CN1311868C - 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 - Google Patents
一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1311868C CN1311868C CNB031291600A CN03129160A CN1311868C CN 1311868 C CN1311868 C CN 1311868C CN B031291600 A CNB031291600 A CN B031291600A CN 03129160 A CN03129160 A CN 03129160A CN 1311868 C CN1311868 C CN 1311868C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- insulin
- normally
- dry powder
- addressed
- fluidizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法。包括如下步骤：将胰岛素或胰岛素与分散助流剂的物理混合物或胰岛素与分散助流剂的冻干物通过喷嘴进入粉碎室，与高速气流接触粉碎，获得粉体，并与医学上可接受的载体混合，收集于胶囊或铝塑泡罩内或直接分装于吸入装置内。采用本发明制备的胰岛素干粉吸入剂，吸入时，较大的载体粒子，沉积于咽喉部位，不会进入肺部，胰岛素直接进入肺部，迅速吸收，快速起效，随药物粒子吸入至肺部的其他成分比例不会超过胰岛素的15%，因而不会对机体产生影响。本发明的制备方法简单易行，疗效确切、安全性高且避免了温度和溶剂对胰岛素生物活性的影响，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及胰岛素干粉吸入剂的制备方法。
背景技术
众所周知，胰岛素是机体最重要的内分泌激素之一，是维持正规糖代谢所必须的调节物质，体内缺乏胰岛素将导致血糖升高，因此I型糖尿病患者和部分II糖尿病患者需要使用外源性胰岛素进行治疗。目前胰岛素只能通过皮下或肌肉注射给药，通常每天剂量分4次，于早、中、晚餐前30分钟皮下注射，晚睡前再注射一次。虽然现已有精蛋白锌胰岛素等中、长效针剂，有些病人每日仍需注射2-4次。糖尿病需终生用药，长期反复注射给患者带来的疼痛和不便，并可能使注射部位出现炎症、硬结、过敏等副作用，另外皮下注射胰岛素，起效相对较慢，患者需餐前30～40分钟注射，但仍难以模拟餐后体内血糖变化，容易引起低血糖休克。长期以来药学工作者一直在寻找无须注射且又能快速作用的胰岛素非注射给药制剂，包括口服、口腔粘膜、鼻腔、眼内、肺吸入、直肠、透皮等途径。
80年代初，胰岛素的鼻腔给药引起了人们极大的兴趣，经过近20年的研究，因无合适的吸收促进剂及胰岛素对鼻粘损伤的不确定性，而最终放弃了该给药途径。胰岛素口腔粘膜吸收制剂也有相当多的研究报道，但也存在加入吸收促进剂的问题。胰岛素经肺部吸收治疗糖尿病的研究报道，最早见于Gansslen(1925)，系将胰岛素溶液雾化后经口腔吸入到达肺部，由于肺部具有巨大的表面积和丰富的毛细血管，药物经肺部毛细血管吸收后通过颈静脉迅速进入体循环，避免肝脏及胃肠道的首过作用，因此起效较皮下注射快，且符合内源性胰岛素的释放特征和人体需求。
药物经肺给药最早推广使用的是采用氟里昂为抛射剂的气雾剂。90年代以来，随着粉体工学的研究进展，一种使用更方便和安全的肺部给药剂型---干粉吸入剂越来越引起人们的重视，干粉吸入剂的发展与成熟为胰岛素等大分子蛋白类药物的非注射途径给药提供了可能。干粉吸入剂通常由药物、载体和吸入装置组成。根据人体呼吸道和肺部生理结构，药物(微粒)粒径需控制在0.5～7微米范围内，大于7微米药物不能通过气管和支气管进入肺部，小于0.5微米可能被呼出气流带出。载体在干粉吸入剂中起到稀释剂和增加流动性以及防止药物颗粒集聚的作用，通常粒径控制在30～150微米，避免载体随吸入气流进入肺部。
干粉吸入剂的发展和成熟为胰岛素经肺给药提供了可能。目前各大制药公司都在进行胰岛素干粉吸入剂的研究，有杜拉(Dura)公司，阿拉迪姆(Aradigm)公司，茵海尔(INHALE公司)和辉瑞公司。如中国专利CN 1129904A、CN 1152867和CN 1372973公开的技术。前两个专利均为胰岛素与乳糖等作为载体制成的干粉吸入剂。在CN 1129904A披露的技术中，将胰岛素与增强剂以促进胰岛素的吸收共同制成粒径微细的吸入粉末，直接吸入或与载体(优选粒径为60-80微米)混合后吸入。其增加吸入的原理主要是通过表面活性剂，改变上皮细胞的结构、或增加胰岛素的水溶性、或改变肺泡或气道内粘液的粘度面达到增加胰岛素吸收的目的。但是，加入表面活性剂有可能影响肺的正常的生理功能，对人体的毒性较大，长期应用会造成对人体的损害。
在上述公开报道的技术中，无吸收促进剂，将胰岛素溶解于缓冲水溶液中，需要时加入载体(糖、有机盐、氨基酸、多肽、蛋白质)共同溶解，经喷雾干燥获得大体无定形的微粉(10微米以下)，直接或与载体(优选粒径20-100微米)混合后，分散于气流中形成烟雾剂再将其俘获在带有喷嘴的小室中供患者吸入使用。该专利采用喷雾干燥方法，使药物形成无定形，易于雾化，增加其吸收。但制备过程中采用喷雾干燥法，胰岛素须溶于缓冲液中，而胰岛素具生物活性，溶液状态下较不稳定，且易粘附于溶器壁上；溶液进口及出口温度均较高，尽管时间短暂，仍有可能造成药物的降解；此外，喷雾干燥的得率较低，易造成昂贵药物的损失，而且患者用药不便，需用特制的小室，使含药处方形成烟雾剂后，再从喷嘴吸入。
在上述专利中，采用将胰岛素与甘露醇、氨基酸共同溶解于酸性溶液中，再用碱调pH至近中性，仍采用喷雾干燥获得优选粒径在0.5-5微米之间的粉末。吸入时，所有粉末均进入气道，吸入至肺部(除因碰撞而沉积于咽喉部的粉末)，进入肺部的粉末中，药物仅占10％左右。大量与治疗无关的物质均进入了肺部。尽管该类物质无毒、无副作用，且可以溶解于体液中，但是，至目前为止，市场上上市销售的吸入干粉吸入剂均为微粉化药物与较大粒径的载体混合物、或为单纯的微粉化药物，经特制的吸入器吸入给药。吸入至肺部的药物，除色甘酸钠(20mg/dose)外，需长期频繁用药的干粉吸入剂均为微克级，尚无乳糖、甘露醇、氨基酸等化合物大量吸入至肺部的毒性研究及安全性研究。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法，以克服现有技术存在的上述不足之处。
本发明的技术构思是这样的：
干粉吸入剂制备关键是药物的微粉化处理，根据人体呼吸道及肺的生理结构特征，药物粒径需控制在为0.5～7微米，且具有良好流动性才能到达肺部。由于胰岛素具生物活性，制备过程中应避免温度、溶剂等对胰岛素活性的影响，因此发明人考虑采用气流粉碎进行胰岛素的微粉化处理，优选胰岛素与分散助流剂溶液(氨基酸溶液)冻干后气流粉碎，获得粒径为0.5～7微米的胰岛素颗粒。
本发明的方法包括如下步骤：
将原料通过喷嘴进入粉碎室，与高速气流接触粉碎，获得粒径为0.5～7微米的粉体，操作压力为0.5～0.7mpa，温度为5～30℃；
将所获得的粉体与医学上可接受的载体混合，收集于胶囊或铝塑泡罩内或直接分装于吸入装置内。
所说的原料包括胰岛素与分散助流剂(氨基酸)物理混合物或胰岛素与分散助流剂(氨基酸)的冻干物，优选胰岛素重量含量85-98％，氨基酸重量含量2-15％，冻干物中可含有以胰岛素重量计为0-48％的稀释剂和或0-1％的表面活性剂，以提高冻干效果和降低容器对药物的吸附及喷雾时产生的静电；
所述及的胰岛素包括动物胰岛素和基因重组胰岛素；
所述及的分散助流剂为氨基酸类物质，优选为亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸或缬氨酸中的一种或一种以上；
所述及的稀释剂优选为甘露醇、乳糖；
所述及的表面活性剂为多元醇脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯酚醚，优选为聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆等；
所述及的载体包括粒径为30-150微米的淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、α，β，γ-环糊精等中的一种或几种，其休止角为36～42°，以保证机械填充时剂量的准确性，和吸入时药物粒子的重分散性。载体充当稀释剂、助流剂和稳定剂，增加药物剂量的准确性和提高有效药物量。
氨基酸是常用的具有表面修饰作用的分散剂和助流剂，且长期使用不会对人体产生副作用，发明人将氨基酸与胰岛素一起进行气流粉碎，粉碎性能获得改善，收率及粉体性能都有较大提高，为进一步获得良好的颗粒，发明人将氨基酸溶液与胰岛素粉末混合后进行冷冻干燥，使氨基酸均匀分散在胰岛素表面，再进行气流粉碎，获得的颗粒粒径80％在0.5-7um范围之内，且具有良好的粉体性能。
采用本发明制备的胰岛素干粉吸入剂，吸入时，较大的载体粒子不会进入肺部，随药物粒子吸入至肺部的氨基酸比例不会超过胰岛素的15％，大大减少非治疗性物质进入肺部。
本发明的制备方法简单易行，避免了温度和溶剂对胰岛素生物活性的影响，适合工业化生产。
附图说明
图1为气流粉碎的流程图。
图2为胰岛素干粉吸入剂时效曲线。
图3为胰岛素皮下注射的时效曲线。
具体实施方式
参见图1，本发明的方法包括如下步骤：
将需要粉碎的原料通过加料喷射器连续均匀进入气流粉碎机4的圆形粉碎室，通过压缩机1送出的压缩空气通过贮气罐2，经过空气冷冻干燥器3和空气净化装置，使净化后的压缩空气从另一侧进入粉碎室，产生高速气流，使原料相互剧烈碰撞、摩擦，并以切线方向与粉碎室内腔表面反复碰撞得到细微的颗粒，然后由旋风分离器5分离，再通过捕集器6捕集粉碎后的物料。通过控制进料速度和调节进气压力(冲击压力)得到所需粒径的粉体。
实施例1
本实施例采用商业化的QYN-100型气流粉碎机。
胰岛素20g、亮氨酸2g，混合均匀，气流粉碎进料速度5g/分钟，振动频率电流为55mA，进气压力(冲击口压力)为0.5mpa，进料口压力0.55mpa，得胰岛素微粉化颗粒A；取甘露醇细粉(过200目筛)200g，取其中20g和亮氨酸4g用40ml水加热溶解后制软材，过40目筛制粒，置60℃烘箱约20分钟，过60目筛整粒，烘干，选取100-360目筛的粉末得载体B。按A∶B(1∶50)混合，装入胶囊即得胰岛素干粉吸入剂。
实施例2
本实施例采用商业化的QYN-100型气流粉碎机。
亮氨酸2g加水溶解后加入胰岛素原料20g，搅拌，冻干，冻干粉气流粉碎，进料速度约5g/分钟，振动频率电流为60mA，进气压力(冲击口压力)为0.6mpa，进料口压力0.7mpa，得胰岛素微粉化颗粒A，载体制备同实施例1，按A∶B(1∶50)混合，装入胶囊即得胰岛素干粉吸入剂。
实施例3
本实施例采用商业化的QYN-100型气流粉碎机。
亮氨酸2g加水溶解后加入胰岛素原料10g、甘露醇8g和泊洛沙姆0.1g搅拌，冻干，冻干粉气流粉碎，进料速度约5g/分钟，振动频率电流为60mA，进气压力(冲击口压力)为0.6mpa，进料口压力0.7mpa，得胰岛素微粉化颗粒A，载体制备同实施例1，按A∶B(1∶50)混合，装入胶囊即得胰岛素干粉吸入剂。
实施例4
有效药物量测定方法：
药物微粉化的目的是经吸入后能在呼吸道深部及肺部沉积，沉积量的多少反映出微粉化药物的性能。英国药典，欧洲药典、美国药典及中国药典2000年版二部干粉吸入剂均规定需进行有效部位药物量的测定，以确保药物的疗效。故本研究中有效部位药物量的测定方法及限度均参照2000年版中国药典二部进行，测定装置为双层液体碰撞取样器(Twin-stage impinger，TI)，具体如下：
(a)气体流速的选择
正常健康成人的吸气量为30-130L/min，哮喘病人的吸气量较高，为50-400L/min，BP93版，USP23版、EP95版及CP2000版中，进行有效部位药物量测定时气体流速均为60L/min，故气体流速定为60L/min。
(b)接受液的选择
本品主药胰岛素在水、乙醇中几乎不溶，在无机酸或氢氧化钠溶液中易溶，本研究以0.01mol/L的盐酸溶液，为接受液，第一级圆底烧瓶处为7ml，第二级三角烧瓶处为30ml。
(c)操作方法：参见中国药典2000年版二部。
2、实验结果见表1。
表1微粉化颗粒粒径及有效药物量
| 0.5-5um粒径 | 有效药物量 | |
| 实施例1 | 82.3％ | 21.5％ |
| 实施例2 | 86.9％ | 31.2％ |
| 实施例3 | 86.3％ | 33.6％ |
结论：本发明可获得较好的粉体修饰效果，有效药物量可达到30％以上。
实施例5
胰岛素干粉吸入剂对大鼠肺及气管的刺激试验
(1)试验目的
确定胰岛素干粉吸入剂单次或多次给药对大鼠肺脏和气管组织的影响。
(2)试验材料
受试动物：SD大鼠，体重200±20克，雌雄各半，动物来源：上海第二医科大学实验动物科学部(动物合格证号：医动字第02-23-4号)。
受试药品：实施例1胰岛素干粉吸入剂，规格：10IU/胶囊。
(3)试验方法：
大鼠经乙醚麻醉后用线套住门齿，用无齿镊轻轻夹住大鼠舌头并拉出，将耳镜插入大鼠口腔，暴露气管开口，通过额镜，使光线照射于耳镜内，将干粉吸入剂胶囊经特制的吹入器，使胶囊内药粉随大鼠吸气时吹入气管内。单次给药组，每组8只，每只大鼠给入含主药20IU的胶囊内容物，24小时后解剖，对照组8只，不给药；多次给药组，每组8只(对照组8只)，每天喷药1次，每次每只大鼠给入含主药20IU的胶囊内容物，连续7天，每天观察动物的一般状况，第8天时解剖，取出每组每个大鼠的肺脏和气管，进行大体观察。比较给药组和赋形剂组肺表面有无出血点、肺不张或肺气肿；气管粘膜有无充血、红肿等现象。取出的肺脏和气管，立即固定在Bouin固定液中，石蜡包埋、切片5μ，经脱蜡、逐级酒精水化，他染色，上镜观察病理组织学变化：
(4)试验结果：
单次给药形态学及症状观察
1)体重变化
| 给药前(g) | 给药后(g) | P值(n＝8) | |
| 给药组 | 202±17 | 202±17 | p＞0.01 |
| 对照组 | 198±16 | 198±16 | p＞0.01 |
2)症状变化
| 时间 | 兴奋性 | 呼吸 | 流涎 | 泪液 | 胃肠道 | 局部解剖(肺及气管) | |
| 给药组(n＝8) | 0hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— |
| 4hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 8hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 24hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | 无明显变化 | |
| 对照组(n＝8) | 0hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— |
| 4hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 8hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 24hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | 无明显变化 |
多次给药形态学及症状观察
1)重量变化
| 给药前(g) | 给药1周后(g) | P值(n＝8) | |
| 给药组 | 201±16 | 199±16 | p＞0.01 |
| 对照组 | 203±1 8 | 204±18 |
2)症状变化
| 时间 | 兴奋性 | 呼吸 | 流涎 | 泪液 | 胃肠道 | 局部解剖(肺及气管) | |
| 给药组(n＝8) | 0hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— |
| 1天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | — | |
| 2天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 3天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 4天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 5天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 6天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 7天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 8天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | 无明显变化 | |
| 赋形剂(n＝8) | 0hr | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— |
| 1天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 2天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 3天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 4天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 5天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 6天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | —— | |
| 7天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | ——— | |
| 8天 | 正常 | 正常 | 无 | 无 | 正常 | 无明显变化 |
形态学：单次和多次给药组均未见肉眼可见的病变。大鼠处死后，解剖，取出气管和肺，大体观察，给药组和赋形剂均未见气管充血、红肿；肺不张、肺气肿和出血点等现象。与对照组比较无明显可见差异。
病理组织学观察：
动物单次给药(一天)和多次给药(七天)后，气管粘膜、粘膜下层及外膜三层结构完整，假复层纤毛柱状上皮纤毛清晰可见，上皮中夹有杯状细胞，粘膜下层为疏松结缔组织，血管、腺体均正常，外膜透明软骨和平滑肌组织亦未见异常。肺：肺组织中见导气部各级小支气管和细支气管，终末性细支气管，结构正常；呼吸部见呼吸性细支气管，肺泡管。肺泡管和肺泡呈正常组织学表现，未见血管充血和间质水肿。
(5)结论：
单次给药组和多次给药组大鼠在形态学上均未见肉眼可见病变，各给药组和赋形剂组大鼠的肺表面也未见明显的出血点、肺不张及肺气肿；气管粘膜也无充血及红肿现象。与各对照组相比，相应的两组之间无明显的可见差异。单次给药组和多次给药组大鼠在病理组织学上大鼠的肺及气管与对照组比较，基本均呈正常结构形态，未见明显出血、充血、水肿及严重的炎症反应。说明胰岛素干粉吸入剂以20IU/胶囊/只大鼠的剂量(按体表面积计约相当于临床剂量的116倍，按体重计约相当于临床剂量的699倍)对大鼠进行气管内单次及多次喷入该药进行肺及气管的刺激试验，在形态学和病理组织学观察均未见明显的与药物相关的刺激反应及症状。
实施例6
胰岛素干粉吸入剂大鼠的生物等效性试验
(1)试验目的
大鼠分别给予胰岛素干粉吸入剂和皮下注射胰岛素，测定2种途径给药后，大鼠的血糖变化，计算胰岛素干粉吸入剂的相对生物利用度。
(2)试验材料
受试动物：SD大鼠，体重200±20克，雌雄各半，动物来源：上海第二医科大学实验动物科学部(动物合格证号：医动字第02-23-4号)。
受试药品：实施例2胰岛素干粉吸入剂，规格：10IU/胶囊；胰岛素注射剂：精密称取胰岛素标准品适量，按标示效价，用pH值为2.5的0.9％氯化钠溶液配制成2.5IU/ml。血糖测定仪：日本京都GLUCOCARDTM II型自动血糖测定仪。
(3)试验方法：
1.动物高血糖模型制作：取健康大鼠16只，禁食(自由饮水)8小时后测血糖值，选用血糖值正常的大鼠。按照《实验动物学》(人民军医出版社)所定方法，尾静脉注入0.2ml含8mg四氧嘧啶的生理盐水溶液，24小时(后8小时禁食，自由饮水)后测血糖值，选取血糖值20～30mmol/L的大鼠10只备用。
2.给药方案：高血糖模型大鼠10只，随机分成二组，每组5只，编号。第一组为皮下注射组，第二组为干粉吸入剂组给药。隔天进行交叉试验，第一组为干粉吸入剂组，第二组为皮下注射给药。
3.实验操作：实验前，动物禁食(自由饮水)8小时，测定给药前血糖值。干粉吸入剂组大鼠用“速眠新”(吉林农牧大学兽医研究所研制)腹腔注射麻醉(剂量为0.2ml/只)。麻醉后的大鼠用线套住门齿，用无齿镊轻轻夹住大鼠舌头并拉出，将称量好的样品装入胶囊并放入特制吹入装置内，然后将装置口深入大鼠喉部，当大鼠吸气时将药吹入。给药后，注入“苏醒灵3号”(吉林农牧大学兽医研究所研制)0.6ml使大鼠恢复清醒状态。皮下注射组的大鼠经腹部皮下注射。给药后，分别于10、20、30、40、50、60、90、120、150、180分钟经尾静脉取血后测血糖值，根据血糖值的变化，计算血糖下降值和时间变化的AUC，计算2种剂型的相对生物利用度。
(4)实验结果见图2和图3。
(5)结论
胰岛素干粉吸入剂以2.0IU/只大鼠的剂量对大鼠进行吸入给药，并与0.5IU/只大鼠的剂量进行皮下注射给药的降糖效果比较。结果显示，相对于皮下给药，干粉吸入剂的相对生物利用度约为24.6％。
Claims (10)
1.一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将胰岛素或胰岛素与分散助流剂的物理混合物或胰岛素与分散助流剂的冻干物通过喷嘴进入粉碎室，与高速气流接触粉碎，获得粉体，并与医学上可接受的载体混合，收集于胶囊或铝塑泡罩内或直接分装于吸入装置内，粉碎操作压力为0.5～0.7Mpa。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述物理混合物或冻干物中胰岛素重量占总重量的85-98％，分散助流剂重量占总重量的2-15％。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，冻干物中还含有以胰岛素重量计为0-48％的稀释剂和/或0-1％的表面活性剂，其中，各组分的重量百分比之和等于100％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的胰岛素包括动物胰岛素和基因重组胰岛素，气流粉碎后获得的颗粒，粒径80％在0.5～7.0微米。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的分散助流剂为氨基酸类。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述及的稀释剂为甘露醇或乳糖。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述及的表面活性剂为多元醇脂、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯烷基苯酚醚。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的载体包括粒径为30-150微米的淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉或α，β，γ-环糊精中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，载体休止角为36～42°。
10.根据权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于，粉碎操作温度为5～30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB031291600A CN1311868C (zh) | 2003-06-10 | 2003-06-10 | 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB031291600A CN1311868C (zh) | 2003-06-10 | 2003-06-10 | 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1565625A CN1565625A (zh) | 2005-01-19 |
| CN1311868C true CN1311868C (zh) | 2007-04-25 |
Family
ID=34469223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB031291600A Expired - Fee Related CN1311868C (zh) | 2003-06-10 | 2003-06-10 | 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1311868C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102949379B (zh) * | 2012-11-14 | 2014-11-05 | 中山大学 | 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1129904A (zh) * | 1993-06-24 | 1996-08-28 | 阿斯特拉公司 | 供吸入的治疗学制剂 |
| CN1372973A (zh) * | 2002-01-09 | 2002-10-09 | 中国药科大学 | 胰岛素肺部给药的粉雾剂及其制备方法 |
| US20030044460A1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-03-06 | Bennett David B. | Spray drying process control of drying kinetics |
| CN1471961A (zh) * | 2003-06-30 | 2004-02-04 | 李建立 | 利用超微粉碎技术制备中药汤剂的方法 |
-
2003
- 2003-06-10 CN CNB031291600A patent/CN1311868C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1129904A (zh) * | 1993-06-24 | 1996-08-28 | 阿斯特拉公司 | 供吸入的治疗学制剂 |
| US20030044460A1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-03-06 | Bennett David B. | Spray drying process control of drying kinetics |
| CN1372973A (zh) * | 2002-01-09 | 2002-10-09 | 中国药科大学 | 胰岛素肺部给药的粉雾剂及其制备方法 |
| CN1471961A (zh) * | 2003-06-30 | 2004-02-04 | 李建立 | 利用超微粉碎技术制备中药汤剂的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 超微细粉碎技术及其在食品领域中的重要应用 张瑞宁 等，重庆工商大学学报，第2期 2003 * |
| 超微细粉碎技术及其在食品领域中的重要应用 张瑞宁 等，重庆工商大学学报，第2期 2003;超细珍珠粉制备工艺 陈锡恩 等，华东理工大学学报，第3期 2001 * |
| 超细珍珠粉制备工艺 陈锡恩 等，华东理工大学学报，第3期 2001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1565625A (zh) | 2005-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002218503B2 (en) | Powdery preparations and methods for producing the same | |
| Bi et al. | Spray-freeze-dried dry powder inhalation of insulin-loaded liposomes for enhanced pulmonary delivery | |
| Kumar et al. | Intranasal drug delivery: A non-invasive approach for the better delivery of neurotherapeutics | |
| Eedara et al. | Spray-dried inhalable powder formulations of therapeutic proteins and peptides | |
| CN101317821B (zh) | 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法 | |
| JP6397984B2 (ja) | 乾燥粉末ペプチド医薬 | |
| CN109641000A (zh) | 经口吸入和经鼻用的苯并二氮杂*类 | |
| CN101214227B (zh) | 盐酸氨溴索干粉吸入剂及其制备方法 | |
| Ben-Jebria et al. | Inhalation system for pulmonary aerosol drug delivery in rodents using large porous particles | |
| CN107789556A (zh) | 一种橘红痰咳雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| CN1311868C (zh) | 一种胰岛素干粉吸入剂的制备方法 | |
| CN114949183B (zh) | 一种替尔泊肽粉雾剂及其制备方法 | |
| EP1169065B1 (en) | Methacoline or histamine formulations for detecting asthma | |
| CN100515392C (zh) | 有效部位药物沉积得到改善的干粉组合物 | |
| CN116635018A (zh) | 吸入用药物组合物 | |
| CN102258504A (zh) | 一种复方硫酸沙丁胺醇和盐酸氨溴索吸入溶液 | |
| CN112868596A (zh) | 肺纤维化大鼠模型、其建立方法及评估方法 | |
| CN102961409B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
| CN101401793B (zh) | 胶囊型吸入粉雾剂 | |
| CN1372973A (zh) | 胰岛素肺部给药的粉雾剂及其制备方法 | |
| CN101474399A (zh) | 一种胰岛素肺吸入粉雾剂及其制备方法 | |
| CN102961406B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
| CN106727448B (zh) | 醋酸奥曲肽干粉吸入制剂及其制备方法 | |
| CN109069442B (zh) | 异甘草酸或其盐的吸入制剂及其应用 | |
| CN116763763A (zh) | 一种司美格鲁肽吸入喷雾剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070425 Termination date: 20100610 |