상기 조성물내 의약의 양은 약 0.05 내지 약 99.0 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 약 97.0 중량% 이다.
약학적 허용 담체의 양은, 상기 조성물을 필요로하는 환자에게 상기 조성물의 균일한 폐 전달을 보장하기 위해 필요한 안정성, 분산성, 밀도 및 부피 증가 특성을 제공하기 위해 필요한 양이다. 수치적으로 상기 양은 사용되는 의약의 활성에 따라 약 0.05 내지 약 99.95 중량%이며, 약 5 내지 약 95 중량%가 바람직하게 사용될 것이다.
상기 담체는 하나의 약학적 부형제 또는 두 개 이상의 약학적 부형제의 혼합물일 수 있으나, "투과 촉진제"는 일반적으로 거의 포함하지 않을 것이다. 투과 촉진제는 점막 또는 내장피막을 통해 의약의 투과를 촉진시키는 계면 활성 화합물이며, 비강내, 직장내 및 질내 의약 조성물에 사용하기 위해 제안된다. 투과 촉진제의 예로는 담즘산염, 예를 들어 타우로콜레이트, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트; 푸시데이트, 예를 들어 타우로데하이드로푸시테이트; 및 생체 적합성 세정제, 예를 들어 트윈류, 라우레트-9 등을 들 수 있다. 그러나, 폐를 위한 조성물 내에 투과 촉진제를 사용하는 것은 일반적으로 바람직하지 못한데, 그 이유는 폐의 상피 혈액 관문이 이러한 계면 활성 화합물에 의해 유해한 영향을 받을 수 있기 때문이다. 본 발명의 건조 분말 조성물은 투과 촉진제를 사용할 필요 없이 폐 내에서 용이하게 흡수된다.
본 발명에서 담체로 사용되는 약학적 부형제의 유형은 인간 혈청 알부민(HSA)과 같은 안정화제; 탄수화물, 아미노산 및 폴리펩티드와 같은 벌크제(bulking agent): pH 조정제 또는 완충액; 염화나트륨과 같은 염 등을 들 수 있다. 이들 담체는 결정형 또는 무정형, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
HSA는 담체로서 특히 가치가 있는 것으로 확인되었는데, 이는 개선된 분산성을 제공하기 때문이다.
벌크제의 예로는 상용성 탄수화물, 폴리펩티드, 아미노산 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 탄수화물로는 갈락토즈, D-만노즈, 소르보즈등과 같은 단당류; 락토즈, 트레할로즈 등과 같은 이당류; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린; 및 라피노즈 말토덱스트린, 덱스트란 등과 같은 다당류; 만니톨, 자일리톨 등과 같은 알디톨을 들 수 있다. 바람직한 탄수화물 군으로는 락토즈, 트리할로즈, 라피노즈 말토덱스트린 및 만니톨을 들 수 있다. 적합한 폴리펩티드에는 아스파탐이 포함된다. 아미노산에는 알라닌 및 글리신이 포함되며, 글리신이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 부성분으로서 첨가제를 포함시켜 상기 분말의 분무 건조중 구조 안정성 및 상기 분말의 분산성을 개선시킬 수 있다. 이러한 첨가제로는 트립토판, 타이로신, 루신, 페닐알라닌 등과 같은 소수성 아미노산을 들 수 있다.
적합한 pH 조정제 또는 완충액으로는 유기 산 및 염기로 제조된 유기염, 예를 들어 시트르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨 등을 들 수 있으며, 시트르산 나트륨이 바람직하다.
이하, 본 발명의 조성물의 단위 투여제, 치료 방법 및 제조 방법을 기술한다.
단위 투여제
본 발명의 다른 관점은 분산가능한 건조 분말 약제를 주성분으로 하는 조성물로 이루어진 폐 전달을 위한 단위 투여제이며, 이 단위 투여제는 약제가 치료 유효량의 약제와 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 건조 분말 조성물과 이 조성물을 함유하는 단위 투여 용기를 포함한다.
상기 관점에서, 본 발명의 조성물은 (상기한 바와 같이) 적합한 단위 투여 용기내에 단위 투여 치료를 위해 약물을 환자에게 제공하기에 충분한 양으로 들어 있게 된다. 상기 투여 용기는 적합한 흡입 기구 내에 맞아 기체류 내로의 분산에 의해 인터페론을 주성분으로 하는 건조 분말 조성물의 에어러졸화를 가능하게 하여 에어러졸을 형성하고, 이어서 상기한 바와 같이 생성된 에어러졸을 치료가 필요한 환자에 의한 후속 흡입용으로 부착된 마우스피스를 보유하는 챔버 내로 포획한다. 이와 같은 투여 용기는 기체류(예를 들어, 공기)를 용기로 유도하여 상기 건조 분말 조성물을 분산시킬 수 있는 제거 가능한 부분을 가지며, 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐과 같은 당업계에 공지된 조성물을 포함하는 임의의 용기를 포함한다. 이러한 용기는 미국 특허 제 4,227,522 호(1980년 10월 14일 발행); 제 4,192,309 호(1980년 3월 11일 발행); 및 제 4,105,027 호(1978년 8월 8일 발행)에 예시되어 있다. 또한, 적합한 용기는 그락소사의 벤톨린 로토할러(등록상표) 분말 흡입기 또는 피손사의 스핀할러(상표명) 분말 흡입기와 함께 사용되는 것을 포함한다. 더 뛰어난 수분 배리어를 제공하는 다른 적합한 단위 투여 용기는 알루미늄 호일 플라스틱 적층 체로 형성된다. 약제가 주성분인 분말은 중량 또는 부피로 형성할 수 있는 호일내의 함몰부 내에 충진되며, 호일 플라스틱 적층체로 덮어 밀봉한다. 분말 흡입 장치와 함께 사용하기 위한, 상기한 것과 같은 용기는 미국 특허 제 4,778,054 호에 기재되어 있으며, 그락소사의 디스크할러(등록상표, 미국 특허 제 4,627,432 호; 제 4,811,731 호; 및 제 5,035,237 호)와 함께 사용된다. 이들 문헌은 본원에 참고인용한 것이다.
질병 상태를 치료하는 방법
본 발명의 다른 관점은 소정의 약제에 의한 치료에 대해 응답하는 질환을 치료하는 방법인데, 이 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 의약과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는, 분산가능한 약제를 주성분으로 하는 건조 분말 조성물의 생리적 유효량을 폐를 통해 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 질환은 하기 표 1에 요약 정리하였다.
특정 질환 또는 질병을 치료하기 위해 필요한 생리적 유효량은 환자의 개인적인 특성, 상태, 치료 기간, 치료의 규칙성, 의약의 유형 및 기타 인자에 좌우될 것이나, 의료 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있을 것이다.
현재, 숙주에 의한 본 발명에 따른 건조 분말 조성물의 효과적인 흡수는 폐의 폐포 내장 피막의 초박(<0.1 (m)) 유체층 내에서의 신속한 분해에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 입자의 평균 크기는 폐 유체층 보다 10 내지 50배 더 커서 상기 입자가 용해되고, 인터페론이 국소 폐 치료 또는 전신성 치료를 위한 신속한 방식으로 전신성으로 흡수되는 것으로 생각되지 않는다. 그러나, 본 명세서에서 설명한 바와 같이 정확한 기작의 이해가 본 발명의 실시에 필요한 것은 아니다.
본 발명의 에어러졸화된 약제가 주성분인 건조 분말은 비경구 전달의 대용으로서 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 환자가 자가 투여할 수 있는 경우 만성 치료 프로토콜에 특히 유용할 것이다. 상기한 바와 같이 환자는 적절한 양의 의약을 흡입하므로써 목적하는 투여량을 획득할 수 있다. 상기한 본 발명의 방법에 의한 전신성 전달의 효율성은 전형적으로 약 15% 내지 50% 범위가 될 것이다.
분말을 에어러졸화하는 방법
본 발명의 또 다른 관점은 치료 유효량의 약물과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약제를 주성분으로 하는 건조 분말 조성물을 에어러졸화하는 방법 및 장치에 관한 것인데, 이 방법은 일정량의 건조 분말 조성물을 기체류 내에 분산시켜 에어러졸을 형성하고, 형성된 에어러졸을 환자에 의한 후속 흡입용 마우스피스를 보유한 챔버내에 포획하는 단계를 포함한다.
상기 방법에 대한 자세한 내용은 본 명세서에 참고 인용한 미국 특허 출원 제 07/910,048 호 및 제 08/207,472 호에 기재되어 있다.
조성물의 제조
본 발명의 또 다른 관점은 본 발명의 분산가능한 약제를 주성분으로 하는 건조 분말 조성물을 제조하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 호흡에 적절한 건조 분말 조성물을 제공하는 조건 하에서 의약과 약학적 허용 담체의 수성 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함한다.
분무 건조는 의약과 담체의 균질한 수성 혼합물을 노즐(예를 들어, 2 유체 노즐), 회전 디스크 또는 균등한 장치를 통해 고온 기체류 내로 투입하고 상기 용액을 분무하여 미세 적하액을 형성하는 과정이다. 상기 수성 혼합물은 용액, 현탁액, 슬러리등일 수 있으나, 혼합물 및 궁극적으로 분말화된 조성물 내에서 성분들의 균일한 분포를 보장할 수 있도록 균질할 필요가 있다. 바람직한 수성 혼합물은 용액이다. 용매, 일반적으로 물은 상기 적하액으로부터 신속하게 증발하여 입자 직경이 1 내지 5 ㎛인 미세 건조 분말을 형성한다. 놀랍게도, 상기 의약은 고온 건조 기체에 노출시에도 분해되지 않으며, 인터페론 분말은 약학적 용도로 사용하기에 충분한 순도를 보유하도록 제조할 수 있다 허용가능한 순도는 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 분해 생성물 및 오염물질로 정의한다.
분무 건조는 호흡에 적절한 입자 크기, 낮은 수분 함량 및 신속한 에어러졸화를 가능하게 하는 유동 특성을 보유한 균질한 조성의 실질적으로 무정형 분말을 생성하는 조건 하에서 수행된다. 생성된 분말의 바람직한 입자 크기는 전체 질량의 약 90%의 입자들의 직경이 5 ㎛ 미만이면서, 전체 질량의 약 98% 이상의 입자들의 직경이 약 10 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. 또한, 전체 질량의 약 80%의 입자 직경이 5 ㎛ 미만이면서, 전체 질량의 약 95%의 입자 직경이 10 ㎛ 미만일 것이다.
그 다음, 상기 용액은 부키, 니로, 야마토 케미칼 컴퍼니, 오카와라 가고키 컴퍼니 등과 같은 공급업체에서 시판되는 통상적인 분무 건조 장치 내에서 분무 건조하여 거의 무정형인 입자 생성물을 형성한다.
상기 분무 과정에 있어서, 회전 분무법, 가압 분무법 및 2 기체 분무법과 같은 분무 방법을 사용할 수 있다. 이와 같은 분부법에 사용되는 장치의 예로는 야마토 케미칼 컴퍼니에서 시판되는 "파루비수(음성적 표현) 미니-스프레이 GA-32" 및 "파루비수 스프레이 드라이어 DL-41" 또는 오카와라 카코키 컴퍼니에서 시판되는 "스프레이 드라이어 CL-8", "스프레이 드라이어 L-8", "스프레이 드라이어 FL-12", "스프레이 드라이어 FL-16" 또는 "스프레이 드라이어 FL-20"을 들 수 있으며, 회전 디스크 분무기를 이용하는 분무법에 사용할 수 있다.
분무법에 사용되는 분무기의 노즐에 대한 특별한 제한은 없지만, 비강 투여, 인후 투여 또는 폐 투여에 적합한 입자 직경을 가진 분무 건조 조성물을 형성할 수 있는 노즐을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 야마코 케미칼 컴퍼니에서 시판되는 노즐 유형 "1A", "1", "2A", "2", "3" 등은 동일한 회사에서 시판되는 분무 건조기에 사용할 수 있다. 또한, 오카와라 카코키 컴퍼니에서 시판되는 디스크 유형 "MC-50", "MC-65" 또는 "MC-85"는 동일한 회사에서 시판되는 분무-건조 분무기의 회전 디스크로서 사용할 수 있다.
분무된 재료를 건조하기 위해 사용하는 기체에 대한 특별한 제한은 없지만, 공기, 질소 기체 또는 불활성 기체를 사용하는 것이 바람직하다. 분무된 재료를 건조하기 위해 사용되는 기체의 주입 온도는 분무된 재료의 열 불활성화를 초래하지 않는 온도이어야 한다. 온도 범위는 약 50 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 100℃ 범위에서 가변적일 수 있을 것이다. 분무된 재료를 건조시키기 위해 사용하는 배출 기체의 온도는 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 0 내지 90℃, 더 바람직하게는 0 내지 60℃ 범위에서 가변적일 수 있을 것이다. 약 55℃ 이상의 주입 및 배출 온도가 사용될 수 있다는 사실은 대부분의 거대분자를 주성분으로 하는 의약 유도체가 상기 온도에서 불활성화되며, 약 70℃에서 거의 완전히 불활성화된다는 사실에 비추어 볼 때 놀라운 일이다.
본 발명의 분산가능한 약제를 주성분으로 하는 건조 분말은 호흡에 의한 투여 및 폐 투여에 적합한 약학적 담체 또는 부형제와 임의로 혼합할 수 있다. 이러한 담체는, 환자에게 전달되는 분말 내의 인터페론 농도를 감소시킬 목적인 경우 단순히 벌크제로 기여하나, 인터페론 조성물의 용해도를 증강시키고, 분말 분산액 내에서 상기 분말의 분산성을 개선하여 인터페론의 더 효율적이고, 재현할 수 있는 전달을 제공하고, 유동성 및 밀도와 같은 인터페론의 취급 특성을 개선하므로써 분말 충진 및 제조를 용이하게 하는데 기여할 수 있다.
이와 같은 담체 재료는 분무 건조 이전에 의약과 배합할 수 있다. 즉, 담체 재료를 정제된 벌크(bulk) 용액에 첨가하여 배합할 수 있다. 이 방식에서, 상기 담체 입자는 의약 입자와 동시에 자연적으로 형성되어 균질한 분말을 생성할 것이다. 또한, 상기 담체는 따로 건조 분말 형태로 별도 제조하고, 건조 분말 의약과 블렌딩하여 혼합할 수도 있다. 상기 분말 담체는 일반적으로 결정성일 것이나(물 흡수를 피하기 위해), 몇몇 경우 무정형 또는 결정형의 혼합물일 수 있다. 상기 담체 입자의 크기는 건조 분말의 유동성을 개선시키기 위해 선택할 수 있으며, 전형적으로 25 내지 100 ㎛ 이다. 바람직한 담체 재료는 상기한 범위의 크기를 갖는 결정성 락토즈이다.
또한, 건조 분말 조성물은 WO 91/16038호에 기재된 바와 같은 동결건조 및 제트 밀링과 같은 다른 방법으로 제조할 수 있다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
실험
본 발명에 따라, 하기 분산가능한 건조 분말 조성물을 제조하였다. 본 발명에 따라 제조된 모든 조성물은 약품으로서 요구되는 함량 및 순도를 위한 엄격한 기준을 충족한다.
실시예 1
폐 전달을 위한 20.0% 인슐린 제제
A. 조성
벌크(bulk) 결정성 인간 아연 인슐린은 미국, 인디아나, 인디아나폴리스에 소재하는 일라이 릴리 앤드 컴퍼니로부터 입수하였다. 20% 인슐린 제제는 탈이온수 1.0 ㎖ 당 인슐린 1.5 mg과 함께 USP 만니톨 4.96 mg/㎖와 시트르산염 완충액(나트륨 시트레이트 디하이드레이트 USP 및 시트르산 모노하이드레이트 USP) 1.04 mg/㎖을 pH 6.7 ± 0.3 에서 최종 고형분 농도 7.5 mg/㎖로 배합하여 수득하였다.
B. 분무 건조
상기한 20% 인슐린 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 120-122℃
공급 속도 5.3 ㎖/분
배출 온도 80-81℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 10분 동안 <80℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 20% 인슐린 건조 분말 조성물은 만니톨 66.1% 및 시트르산염 13.9%를 함유하였다. 미쯔비시 CA-06 수분 측정기를 이용하고, 칼럼빅 칼 피셔법으로 상기 조성물의 수분 함량을 측정한 결과 1.1 내지 2.0%의 수분을 함유하는 것을 확인하였다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 세디스퍼스 A-11(미국, 죠지아, 노르크로스에 소재하는 마이크로메트릭스)에서의 분말 분산후 호리바 CAPA-700 입자 크기 분석기에서 액체 원심분리 침강에 의해 측정하였으며, 1.3 내지 1,5 ㎛ MMD 로 측정되었다.
인슐린 분말 조성물의 전달된 양은 본 명세서에 참고 인용한 계류중인 미국특허 출원 제 07/910,048 호; 제 08/313,707 호; 제 08/309,691 호; 및 PCT/US92/05621 호에 기재된 장치와 유사한 건조 분말 분산 장치에 의해 생성된 에어러졸 분말을 상기 장치의 마우스피스상에 위치한 필터위에서 수집하여 측정하였다. 상기 인슐린 분말 조성물의 전달된 양은 563 ± 16 ㎍ 또는 상기 장치에 장입된 전체 분말(5.0 mg)의 60 내지 64%였다.
다단계 충격기(캘리포니아 메져먼츠 IMPAQ-6)를 이용하여 측정한 에어러졸 입자 크기 분포는 2.0 ㎛ MMAD였으며, 입자의 86 내지 90%의 직경이 <5.0 ㎛ 이었다.
상기 분말의 인슐린 함량은 역상 HPLC(rpHPLC)로 측정한 결과, 197 ㎍/mg 이었으며, 이는 예상 인슐린의 99% 였다. 크로마토그램에서 분해 피크는 검출되지 않았다.
실시예 2
폐 전달용 5.0% 파라티로이드 호르몬 제제
A. 조성
파라티로이드 호르몬의 벌크 34 아미노산 활성 단편, 즉 PTH(1-34)는 미국, 캘리포니아, 토란스에 소재하는 바켐 캘리포니아에서 입수하였다. 5.0% PTH(1-34) 제제는 pH 6.3에서 총 고체 농도를 7.48 mg/㎖로 하여 탈이온수 1.0 ㎖ 당 PTH (1-34) 0.375 mg과 함께 만니톨 USP 6.06 mg/㎖ 및 시트르산염 완충액(나트륨 시트레이트 디하이드레이트 USP 및 시트르산 모노하이드레이트 USP) 1.04 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 5.0% PTH(1-34) 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 122-124℃
공급 속도 5.2 ㎖/분
배출 온도 73-74℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 5분 동안 <80℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 5.0% PTH(1-34) 건조 분말 조성물은 만니톨 81.0% 및 시트르산염 13.9%를 함유하였다. 상기 조성물의 수분 함량은 0.5%였다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 별도의 측정에서 2.4 ㎛ MMD 및 2.7 ㎛ MMD 였다.
PTH(1-34) 분말의 전달된 양은 별도의 측정에서 161 ㎍ 또는 64.5% 및 175 ㎍ 또는 69.2% 였다.
역상 HPLC로 측정한 상기 분말 내의 PTH(1-34) 함량은 48.5 ㎍/mg 분말이었으며, 이는 기대치의 97% 였다. 크로마토그램에서 분해 피크는 검출되지 않았다.
실시예 3
폐 전달을 위한 0.7% 인터루킨-1 수용체 제제
A. 조성
벌크 인터루킨-1 수용체, 즉 IL-1 수용체는 미국, 워싱톤, 시애틀에 소재하는 이뮤넥스 코오포레이숀에서 입수하였다. 0.7% IL-1 수용체 제제는 pH 7.18에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 IL-1 수용체 0.053 mg과 함께 라피노즈(미국, 일리노이, 와우케간에 소재하는 판스티엘) 7.07 mg/㎖ 및 트리스 완충액 0.373 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 0.7% IL-1 수용체 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다.
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 135-137℃
공급 속도 4.9 ㎖/분
배출 온도 92-93℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 15분 동안 90℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 0.7% IL-1 수용체 건조 분말 조성물은 라피노즈 94.3% 및 트리스 5.0%를 함유하였다. 상기 조성물의 수분 함량은 1.84 ± 0.25%이었다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 1.95 ㎛ MMD 였으며, 입자 100%가 <5.0 ㎛ 였다.
IL-1 수용체 분말의 전달된 양은 22.3 ± 2.0 ㎍ 또는 53.4 ± 4.7% 였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 3 2 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 77%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
역상 HPLC로 측정한 상기 분말 내의 IL-1 수용체 함량은 8.4 ㎍/mg 이었으며, 이는 IL-1 수용체의 기대치의 120% 였다. 크로마토그램에서 분해 피크는 검출되지 않았다.
실시예 4
폐 전달을 위한 5.0% 인터루킨-1 수용체 제제
A. 조성
벌크 인터루킨-1 수용체, 즉 IL-1 수용체는 미국, 워싱톤, 시애틀에 소재하는 이뮤넥스 코오포레이숀에서 입수하였다. 5.0% IL-1 수용체 제제는 pH 7.35에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 IL-1 수용체 0.375 mg과 함께 라피노즈 6 77 mg/㎖ 및 트리스 완충액 0.351 mg/㎖를 배합하여 획득하였다.
B. 분무 건조
상기한 5.0% IL-1 수용체 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 138℃
공급 속도 4.9 ㎖/분
배출 온도 91℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 15분 동안 90℃에서 유지하며 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 5.0% IL-1 수용체 건조 분말 조성물은 라피노즈 90.3% 및 트리스 4.7%를 함유하였다. 상기 조성물의 수분 함량은 1.75 ± 0.26%이었다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 2.74 ㎛ MMD 였으며, 입자의 97%가 <5.0 ㎛ 였다.
IL-1 수용체 분말의 전달된 양은 123.4 ± 24.5 ㎍ 또는 49.3 ± 9.8% 였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 4.1 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 64%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
역상 HPLC로 측정한 상기 분말 내의 IL-1 수용체 함량은 52.7 ± 1.8 ㎍/mg 이었으며, 이는 예상된 IL-1 수용체의 기대치의 105% 였다. 크로마토그램에서 분해 피크는 검출되지 않았다.
실시예 5
폐 전달을 위한 26.7% 인간 칼시토닌 제제
A. 조성
벌크 인간 칼시토닌은 시바-가이기에서 입수하였다. 26.7% 인간 칼시토닌 제제는 pH 3.85 에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 인간 칼시토닌 1.9 mg과 함께 만니톨 4.3 mg/㎖ 및 시트르산염 완충액 0.9 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 26.7% 인간 칼시토닌 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 4℃
투입 온도 119℃
공급 속도 5.5 ㎖/분
배출 온도 78℃
분무기 냉각제 온도 0∼5℃
사이클론 냉각제 온도 25-30℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 10분 동안 80℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 26.7% 인간 칼시토닌 분말 조성물은 만니톨 60% 및 시트르산염 13.3%를 함유하였다. 상기 조성물의 수분 함량은 0.71%이었다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 1.33 ± 0.63 ㎛ MMD 였다.
인간 칼시토닌 분말의 전달된 양은 76.8 ± 6.7% 였다.
역상 HPLC로 측정한 상기 분말 내의 인간 칼시토닌 함량은 272.0 ㎍/mg이었으며, 이는 인간 칼시토닌의 기대치의 102 ± 1.7% 였다. 크로마토그램에서 분해 피크는 검출되지 않았다.
실시예 6
폐 전달을 위한 90% 알파-1 항트립신 제제
A. 조성
벌크 알파-1 항트립신은 미국, 일리노이, 칸카키에 소재하는 아모르 파마슈티칼 컴퍼니에서 입수하였다. 90% 알파-1 항트립신(A1A) 제제는 pH 6.0 에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 알파-1 안티트립신 4.89 mg과 함께 시트르산 완충액 0.54 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 90% 알파-1 안티트립신 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 4℃
투입 온도 98-101℃
공급 속도 5.0 ㎖/분
배출 온도 65℃
분무기 냉각제 온도 2-8℃
사이클론 냉각제 온도 30℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 10분 동안 69℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 90% 알파-1 항트립신 건조 분말 조성물은 시트르산 10.0%를 함유하였다. 상기 조성물의 수분 함량은 4.79% 수분이었다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 1.71 ± 0.87 ㎛ MMD 였다.
알파-1 안티트립신 분말의 전달된 양은 67.0 ± 5.0% 였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 1.0 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 90%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
역상 HPLC로 측정한 상기 분말 내의 항-1 안티트립신 함량은 기대치의 80% 였다. 크로마토그램에서 분해 피크는 검출되지 않았다. 분무 건조후 활성은 74 ± 1%로 측정되었다.
실시예 7
폐 전달을 위한 인간 혈청 알부민을 함유하는 0.3% 베타 인터페론 제제
A. 조성
벌크 베타 인터페론, 즉 IFN-β는 일본, 도쿄에 소재하는 토레이 인더스트리즈 인코오포레이티드에서 입수하였다. 0.3% 베타 인터페론 제제는 pH 4.5 에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 베타 인터페론 0.025 mg과 함께 인간 혈청 알부민(HSA) 5.54 mg/㎖, 시트르산 완충액 2.3 mg/㎖ 및 염화나트륨 0.345 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 0.3% 베타 인터페론 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 93℃
공급 속도 2.7 ㎖/분
배출 온도 62℃
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 0.3% 베타 인터페론 건조 분말 조성물은 인간 혈청 알부민 66.0%, 시트르산염 27.4% 및 염화나트륨 4.1%를 함유하였다. 상기 조성물의 수분 함량은 4.22%이었다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 1.62 ㎛ MMD 였으며, 입자의 94.8%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
0.3% 베타 인터페론 분말의 전달된 양은 9.9 ㎍/mg 또는 66.0 ± 4.0%였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 2.0 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 85%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
베타 인터페론 효소 면역분석법(토레이-후지 바이오닉스)으로 측정한 상기 분말의 베타 인터페론 활성은 대한 활성의 109 ± 8%로 측정되었다.
실시예 B
폐 전달을 위한 라피노즈를 함유하는 0.3% 베타 인터페론 제제
A. 조성
벌크 베타 인터페론, 즉 IFN-β는 일본, 도쿄에 소재하는 토레이 인더스트리즈 인코오포레이티드에서 입수하였다. 0.3% 베타 인터페론 제제는 pH 4.5 에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 베타 인터페론 0.025 mg과 함께 라피노즈 4.7 mg/㎖, 인간 혈청 알부민(HSA) 1.0 mg/㎖, 시트르산염 완충액 2.3 mg/㎖ 및 염화나트륨 0.3 rng/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 0.3% 베타 인터페론 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다.
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 145℃
공급 속도 5.0 ㎖/분
배출 온도 87℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 제공하기 위한 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 5분 동안 97℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 0.3% 베타 인터페론 건조 분말 조성물은 56.4% 라피노즈, 인간 혈청 알부민 11.90%, 시트르산염 27.4% 및 염화나트륨 3.5%를 함유하였다. 상기 조성물의 수분 함량은 0.69% 수분이었다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 2.06 ㎛ MMD 였으며, 입자의 88.9%의 직경이 <5 ㎛ 였다.
0.3% 베타 인터페론 분말의 전달된 양은 10.2 ㎍/mg 또는 68.0 ± 2.0%였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 2.5 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 84%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
베타 인터페론 효소 면역분석법(토레이-후지 바이오닉스)으로 측정한 상기 분말의 베타 인터페론 활성은 기대한 활성의 109 ± 8%로 측정되었다.
실시예 9
폐 전달을 위한 93% 저분자량 헤파린 제제
A. 조성
돼지 췌장 점막으로부터 얻은 벌크 저분자량 헤파린 나트륨 염(평균 분자량: 약 6000), 즉 헤파린(LMW)은 미국, 미주리, 세인트 루이스에 소재하는 시그마 케미칼로부터 입수하였다. 93% 저분자량 헤파린 제제는 pH 6.9 에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 저분자량 헤파린(LMW) 6.9 mg과 함께 인간 혈청 알부민(HSA) 0.5 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 93% 저분자량 헤파린 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다.
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 140℃
공급 속도 3.8 ㎖/분
배출 온도 85℃
분무기 냉각제 온도 2-8℃
사이클론 냉각제 온도 20℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 10분 동안 80℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 93% 저분자량 헤파린 건조 분말 조성물은 인간 혈청 알부민 7.0%를 함유하였다.
93% 저분자량 헤파린 분말의 전달된 양은 60.0 ± 1.0% 였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 3.5 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 70%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
실시예 10
폐 전달을 위한 97% 미분획된 헤파린 제제
A. 조성
돼지 췌장 점막으로부터 얻은 벌크 미분획된 헤파린 나트륨 염, 즉 헤파린은 미국, 미주리, 세인트 루이스에 소재하는 시그마 케미칼로부터 입수하였다. 97% 헤파린 제제는 pH 6.55 에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 헤파린 7.0 mg과 함께 인간 혈청 알부민(HSA) 0.25 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 97% 헤파린 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 150℃
공급 속도 4.0 ㎖/분
배출 온도 85℃
분무기 냉각제 온도 2-8℃
사이클론 냉각제 온도 20℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 10분 동안 80℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 97% 헤파린 건조 분말 조성물은 인간 혈청 알부민 3.0%를 함유하였다. 상기 제제의 수분 함량은 5.11%이었다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 2.0 내지 2.5 ㎛ MMD 였다.
97% 헤파린 분말의 전달된 양은 79.0 ± 6.0% 였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 3.2 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 70%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
실시예 11
폐 전달을 위한 지질 벡터 유전자 제제
A. 조성
벌크 pCMVβ DNA:지질 벡터는 미국, 메사추세츠, 캠브리지에 소재하는 진자임 코오포레이숀으로부터 입수하였다. 0.71% DNA:지질 벡터 제제는 pH 6.4에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 DNA:지질 벡터 0.005:0.03 mg과 함께 글리신(제이.티.베이커) 5.3 mg/ 및 인간 혈청 알부민 0.3 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 DNA:지질 벡터 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 120℃
공급 속도 3.8 ㎖/분
배출 온도 71℃
분무기 냉각제 온도 2-8℃
사이클론 냉각제 온도 2-8℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 5분 동안 65℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 0.71% DNA:지질 벡터 건조 분말 조성물은 글리신 93.97% 및 인간 혈청 알부민 5.32%를 함유하였다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 2.0 ㎛ MMD 였다.
97% 헤파린(HMW) 분말의 전달된 양은 64.0 ± 1.0% 였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 2.4 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 75%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
분무 건조후 활성은 기대치의 160% 였다.
실시예 12
폐 전달을 위한 아데노비루스 벡터 유전자 제제
A. 조성
벌크 pCMVβ DNA:아데노비루스 벡터는 미국, 메사추세츠, 캠브리지에 소재하는 진자임 코오포레이숀으로부터 입수하였다. DNA:아데노비루스 벡터 제제는 pH 7.4 에서 탈이온수 1.0 ㎖ 당 DNA:아데노비루스 벡터 108 PFU/㎖와 함께 글리신(제이.티.베이커) 6.1 mg/㎖, 인간 혈청 알부민 2.5 mg/㎖ 및 인산염 완충액 1.9 mg/㎖를 배합하여 얻었다.
B. 분무 건조
상기한 DNA:아데노비루스 벡터 제제의 건조 분말은 상기 수성 혼합물을 하기 조건 하에서 부치 레보래토리 스프레이 드라이어를 이용하여 분무 건조하여 제조하였다:
수성 혼합물의 온도 2-8℃
투입 온도 105℃
공급 속도 2.9 ㎖/분
배출 온도 72℃
분무기 냉각제 온도 2-8℃
사이클론 냉각제 온도 20℃
일단 상기 수성 혼합물이 소비되면, 투입 온도를 서서히 감소시켜 배출 온도를 약 10분 동안 70℃에서 유지하여 2차 건조를 수행하였다.
C. 특성 분석
상기 건조 분말 제제의 하기 특성 분석은 특별한 언급이 없으면 실시예 1에서 사용한 방법을 이용하여 수행하였다.
상기 DNA:아데노비루스 벡터 건조 분말 조성물은 글리신 58%, 인간 혈청 알부민 24% 및 인산염 완충액 18%를 함유하였다.
상기 조성물의 입자 크기 분포는 2.3 ㎛ MMD 였다.
DNA:아데노비루스 벡터 분말의 전달된 양은 51.0 ± 1.0% 였다.
에어러졸 입자 크기 분포는 1.8 ㎛ MMAD 였으며, 입자의 80%의 직경이 <5.0 ㎛ 였다.
분무 건조후 활성은 기대치의 76% 였다.
본 명세서에 인용한 특허 출원을 포함한 모든 문헌은 인용시에 이미 참고 인용함을 밝힌 바와 같이 참고로 인용한 것이다.
지금까지 본 발명을 완전히 기술하였으며, 첨부하는 특허청구의 범위를 벗어나지 않는 한도내에서 본 발명의 변형 실시는 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (41)

  1. (i) 인간 혈청 알부민, (ii) 단당류, 이당류, 시클로덱스트린, 말토덱스트린, 피노즈 및 알디톨로 구성된 군에서 선택된 탄수화물, (iii) 아미노산 및 (iv폴리펩티드로 구성된 군에서 선택된 약학적 허용 담체와 분무건조시 그의 활성을 계속 유지하는 치료 유효량의 거대분자를 포함하고, 또 입자들로 구성되어 있으며, 전체 질량의 95%가 10 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 입자들을 포함하는, 폐 전달을 위해 분무건조 시킨 분산성 건조 분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    균일한 분포의 거대분자 및 담체를 보유하는 입자를 포함하는 것인 건조 분말 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물 중량의 95%는 입자 크기가 5 미크론 미만인 입자를 포함하는 것인 건조 분말 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    입자 크기가 약 1.0 내지 5.0 미크론 중량 중위 직경(MMD)인 것인 건조 분말 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    입자 크기가 약 1.0 내지 4.0 미크론 중량 중위 직경(MMD)인 것인 건조 분말 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    에어로졸 입자 크기 분포가 약 1.0 내지 5.0 중량 중위 공기역학적 직경(MMAD)인 것인 건조 분말 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    에어로졸 입자 크기 분포가 약 1.5 내지 4.0 중량 중위 공기역학적 직경 (MMAD)인 것인 건조 분말 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    전달된 양이 약 30% 이상인 것인 건조 분말 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    전달된 양이 약 60% 이상인 것인 건조 분말 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    조성이 균질한 것인 건조 분말 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    거대분자 분해 생성물을 약 10% 미만으로 포함하는 것인 건조 분말 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 투과 증강제를 실질적으로 포함하지 않는 것인 건조 분말 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    환자에게 폐 투여시, 폐의 폐포 내막의 유체층 내에서 신속하게 용해되는 것인 건조 분말 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 담체가 단당류, 이당류, 시클로덱스트린, 말토덱스트린, 라피노즈 및 알디톨로 구성된 군에서 선택된 탄수화물인 건조 분말 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 담체가 갈락토즈, D-만노즈, 소르보즈, 락토즈, 트레할로즈, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 라피노즈, 만니톨 및 자일리톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 건조 분말 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 담체가 아미노산인 것인 건조 분말 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 아미노산 담체가 소수성 아미노산을 포함하는 것인 건조 분말 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 아미노산 담체가 트립토판, 티로신, 루신 및 페닐알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 건조 분말 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 아미노산 담체가 루신을 포함하는 것인 건조 분말 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 거대분자가 인슐린, 인터루킨 1 수용체, 파라티로이드 호르몬, 알파-1-항트립신, 저분자량 헤파린, 인터페론 알파, 인터페론 베타 인터페론 감마 및 핵산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 건조 분말 조성물.
  21. 제1항의 에어러졸화된 건조 분말 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물을 함유하는 단위 투여 용기를 포함하는, 거대분자를 주성분으로 하는 조성물의 폐 전달용 단위 투여제.
  23. 기체류 내에 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물 일정량을 분산시키는 단계; 및
    챔버 내에 상기 에어러졸을 포획하는 단계
    를 포함하는, 환자에 의한 후속 흡입을 위해 거대분자를 주성분으로 하는 건조 분말 조성물을 에어러졸화하는 방법.
  24. 거대분자 및 담체의 수성 혼합물을 제공하는 단계; 및
    호흡에 적절한 건조 분말을 생성하기 유효한 조건 하에서 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 분무 건조되고, 거대분자를 주성분으로 하는 건조 분말 조성물을 제조하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 거대분자와 담체의 수성 혼합물이 균질한 수성 혼합물인 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 거대분자와 담체의 수성 혼합물이 용액인 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 건조 분무 단계에서 생성된 호흡에 적절한(respirable) 건조 분말이 담체 및 거대분자가 균일하게 혼합된 개개의 입자를 포함하는 것인 방법.
  28. 제24항에 있어서,
    폐 투여가 필요한 환자에게 투여시, 상기 분무-건조된 단계에서 생성된 분무 건조된 호흡에 적절한 분말이 신속한 방법으로 전신적으로 흡수되는 것인 방법.
  29. 제24항에 있어서,
    상기 수성 혼합물이 투과 촉진제를 실질적으로 함유하지 않는 것인 방법.
  30. 제24항에 있어서,
    상기 담체가 단당류, 이당류, 시클로덱스트린, 말토덱스트린, 라피노즈 및 알디톨로 구성된 군에서 선택된 탄수화물인 방법.
  31. 제24항에 있어서,
    상기 담체가 갈락토즈, D-만노즈, 소르보즈, 락토즈, 트레할로즈, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 라피노즈, 만니톨 및 자일리톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제24항에 있어서, 상기 담체가 아미노산인 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 아미노산 담체가 소수성 아미노산인 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서,
    상기 아미노산 담체가 트립토판, 티로신, 루신 및 페닐알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 제32항에 있어서,
    상기 아미노산 담체가 루신을 포함하는 것인 방법.
  36. 제24항에 있어서,
    상기 담체가 탄수화물과 아미노산의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  37. 제24항에 있어서,
    상기 담체가 탄수화물과 폴리펩티드의 배합물을 포함하는 것인 방법.
  38. 제24항에 있어서,
    상기 거대분자는 인슐린, 인터루킨-1 수용체, 파라티로이드 호르몬, 알파-1 항트립신, 저분자량 헤파린, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마 및 핵산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    수분 함량이 10 중량% 미만인 것인 건조 분말 조성물.
  40. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    거대분자는 에트로포에틴, IX 인자, 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF), 과립 마크로파지 콜로니 자극인자(GM-CSF), 성장 호르몬, 인터루킨-2, 루테인화 호르방출 호르몬(LHRH), 소마토스타틴 유사체, 바소프레신 유사체, 여포 자극 호르(FSH), 아밀린, 섬모 신경친화성 인자, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 마크로파지 콜로자극인자(M-CSF), 신경성장인자, 파라티로이드 호르몬, 티모신 알파 1, IIb/IIIa 억제, 알파-1 안티트립신, 항-RSV 항체, 낭포성 섬유증 횡막 조절(CFTR) 유전자, 균/투과성 증가 단백질, 항-CMV 항체, 성장호르몬 방출인자, 인슐린 유사 성장인자 인슐리노트로핀, 인터루킨-1 수용체 길항물질, 인터루킨-1 수용체, 헤파린, 저분자량 헤파린 및 칼시토닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 건조 분말 조성물.
  41. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    비 리포솜 형태(non-liposomal)인 건조 분말 조성물.
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