CN1372973A - 胰岛素肺部给药的粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种经口吸入后在肺部吸收的胰岛素粉雾剂的配方及其制备方法,其成份组配主要为胰岛素、多羟糖醇、氨基酸;喷雾干燥时药液浓度为0.1－5%,喷雾干燥进口温度为100－120℃,出口温度为60－70℃,喷嘴流速800L/H,制得的胰岛素粉粒直径小、粉质轻,不但药粉的溶解性、堆密度、休止角、雾化性能都较好,而且在加工、贮存、使用过程中不易吸湿。

Description

胰岛素肺部给药的粉雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种胰岛素粉雾剂及其制备方法，尤其是可经口吸入后在肺部吸收而发挥药效的胰岛素粉雾剂及其制备方法。

背景技术

胰岛素(Insulin)为胰腺产生的一种54肽化合物，其作用为参与糖代谢。在病理状态下，胰岛细胞不能分泌足够量的胰岛素，这时血糖浓度就会升高，导致糖尿病。长期的高血糖状态不仅使病人身体消瘦、乏力，还会诱发其它疾病，如白内障，脑中风，心肌梗塞，肾病等。据WHO统计，1995年全球有1.35亿人口患有糖尿病，其中中国有1600万人，且发病率目前有逐年上升趋势。预计到2025年全球将达到3亿人，中国将有3800万糖尿病患者。

传统上将糖尿病分为1型(胰岛素依赖型)和2型(非胰岛素依赖型)。对于1型糖尿病，必须通过补充胰岛素来治疗。对2型糖尿病，临床主要以饮食疗法和口服降糖药治疗，但长期使用降糖药时病人敏感性降低(临床称“继发性失效”)，此时也必须给予胰岛素。目前胰岛素的给药途径主要为静脉或皮下注射，长期用药给病人带来不便和痛苦。

胰岛素非注射给药一直是国际医药界的重大和热门的研究课题之一，对吸入剂以外的其它剂型的研究包括：滴眼剂、鼻内给药、透皮给药、口腔粘膜给药、直肠给药和口服给药等。但是非注射途径有一个难以克服的最大弊病，即吸收缓慢，药峰浓度低，均不能跟注射剂相比，不适合糖尿病人的临床治疗。

肺部吸入给药是较理想的给药途径之一。首先肺部给药的吸收程度较好，不但气雾化药物从肺底消除的过程十分缓慢，避免类似于胃肠道的破坏作用，而且减小了药物的首过效应，提高药物的生物利用度。其次，胰岛素从肺部吸收的速度很快，可形成较高的脉冲浓度，符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要，因而可以在饮食的同时应用，避免了有些剂型必须在饭前2小时使用的缺点，使得用药更加方便。

肺部吸入给药的剂型可分为气雾剂(包括溶液型和混悬型)、粉雾剂和喷雾剂。由于胰岛素在水中的化学稳定性较差，在乙醇和含氟抛射剂中不溶解，较难制成液体型气雾剂或喷雾剂。混悬型气雾剂物理稳定性差(微粒易聚集)、定量阀门易堵塞等。

粉雾剂的载药量大，但由于肺部给药的特殊性，须用水溶性好、刺激性小、生物相容性好的辅料。为了促进胰岛素在肺部的吸收，有文献公开在粉雾剂中加入表面活性或渗透增强剂，如CN1129904A中公开的胰岛素吸入剂中含有促进吸收的表面活性剂，如癸酸钠、胆汁盐等。但长期使用表面活性剂会对肺部产生损害。

众所周知，药粉从口腔到肺部要经过气管、支气管等相当长一段潮湿的人体器官通道，过于易吸湿就会吸附于气道壁，到不了肺泡区，而过于轻飘，又容易随呼吸逸出。所以，肺部吸入型粉雾剂胰岛素要发挥药效的首要条件是药粉的粒径要小至1-5μm、粉质较轻(密度小)、流动性好(休止角小)，药粉才能通过口腔到达肺泡并较少呼出逸失。粒径小在肺部才易被吸收。但是，正因为药粉粒径小表面积大，所以一般而言粉剂本身极易吸湿。这是一个很严重的问题。无论粒径多小，一旦吸湿后结成块必然影响疗效。而且，如没有专门器具，患者自行使用粉剂也不方便。

根据粉雾吸入剂的特点，药粉的溶解性、堆密度、休止角、雾化性能、吸湿变化是达到疗效所必须考虑的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：制备一种胰岛素粉雾剂，选择与胰岛素配伍的载体，使得到的胰岛素粉粒直径小、粉质轻，不但药粉的溶解性、堆密度、休止角、雾化性能都较好，而且不易吸湿。

选择制备胰岛素粉雾剂的工艺，以便胰岛素在制备过程中结构不破坏，制得的胰岛素粉雾剂其粉粒直径小、粉质轻，不但药粉的溶解性、堆密度、休止角、雾化性能都较好，而且在加工、贮存、使用过程中不易吸湿。

选择盛装胰岛素粉末供口腔吸入的药物剂型，不但能方便地进行工业化生产，而且便于携带，使用时吸入剂量准确，防止多吸或少吸。

为解决上述任务，本发明采用的技术方案是：

一种胰岛素粉雾剂，其特征在于主要由下列成份组成：胰岛素、多羟糖醇、氨基酸。

上述胰岛素粉雾剂，其特征在于其主要成份配比(重量比，下同)为：胰岛素1份，多羟糖醇6～7份，氨基酸0.5～3份。

上述胰岛素粉雾剂，其特征在于：多羟糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是苏氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸。

所述胰岛素粉雾剂，其特征在于主要由下列成份配比组成：胰岛素1份，甘露醇6～7份，苏氨酸0.5～3份。

所述胰岛素粉雾剂，其特征在于主要由下列成份配比组成：胰岛素1份，甘露醇7份，亮氨酸2份。

一种胰岛素粉雾剂的制备方法，将多羟糖醇、氨基酸与胰岛素混合，混合液浓度为0.1～5％，喷雾干燥。

上述胰岛素粉雾剂的制备方法，其特征在于：将胰岛素1份、多羟糖醇6-7份和氨基酸0.5～3份混合，混合液浓度为0.1～5％，喷雾干燥进口温度为100～120℃，出口温度为60～70℃，喷嘴流速800L/H。

所述胰岛素粉雾剂的制备方法，其特征在于：多羟糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是苏氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸，较好的混合液浓度为1～2％，喷雾干燥进口温度为110℃，出口温度为65℃，喷嘴流速800L/H。

胰岛素粉雾剂的较好的制备方法是：将胰岛素1份，甘露醇7份，苏氨酸2份混合，混合液浓度为1.7％，喷雾干燥，所得胰岛素粉末，装入胶囊。

所述胰岛素粉雾剂的另一种较好的制备方法是：将胰岛素1份，甘露醇6份，亮氨酸3份混合，混合液浓度为1.6％，喷雾干燥，所得胰岛素粉末，装入胶囊。

制备胰岛素粉雾剂过程中，为了使促进胰岛素溶解，可以按常规加入有机酸或无机酸，例如柠檬酸、醋酸和/或盐酸，加酸的目的是促进胰岛素溶解。胰岛素在酸性条件下溶解后，可以再将pH调回至中性左右，以减少其对人体的刺激。可以使用柠檬酸钠和/或氢氧化钠，将pH调节至7.0～7.5，最好将pH调节至7.4。为了达到酸化或中和的目的，也可以使用其它的酸、碱或有机盐。

使用氨基酸如苏氨酸或亮氨酸与多羟糖醇如甘露醇配合，可对产品的溶解度、堆密度、休止角、雾化效果及使用后的残留量产生良好的协同作用，尤其是可以减少胰岛素粉雾剂的吸湿性。当胰岛素为1份时，氨基酸与多羟糖醇在6～7份：0.5～3份的比例范围时，抗吸湿效果好。

表1、表2是筛选胰岛素粉雾剂配方的实验。

                表1.胰岛素吸入粉雾剂的处方筛选

              处方1^*   处方2    处方3    处方4    处方5

胰岛素        5g        1.43g    1.43g    1.43g    1.43g

甘露醇        45g       13.5g    10.5g    0        0

乳糖          0         0        0        10.5g    0

右旋糖酐      0         0        0        0        10.5g

苏氨酸        0         0        3.0g     3.0g     3.0g

质 溶解性     不合格    合格     合格     合格     不合格

量 堆密度     0.25      0.28     0.13     0.28     0.14

评 休止角     40.1°          41.3°        39.7°        38.3°        42.1°

价 雾化效果   中等      中等     优       差       中等

囊壳粉末残留量8.2％     3.7％    2.6％    42.4％   38.6％

    ^*处方1的制备工艺为将两组分混合后直接粉碎

        表2  各处方制成的胶囊剂在75％相对湿度下的变化情况

	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						增重	1.1％	1.5％	1.5％	2.0％	4.2％
雾化效果	沉积物有较多小颗粒	沉积物有少量细小颗粒	雾化良好，以细粉状均匀沉积	沉积物为小颗粒胶囊有块状残留	沉积物有小颗粒胶囊有块状残留
						残留量	9.6％	5.2％	3.9％	62.9％	51.9％

表1、表2中的实验数据证明：单独使用甘露醇做稀释剂，产品的水溶性较差，雾化试验效果不理想，胶囊残留量较多(处方1)；再加入苏氨酸后，粉质得到改善，密度减小，雾化试验时粉末可形成烟雾并均匀沉积，未见颗粒状聚集物(处方3)。实验中还将氨基酸与乳糖或右旋糖酐组配，效果都不好。乳糖虽然溶解度、流动性较好，但易吸湿，粉末通常聚集成块状，雾化效果差(处方4)；右旋糖酐在常温水中的溶解速度较慢，雾化效果也不好(处方5)。由此确定了本发明胰岛素粉雾剂的配方。

表1、表2中所列胰岛素粉雾剂各指标的试验方法和评价标准如下：

溶解性：取试制的胰岛素吸入粉雾剂2粒，打开囊壳，将内容物放入装有2ml水的带塞试管中，振摇1分钟，观察其溶解情况。若粉末能够溶解且溶液澄清，溶解性为合格；若显混浊，则溶解性不合格。

堆密度：以分析天平将药粉称重后，置于小量筒中，轻轻振摇后测量粉末的体积，将重量(g)与体积(ml)相比即可得到粉末的堆密度，堆密度以小为佳。

休止角：休止角的测量方法为，取口径约6cm，管径(内径)约0.4cm的小漏斗一个，固定于铁架台上，漏斗下方铺一张白纸，漏斗的下端与纸的高度为4-5cm，将药粉从漏斗上方缓慢倒入漏斗，待漏下的药粉接近漏斗出口时，测量该药粉圆锥体的高度和下端直径，据此计算出休止角的正切，并进一步计算出休止角。

粉末残留量和雾化性能：将试制的胰岛素吸入粉雾剂精密称重(W1)，放入专用吸入器(上海天平制药厂生产)中，将胶囊打孔，再将吸入器与5000ml玻璃瓶相连，连接处配备开关旋钮，此旋钮始处于关闭位置。以60l/min气流量抽真空，打开上述旋钮，胶囊中的药粉即从吸入器中喷出，连续三次。若粉末形成均匀烟雾，沉积后无大的颗粒存在，说明雾化性能优良；若大部分粉末得到雾化，瓶底仅有少量颗粒，雾化性能中等。若大部分粉末未得到雾化，而成块状在瓶底沉积，说明雾化性能差。将用过的胶囊壳从吸入装置中取出，精密称重(W2)，以小毛刷将胶囊内壁的残余粉末拭净，再称空胶囊重量(W3)。胶囊内容物粉末残留量的计算方法为：

[(W2-W3)/(W1-W3)]×100％

湿度影响和胶囊壁沾附试验：取胰岛素吸入粉雾剂，精密称定，25℃室温下置RH75％环境中，24小时后取出，再次称量胶囊重量。然后将粉末倒出，观察粉末性状的变化，并按上法测定胶囊中粉末的残留量以了解胶囊壁沾附情况。

本发明所述胰岛素粉雾剂可以胶囊剂的形式应用。所用的胶囊剂的大小可以是任何型号的，优选的型号为小于0号，通常选1-4号。胰岛素粉雾的胶囊剂不仅能方便地进行工业化生产，而且便于携带。胶囊中胰岛素粉末的量是一定的，确保使用时吸入剂量的准确，可有效地防止患者多吸或少吸。

本发明所提供的胶囊剂的内容物由平均直径小于100μm的粉末组成。更优选的粉末的平均直径小于10μm，最优选的粉末的平均直径小于5μm，通常在0.5-5μm之间

喷雾干燥是制备粉雾剂的常用方法之一，因为喷雾干燥所得的粉末较细，可达到吸入给药的要求，或稍经气流粉碎即可达此要求；喷雾干燥的过程较快，数秒内药物溶液即可由液态转化成干粉状态，一方面可减少微生物污染的机会，另一方面在如此短的时间内胰岛素不易被高温破坏。在试验过程中也曾尝试过有关专利的方法，将胰岛素溶液置40℃烘干，该过程需要24小时或更长的时间，大大增加了微生物污染的机会，此外也尝试过冷冻干燥方法，周期也在24小时以上，鉴于以上比较，选用了生产周期大大缩短的喷雾干燥法。

根据胰岛素的性质，按常规先将胰岛素在酸中溶解，再将溶液pH调至7.0-7.5。因为胰岛素在酸性和偏碱性溶液中均可溶解，在酸性下胰岛素溶解较快而完全，但考虑到人的生理适应性，所以又将pH调至7.0-7.5左右，最好调至人体较适应的pH范围7.4。水的用量较多，目的是减小雾滴中的固含量，使所得粉末较细。以0.2μm微孔滤膜过滤可除去不溶性成分和微生物。喷雾干燥机的操作条件主要是以提高干粉的收率和减少其含水量为目标，多次摸索得到，上述条件下干粉收率在80％以上，干燥失重在5％以下。

试验中发现，喷嘴的气流量愈大，产品的收率愈高且粒度愈小，气流量由400ml/min增加800ml/min时，收率可由33％增加至60％左右，粒径由12.5μm降至3μm以下，故将气流量调至最大水平(800ml/min)。为了进一步考察制备工艺中各因素对产品收率和性状的影响，设计了以喷雾速度(控制喷嘴流量的泵速指标，P：10，15，20)，进口温度(Inlet Temperature：90℃，100℃，110℃)，风速(A)：70％，80％，90％，和溶剂量(40U×500粒用量125ml，250ml，500ml)四因素三水平的正交试验。考察的指标中，收率(Recovery)为喷雾干燥微粉的得量与投料量之比；引湿增重(Gained Weight)试验为将微粉(约1g)称重后置于RH75％下平衡24h，称重后以增加的重量对吸湿前的重量计算；圆整性(Round Unity)为长径与短径之比(D_long/D_short)；粒径为直接从电镜扫描照片测量。圆整性和粒径为10个以上粉粒的平均值，并考虑了样本的代表性。

试验结果见表3所示，可见各工艺条件对样品收率和物理性质有较大的影响。

               表3 工艺流程中四因素三水平正交试验的数据表Batch P      进口温   A      溶剂量  收率  引湿增重    密度   休止角   圆整性   粒径

No         度(℃)  (％)     (ml)   (％)    (g/g)     g/ml    (°)    (μm)

1   10      90      70      125    50.1   0.0743     0.218   51.34    1.01    3.75

2   10      100     80      250    40.9   0.0751     0.257   50.19    1.01    2.79

3   10      110     90      500    58.7   0.0716     0.275   53.13    1.01    2.24

4   15      90      80      500    43.1   0.0623     0.198   43.02    1.08    3.10

5   15      100     90      125    62.2   0.0316     0.257   29.74    1.02    2.93

6   15      110     70      250    63.3   0.0305     0.259   39.56    1.01    3.77

7   20      90      90      250    29.6   /          0.245   27.22    1.15    2.54

8   20      100     70      500    30     /          0.207   39.37    1.37    /

9   20      110     80      125    43.7   0.0371     0.22    43.36    1.09    2.00

(说明：为500粒胶囊处方量，该溶剂量的水平相当于1000粒的250、500和1000ml)

实验表明：产品回收率与喷嘴流速(P)的关系最为密切，只有适中的喷雾速度才会有较高的回收率，本试验中回收率由高到低的顺序为P 15＞P 10＞P 20。P太小或P太大对收率均不利。可能在P较小时，喷雾速度慢，时间长，损失多；喷雾速度过快，雾滴来不及干燥固化，部分粘附在容器壁上而造成损失。影响回收率的第二位因素是进口温度，进口温度较高时收率较高；另外溶剂量较少时也有较高回收率，可能是因为溶剂量较大时粉粒的粒度较小，不易沉积。

颗粒的圆整性主要与喷嘴流速(P)和溶剂量有关。P愈小，颗粒圆整性愈好，可能是因为喷嘴流速较小时，粒子相互碰撞互相粘连的几率相对较小；溶剂量愈小，溶质的浓度愈高，干燥过程中容易成型，颗粒的圆整性愈好。

工艺条件对堆密度影响不大。

从试验结果来看，P和A对微粉的休止角影响较大，P和A较大时休止角较小。

吸湿性与喷嘴流速(P)关系较大，P愈大，吸湿性愈小。另外较低的进口温度和较少的溶剂量均可减少微粉的吸湿增重。颗粒粒径主要与溶剂量有关，溶剂量愈大，粒径愈小。

因为按本技术方案制备的胰岛素粉雾剂的雾化效果好，所以可以利用市售的治疗哮喘和慢性支气管炎的吸入粉末装置。例如使用上海天平制药厂的吸入器。该装置实际上起的是将胶囊挤破的作用。一般治疗哮喘和慢性支气管炎的药粉吸入到气道较中心处即可产生预定疗效，而胰岛素粉雾剂是必须吸入肺泡区才有确切疗效。本发明的胰岛素粉雾剂能够借助于市售的治疗哮喘和慢性支气管炎的吸入粉末装置来使用，这也说明本发明的胰岛素粉雾剂的理化性质良好，尤其是雾化效果优异，以致于可以借用原仅能喷药粉至气道处的装置，将本发明的胰岛素粉雾剂喷吸至肺部。而且本发明的胰岛素胶囊剂即使用手捏破，其中的内容物可借助呼吸时的气流作用进入肺泡而发挥作用。这对于室外或紧急情况下患者自行给药是极为便捷的。

另外，所述挤破胶囊的装置可以反复使用。一颗胶囊内容物吸光后即可将空壳丢弃，下一次使用时，向该装置内再填入一颗胶囊。该装置可反复使用。

胰岛素吸入粉雾剂对大鼠的降血糖试验

1试验目的

以皮下注射给药和吸入空白辅料作对比，观察大鼠使用胰岛素吸入粉雾剂后的降血糖作用。并根据血糖降低的百分数计算出吸入剂中胰岛素的吸收分数。

2试验材料

(1)动物：清洁级SD大鼠72只，雄性，中外合资上海西普尔-必克试验动物中心提供，体重180-200g，动物合格证号：沪动合证字152号，在本实验室饲养至少2天后使用。

(2)药品：1)胰岛素吸入粉雾剂。中国药科大学试制，批号9907081，使用时将胶囊内容物倒出，以精度为十万分之一的分析天平按试验的剂量要求精密称定，小心装入另一空白胶囊中。

2)胰岛素注射液。南京生化制药厂生产，规格：40U/ml，使用时以0.01mol/L HCl稀释成4U/ml。

3)空白辅料。胰岛素吸入粉雾剂中除主药胰岛素外的所有成分，按相同的工艺制备成。

4)血糖测定试剂盒。由上海荣盛生物技术有限公司生产，批号990405。

3试验方法

(1)动物分组  将72只大鼠按体重随机分为6组，每组12只。试验分别设胰岛素吸入粉雾剂20U/kg、10U/kg、5U/kg和2.5U/kg 4个剂量组；皮下注射对照组，剂量为5U/kg；空白辅料胶囊对照组。

(2)给药方法  吸入给药方法按照有关文献的报道，具体为：按动物体重准确称取药粉，置入空胶囊中，将胶囊放入一端带12#针头的套管中，以7#针头将胶囊两端穿孔，套管的另一端与注射器相连，大鼠实验前禁食12小时(自由饮水)后，用戊巴比妥钠(45mg/kg)进行腹腔麻醉，分离气管，然后将上述12#针头插入气管中，以注射器向胶囊中推入空气2ml将药粉雾化后吹入大鼠肺中，并开始记时。大鼠给药前取空白血，并分别于给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、7.0h用玻璃毛细管于眼底静脉丛取血，离心，分离出血清。

(3)血糖值测定  以葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定大鼠的血糖浓度。

4试验结果

大鼠用药后的血糖浓度

从表4至表9可见，胰岛素吸入粉雾剂4个剂量组经气管吸入给药后15min，大鼠血糖浓度即有明显的降低，给药后0.5～2小时左右药效达到最大。从血糖平均值来看，20、10、5和2.5U/kg剂量吸入给药和5U/kg剂量皮下注射可分别使大鼠血糖降低至14.0，25.7，29.4，67.4和30.9mg/dL；2小时后，血糖逐步恢复。

各表中最后一列AAC的全称为：Area Above The Curve，代表血糖曲线上面积。其含义为：用药后血糖浓度对时间作图的曲线和用药前血糖浓度水平之间的面积。

    表4.大鼠肺部给予胰岛素20U/kg后的血糖浓度(mg/dL)

                                Time  (h)                                      AAC

          0  0.25   0.5   1.0    1.5   2.0    2.5    3.0    4.0    5.0    7.0

平均  102.5  54.3  17.9  15.6   17.6  14.0   19.1   25.6   42.2   54.4   71.5  424.8

SD      8.8  10.7   8.4   9.8   12.4  13.4   16.8   20.5   19.4   11.8    5.0   57.1

    表5大鼠肺部给予胰岛素10U/kg后的血糖浓度(mg/dL)

                                   Time   (h)                                        AAC

          0   0.25    0.5    1.0    1.5    2.0     2.5    3.0    4.0    5.0    7.0

平均  109.5   75.5   43.1   26.0   25.7   37.0    40.2   53.1   71.1   73.1   86.2   314.8

SD     10.2   18.8   23.4   23.7   22.9   25.1    32.3   32.2   23.9   19.5   24.1   107.2

       表6大鼠肺部给予胰岛素5U/kg后的血糖浓度

                                   Time   (h)                                       AAC

          0   0.25    0.5    1.0    1.5    2.0    2.5    3.0    4.0    5.0    7.0

平均   96.6   54.5   45.1   38.3   29.4   36.0   55.3   66.0   73.1   85.2   92.0   214.7

 SD    17.4   37.4   21.5   15.5   15.0   13.3   15.0   21.1   27.0   13.5   15.1    52.7

       表7.大鼠肺部给予胰岛素2.5U/kg后的血糖浓度(mg/dL)

                                 Time  (h)                                     AAC

 No       0   0.25    0.5   1.0   1.5   2.0   2.5   3.0    4.0    5.0    7.0

平均  111.0   93.7   89.2  67.4  73.1  72.4  82.6  96.2  102.4  109.4  109.1   98.9

 SD    10.1   10.2   14.8  13.1  15.4  12.1  15.9  14.9   24.2   16.3    9.6   31.7

       表8.大鼠皮下注射胰岛素5U/kg后的血糖浓度(mg/dL)

                                   Time   (h)                                       AAC

          0   0.25    0.5    1.0    1.5    2.0    2.5    3.0    4.0    5.0    7.0

平均   99.8   42.8   34.9   33.1   32.4   30.9   54.2   66.4   91.2   92.9   97.8   214.8

 SD    13.4   15.6   18.1    7.1   17.3   19.2   14.8   11.9   30.2   18.0   16.5    40.0

       表9.大鼠肺部给予空白辅料后的血糖浓度(mg/dL)

                                   Time   (h)

          0   0.25    0.5    1.0    1.5    2.0    2.5    3.0    4.0    5.0    7.0

平均  108.0  107.6  109.2  111.0  110.5  108.6  108.2  108.2  110.9  111.4  109.4

 SD    9.25   7.10   7.70   6.99   7.55   7.19   7.00   9.32   6.99   7.71   8.99

具体实施方式原辅料来源与质量标准：胰岛素    药用    中国药典95版二部    徐州生化制药厂甘露醇    药用    中国药典95版二部    连云港制碘厂L-苏氨酸  药用    卫生部药品标准      天津氨基酸公司L-亮氨酸  药用    卫生部药品标准      天津氨基酸公司柠檬酸    药用    中国药典95版二部    四川晨光医用高分子制药厂柠檬酸钠  药用    中国药典95版二部    广州明兴制药厂

实施例1：

取柠檬酸0.18g加入约200ml水中使溶解，加胰岛素3g，搅拌并加适量的稀盐酸使胰岛素全部溶解，得溶液1。将甘露醇21.0g、苏氨酸6.0g和柠檬酸钠3.6g加入约400ml水中使溶解，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加水至2000ml，用稀氢氧化钠溶液调pH至7.4左右，不断搅拌至溶液澄清，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度100℃，出口温度65℃，气流量90％，喷嘴空气流速800ml/min。得白色含胰岛素粉末，测定胰岛素含量，分装于硬胶囊中即得。

实施例2：

取胰岛素1.5g，于100ml中加适量0.1mol/L盐酸使胰岛素全部溶解，得溶液1。将甘露醇9g、亮氨酸4.5g加入约200ml水中使溶解，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加水至1000ml，用稀氢氧化钠溶液调pH至7.4左右，不断搅拌至溶液澄清，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度100℃，出口温度65℃，气流量90％，喷嘴空气流速800ml/min。得白色含胰岛素粉末，测定胰岛素含量，分装于硬胶囊中即得。

实施例3：

取柠檬酸加入约100ml水中使溶解，加胰岛素1.5g，搅拌并加适量的稀盐酸使胰岛素全部溶解，得溶液1。将甘露醇12g、苏氨酸1.5g和柠檬酸钠1.8g加入约200ml水中使溶解，得溶液2；将溶液1和溶液2混合，加水至1000ml，用稀氢氧化钠溶液调pH至7.4左右，不断搅拌至溶液澄清，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度70℃，气流量90％，喷嘴空气流速800ml/min。得白色含胰岛素粉末，测定胰岛素含量，分装于硬胶囊中即得。

喷雾干燥粉末形态观察结果：分别以光学显微镜和电镜对胶囊内容物粉末进行了观察，在1000倍的光学显微镜下可见此粉末为单个的细小的颗粒，无粘连，无团块，分散良好，为一种圆球形结构。

喷雾干燥粉末激光粒度测定结果：英国Malvern Instruments Ltd.激光粒度测定仪对不同批号的胶囊内容物粉末进行了粒度测定，结果上述样品粒度小于5μm的部分所占的百分比均大于70％。

为了考察制备过程是否引起胰岛素的破坏降解，以HPLC法对喷雾干燥前胰岛素和辅料的溶液与喷雾干燥后的含胰岛素粉末进行了测定。方法为取上述溶液或粉末适量，制成胰岛素浓度相当于40U/ml的溶液，按峰面积法计算胰岛素含量和杂质的相对含量。结果见表10所示，可见胰岛素的含量无明显的改变，杂质量与胰岛素原料相比无明显的增加。

表10制备过程对胰岛素含量和杂质量的影响

	喷雾干燥前	喷雾干燥后
			含量杂质	100.1％3.26％	98.0％3.40％

Claims (10)

1、一种胰岛素粉雾剂，其特征在于主要由下列成份组成：

胰岛素、多羟糖醇、氨基酸。

2、根据权利要求1所述胰岛素粉雾剂，其特征在于其主要成份配比(重量比)为：胰岛素1份，多羟糖醇6～7份，氨基酸0.5～3份。

3、根据权利要求1或2所述胰岛素粉雾剂，其特征在于：多羟糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是苏氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸。

4、根据权利要求1或2所述胰岛素粉雾剂，其特征在于主要由下列成份配比组成：胰岛素1份，甘露醇6～7份，苏氨酸0.5～3份。

5、根据权利要求1或2所述胰岛素粉雾剂，其特征在于主要由下列成份配比组成：胰岛素1份，甘露醇7份，亮氨酸2份。

6、一种胰岛素粉雾剂的制备方法，将多羟糖醇、氨基酸与胰岛素混合，混合液浓度为0.1-5％，喷雾干燥。

7、根据权利要求6所述胰岛素粉雾剂的制备方法，其特征在于：将胰岛素1份、多羟糖醇6～7份和氨基酸0.5～3份混合，混合液浓度为0.1～5％，喷雾干燥进口温度为100～120℃，出口温度为60～70℃，喷嘴流速800L/H。

8、根据权利要求6或7所述胰岛素粉雾剂的制备方法，其特征在于：多羟糖醇是甘露醇或木糖醇，氨基酸是苏氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸和/或亮氨酸，混合液浓度为1～2％，喷雾干燥进口温度为110℃，出口温度为65℃，喷嘴流速800L/H。

9、根据权利要求6或7所述胰岛素粉雾剂的制备方法，其特征在于：将胰岛素1份，甘露醇7份，苏氨酸2份混合，混合液浓度为1.7％，喷雾干燥，所得胰岛素粉末，装入胶囊。

10、根据权利要求6或7所述胰岛素粉雾剂的制备方法，其特征在于：将胰岛素1份，甘露醇6份，亮氨酸3份混合，混合液浓度为1.6％，喷雾干燥，所得胰岛素粉末，装入胶囊。