CN1317977A - 干粉活性剂肺部给药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及颗粒组合物及活性剂在病人肺部给药的方法。该活性剂制剂为干粉形式并具有(ⅰ)低吸湿性，和(ⅱ)抗湿度增长性，特别是在模拟肺的环境中。

Description

干粉活性剂肺部给药
发明领域
本发明涉及改善干粉活性剂在深肺部的给药。更确切地说，本发明涉及吸入后可抗湿度增长的可雾化干粉颗粒。该粉末的这一特性(即抗湿度增长)确保有更大比例的吸入颗粒能到达深肺部，从而增加了运送至肺的活性剂的生物可利用率。
发明背景
活性剂的肺部给药被证明是局部和全身用药的有效给药途径。肺部活性剂制剂设计成通过病人吸入药物分散体进行输送以便使其中的活性剂能够到达肺中。已经发现某些运送至肺部的药物很容易通过肺泡吸收直接进入血液循环。然而，吸入的药物真正到达深肺部的百分比很小。对于肺部给药而言，药物在设备中约损失30％，在咽部(上呼吸道)损失约35％。在剩余的35％药物中，大约20％在导气管中损失，肺泡仅吸收约15％。如Gonda等在Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems，第6卷，第4期(1990)273-313页中所指出的，药物在末端气管和肺泡上的吸收要比在上呼吸道快，因为前者的扩散屏障更薄、表面积更大。因此，由于吸入的药物仅有一小部分真正到达肺泡表面，需要新的方法增加最终到达体循环的药物量。
一种解决问题的方法是，如Backstrom等在USP5,506,203中所描述的，通过采用穿透促进剂增加药物在下呼吸道中上皮细胞表层的穿透能力，从而增加了最终进入体循环的药物量。Backstrom描述的吸入化合物是以直径小于10微米的颗粒形式传递的。穿透促进剂包括表面活性剂、脂肪酸盐、胆盐和其衍生物等。Wong等在USP5,451,569中也描述了用肺表面活性剂提高蛋白质和多肽在肺部的吸收。
为避免使用穿透促进剂，受让人为吸入治疗系统公司的WO96/32149中描述了可分散的干粉形式的可气雾化药物的肺部给药。该药物无需穿透促进剂即可很容易地在肺中吸收。受让人为MIT和Penn State的WO97/44013也有类似的增加吸入药物生物可利用率的描述。在该出版物中，用气动轻颗粒(平均直径大于5微米而密度小于4g/cm3)来增加治疗或诊断剂向肺泡的传递。为了进一步提高药物的生物可利用率，受让人为MIT和Penn State的WO98/31346披露了将表面活性剂加至气动轻颗粒中用以促进药物吸收并增加其生物可利用率。
除了在下呼吸道的上皮细胞中肺部给药的活性剂的吸收差外，湿度加大也是导致仅有少量的吸入药物能到达深肺部的原因。由于其水溶性，大多数气雾剂会因湿度增长而导致其颗粒在上呼吸道的沉积增加(Hickey等，Journal of Pharmaceutical Sciences，第79卷，11期，1009-1014页)。为了考察湿环境中粉末的增长速率，采用吸附凝聚技术制备了脂肪酸包裹的荧光素二钠。与未包裹粉末相比，包裹粉末的MMAD大约在4至7微米之间并且表现出降低的增长速率。
虽然采用了上述措施，但是通过吸入而直接到达肺泡表面的药物百分比仍非常低。因此，需要新的有效的措施来增加吸入药物在深肺部的沉积量，从而提高吸入活性剂的生物可利用率。
发明概要
不仅颗粒的粒径和密度，而且其经肺至肺泡过程中的吸湿性，都是增加传递至肺泡药物的生物可利用率的重要参数。我们发现仅靠包裹不足以减少颗粒在肺中的吸湿，其全部颗粒必须具有抑制湿度增加的特性才能使气雾剂通过肺时保持有适当的粒径分布，以确保其不在肺上部先行沉积而顺利到达肺泡表面。
因此，一方面，本发明涉及用于将活性剂传递至病人肺泡的颗粒。该颗粒包括活性剂和湿度增长抑制剂。湿度增长抑制剂掺入颗粒中，当颗粒传递至肺泡时气雾剂颗粒保持低于3微米的粒径分布。
另一方面，本发明涉及含有一种活性剂和一种湿度增长抑制剂的颗粒，其中颗粒是高度分散的，并且在模拟肺环境下颗粒的发出剂量的下降不超过约25％。
另一方面，本发明涉及具有低吸湿性的颗粒。该颗粒含有一种活性剂和一种湿度增长抑制剂，其特征在于吸湿指数低于约6.5。
另一方面，本发明涉及制备用于运送活性剂到病人肺泡的颗粒的方法。该方法包括制备湿度增长抑制剂、活性剂和溶剂的混合物。然后将该混合物喷雾干燥获得含湿度增长抑制剂和活性剂的均匀颗粒。当经吸入传递至深肺部时，所得颗粒的粒径分布低于3微米MMAD。另外，所得颗粒在模拟肺环境下的发出剂量的下降不超过25％。另外，该喷雾干燥颗粒的吸湿指数低于约6.5。
另一方面，本发明涉及将活性剂传递至病人肺泡的方法，其中具有上述特性的可气雾化的颗粒经病人吸入进行服用。
本发明的另一方面涉及增加在深肺部沉积吸入的活性剂的量的方法。该方法包括将湿度增长抑制剂掺入含有活性剂的吸入用干粉颗粒，颗粒经气雾化和吸入后，至少有标示量20％的剂量在深肺部沉积。
结合附图和实施例，下面的详细描述将更加清晰地说明本发明的上述及其它目的和特征。
附图简述
图1显示不同喷雾干燥粉末制剂的吸湿曲线，以吸湿率(％，重量)为纵轴，以相对湿度为横轴。(○:20％胰岛素，59％柠檬酸钠，18％甘露糖醇，2.6甘氨酸；□:100％右旋糖酐(10K)；◇:100％羟丙基甲基纤维素；×:100％羟丙基-β-环糊精，和±:100％低分子量羟乙基淀粉)；
图2显示3种不同喷雾干燥粉末制剂的吸湿曲线。(○:20％胰岛素，59％柠檬酸钠，18％甘露糖醇，2.6甘氨酸；□:20％胰岛素，2.6％甘氨酸，40％羟乙基淀粉，18％甘露糖醇，19％柠檬酸钠；和◇:100％羟乙基淀粉)。一个特定制剂中加入一种或多种湿度生长抑制剂可以减少吸湿。
图3显示不同的胰岛素干燥粉末制剂的TAM(热活性测定)结果，表明示例所举的两种湿度增长抑制剂显著降低这些粉末的水合性的效果。
图4显示3种喷雾干燥制剂的吸湿曲线，表明含湿度增长抑制剂的制剂降低吸水速率和吸水总量的效果。(○:20％胰岛素，59％柠檬酸钠，18％甘露糖醇，2.6甘氨酸；□:100％喷雾干燥羟丙基-β-环糊精，和◇:20％胰岛素，20％亮氨酸，50％β-环糊精磺丁醚，10％柠檬酸钠；和
图5显示5种不同喷雾干燥制剂的吸湿曲线比较。与不含HGI制剂相比，含HGI的制剂显著降低了吸水速率和吸水总量。(○:20％胰岛素，20％亮氨酸，50％羟乙基淀粉，10％柠檬酸钠；□::20％胰岛素，5％亮氨酸，50％羟乙基淀粉，25％柠檬酸钠；◇:100％羟乙基淀粉；×:20％胰岛素，59％柠檬酸钠，18％甘露糖醇，2.6甘氨酸；和±:20％亮氨酸，50％羟乙基淀粉，30％柠檬酸钠)。
发明详述
本发明提供了一种颗粒组合物和含有活性剂和湿度增长抑制剂的颗粒的肺部给药方法，其 中传递至肺泡时该颗粒的粒径分布低于3微米MMAD。本发明令人惊奇之处在于：与不含湿度增长抑制剂或所含湿度增长抑制剂只吸附于其表面的活性剂颗粒相比均提高了活性剂的生物可利用率。湿度增长抑制剂分布于颗粒中而非目前的仅包于表面，这样当通过呼吸道溶蚀或溶解了其表层时，湿度增长抑制剂的新内层就会暴露出来，又为颗粒提供一种新的有湿度增长阻滞能力的表层。Ⅰ．定义
下列术语在此的含义如下。
所述“活性剂”包括试剂、药物、化合物、某些体内外已证实具有有益药理作用的物质或混合物的组合物。这包括食品、食品添加剂、营养品、药物、疫苗、维生素和其它有益的试剂。在此该术语进一步包括可对病人产生局部或全身作用的生理或药理活性物质。
“干粉”是指含有细小分散的固体颗粒的粉末组合物，该颗粒具有流动性并且能(ⅰ)在吸入装置中易于分散(ⅱ)受试者吸入后到达肺部的一部分颗粒能穿透进入肺泡。该粉末被认为是“能被吸入的”或适于肺部给药。典型的干粉含水量少于约10％，优选少于5％，更优选少于约3％。
“湿度增长抑制剂，(HGI)”，是指当掺入本发明颗粒中时能降低吸水的速率和/或吸水量的任何物质。用作湿度增长抑制剂的材料应当是有效的，即与不含HGI的具有相同相对量的颗粒组分的颗粒相比，掺入了适宜浓度HGI的本发明颗粒在肺部具有至少5％的抑制湿度增长，优选至少10％，更优选至少15％。
颗粒的湿度增长一般用术语“湿度增长率”，即肺部中的颗粒的MMAD与吸入之前的干颗粒的MMAD的比率来描述。例如，湿度增长比率为1表示颗粒在吸入前和暴露于肺部的环境下粒径未变。通过在模拟肺部环境的室中即32-37℃和95-99.5％相对湿度下处理粉末，可以测定颗粒的湿度增长。更确切地说，一定量的颗粒在上述生长室中气雾化。然后将该气雾剂通入阶式碰撞取样器，即可测定颗粒的质量中间气动直径。
另外，也可通过计算一个特定粉末组合物在模拟肺环境下的MMAD来确定平衡增长率。通过计算粉末的等渗水溶液中固体物浓度(粉末与水的比率)即液滴在肺部达到平衡的浓度测定肺中气雾化粒子的MMAD，然后计算得到等渗液滴的MMAD。等渗液滴的MMAD除以在环境条件下测得的粉末的MMAD即得湿度增长率。
本发明包括掺入一种HGI的并且在上述模拟肺环境下其MMAD小于3微米的颗粒。
“模拟肺部环境”是指32-37℃和95-99.5％相对湿度。
“吸湿指数”或“SI”是在10％、20％、30％和40％相对湿度(25℃)下测定的本发明的干粉增重百分比的总和除以4所得的值。吸湿指数可用重量吸着分析仪如DVS-100(Moisture Measurememts Systems生产，伦敦，英国)，或VTI公司(Hialeah,FL)生产的湿度平衡仪测定。
“活性剂的颗粒”是指如上述定义的适于在肺部给药的颗粒形式的活性剂。这些颗粒形成干粉。可以理解不止一种活性剂可掺入至气雾化的活性剂制剂中，并且“制剂”不排除两种或多种此类活性剂。
具有“掺入”的湿度增长抑制剂的颗粒是整个颗粒都分布有HGI，而不是仅仅包裹在表面的那些颗粒。
“肺中生物可利用率”是指活性剂沉积于肺部后经吸收并在哺乳动物体循环中变成可利用的数量相对于从皮下注射部位吸收进入血液的数量之比(％吸收/％吸收)。用于测定肺中生物可利用率的代表性模型系统包括鼠、狗和非人类灵长类。相对的肺中生物可利用率可以基于直接气管给药或吸入给药。
“发出剂量(emitted dose)”或“ED”表示吸入器内干粉经加热或分散后的分布。ED可定义为发出量与标示量(即加热前装入合适的吸入装置的每单位剂量的粉量)的比值。ED是一种实验测定的参数，并且是使用模拟病人剂量的体外装置测定。为了测定ED的值，将标示剂量的干粉填充到一个合适的干粉吸入器中，然后启动、分散干粉。产生的气雾剂从装置中被真空抽出，被靠近于设备喷嘴的秤定(tared)滤器所捕获。到达滤器的粉末量就构成了发出剂量。例如，5mg含有干粉的制剂放入吸入器内，如果粉末的分散使得上述滤器中粉末的回收量为4mg，那么干粉组合物的发出剂量为：4mg(发出剂量)/5mg(标示量)×100=80％。对于不均匀的粉末来说，ED值表示吸入器中加热后的药物而不是干粉的分布，并且基于药物的重量而非粉末的总重。
“模拟肺环境下发出剂量的下降”是指环境条件下的ED值(100％)与32-37℃和95-99.5％相对湿度下的ED值的差值。
“可分散的”粉末是具有至少约30％，优选40-50％，更优选至少约50-60％的ED值的粉末。
“质量中间长径”或“MMD”表示平均粒径，因为本发明粉末一般呈多分散(即包括一定范围的粒径)。在此采用离心沉降法测得MMD值，尽管许多技术可以测量平均粒径(例如电子显微镜法，光散射法及激光衍射法)。
“质量中间气动直径”或“MMAD”表示分散颗粒的气动尺寸。气动直径用来描述气雾化粉末的凝结(setting)行为，是在空气中与颗粒具有相同凝结速度的每单位密度球体的直径。气动直径包括颗粒的形状、密度和物理大小。在此使用的MMAD，如无其它所指则表示通过阶式碰撞测得的气雾化粉末粒径分布的中间值。
“药物可接受的赋形剂或载体”指包含在本发明颗粒中并可运送到肺部，对受试体特别是其肺部没有明显毒理学作用的赋形剂。
“药理学有效量”或“生物活性剂的生理学有效量”是指当肺部给予一种颗粒状干粉组合物时，该组合物中所含活性剂的量足以使受试者的血流中生物活性剂的浓度达到所需的水平并有一种可预见的生理学效应。其精确量取决于多种因素，例如生物活性剂，组合物的专属活性，所用的给药设备，粉末的物理特性，目标用途，和病人的顾虑等，本领域技术人员根据在此提供的信息很容易确定。Ⅱ可吸入粉末的组成
本发明颗粒设计成可抵抗干粉制剂肺部给药时常发生的湿度增长，以确保所吸入的颗粒有更大的比例到达深肺部。颗粒的这种抵抗湿度增长的特性通过掺入一种湿度增长抑制剂而达到的，该湿度增长抑制剂能有效地降低颗粒的吸水速度和/或吸水量，特别是当暴露在肺环境中时。A．活性剂
在此描述的用以掺入到颗粒组合物中的活性剂包括抗生素、抗病毒药、anepileptics、镇痛剂、抗炎药和支气管扩张药。该活性剂可以是有机或无机化合物，包括但不限于作用于环境神经、肾上腺素受体、胆碱受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、概要部位、神经效感器结合点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、营养和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。合适的药剂可选自如多糖、甾体、安眠和镇静剂、精神能量剂、安定药、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗震颤麻痹剂、止痛药、抗炎药、肌肉紧张剂、抗菌剂、抗疟药、激素包括避孕药、拟交感神经药、多肽和可引起生理学效应的蛋白质、利尿剂、脂质调节剂、抑雄性激素剂、抗寄生物剂、肿瘤药、抗肿瘤药、低血糖药、营养剂和补充剂、增长补充剂、脂肪、抗肠炎药、电解质、疫苗和诊断剂。
适用于本发明的活性剂的例子包括但不限于降钙素、红细胞生成素(EPO)、因子Ⅷ、因子Ⅸ、ceredase、cerezyme、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人类生长激素(HGH)、生长激素释放因子(GHRH)、肝素、低分子肝素(LMWH)、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-2、促黄体激素释放因子(LHRH)、胰岛素、促生长素抑制素、促生长素抑制素类似物包括奥曲肽、后叶加压素类似物、促卵泡成熟激素(FSH)、类胰岛素生长因子、胰岛素调理素、白介素-1受体拮抗药、白介素-3、白介素-4、白介素-6、巨嗜细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经增长因子、甲状旁腺激素(PTH)、胸腺素α-1、Ⅱb/Ⅲa抑制素、α-1抗胰蛋白酶、VLA-4、呼吸道合胞体病毒抗体、晶体纤维跨膜调节剂(CFTR)基因、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、杀菌/渗透性增长蛋白质(BPI)、抗-CMV抗体、白介素-1受体、13-顺维生素A酸、羟乙基磺酸戊双脒、硫酸舒喘宁、硫酸异丙喘宁、倍氯米松二丙酸酯、乙酰去炎松、丙酮丁地去炎松、氟替卡松、溴化异丙托品、9-去氟肤轻松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺及其类似物、兴奋剂和上述兴奋剂的抗兴奋剂。活性剂可进一步包含核酸，如单纯核酸分子、病毒媒介物、与病毒有关的颗粒、质体DNA或RNA或其他适于细胞尤其是肺泡细胞转染或变异的核酸结构。活性剂可以有不同的形式，如水溶或水不溶，带电或不带电分子，分子络合物组分或药物可接受的盐。活性剂可以是天然或合成物，或者模拟天然生成或通过加减一种或多种氨基酸合成的蛋白质。另外，活性剂还可包括用作疫苗的活体减弱或灭活病毒。
气雾颗粒中活性剂的量是达到预期疗效所需的每单位剂量活性剂的治疗有效量。实际上，这个量根据具体药物及其生物活性、所治疗病的严重性、病人种群、需要剂量、和预期的治疗效果的不同会有很大差别。颗粒一般包含约1-99％重量的活性剂，优选约2％-95％，更优选约5％-85％。但是，颗粒必须可以运送0.001-100mg/天剂量的活性剂，优选0.01-50mg/天。B．湿度增长抑制剂
颗粒一个重要特征是含有湿度增长抑制剂。湿度增长抑制剂(HGI)可有效地降低颗粒在肺泡上的吸湿速率和/或量，确保运送至肺部的颗粒保持低于3微米的MMAD。
通过测定其喷雾干燥后的吸湿曲线，初步筛选出适宜的HGI材料；本发明优选低吸湿材料，如表1所列的材料。这些HGI材料再制备成含合适量(大于组合物重量的5％-10％)HGI的颗粒来进一步测试其适用性。某些情况下，HGI除了可形成体相粉末的一部分外，还可在颗粒表面形成一层包裹。然后测定含HGI的活性剂颗粒和不含HGI但含等量其他组分的对比颗粒的湿度等温线，以确定HGI的存在是否有效地降低粉末的吸湿速率和量。典型地，考察了高浓度和低浓度的HGI以确定其在本发明粉末中的使用量。
可用于湿度增长抑制剂的材料包括但不限于下列物质：双链磷脂，环糊精及其衍生物，羟乙基淀粉(HES)，右旋糖苷，聚糖酐，麦芽糖糊精，淀粉，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，纤维素乙基羟乙基醚，及其它纤维素衍生物，如J.F.,B.Sc.Kennedy,G.O.,B.Sc.Phillips,P.A.Williams(主编)在“Celluosics:Chemical,Biochemical and MaterialAspects”(Ellis Horwood Series in Polymer Science and Technology)，和D.Klemm(主编)，Bertram Philipp,T.Heinze(1998)在“ComprehensiveCelluose Chemistry”所描述的那些纤维素。在某些例子里，活性剂也可以具有如湿度增长抑制剂的功能。可作为HGI起作用的活性剂包括胰岛素，降钙素，和PTH。
本发明使用的双链磷脂包括磷脂酰胆碱如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DMPC)，1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC),1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸酰胆碱(DSPC),1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC),1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(POPC)，等。适于用作湿度增长抑制剂的还有磷脂酰乙醇胺如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE),1,2-dialmitoyl-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE),1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE),1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)，和类似的衍生化磷脂酰甘油和磷脂酸。
环糊精被发现是适于用作湿度增长抑制剂的另一种化合物。环糊精是形状类似截断锥体的由超过六个D-葡萄糖基组成的环低聚糖，其中心有一个疏水孔穴。本发明使用的环糊精根据葡萄糖残基的数目包括α-环糊精(六个葡萄糖基)，β-环糊精(七个葡萄糖基)，γ-环糊精(八个葡萄糖基)，及其衍生物如2-羟丙基-β-环糊精(2-HPβC)和β-环糊精磺丁基醚。湿度吸附图(图1)表明2-HPβC是一种特别优选的赋形剂。2-HPβC在预定的相对湿度80％的环境中约8小时后，其质量因吸湿仅变化约16％。环糊精吸湿曲线与此相似。含有磺丁基醚-β-环糊精(2-SBEbC)的示范配方的优良吸湿特性如图4中所示。这样，那些具有(ⅰ)抗水分摄取，和(ⅱ)慢速吸湿速度特性的材料将被选用掺入本发明的粉末中。
适宜的湿度增长抑制剂还有右旋糖苷，它是包含葡萄糖单体的多糖。本发明所用的右旋糖苷分子量大约为10000-100000。优选右旋糖苷10，右旋糖苷40，右旋糖苷70，和右旋糖苷75。右旋糖苷衍生物如葡聚糖酐(右旋糖苷2,3-二羟丙基2-羟-1,3-丙二醇醚)、麦芽糖糊精和右旋糖苷硫酸钠也可使用。通过湿份吸收平衡实验可以说明右旋糖苷的抗湿份摄取特性，如实施例3中和图1显示：在70％相对湿度下，喷雾干燥的右旋糖苷吸收19％的水分，在80％相对湿度下则吸收24％。
衍生化的纤维素如分子量为10000-400000的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、纤维素乙基羟乙基醚和羟丙基纤维素，也可用作湿度增长抑制剂。
衍生化的淀粉也可作为湿度增长抑制剂。优选的湿度增长抑制剂是分子量为约70000-400000的羟乙基淀粉(HES)(参见如图2)。有关HES的综述参见Intensive Care Med(1999)25:258-268。
另一可用作湿度增长抑制剂的是麦芽糖糊精，为一种水解淀粉，及其市售的衍生物。优选平均分子量3600左右的麦芽糖糊精40。
本发明的颗粒和方法中所使用的HGI除了能最有效地减少湿度增长以外，而且(1)在使用浓度内无毒性和(2)具有良好的粉末特性，例如是无粘性或蜡性稠度的固态。所采用物质的毒性可通过标准方法如MTT分析测定，参见Int.J.Pharm.65(1990)，第249-259页的描述。
湿度增长抑制剂以足以降低或阻止颗粒的湿度增长的量存在于颗粒中，这样当气雾化运送到肺泡时颗粒仍保持低于3微米的大小。活性剂与所用HGI的最佳比例可用体外模型通过测定各种比例而确定。例如，一种活性剂与一种HGI如羟乙基淀粉按照下列典型比例结合：10/90,25/75,50/50,75/25，和90/10(W/W)，用来测定哪一个比例能明显地降低粉末的吸湿量或速率。得到这些数据即可确定所用HGI的最佳浓度。由于不同的HGI与不同的活性剂和任选的另外的赋形剂结合，其最佳浓度也不同，因此每种HGI必须分别考察。
一般地，颗粒包含至少约5-20％重量的湿度增长抑制剂，优选至少约20-40％，更优选至少约40-60％甚至更多。当活性剂是蛋白质或多肽时，湿度增长抑制剂的用量要减小，因为蛋白质和多肽本身也能抑制湿度增长。活性剂不是蛋白质或多肽时，颗粒优选含至少约40％的HGI,HGI在颗粒中的量为约40-99％。颗粒中HGI的存在，使得气雾颗粒在下呼吸道特别是肺泡表面的沉积最大化，而不是在口腔、咽部和上呼吸道中沉积，这样就增加了传递至肺部的活性剂的生物可利用率。C．其它赋形剂
除湿度增长抑制剂外，本发明的活性剂粉末可以选择性地与适于呼吸道和肺部给药的药物可接受的载体或赋形剂结合。当需要降低输送至患者的粉末中活性剂的浓度时，载体可以用作填充剂。然而，载体同时也可用于进一步改善粉末分散装置中粉末的分散性，使得活性剂的传递更有效和重现性好，并且可改善活性剂的可操作性(例如流动性和稠度)以促进颗粒的制造和填充。特别是，赋形剂通常可增加颗粒的物理和化学稳定性，使水份残留量最小化并阻止水份摄取，增加粒径、聚集程度、表面特性(即皱褶)、易于吸入，并且将颗粒靶向深肺部。
如果需要，组合物中通常含有约1％-50％的这些赋形剂，包括但不限于蛋白质、肽、氨基酸和碳水化合物(例如糖，包括单糖，2-,3-,4-，和低聚糖；衍生化糖如糖醇、醛糖酸、酯化糖等；和多糖或糖聚合物)，可以单独存在或结合使用。典型的蛋白质赋形剂包括血清白蛋白如人的血清白蛋白(HSA)，重组的人白蛋白(rHA)，明胶，酪蛋白等。代表性的具有缓冲能力的氨基酸/多肽组分包括丙氨酸，甘氨酸，精氨酸，甜菜碱，组氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，半胱氨酸，赖氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，天冬甜素，二和三肽如三亮氨酸等。适于本发明的碳水化合物赋形剂包括，单糖如果糖，麦芽糖，半乳糖，葡萄糖，D-甘露糖，山梨糖；二糖如乳糖，蔗糖，海藻糖，纤维二糖等；多糖如棉子糖，松三糖等；糖醇如甘露醇，木糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，木糖山梨醇(糖醇)，肌醇等。
组合物也可包括一种缓冲剂或pH调节剂。有代表性的缓冲剂包括有机酸盐如柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、或邻苯二甲酸盐；Tris、氨丁三醇盐酸盐或磷酸盐缓冲剂。另外，本发明组合物也可包括其它赋形剂/添加剂，例如Ficolls(一种聚合糖)、调味剂、抗微生物剂、甜味剂、抗氧剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨醇酯类的吐温20和吐温80)、和螯合剂(如EDTA)。其他可用在基质组合物中的药用赋形剂和/或添加剂参见在“Remington:The Science & Pracetice of Pharmacy”第19版，Williams & Williams(1995)和“Physician’s Desk Reference”第52版，Medical Economics,Montvale,NJ(1998)中所描述的，在此引入作为参考。优选用于本发明制剂的赋形剂包括甘露醇、棉子糖，和柠檬酸钠、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蔗糖、棉子糖、三亮氨酸，和甘露醇。Ⅲ．制备干粉制剂
优选在适于形成无定形的环境下采用喷雾干燥制备干粉活性剂制剂。所采用的喷雾干燥方法，例如在“喷雾干燥手册”第5版，K.Masters,John Wiley & Sons NY,NY(1991)和Platz,R.在WO97/41833(1997)中所描述的，在此引入作为参考。
制备含有活性剂、湿度增长抑制剂和选择性的其它赋形剂的溶液、乳剂或悬浮液。每体积待喷雾干燥的溶液或悬浮液典型地含有约0.1-10％重量的固体。溶液的pH一般保持在3-9，这取决于pH对活性剂的稳定性的冲击能力。优选接近中性的pH值，因为此pH值有助于粉末在肺中溶解后保持一定的生理相容性。预喷雾干燥制剂中可任选含有其它与水混溶的溶剂如醇或丙酮。有代表性的醇类是低级醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等。所得溶液通常含有0.01-2％(W/V)的活性剂，通常为0.1-1％(W/V)。
然后喷雾干燥溶液得到稳定的干粉，可使用常规喷雾干燥器如Niro A/S(丹麦)、Buchi(瑞士)等，这些喷雾干燥器可以商购获得。制剂组分不同，其喷雾干燥的最佳条件也不同，这可以通过试验来确定。尽管惰性气体如氮气或氩气也适用于喷雾干燥，但一般采用空气。而且，用于干燥喷雾材料的气体的进、出口温度不能使待喷雾干燥材料中的活性剂失活/分解。尽管一般入口温度为约50-约200℃、出口温度为约30-约150℃，但是适宜的温度仍需试验来确定。
另外，干粉也可用冻干法、真空干燥、喷雾冷冻干燥、超临界处理或其他蒸发干燥法制备。某些情况下，可以通过制备含细颗粒聚集物的组合物而使干粉制剂具备一些改良的易于加工/处理特性，如降低静电、较好的流动性和低结饼性等。也就是说，在肺部给药时，上述基质干粉颗粒的聚集物或附聚物很容易破裂成细粉状组分，如JohnsonK．等在USP5654007(1997)中所描述的，在此引入作为参考。另外，通过附聚粉末组分也可制得粉末，筛分该材料得到附聚体，再球化处理可获得更圆的附聚体，经分级获得粒度均一的产品，如Ahlneck C.等在WO95/09616(1995)中所描述的，在此引入作为参考。通过混合、研磨、筛分或气流磨处理干粉制剂的组分也可获得干粉。所得粉末基本上为无定形形式。
干粉优选在干燥(即低湿度)环境中生产、处理和贮存。Ⅳ．粉末特性
在被运送到肺泡过程中，本发明的粉末颗粒可保持颗粒的气动粒径低于3μ。如实施例1所示，初始MMAD为3.5微米的不含湿度生长抑制剂的粉末行为类似于MMAD为5-6微米的粉末。计算结果进一步表明，在肺部达到平衡时粉末的MMAD可增大为9微米。从这一数据可以发现，将湿度生长抑制剂掺入在此描述的粉末制剂中可显著有效地降低干粉颗粒的湿度增长率和/或量，从而不仅提高了粉末颗粒中活性剂的生物可利用率，而且提高了该制剂的分散性。
多数情况下，本发明的粉末颗粒在肺部给药前其MMAD低于3μ。典型地，颗粒在肺部给药中会有一定的增长，但增长程度要小于不含湿度生长抑制剂的粉末，一般表现为湿度增长率低于2.5，优选低于2.0，更优选低于1.5-2.0，最优选低于1.5。通过比较用在模拟肺下测得的MMAD除以在外界环境测得的粉末MMAD，可以实验确定湿度增长率(MMAD肺/MMAD外界)。另外，模拟肺下的MMAD也可用下法计算出。首先，用颗粒所有组分的分子量计算出每种组分的等渗(当量)并相加以确定颗粒的等渗(当量)。从这个值可求得溶液达到等渗时的体积；这个体积换算为一个球体的体积，这样就可计算出球体的直径，即颗粒在肺中MMAD的计算值。该计算值可用来确定上述湿度增长率。
通过吸湿试验可以确定颗粒的吸湿特性。粒末的吸湿数据可通过许多技术获得，例如吸湿平衡或热活性监测(TAM)。测定常温下作为相对湿度升高或降低函数的失重或增重来确定吸湿平衡。混合湿和干气流形成一个具有确定相对湿度的环境，将一种载气引入其中，然后将该气体暴露于样品，样品放置在经微平衡无水份的样品杯中。根据样品的不同形态，样品会吸附、吸附或解吸水份。通过重量增加或下降的微平衡可测得这种吸附。用计算机程序在整个试验过程中和在试验者确定的平衡点采集数据(一般包括时间、温度、相对湿度和重量)。
本发明粉末也可以用吸湿指数(SI)来定性，SI即为在10％、20％、30％和40％相对湿度下测得的粉末增重百分比之和除以4所得的值。用重量吸附分析仪如DVS-100(Surface Measurememts Systems生产，伦敦，英国)，或VTI公司(Hialeah,FL)生产的MB 300G测定吸湿平衡来求得SI。典型地，本发明粉末的SI低于约7.5，优选低于7.0，更优选低于6.5，最优选低于6.0。具有此SI值的粉末见实施例2。
本发明优选吸水慢的粉末，即速度低于作为相对湿度函数的含水量的0.75％，优选低于0.50％，更优选低于0.35％，最优选低于0.25％(参见图1)。按另一种计算方法，颗粒在80％相对湿度的湿条件下吸湿低于60％水分重量，优选低于30％，更优选低于25％，最优选低于10-20％。图1和图2表明，与不含湿度生长抑制剂的粉末相比，含有湿度生长抑制剂的粉末均表现出下降的吸水率(斜率小于对照制剂)和下降的总吸湿量。
如图1所示，在80％相对湿度的环境下，含有20％胰岛素、59％柠檬酸钠、18％甘露糖醇和2.6％甘氨酸的喷雾干燥干粉对照品吸湿60％重量，而在同样环境下，喷雾干燥的环糊精、羟丙基甲基纤维素、羟丙基-β-环糊精和羟乙基淀粉的吸含水量别为24％、16％、16％和24％，这表明这些材料具有优良的湿度增长抑制特性。同样地，如图2所示，在80％相对湿度的环境下，对照品吸湿60％重量，而在同样环境下，含有20％胰岛素、40％羟乙基淀粉、2.6％甘氨酸和18％甘露糖醇、19％柠檬酸钠，和100％羟乙基淀粉的喷雾干燥干粉的吸含水量别为50％和24％。另外在两个图中，与对照品相比，由于湿度生长抑制剂的存在吸水率实质上降低了。
本发明的粉末在暴露于肺中的热和湿润环境中仍然能保持良好的分散性。在32℃和95％相对湿度下(与外界环境下的ED相比)，本发明粉末发出剂量(ED)的下降通常不超过30％(ED环境与ED湿润的差值等于或低于30)，优选不超过约20-25％，更优选不超过15％，最优选不超过约10％。
如图2所示，当在环境室中评价粉末制剂的ED时，ED仅降低约10-15％(60％麦芽糖糊精制剂)。在肺中仍有较好ED的粉末制剂含60％羟乙基淀粉。从表1数据可发现，羟乙基淀粉的用量从40％增至60％(样品2/3对4/5)可有效地降低环境室ED的下降。一般说来在保持制剂ED为约55％时，在肺环境中该制剂的ED的下降约为20％。
在外界环境中，含湿度生长抑制剂的粉末的发出剂量(ED)大于30％并且通常大于40％。更优选地，本发明粉末的ED大于50％并且通常大于60％。本发明粉末典型地含有大比例的小气雾粒，这使得以气雾剂形式给药时非常有效，因为可(ⅰ)到达肺泡区，(ⅱ)扩散到小间隙，和(ⅲ)经内皮到达血循环。
在外界环境中，本发明干粉的含水量低于重量的约10％，通常低于5％，优选低于3％重量。如此低的含水量的固体比高含水量的固体更稳定。Ⅴ．粉末肺部给药
本发明含湿度生长抑制剂的干粉优选使用任何适宜的干粉吸入器(DPI)，即借助病人的吸入呼吸将干粉药物运送至肺部的吸入装置。优选如在Patton,J.S.等的USP5458135(1995)；Smith,A.等的USP5740794(1998)；和Smith,A.等的USP5785049(1998)中描述的吸入治疗系统生产的干粉吸入器。
当用这类装置给药时，干粉装在一个带易刺穿的盖或其它进入表面的容器中，优选为发泡包装或筒，该容器装有一个或多个剂量单位。常规的向大量腔室中填充计量干粉药物的方法见Parks,D.J.等在WO97/41031(1997)所描述的。
适宜运送本发明干粉的干粉吸入器如Cocozza,S.等在USP3906-950(1974)、Cocozza,S.等在USP4013075(1977)所描述的类型，其中硬明胶胶囊中的预先计量干粉被给药于患者。
其他用于肺部干粉给药的干粉分散器包括，例如Newell,R.E.等EP129985(1988)；Hodson,P.D.等的EP472598(1996)；Cocozza等EP467172(1994)和Lloyd,L.J.等的USP5522385(1996)。适于输送本发明基质干粉的吸入器，例如Astra-Draco的“TURBUHALER”。这种吸入器的详细描述见Virtance,R.的USP4668218(1987)；Wetterlin,K.的USP4805811(1989)。也适用的装置是利用一种活塞提供空气用于或者带走粉末状药物，由将空气通过筛而从载体筛提起药物或者在混合腔中将空气与粉末药物混合，然后通过装置的喷嘴将粉末输送给病人，例如Mulhauser,P.等的USP5388572(1997)。
含湿度生长抑制剂的干粉也可以使用压力计量吸入器(MDI)输送，该吸入器中含有在药物惰性液体推进剂如氯氟烃或碳氟烷中的药物溶液或悬浮液，如Laube等在USP5320-094(1994)和Rubsamen,R.M等在USP5672581(1994)所描述的。
含湿度生长抑制剂的干粉在使用前一般贮存在环境条件中，优选温度为或低于约25℃和约30-60％相对湿度。更优选如在第二层包装中加入干燥剂使得相对湿度低于30％。本发明可吸入干粉不仅具有良好的气雾剂性能，而且也有良好的稳定性。
由于粉末颗粒中有HGI存在，使得更大比例的吸入颗粒到达深肺部而不会因湿度增长过早沉积在上部气管，当在此描述的干粉制剂经雾化直接进入肺时，其中的活性剂在肺中的生物可利用率得到提高。该种含湿度生长抑制剂的制剂可确保每单位剂量的更少给药量，甚至可以消除每天多次吸入的需要。另外，湿度生长抑制剂的存在减少或阻止吸湿从而提高了粉末制剂的稳定性，也提高了其贮存寿命和运输稳定性。
上述各种出版物、专利或专利申请在本说明书中引入作为参考，所引用程度仍保持他们原有特殊性和独立性。
下述实施例用以说明但不以任何方式限制本发明。
实施例材料和方法
Salmon降钙素(sCalcitonin)购自Bachem(Torrance,CA)。
人血清蛋白(HSA)购自Miles公司(Kankakee,IL)。柠檬酸钠二水合物来自J.T.Baker(Phillipsburg,NJ)。L,α-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)来自Avanti Polar Lipids,Alabama。
实施例1
制备含有下列活性剂的颗粒以研究吸湿及湿度增长特性。A．粉末的生产
按下法制备Salmon降钙素粉末。块状sCalcitonin溶于含甘露醇和HSA的柠檬酸钠缓冲液中，所得水溶液的最终固体浓度为7.5mg/ml和pH为6.7±0.3。溶液通过0.2μm过滤器过滤，然后用Buchi 190小型喷雾干燥器(Buchi Labortechnik AG,Meierseggstrasse，瑞士)喷雾干燥。喷雾干燥器入口温度为110-120℃，喷液速度为5ml/min，出口温度为70-80℃，得到白色无定形细粉。
同样制备含有以下湿度增长抑制剂(湿度生长抑制剂)的粉末：DPPC，环糊精，羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麦芽糖糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和纤维素乙基羟乙醚。
不含湿度增长抑制剂的粉末组合物包括：5％sCalcitonin/6.25％HSA/73.75％甘露醇/15％柠檬酸盐(重量)。掺有湿度增长抑制剂的粉末具有同样相对量的sCalcitonin/HAS/甘露醇/柠檬酸盐，但也可含有10-90％重量的湿度生长抑制剂。
进行湿度增长分析前，所得粉末于密闭的容器中贮存在干燥环境中(相对湿度＜10％)。B．粉末分析
将粉末分散到Sedisperse A-11(Micrometris,Norcross,GA)中，用Horiba CAPA-700粒径分析仪液体离心沉降法测量sCalcitonin粉末的粒径分布。
用Karl Fischer的Mitsubishi CA-06湿度仪测量sCalcitonin粉末的含水量含量。
用阶式撞击取样器(Graseby Andersen,Smyrna,GA)测量气雾剂颗粒的粒度分布，流速为28升/分钟，忽略粉末在入口歧管处和0级喷射板上的损失。
用吸入治疗系统的气雾器测量发出剂量(ED)，方法同WO96/09085。发出剂量定义为：启动装置后，通过抽真空(30升/分钟)2.5秒排出气雾器的喷嘴和捕获到玻璃纤维滤器(Gelman,47mm直径)的包含在发泡包装中的标示剂量的百分比。滤器上收集的粉末量除以发泡包装中粉末量得到ED值。
5％sCalcitonin粉末的ED为52.6-53.9％。
5％sCalcitonin粉末的MMAD为3.5-3.6微米。
按含DPPC的sCalcitonin粉末的分析同法进行。C．粉末增长
下述研究旨在考察sCalcitonin干粉气雾剂肺部给药的生物可利用率。
不含湿度生长抑制剂的sCalcitonin颗粒给予16个健康志愿者。每个受试者给予一个干粉气雾剂剂量。气雾剂剂量含有约25mg粉末、750 IU(125μg)用MBq99mTc高锝酸盐放射标记的sCalcitonin。如上所述，颗粒用吸入治疗系统的气雾器雾化。
用改良的标准γ照相技术测定运送到肺部及肺末端(深肺部)的sCalcitonin量。给药6小时后用血清样品的放射免疫分析测定到达全身循环的sCalcitonin量(“用于血清和血浆中sCalcitonin定量放射免疫分析的定量确定的超敏感放射免疫分析盒”，Diagnostic SystemsLaboratories公司)。
通过比较用末端(肺泡)剂量估计剂量校正的AUC(曲线下面积)确定生物可利用率。用简单梯形积分法计算AUCs。与皮下注射相比得到相对生物可利用率。采用Wilcoxon成对有正负号的排列检验表，对γ照相沉积数据和相对生物可利用率数据进行统计分析。Wilcoxon检验是一种适用于小样品的非参数检验。P值≤0.05表示显著。
放射标记处理前后不含湿度生长抑制剂的粉末的粒径分布基本不变。在研究吸入后颗粒区域沉积模型中，有21.6％的粒末吸入量到达末端肺(45.6％到达包括末端在内的整个肺)，而在口腔和咽部损失54.4％。
相对于皮下注射，运送到末端肺的sCalcitonin粉末剂量的生物可利用率为28.0％。虽然气雾剂粒度分布为3.5MMAD，但是这种粉末却表现有5-6微米MMAD粉末的行为。这可以说明由于制剂的吸湿性导致颗粒在通过气管时湿度增长。
计算出来的制剂的平衡增长率2.53支持这一机理。这个增长率表明：颗粒在导气管中增大，到达平衡时气雾剂颗粒的MMAD由开始的3.5微米增至9微米(即颗粒比其初始的气动直径增加2.53倍)。通过计算粉末等渗水溶液中固体的浓度(粉末与水的比例)，该浓度为液滴在肺中达到平衡时的浓度，此时可以计算等渗液滴的MMAD值而得到平衡增长率。增长率为：MMAD等渗液滴/MMAD环境粉末颗粒。
因此，掺入一种或多种湿度生长抑制剂而制备的sCalcitonin粉末颗粒运送到肺泡时其MMAD可维持在3.0，其中湿度生长抑制剂的浓度为约10-90％重量，具体为10、20、30、40、50、60、70、80、和90％。当所得粉末暴露于肺的环境中时如果有湿度增长，则按上述方法测定。本发明粉末具有抑制或减少湿度增长的特性，更具体地说，当运送到末端肺时其粒度分布保持在3.0微米MMAD以下，这样就增加了在末端肺的沉积并提高了活性剂肺部给药的肺部生物可利用率。
实施例2环境室中的粉末测量
按实施例1的方法制备含有一种或多种湿度生长抑制剂的喷雾干燥粉末。粉末组分的相对重量百分比见表1。
为了评价气雾粉末的吸湿行为，将干燥的吸入粉末装入模拟人肺生理环境(32℃和95％相对湿度)的环境室(Enviro-Chamber)中。用校准的湿度和温度探针(Digi-sense)监测该室。用校准的湿度和温度探针预采集的数据显示由Enviro-Chamber产生的32℃和95％相对湿度恒定较长时间。
于标准(24℃和40％)和含湿(32℃和＞95％相对湿度)条件下测定发出剂量和粒径。关闭系统，于标准条件下在环境室中进行采样。以标准环境下的数据为对照基数。膜滤器(47mm)用于收集ED，Andersen阶式撞击取样器用于测定粒度分布。
                     表1
 样品号   批号       制剂  外界环境ED,n=28  环境室ED  吸湿指数
   123456  R98403R98403R98414R98414R99041R99041 60％麦芽糖糊精20％胰岛素2.6％甘氨酸4.3％甘露糖醇13.09％柠檬酸盐0.013柠檬酸pH7.3同样40％HES-hmw20％胰岛素2.6％甘氨酸10％甘露糖醇27.4％柠檬酸pH7.3同样60％HES-hmw20％胰岛素2.6％甘氨酸4.3％甘露糖醇13.09％柠檬酸盐0.013％柠檬酸pH7.3同样  76.9478.5172.6377.2375.8374.23  67.1265.3147.5249.3954.5555.48  5.35.36.46.4-
*HES-hmw=羟乙基淀粉
表1结果所示，含有一种湿度生长抑制剂的粉末在外界环境条件下高度分散，并且在模拟肺的环境中可保持良好的分散能力。该结果也说明通过调节湿度生长抑制剂的量可以使制剂达到最佳，例如样品3/4与5/6相比，羟乙基淀粉的浓度从40％增至60％可有效地降低高湿度环境中ED的下降(ED环境-ED肺)。这表明含湿度生长抑制剂的粉末可阻滞吸湿，这使得粉末在非常湿润的环境下都保持流动性。
批号为R98403的粉末(样1和2)MMAD于适宜温度和湿度中(70°F和40％相对湿度)测定MMAD。结果见下表。
                     表2
装填重量(剂型) MMAD，微米 ％＜5微米 ％＜3.3微米
    5     2.9     84     59
    5     2.9     84     59
    2     2.3     96     77
    2     2.4     94     74
上述结果清楚表明，该示例所举的粉末在升高温度和湿度的环境中仍然保持了低MMAD。
实施例3
按实施例1的方法制备喷雾干燥粉末。用重量吸温分析仪(DVS-1,VTI公司生产，Hialeah,FL)测定含湿度生长抑制剂的喷雾干燥粉末的吸湿曲线。该喷雾干燥粉末含下列组分(重量百分比)。
A．20％胰岛素，59％柠檬酸钠，18％甘露糖醇，2.6％甘氨酸
B．100％右旋糖苷
C．100％羟丙基甲基纤维素
D．100％羟丙基-β-环糊精
E．100％羟乙基淀粉(低分子量，MW=200,000)
F．20％胰岛素，40％羟乙基淀粉，2.6％甘氨酸，18％甘露糖醇，19％柠檬酸钠
G．20％胰岛素，20％亮氨酸，50％-β-环糊精磺酰丁醚，10％柠檬酸钠
H．20％胰岛素，20％亮氨酸，50％羟乙基淀粉，10％柠檬酸钠
I．20％胰岛素，5％亮氨酸，50％羟乙基淀粉，25％柠檬酸钠
J．20％亮氨酸，50％羟乙基淀粉，30％柠檬酸钠
图1所示为粉末A、B、C、D和E的吸湿曲线。
图2所示为粉末A、F和E的吸湿曲线。
图4所示为粉末A、D和G的吸湿曲线。
图5所示为粉末H、I、E、A和J的吸湿曲线。
如上述图所示，如果掺入特定制剂中的湿度生长抑制剂能明显地降低吸湿特性，就能降低颗粒由气管进入深肺部时的湿度增长。
实施例4
用热活性监测仪(2277型，Thermetric，瑞典)测定TAM(热活性监测)比较不同胰岛素喷雾干燥粉末制剂的水合特性。按以下条件运行：等变率模型用相对湿度perflusion单位；25℃通1.48SCCM氮气流下等变率地以3％相对湿度/小时的速度增加温度从0至90％相对湿度。该喷雾干燥粉末制剂如下：
A．20％胰岛素，59％柠檬酸钠，18％甘露糖醇，2.6％甘氨酸
B．60％胰岛素，2.6％甘氨酸，10％甘露糖醇，27.4％柠檬酸钠，2.6％甘氨酸
C．40％HES-hmw,20％胰岛素，2.6％甘氨酸，10％甘露糖醇，27.4％柠檬酸盐
D．60％麦芽糖糊精，20％胰岛素，2.6％甘氨酸，4.3％甘露糖醇，13.9％柠檬酸盐，0.13％柠檬酸
图3为每种制剂的TAM值结果。如图3所示，与不含湿度生长抑制剂的20％胰岛素制剂相比，20％胰岛素制剂中掺入湿度生长抑制剂能明显地降低吸湿量和率，这表明这些示例所举湿度生长抑制剂能有效地降低颗粒的湿度增长量。

Claims (23)

1．用于运送活性剂到病人肺泡的颗粒，该颗粒包括活性剂和一种湿度增长抑制剂，其中湿度增长抑制剂掺入到颗粒中，并且在模拟肺环境下颗粒的发出剂量的下降不超过大约25％。
2．如权利要求1的颗粒，其中湿度增长抑制剂选自由双链磷脂、环糊精、羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麦芽糖糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和纤维素乙基羟乙基醚所组成的组中。
3．如权利要求1或2的颗粒，其中湿度增长抑制剂选自由β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素、羟乙基淀粉、和麦芽糖糊精所组成的组中。
4．如权利要求1-3之一的颗粒，其中湿度增长抑制剂以其用量足以使该粉末的作为相对湿度函数的吸湿率不大于大约0.50％的粉末形式存在。
5．如权利要求1-4之一的颗粒，其中湿度增长抑制剂以其用量足以使粉末在80％相对湿度下的吸水总量不大于30％重量的粉末形式存在。
6．如权利要求1-5之一的颗粒，其在环境条件下的发出剂量为至少60％。
7．如权利要求1-6之一的颗粒，含有大约20-99％重量的湿度增长抑制剂。
8．如权利要求1-7之一的颗粒，当运送到肺部时以大于标示量的20％的量沉积于肺的深部。
9．如权利要求1-8之一的颗粒，当运送到肺部时，与不含所说湿度增长抑制剂的相同颗粒中所含活性剂观察到的生物可利用率相比，所说湿度增长抑制剂足以使所述活性剂的生物可利用率提高至少5％。
10．用于运送活性剂到病人肺泡的颗粒，该颗粒包括活性剂和一种湿度增长抑制剂，其中湿度增长抑制剂掺入到颗粒中，其中颗粒的吸湿指数低于大约6.5。
11．如权利要求10的颗粒，其中湿度增长抑制剂选自由双链磷脂、环糊精、羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麦芽糖糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和纤维素乙基羟乙基醚所组成的组中。
12．如权利要求10或11的颗粒，其中湿度增长抑制剂选自由β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素、羟乙基淀粉、和麦芽糖糊精所组成的组中。
13．如权利要求10-12之一的颗粒，其在环境条件下的发出剂量为至少60％。
14．如权利要求10-13之一的颗粒，含有大约20-99％重量的湿度增长抑制剂。
15．用于运送活性剂到病人肺泡的颗粒，该颗粒包括活性剂和一种掺入到颗粒中的湿度增长抑制剂，其中当运送到肺泡时颗粒保持低于3微米MMAD的气雾剂颗粒大小分布。
16．一种制备用于运送活性剂到病人肺泡的颗粒的方法，该方法包括：
制备一种湿度增长抑制剂、活性剂和溶剂的混合物；和
喷雾干燥该混合物以获得湿度增长抑制剂和活性剂的均匀颗粒；
其中在模拟肺环境下颗粒的发出剂量的下降不超过大约25％。
17．如权利要求16的方法，其中湿度增长抑制剂选自由双链磷脂、环糊精、羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麦芽糖糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和纤维素乙基羟乙基醚所组成的组中。
18．如权利要求17的方法，其中湿度增长抑制剂选自由β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素、羟乙基淀粉、和麦芽糖糊精所组成的组中。
19．如权利要求16-18之一的方法，其中的溶剂为水。
20．如权利要求16-19之一的方法，其中均匀颗粒含有大约20-99％重量的湿度增长抑制剂。
21．一种用于运送活性剂到病人肺泡的方法，所述方法包括通过吸入服用权利要求1-15之一的气雾化活性颗粒。
22．如权利要求21的方法，其中活性剂通过一种干粉吸入器给药。
23．一种用于增加沉积在深肺部的吸入的活性剂的量的方法，该方法包括：将一种湿度增长抑制剂掺入含活性剂的干粉颗粒中，该颗粒经气雾化和吸入后，至少有标示量20％的颗粒沉积在深肺部。
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