UA76085C2 - Aerosol particles resistant to hygroscopic growth - Google Patents
Aerosol particles resistant to hygroscopic growth Download PDFInfo
- Publication number
- UA76085C2 UA76085C2 UA2001031707A UA2001031707A UA76085C2 UA 76085 C2 UA76085 C2 UA 76085C2 UA 2001031707 A UA2001031707 A UA 2001031707A UA 2001031707 A UA2001031707 A UA 2001031707A UA 76085 C2 UA76085 C2 UA 76085C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- particles
- active substance
- hygroscopic growth
- growth inhibitor
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 157
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 174
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 88
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 61
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 claims description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 31
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 30
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 30
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 30
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 24
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 22
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 22
- -1 sulfobutyl ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 12
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 229920001605 Dextranomer Polymers 0.000 claims description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002864 dextranomer Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 6
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 6
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 claims description 5
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 2
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 claims 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 21
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 20
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 13
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 13
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- ZVCVMOFMPFNDBB-UHFFFAOYSA-N 1-sulfonyl-4-(4-sulfonylbutoxy)butane Chemical compound O=S(=O)=CCCCOCCCC=S(=O)=O ZVCVMOFMPFNDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBOWUKRDBGMOJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-(2-methylphenyl)quinolin-3-yl]-n-cyclohexylpropanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(N=C(N)C(CCC(=O)NC2CCCCC2)=C2)C2=C1 JBOWUKRDBGMOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPOTURDKDMIGQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-phenylsulfanylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C(=O)O)=C1SC1=CC=CC=C1 VUPOTURDKDMIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- BIHBFAKMTBCPIB-UHFFFAOYSA-N Cl[C]F.[C] Chemical compound Cl[C]F.[C] BIHBFAKMTBCPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 101100082618 Escherichia coli (strain K12) pdeN gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108091092920 SmY RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001237710 Smyrna Species 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 229940119742 dextran 75 Drugs 0.000 description 1
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000001427 incoherent neutron scattering Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід стосується поліпшеного постачання медичного препарату з активної речовини у формі сухого 2 порошку глибоко в легені. Зокрема, винахід направлений на частки сухих порошків, які піддаються аерозолюванню і які при інгаляції спроможні протистояти гігроскопічному росту. Ця властивість порошку (тобто опір гігроскопічному росту) дозволяє більшій частині інгальованих часток досягати глибинних ділянок легень, підвищуючи цим біодоступність активної речовини, що постачається в легені.The invention relates to an improved delivery of a medical preparation from an active substance in the form of a dry 2 powder deep into the lungs. In particular, the invention is directed to particles of dry powders that are amenable to aerosolization and which, when inhaled, are able to resist hygroscopic growth. This property of the powder (that is, resistance to hygroscopic growth) allows most of the inhaled particles to reach the deep parts of the lungs, thereby increasing the bioavailability of the active substance delivered to the lungs.
Легеневе постачання активних речовин показало себе як ефективний спосіб як локального, так і системного 70 введення медичних препаратів в організм пацієнта. Медичні препарати з активних речовин для легеневого постачання розраховуються на постачання їх в дисперсній формі в організм пацієнта шляхом інгаляції таким чином, щоб активна речовина, що міститься в дисперсному середовищі, могла досягти легень. Було знайдено, що деякі медикаменти, введені в легені, легсо . поглинаються крізь альвеолярну ділянку, потрапляючи безпосередньо у кровообіг. Проте відсоток інгальованого медикаменту, що фактично досягає глибинних ділянок 72 легень, є доволі малим. При легеневому постачанні втрати медикаменту складають у середньому близько 3095 у приладі і близько 3595 в ротоглотці (верхні респіраторні шляхи). Із решти 3595 приблизно 2095 медикаменту втрачається в респіраторних шляхах і лише близько 1595 поглинається на альвеолярній ділянці. Як було показано в роботі (бЗопда еї аї. Стйіса! Кеміємуз іп ТПпегарецііс ЮОгид Сагпієг Зувзіетв, МоіШте 6, Ізвце 4 (1990) рр.273-313), поглинання медикаменту в дистальних респіраторних шляхах і альвеолах, згідно з очікуваннями, повинно бути більш швидким, ніж у ротоглотці, оскільки на цих ділянках дифузійні бар'єри є тонкішими, а площа поверхні - більшою. Але оскільки альвеолярної поверхні фактично досягає лише невелика частина інгальованого препарату, існує потреба в нових підходах щодо збільшення кількості медикаменту, яка кінець кінцем досягає системної циркуляції.Pulmonary delivery of active substances has proven to be an effective method of both local and systemic 70 administration of medical drugs into the patient's body. Medicinal preparations with active substances for pulmonary delivery are designed to deliver them in a dispersed form to the patient's body by inhalation in such a way that the active substance contained in the dispersed medium can reach the lungs. It was found that some drugs injected into the lungs easily. are absorbed through the alveolar area, entering the bloodstream directly. However, the percentage of inhaled medicine that actually reaches the deep parts of the 72 lungs is quite small. With pulmonary delivery, the loss of medication is on average about 3095 in the device and about 3595 in the oropharynx (upper respiratory tract). Of the remaining 3595, approximately 2095 of the drug is lost in the respiratory tract and only about 1595 is absorbed in the alveolar region. As it was shown in the work (bZopda ei ai. Styisa! Kemiemuz ip TPpegaretsiis YuOgid Sagpieg Zuvzietv, MoiSte 6, Izvce 4 (1990) pp. 273-313), absorption of the medication in the distal respiratory tract and alveoli, according to expectations, should be more faster than in the oropharynx, because in these areas the diffusion barriers are thinner and the surface area is larger. But since only a small part of the inhaled drug actually reaches the alveolar surface, there is a need for new approaches to increase the amount of drug that eventually reaches the systemic circulation.
В одному зі способів, направлених на вирішення цієї проблеми, пропонується використовувати підсилювачі с проникності для збільшення поглинання крізь шар епітеліальних клітин в нижньому респіраторному тракті, що Ге) дозволяє збільшити кількість медикаменту, яка досягає системної циркуляції |Васквігот еї аі, Патент СШАIn one of the methods aimed at solving this problem, it is proposed to use permeability enhancers to increase absorption through the layer of epithelial cells in the lower respiratory tract, which allows to increase the amount of medication that reaches the systemic circulation.
Мо5,506,203). Інгальовані сполуки Бекстрома постачаються у формі часток діаметром менше 1Омкм. В число застосовуваних при цьому підсилювачів проникності входять, наприклад, поверхнево-активні речовини, солі жирних кислот, - жовчні солі та їхні похідні, та ін. Подібним чином, в Патенті США Мо5,451,569, автор Уонг о (Ууопо) та ін., розкрите використання легеневих поверхнево-активних речовин для підсилення легеневого с поглинання білків і пептидів.Mo5,506,203). Backstrom's inhaled compounds are supplied in the form of particles with a diameter of less than 1 µm. The permeability enhancers used in this case include, for example, surface-active substances, salts of fatty acids, - bile salts and their derivatives, etc. Similarly, U.S. Patent No. 5,451,569 to Wong O (Uuopo) et al. discloses the use of pulmonary surfactants to enhance pulmonary absorption of proteins and peptides.
З метою позбавлення необхідності в підсилювачах проникності запропоновано легеневе постачання о аерозольованих медикаментів у формі сухих порошків, ада | них приймати дисперсну форму |Міжнародна «о публікація УУО 96/32149, заявник Іппаіе Тпегарецііс Зузіетві. Такі медикаменти легко поглинаються в легенях і 39 де потребують застосування підсилювачів проникності. Про аналогічні зусилля щодо збільшення біодоступності в інгальованих медикаментів повідомляється в Міжнародній публікації УМО 97/44013, заявник МІТ апа Репп 5іаїе)|.In order to eliminate the need for permeability enhancers, pulmonary delivery of aerosolized medications in the form of dry powders is proposed. them to take a dispersed form |International publication UUO 96/32149, applicant Ippaie Tpegaretsiis Zuzietvi. Such medications are easily absorbed in the lungs and 39 where they require the use of permeability enhancers. Similar efforts to increase the bioavailability of inhaled medications are reported in International Publication UMO 97/44013, applicant MIT apa Repp 5iaie)|.
В цій публікації описане застосування аеродинамічно легких часток (що мають густину менше 0,4г/см З і діаметр більше 5мкм) для підсиленого постачання терапевтичних або діагностичних речовин в альвеолярну « дю ділянку легень. Для ще більшого підсилення біодоступності медикаментів пропонується вводити -о поверхнево-активні речовини в аеродинамічно легкі частки для стимулювання абсорбції речовини і підвищення її с біодоступності Міжнародна публікація УУХО 98/31346, заявник МІТ апа Репп Зіаїе). :з» Окрім проблеми слабкого поглинання введених легеневим шляхом активних речовин крізь епітеліальні клітини в нижньому респіраторному тракті, існує ще один фактор зменшення кількості інгальованого медикаменту, що досягає. глибинних ділянок легень, - гігроскопічний ріст. Через свою розчинність у воді 395 більшість аерозолів дає доволі значний осад часток у верхньому респіраторному тракті внаслідок гігроскопічного росту (|НісКкеу, еї а/, доцгпаі! ої РНаптасецшіісаї Зсіепсе5, Моіште 79, Митбрег 11, (о) рр.1009-1014). Для проведення досліджень швидкості росту порошків у вологому середовищі були приготовані о шляхом коацервації порошки двонатрієвого флуоресцеїну, покриті жирною кислотою. Покриті порошки малиThis publication describes the use of aerodynamically light particles (having a density of less than 0.4 g/cm 3 and a diameter of more than 5 µm) for enhanced delivery of therapeutic or diagnostic substances to the alveolar region of the lung. To further increase the bioavailability of medicines, it is proposed to introduce surfactants into aerodynamically light particles to stimulate the absorption of the substance and increase its bioavailability (International publication UOHO 98/31346, applicant MIT apa Repp Ziaie). In addition to the problem of weak absorption of active substances introduced by the pulmonary route through the epithelial cells in the lower respiratory tract, there is another factor that reduces the amount of inhaled medicine that reaches the lungs. deep areas of the lungs, - hygroscopic growth. Due to their solubility in water 395, most aerosols give a rather significant sedimentation of particles in the upper respiratory tract due to hygroscopic growth (|NisKkeu, ei a/, dotsgpai! oi РНаптасецшиисай Zsiepse5, Moishte 79, Mitbreg 11, (о) р.1009-1014). Disodium fluorescein powders coated with a fatty acid were prepared by coacervation to study the growth rate of powders in a moist environment. Coated powders had
ММАО від 4 до 7мкм і показували зменшену швидкість росту порівняно з непокритими порошками. (ее) 50 Незважаючи на застосування перелічених вище способів, відсоток медикаменту, що досягає альвеолярної сп поверхні легень після інгаляції, у загальному випадку все ще залишається низьким. Таким чином, потребується докласти нових зусиль для збільшення кількості інгальованого медикаменту, що осаджується в глибині легень, і тим самим підвищити біодоступність інгальованої активної речовини.MMAO from 4 to 7 µm and showed a reduced growth rate compared to uncoated powders. (ee) 50 Despite the use of the methods listed above, the percentage of medication reaching the alveolar sp surface of the lungs after inhalation, in general, still remains low. Thus, it is necessary to make new efforts to increase the amount of inhaled medicine deposited in the depths of the lungs, and thereby increase the bioavailability of the inhaled active substance.
Окрім розмірів і густини часток, важливими параметрами для підвищення біодоступності медикаментів, що постачаються в альвеолярну ділянку легень, є також їхня здатність поглинати воду під час проходження їх крізьIn addition to the size and density of the particles, important parameters for increasing the bioavailability of drugs delivered to the alveolar region of the lungs are also their ability to absorb water during passage through them
ГФ) легені до альвеол. Авторами було знайдено, що просто покриття частки не є достатнім для зменшення до 7 мінімуму поглинання нею води в легенях, і що для цього частка всім своїм об'ємом повинна була б мати здатність гальмувати її гігроскопічний ріст з тим, щоб підтримувати відповідний гранулометричний склад порошку в аерозолі під час його проходження крізь легені так, щоб він досягав альвеолярної поверхні, не бо осаджуючись у верхніх ділянках легень.HF) lungs to alveoli. The authors found that the mere coating of the particle is not sufficient to reduce its absorption of water in the lungs to a minimum of 7, and that for this the particle with its entire volume should have the ability to inhibit its hygroscopic growth in order to maintain the appropriate granulometric composition of the powder in an aerosol during its passage through the lungs so that it reaches the alveolar surface, lest it settles in the upper parts of the lungs.
Відповідно до цього, одним з аспектів винаходу є створення часток для постачання активної речовини до альвеол пацієнта. Такі частки містять активну речовину й інгібітор гігроскопічного росту. Цей інгібітор уводиться (інкорпорується) в частки, і останні під час постачання їх до альвеол витримують свій діаметр ММАЮ в аерозолі на рівні менше Змкм. бо Згідно з іншим своїм аспектом даний винахід спрямований на створення часток, що містять активну речовину й інгібітор гігроскопічного росту, є високо здатними приймати дисперсну форму і в умовах імітації легеневого постачання виказують зменшення емітованої дози не більше ніж приблизно 2590.Accordingly, one aspect of the invention is the creation of particles for delivering the active substance to the patient's alveoli. Such particles contain an active substance and an inhibitor of hygroscopic growth. This inhibitor is introduced (incorporated) into the particles, and the latter, during their delivery to the alveoli, maintain their diameter of MMAYU in the aerosol at a level of less than Zm. for According to another aspect of this invention, the present invention is directed to the creation of particles containing an active substance and a hygroscopic growth inhibitor, which are highly capable of taking a dispersed form and, under conditions of simulated pulmonary supply, show a reduction in the emitted dose of no more than approximately 2590.
Згідно з ще одним своїм аспектом винахід спрямований на створення часток з низькою вологопоглинальною спроможністю. Такі частки містять активну речовину й інгібітор гігроскопічного росту, а також характеризуються величиною індексу вологопоглинання менше ніж приблизно 6,5.According to another aspect of the invention, the invention is directed to the creation of particles with low moisture absorption capacity. Such particles contain an active substance and a hygroscopic growth inhibitor, and are characterized by a moisture absorption index value of less than about 6.5.
Винаходом пропонується також спосіб виготовлення часток для постачання активної речовини до альвеол пацієнта. Даний спосіб включає у себе готування суміші з інгібітора гігроскопічного росту, активної речовини і розчинника. Приготовану суміш висушують розпорошуванням, одержуючи гомогенні частки, що складаються з 70 інгібітора гігроскопічного росту й активної речовини. Діаметр ММАЮО отриманих часток під час постачання їх шляхом інгаляції глибоко в легені не перевищує Змкм. В альтернативному варіанті отримані частки характеризуються не більш ніж 25956-м зменшенням емітованої дози в умовах імітації легеневого постачання.The invention also proposes a method of manufacturing particles for supplying the active substance to the patient's alveoli. This method includes the preparation of a mixture of a hygroscopic growth inhibitor, an active substance and a solvent. The prepared mixture is spray-dried, obtaining homogeneous particles consisting of 70% hygroscopic growth inhibitor and active substance. The diameter of the MMAYUO of the obtained particles during their delivery by inhalation deep into the lungs does not exceed Zmcm. In an alternative version, the obtained fractions are characterized by no more than 25956 reduction of the emitted dose under conditions of imitation of pulmonary supply.
Згідно з ще одним варіантом здійснення винаходу отримані шляхом висушування розпорошуванням (ВР) частки характеризуються індексом вологопоглинання не більше ніж приблизно 6,5.According to another embodiment of the invention, the particles obtained by spray drying (BP) are characterized by a moisture absorption index of no more than about 6.5.
Об'єктом даного винаходу є також спосіб постачання активної речовини в легені пацієнта, де аерозольовані частки, що мають вищезазначені властивості, вводяться шляхом інгаляції.The object of this invention is also a method of supplying the active substance to the patient's lungs, where aerosolized particles having the above-mentioned properties are introduced by inhalation.
Винаходом пропонується також спосіб підвищення кількості інгальованої активної речовини, осадженої в глибині легень. Цей спосіб передбачає введення в призначені для інгаляції частки сухого порошку, що містять активну речовину, такого інгібітора гігроскопічного росту, що при аерозолюванні та інгаляції часток принаймні 2095 номінальної дози осаджується в глибині легень.The invention also proposes a method of increasing the amount of inhaled active substance deposited in the depths of the lungs. This method involves the introduction of such a hygroscopic growth inhibitor into particles of dry powder intended for inhalation, containing an active substance, that during aerosolization and inhalation of particles, at least 2095 of the nominal dose is deposited in the depths of the lungs.
Ці та інші цілі й особливості даного винаходу розглянуто докладніше в наданому нижче його Докладному описі і Прикладах з поясненням на доданих рисунках.These and other purposes and features of this invention are discussed in more detail in the Detailed Description and Examples provided below, with an explanation in the accompanying drawings.
Фіг.1. Профілі вологопоглинання різноманітних препаратів із ВР порошків, де по вертикальній осі відкладене поглинання, в 95 (мас), а по горизонтальній осі відкладена відносна вологість, в 95. (Кружки: 2095 с ов інсуліну, 5996 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,675 гліцину; квадрати: 10095 декстрану (10 К); ромби: 10090 гідроксипропілметилцелюлози; Х: 10095 гідроксипропіл---циклодекстрину; -: 100956 низькомолекулярного і) гідроксіетилкрохмалю).Fig.1. Profiles of moisture absorption of various preparations from BP powders, where absorption is plotted on the vertical axis, in 95 (mass), and relative humidity is plotted on the horizontal axis, in 95. (Mugs: 2095 s of insulin, 5996 of sodium citrate, 1895 of mannitol, 2.675 of glycine; squares: 10095 dextran (10 K); diamonds: 10090 hydroxypropylmethylcellulose; X: 10095 hydroxypropyl---cyclodextrin; -: 100956 low molecular weight i) hydroxyethyl starch).
Фіг.2. Профілі вологопоглинання трьох різних препаратів із ВР порошків. (Кружки: 20905 інсуліну, 5990 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,69о гліцину; квадрати: 20905 інсуліну, 2,675 гліцину, 4090 гідроксіетилкрохмалю, У 1890 манітолу, 1995 цитрату натрію; ромби: 10095 гідроксіетилкрохмалю). Добавлення одного чи більше Но (інгібітора гігроскопічного росту) в препарати зменшує їхнє вологопоглинання. соFig. 2. Moisture absorption profiles of three different preparations from BP powders. (Circles: 20905 insulin, 5990 sodium citrate, 1895 mannitol, 2.69o glycine; squares: 20905 insulin, 2.675 glycine, 4090 hydroxyethyl starch, U 1890 mannitol, 1995 sodium citrate; diamonds: 10095 hydroxyethyl starch). Adding one or more NO (hygroscopic growth inhibitor) to preparations reduces their moisture absorption. co
Фіг 3. Результати ТАМ (моніторінгу теплової активності) різних препаратів із ВР порошку на основі «з інсуліну; ці результати свідчать про ефективність двох типових інгібіторів гігроскопічного росту у значному послабленні гідратаційних властивостей даних порошків. оFig. 3. Results of TAM (monitoring of thermal activity) of various drugs from BP powder based on "from insulin; these results indicate the effectiveness of two typical hygroscopic growth inhibitors in significantly weakening the hydration properties of these powders. at
Фіг.4. Графіки вологопоглинання трьох ВР препаратів, які ілюструють , зменшення як швидкості, так і ї- загального ступеню водопоглинання, у препаратів, які містять інгібітор гігроскопічного росту. (Кружки: 2090 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1890 манітолу, 2,695 гліцину; квадрати: 10095 ВР гідроксипропіл---циклодекстрину; ромби: 2095 інсуліну, 2095 лейцину, 5095 сульфонілбутилового ефіру В-циклодекстрину, 1095 цитрату натрію). «Fig. 4. Graphs of moisture absorption of three BP preparations, which illustrate a decrease in both the rate and the overall degree of water absorption in preparations containing a hygroscopic growth inhibitor. (Circles: 2090 insulin, 5995 sodium citrate, 1890 mannitol, 2.695 glycine; squares: 10095 BP hydroxypropyl---cyclodextrin; diamonds: 2095 insulin, 2095 leucine, 5095 sulfonylbutyl ether B-cyclodextrin, 1095 sodium citrate). "
Фіг.5. Графіки вологопоглинання п'яти різних ВР препаратів. Ці графіки також ілюструють здатність препаратів, що містять НОЇ, значно зменшувати швидкість і ступінь водопоглинання порівняно з препаратами без ей) с НОЇ. (Кружки: 2095 інсуліну, 2095 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 1095 цитрату натрію; квадрати: 2095 ц інсуліну, 590 лейцину, 5090 гідроксіегилкрохмалю, 25950 цитрату натрію; ромби: 10095 гідроксіетилкрохмалю; Х: "» 2090 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,690 гліцину; -: 2095 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 3090 цитрату натрію.)Fig. 5. Graphs of moisture absorption of five different BP preparations. These graphs also illustrate the ability of formulations containing NOI to significantly reduce the rate and extent of water absorption compared to formulations without NOI. (Circles: 2095 insulin, 2095 leucine, 5095 hydroxyethyl starch, 1095 sodium citrate; squares: 2095 c insulin, 590 leucine, 5090 hydroxyethyl starch, 25950 sodium citrate; diamonds: 10095 hydroxyethyl starch; X: "» 209095, 59 859 insulin sodium citrate , 2.690 glycine; -: 2095 leucine, 5095 hydroxyethyl starch, 3090 sodium citrate.)
Даним винаходом пропонуються склад часток і спосіб легеневого постачання часток, що складаються із -| активної речовини і інгібітора гігроскопічного росту, де діаметр ММАЮО часток, які досягли альвеол, не б» перевищує Змкм. Винахід дає ту перевагу, що він дозволяє підвищувати біодоступність активної речовини порівняно з частками активної речовини, що не містять інгібітора гігроскопічного росту або містять його лише (ав) на своїй поверхні в адсорбованій формі. Це зумовлене, з очевидністю, тим, що інгібітор гігроскопічного росту со 50 в частках за даним винаходом розподіляється в об'ємі частки, а не знаходиться лише у формі покриття на її поверхні, оскільки поверхня частки під час проходження її по респіраторних шляхах піддається травленню і сл розчиненню, внаслідок чого відкриваються нові, внутрішні шари інгібітора гігроскопічного росту, що забезпечують частці здатність і надалі протистояти цьому росту.The present invention proposes a composition of particles and a method of pulmonary delivery of particles consisting of -| active substance and hygroscopic growth inhibitor, where the diameter of the MMAYUO particles that have reached the alveoli does not exceed Zmcm. The invention provides the advantage that it allows to increase the bioavailability of the active substance compared to particles of the active substance that do not contain a hygroscopic growth inhibitor or contain it only (ав) on its surface in an adsorbed form. This is due, obviously, to the fact that the hygroscopic growth inhibitor CO 50 in the particles according to the present invention is distributed in the volume of the particle, and is not only in the form of a coating on its surface, since the surface of the particle during its passage through the respiratory tract is subject to etching and sl dissolution, as a result of which new, internal layers of the hygroscopic growth inhibitor are opened, which provide the particle with the ability to resist this growth in the future.
Вжиті у даному описі терміни мають такі значення.The terms used in this description have the following meanings.
Активна речовина: будь-яка речовина, медикамент, сполука, склад речовини або суміші, що забезпечують певний фармакологічний і часто корисний ефект, який може бути продемонстрований іп мімо або іп міго. Цим і) терміном охоплюються продукти харчування, харчові добавки, поживні речовини, ліки, вакцини, вітаміни, інші іме) корисні речовини. Даний термін також стосується будь-яких фізіологічно і фармакологічно активних речовин, що створюють локалізований або системний ефект у пацієнта. 60 Сухий порошок: порошкова композиція, яка містить тонко дисперговані тверді частки, які мають властивість вільно текти і здатні () легко диспергуватися в інгаляційному приладі і (ії) вдихатися пацієнтом так, що частина цих часток досягає легень і проникає в альвеоли. Такі частки звуться прийнятними для респіраторного введення або легеневого постачання. Сухий порошок зазвичай містить менше ніж приблизно 1095 вологи, у кращому варіанті - менше ніж приблизно 595 вологи, а в ще кращому - менше ніж приблизно 395 вологи. 6Е Інгібітор гігроскопічного росту (НОН: Нудгозсоріс (згоулй Іппіріоюг - матеріал, який, будучи введеним у частки за даним винаходом, зменшує швидкість і/або ступінь водопоглинання. Матеріали, прийнятні для використання у якості інгібітора гігроскопічного росту, будучи введеними у відповідній концентрації у частки за даним винаходом, здатні ефективно гальмувати гігроскопічне зростання цих часток в умовах, які зазвичай мають місце в легенях, принаймні на 595, у кращому варіанті - принаймні на 1095, а в ще кращому - принаймні на 15905 порівняно з частками, які мають такі самі відносні кількості компонентів, але не містять НОЇ.Active substance: any substance, drug, compound, composition of matter, or mixture that provides a specific pharmacological and often beneficial effect that can be demonstrated ip mimo or ip migo. This i) term covers food products, food additives, nutrients, medicines, vaccines, vitamins, other i) useful substances. This term also refers to any physiologically and pharmacologically active substances that create a localized or systemic effect in the patient. 60 Dry powder: a powder composition that contains finely dispersed solid particles that are free-flowing and capable () of being easily dispersed in an inhalation device and (ii) of being inhaled by the patient so that some of these particles reach the lungs and enter the alveoli. Such particles are called suitable for respiratory administration or pulmonary delivery. The dry powder typically contains less than about 1095 moisture, more preferably less than about 595 moisture, and more preferably less than about 395 moisture. 6E Hygroscopic Growth Inhibitor (NON: Nudgossoris (zgouli Ippirioug - a material which, when introduced into the particles according to the present invention, reduces the rate and/or degree of water absorption. Materials acceptable for use as a hygroscopic growth inhibitor, when introduced in an appropriate concentration into the particles of the present invention, are capable of effectively inhibiting the hygroscopic growth of these particles under conditions normally found in the lung by at least 595, more preferably by at least 1095, and more preferably by at least 15905 compared to particles having the same relative number of components, but do not contain NOA.
Гігроскопічне збільшення часток зазвичай визначається як відношення гігроскопічного збільшення, тобто відношення діаметра ММАО часток в умовах, що зазвичай існують в легенях, до діаметра ММАО сухих часток перед інгаляцією. Наприклад, частка, коефіцієнт гігроскопічного росту якої дорівнює 1, не змінює свого розміру при інгаляції і внаслідок дії на неї навколишніх умов легень. Гігроскопічний ріст часток визначається 7/0 експериментально шляхом піддавання порошків дії навколишнього середовища в камері, що імітує умови в легенях, тобто 32-372С і відносна вологість 95-99,595. При цьому певна доза часток піддається аерозолюванню в камері росту, як описано вище. Далі аерозоль подається в каскадний імпактор, де визначається середній аеродинамічний діаметр часток.Hygroscopic increase of particles is usually defined as the ratio of hygroscopic increase, that is, the ratio of the diameter of the MMAO particles under the conditions that normally exist in the lungs, to the diameter of the MMAO dry particles before inhalation. For example, a particle whose hygroscopic growth factor is equal to 1 does not change its size during inhalation and due to the effect on it of the surrounding conditions of the lungs. Hygroscopic growth of particles is determined 7/0 experimentally by exposing powders to the environment in a chamber that simulates conditions in the lungs, i.e. 32-372C and relative humidity 95-99,595. At the same time, a certain dose of particles is subjected to aerosolization in the growth chamber, as described above. Next, the aerosol is fed into the cascade impactor, where the average aerodynamic diameter of the particles is determined.
В альтернативному варіанті може обчислюватися ММАО даної порошкової композиції в імітованих умовах 7/5 легень для визначення рівноважного коефіцієнта росту часток. ММАЮ частки аерозольованого порошку в легенях визначається шляхом обчислення концентрації твердих тіл (співвідношення порошку і води), за якої водний розчин порошку стає ізотонічним, тобто концентрації, за якої крапля рідини досягає рівноваги в легенях, що далі дозволяє обчислити ММАЮ ізотонічної краплі. Одержану таким чином величину ММАЮ ізотонічної краплі ділять на експериментально визначену величину ММАО порошку в нормальних навколишніх умовах, отримуючи коефіцієнт гігроскопічного росту.Alternatively, the MMAO of this powder composition can be calculated under simulated conditions of 7/5 lungs to determine the equilibrium particle growth factor. The MMA of an aerosolized powder particle in the lungs is determined by calculating the concentration of solids (the ratio of powder to water) at which the aqueous solution of the powder becomes isotonic, that is, the concentration at which a drop of liquid reaches equilibrium in the lungs, which then allows the calculation of the MMA of an isotonic drop. The value of the MMAO of the isotonic drop obtained in this way is divided by the experimentally determined value of the MMAO of the powder under normal ambient conditions, obtaining the coefficient of hygroscopic growth.
Даним винаходом охоплюються частки, які в описаних вище імітованих умовах легень містять НОЇ і маютьThe present invention covers particles that, in the simulated lung conditions described above, contain NOI and have
ММАО менше Змкм.MMAO is less than Zmkm.
Імітовані умови легень: температура 32-372С, відносна вологість 95-99,590.Simulated lung conditions: temperature 32-372C, relative humidity 95-99,590.
Індекс поглинання або 51 (Зогріїоп Іпаех): поділена на 4 сума величин процентного збільшення маси сухого Га порошку за винаходом, визначених за відносної вологості 1095, 20905, ЗО і 4095 (2522). Індекс поглинання визначають за допомогою гравіметричного о аналізатора поглинання, наприклад, ОМ5-1000 фірми Моівішге Меазигетепів Зузіет (Лондон, Англія), або ваг для визначення вологості фірми МТІ Согрогайоп (Ніаіеай, Флорида).Absorption index or 51 (Zogriiop Ipaeh): divided by 4 the sum of the values of the percentage increase in the mass of the dry Ha powder according to the invention, determined at the relative humidity of 1095, 20905, ZO and 4095 (2522). The absorption index is determined using a gravimetric absorption analyzer, for example, OM5-1000 by Moivishge Meazigetepiv Zuziet (London, England), or scales for determining humidity by MTI Sogrogayop (Niaieai, Florida).
Частки активної речовини: активна речовина, як визначено вище, у формі часток, підхожих для легеневого ІС) постачання. Такі частки утворюють сухий порошок. Зрозуміло, що аерозольований препарат активної речовини може містити в собі більш ніж одну активну речовину і що використання терміну "речовина" ніякою мірою не со виключає використання двох і більше таких речовин. (ав)Particles of the active substance: the active substance, as defined above, in the form of particles suitable for pulmonary IS) delivery. Such particles form a dry powder. It is clear that an aerosol preparation of an active substance may contain more than one active substance and that the use of the term "substance" in no way excludes the use of two or more such substances. (av)
Частки, які містять "інкорпорований" в них інгібітор гігроскопічного росту, є такими частками, в котрихParticles that contain a hygroscopic growth inhibitor "incorporated" in them are such particles in which
НОЇ розподілений по об'єму частки, а не міститься лише у формі покриття на її поверхні. ї-оNOI is distributed throughout the volume of the particle, and is not contained only in the form of a coating on its surface. oh
Легенева біодоступність: кількість активної речовини, яка після осадження в легенях поглинається і стає ч- доступною в системній циркуляції ссавця відносно кількості, що поглинається в крові із місця підшкірної ін'єкції (поглинена кількість, Уо/осаджена кількість, 90) відносно підшкірної ін'єкції. Типовими моделями для визначення легеневої біодоступності є криси, собаки, і людиноподібні мавпи. Відносна легенева біодоступність « може базуватися на прямому внутрішньотрахейному введенні або введенні шляхом інгаляції.Pulmonary bioavailability: the amount of an active substance that, after deposition in the lungs, is absorbed and becomes available in the systemic circulation of a mammal relative to the amount absorbed into the blood from the site of subcutaneous injection (absorbed amount, Uo/deposited amount, 90) relative to subcutaneous in' ections Typical models for determining pulmonary bioavailability are rats, dogs, and great apes. Relative pulmonary bioavailability can be based on direct intratracheal administration or inhalation.
Емітована доза або ЕЮ (ЕтйШеа Оозе): показник розподілу сухого порошку у відповідному інгаляційному - с приладі після того, як сталося вистрілювання (інгаляція) або диспергування. ЕЮ визначається як відношення а емітованої дози до номінальної дози (тобто маси порошку на одну дозу, поміщену до відповідного інгаляційного "» приладу перед вистрілюванням). ЕО є параметром, який визначається експериментально за допомогою, як правило, приладу іп міго, що імітує дозоване введення препаратів пацієнтам. Для визначення величини ЕЮ номінальну дозу сухого порошку поміщують у відповідний інгалятор сухого порошку, який з приведенням його в -і дію цей порошок диспергує. Далі аерозольний туман, що утворився, витягується із приладу за допомогою б» розрідження і захоплюється закріпленим на його вихідному мундштуку витаруваним фільтром. Кількість порошку, що досягає фільтра, становить собою емітовану дозу. Наприклад, якщо з поміщеної до інгаляційного приладу (ав) Ббмг дози, що містить сухий порошок, диспергований сухий порошок дає 4мг осаду його на витаруваному фільтрі, со 50 то емітована доза для композиції із сухого порошку складає: (мг (емітована доза)5мг (номінальна доза)|)100-8095. Для негомогенних порошків ЕО є показником розподілу медикаменту, а не сухого порошку, в сл інгаляційному приладі після інгаляції і визначається, виходячи із маси медикаменту, а не із загальної маси порошку.Emitted dose or EU (EtyShea Oose): indicator of the distribution of dry powder in the corresponding inhalation device after firing (inhalation) or dispersion has occurred. EU is defined as the ratio of the emitted dose to the nominal dose (that is, the mass of powder per dose placed in the corresponding inhalation "" device before firing). EO is a parameter that is determined experimentally with the help of, as a rule, an IPM device that simulates dosed administration drugs to patients. To determine the value of EU, a nominal dose of dry powder is placed in a suitable inhaler of dry powder, which, when it is brought into effect, this powder disperses. Next, the aerosol mist formed is extracted from the device with the help of b" rarefaction and is captured fixed on its output mouthpiece by a tared filter. The amount of powder reaching the filter is the emitted dose. For example, if from a Bbmg dose containing dry powder placed in the inhaler (av) the dispersed dry powder gives 4 mg of its sediment on the tared filter, so 50 then the emitted dose for the dry powder composition is: (mg (emitted dose)5mg (nominal dose)|)100 -8095. For inhomogeneous powders, EO is an indicator of the distribution of the medication, not the dry powder, in the sl inhalation device after inhalation and is determined based on the weight of the medication and not on the total weight of the powder.
Зменшення емітованої дози в імітованих умовах легень: величина ЕЮО в навколишніх умовах (в 95) мінус величина ЕО при температурі 32-372С і відносній вологості 95-99,5965. о Диспергований порошок: порошок, який має величину ЕО принаймні 3095, краще, якщо 40-50905, і ще краще, якщо принаймні приблизно 50-6090. їмо) Середній мас-діаметр або ММО: міра середнього розміру часток, оскільки порошки за даним винаходом у загальному випадку є полідисперсними (тобто складаються з часток, розміри яких займають певний діапазон). бо Величини ММО визначаються за допомогою відцентрової седиментації. Окрім цього способу, для визначення величин ММО можуть застосовуватися також інші загальновідомі способи вимірювання середнього розміру часток (наприклад, електронна мікроскопія, розсіювання світла, лазерна дифракція).Reduction of the emitted dose in simulated lung conditions: the value of ЕХО in ambient conditions (in 95) minus the value of ЕО at a temperature of 32-372С and a relative humidity of 95-99.5965. o Dispersible Powder: A powder having an EO value of at least 3095, preferably 40-50905, and even more preferably at least about 50-6090. (e.g.) Mass Average Diameter or MMO: A measure of the average particle size, since the powders of this invention are generally polydisperse (i.e., consist of particles that range in size). because the MMO values are determined using centrifugal sedimentation. In addition to this method, other well-known methods of measuring the average particle size (for example, electron microscopy, light scattering, laser diffraction) can be used to determine the MMO values.
Середній аеродинамічний мас-діаметр або ММАЮ0: міра аеродинамічного розміру диспергованої частки.Mean aerodynamic mass diameter or MMAU0: a measure of the aerodynamic size of a dispersed particle.
Аеродинамічний діаметр використовується для опису осаджувальних властивостей аерозольованого порошку і б5 являє собою діаметр сфери одиничної густини, яка в повітрі має таку саму швидкість осадження, що й дана частка. Аеродинамічний діаметр охоплює собою форму частки, її густину і фізичний розмір. Якщо не зазначено іншого, то ММАЮ відповідає тут середній точці або середній лінії розподілу аеродинамічного розміру часток аерозольованого порошку, визначеному шляхом каскадних зіткнень.The aerodynamic diameter is used to describe the settling properties of an aerosolized powder and b5 is the diameter of a sphere of unit density that has the same settling velocity in air as a given particle. The aerodynamic diameter includes the shape of the particle, its density and physical size. Unless otherwise specified, the MMAU here corresponds to the midpoint or midline of the aerodynamic particle size distribution of the aerosolized powder determined by cascade collisions.
Фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій: ексципієнт, який може бути включений в частки за даним винаходом і уведений в легені разом з частками, не справляючи значних токсикологічних ефектів на об'єкт лікування і, зокрема, на легені пацієнта.Pharmaceutically acceptable excipient or carrier: an excipient that can be included in the particles according to the present invention and introduced into the lungs together with the particles, without causing significant toxicological effects on the object of treatment and, in particular, on the lungs of the patient.
Фармакологічно ефективна кількість або фізіологічно ефективна кількість біоактивної речовини: кількість активної речовини, наявної в даній композиції із сухого порошку згідно з описаним вище, яка потребується для забезпечення бажаного рівня біоактивної речовини в кровотоці пацієнта, який піддається лікуванню і 7/0 бпостереженням за очікуваним фізіологічним відгуком на легеневе введення такої композиції. Точна кількість при цьому залежить від цілого ряду факторів, наприклад, самої біоактивної речовини, специфічної дії композиції, застосовуваного приладу постачання, фізичних характеристик порошку і його призначення, а також факторів з боку пацієнта, і фахівцем у даній галузі може легко визначатись на основі розглянутих тут даних.Pharmacologically effective amount or physiologically effective amount of bioactive substance: the amount of active substance present in a given dry powder composition as described above that is required to provide the desired level of bioactive substance in the bloodstream of a patient subject to treatment and 7/0 bobservation of the expected physiological response for pulmonary administration of such a composition. The exact amount depends on a number of factors, such as the bioactive substance itself, the specific action of the composition, the delivery device used, the physical characteristics of the powder and its purpose, as well as factors from the patient's side, and can be easily determined by one of skill in the art based on those discussed herein. data
І. Компоненти порошку для інгаляційI. Components of powder for inhalation
Частки за даним винаходом розраховані на протистояння їхньому гігроскопічному росту, яке зазвичай виникає під час легеневого введення препаратів із сухих порошків, з тим, щоб забезпечити можливість більшій частині інгальованих часток досягти глибини легень. Ця властивість часток, тобто здатність протистояти гігроскопічному росту, досягається інкорпорацією в неї інгібітора гігроскопічного росту, тобто речовини, наявність якої в частках дає змогу ефективно зменшити швидкість і/або ступінь поглинання вологи частками і,The particles of the present invention are designed to resist their hygroscopic growth, which usually occurs during pulmonary administration of dry powder preparations, in order to ensure that the majority of inhaled particles can reach the depths of the lungs. This property of the particles, that is, the ability to resist hygroscopic growth, is achieved by incorporating a hygroscopic growth inhibitor into it, that is, a substance whose presence in the particles makes it possible to effectively reduce the rate and/or degree of moisture absorption by the particles and,
Зокрема, коли вони знаходяться під дією навколишніх умов легень.In particular, when they are under the influence of the surrounding conditions of the lungs.
А. Активна речовинаA. Active substance
В число активних речовин для введення в описані тут склади часток входять антибіотики, антивірусні речовини, протиепілептичні засоби, анальгетики, протипухлинні засоби і бронхорозширювачі. Активною речовиною може бути неорганічна або органічна сполука, включаючи, але не обмежуючись лише ними, с ов Медикаменти, що діють на периферійні нерви, адринергічні рецептори, холінергічні рецептори, скелетні м'язи, серцево-судинну систему, м'які м'язи, систему циркуляції крові, синоптичні ділянки, сполучні місця і) нейроефекторів, ендокринну і--ормональну системи, імунологічну систему, репродукційну систему, скелетну систему, аутокоїдні системи, систему споживання й екскреторну систему, гістамінну систему, центральну нервову систему. Підхожі для цього речовини можуть вибиратися з числа, наприклад, полісахаридів, стероїдів, ю зо снодійних речовин, заспокійливих речовин, психоенергетиків, транквілізаторів, антиконвульсантів, релаксантів м'язів, антипаркінсонових речовин, анальгетиків, протизапальних речовин, контрактантів м'язів, протимікробних со речовин, протималярійних речовин, гормональних речовин і, у тому числі, контрацептивів, симпатоміметичних (у речовин, поліпептидів, білків, здатних на фізіологічні ефекти здобування, діуретиків, ліпідорегуляторних агентів, антиандрогенних речовин, антипаразитарних речовин, неопластичних речовин, антинеопластичних ісе) зв ДВечовин, гіпоглікемічних речовин, живильних речовин і добавок, добавок росту, жирів, антиентеритів, ї- електролітів, вакцин і діагностичних речовин.Among the active substances for introduction into the particle compositions described here are antibiotics, antiviral substances, antiepileptic agents, analgesics, antitumor agents and bronchodilators. The active substance can be an inorganic or organic compound, including, but not limited to, drugs that act on peripheral nerves, adrenergic receptors, cholinergic receptors, skeletal muscle, cardiovascular system, smooth muscle, blood circulation system, synoptic areas, connecting sites i) neuroeffectors, endocrine and hormonal system, immunological system, reproductive system, skeletal system, autocoid systems, consumption system and excretory system, histamine system, central nervous system. Suitable substances can be selected from, for example, polysaccharides, steroids, hypnotics, sedatives, psychoenergetics, tranquilizers, anticonvulsants, muscle relaxants, antiparkinsonian substances, analgesics, anti-inflammatory substances, muscle contractants, antimicrobial substances , antimalarial substances, hormonal substances and, including, contraceptives, sympathomimetic (in substances, polypeptides, proteins capable of physiological effects of acquisition, diuretics, lipid-regulating agents, antiandrogenic substances, antiparasitic substances, neoplastic substances, antineoplastic substances) with DVechovin, hypoglycemic substances, nutrients and supplements, growth supplements, fats, anti-enteritis, electrolytes, vaccines and diagnostic substances.
В число активних речовин, підхожих для використання у даному винаході, входять, але не обмежуються ними, кальцитонін, еритропоетин (ЕРО), Фактор МІ, Фактор ІХ, цередаза, церезин, циклоспорин, фактор росту колоній гранулоцитів ((ЗС5Р), інгібітор альфа-1 протеіїнази, елкатонін, фактор росту колоній гранулоцитних « макрофагів (ЗМОЗЕ), гормон росту, гормон росту людини (НОН), гормон секреції гормону росту (ЗНКН), 2 с гепарин, гепарин з низькою молекулярною вагою (ІММУУН), альфа-інтерферон, бета-інтерферон, . гама-інтерферон, інтерлейкін-2, гормон секреції лютеїнізуючого гормону (ІНКН), інсулін, соматостатин, аналоги и?» соматостатину, включаючи остреотид, аналог вазопресину, гормон росту фолікул (ЕЗН), інсуліноподібний гормон росту, інсулінтропін, антагоніст рецептора інтерлейкіну-ї, інтерлейкін-3, інтерлейкін-4, інтерлейкін-б, фактор росту колоній макрофагів (МСО5РЕ), фактор росту нервів, паротироїдний гормон (РТН), тимозин альфа 1, -І інгібітор ПЬЛІа, альфа-1ї антитрипсин, МІ А-4, антитіло проти респіраторно-синцитіального вірусу, трансмембранний ген-регулятор циститного фіброзу (СЕТК), дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), бактерициднийActive substances suitable for use in the present invention include, but are not limited to, calcitonin, erythropoietin (EPO), Factor MI, Factor IX, ceredase, ceresin, cyclosporine, granulocyte colony growth factor ((СС5Р), inhibitor of alpha- 1 proteinases, elkatonin, granulocyte macrophage colony growth factor (GGF), growth hormone, human growth hormone (HGH), growth hormone secretion hormone (GHS), 2c heparin, low molecular weight heparin (LMWH), alpha-interferon, beta-interferon, gamma-interferon, interleukin-2, luteinizing hormone secretory hormone (LUH), insulin, somatostatin, somatostatin analogs, including ostreotide, vasopressin analog, follicle growth hormone (GGH), insulin-like growth hormone, insulintropin, antagonist of interleukin-y receptor, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-b, macrophage colony growth factor (МСО5РЕ), nerve growth factor, parathyroid hormone (PTH), thymosin alpha 1, -I inhibitor of PLIA, alpha-1 antitrypsin, MI A-4, Antiti anti-respiratory syncytial virus, cystic fibrosis transmembrane gene regulator (SETK), deoxyribonuclease (DNase), bactericidal
Ме, білок, що підвищує проникність мембрани (ВРІ), антитіло проти СМУ, рецептор інтерлейкіну-1, 13-цисретинойна о кислота, пентамідинізотіосуат, альбутеролсульфат, метапротеренолсульфат, беклометазондипропіонат, 5р триамцинолонацетамід, будезонідацетонід, флутиказон, іпратропійбромід, флунізолід, натрійкромолін, со ерготамінтартрат та його аналоги, агоністи й антагоністи вищепрелічених речовин. В число активних речовин сп можуть входити також нуклеїнові кислоти у формі оголених нуклеокислотних молекул, вірусні вектори, об'єднані вірусні частки, плазмідні ДНК або РНК, або інші нуклеокислотні конструкції типу, підхожого для трансфекції або трансформації клітин і, зокрема, клітин альвеолярної ділянки легень. Активні речовини можуть бути в ов різноманітних формах, наприклад, розчинній або нерозчинній у воді, у формі заряджених або незаряджених молекул, компонентів молекулярних комплексів або фармакологічно прийнятних солей. Активні речовини можутьMe, membrane-permeabilizing protein (MPP), anti-SMU antibody, interleukin-1 receptor, 13-cisretinoic acid, pentamidine isothiosuate, albuterol sulfate, metaproterenol sulfate, beclomethasone dipropionate, 5p triamcinolone acetamide, budesonide acetonide, fluticasone, ipratropium bromide, flunisolide, sodium cromoline, so ergotamine tartrate and its analogues, agonists and antagonists of the above substances. Nucleic acids in the form of bare nucleic acid molecules, viral vectors, combined viral particles, plasmid DNA or RNA, or other nucleic acid constructs of the type suitable for transfection or transformation of cells and, in particular, cells of the alveolar region of the lungs, may also be included in the number of active substances. . Active substances can be in various forms, for example, soluble or insoluble in water, in the form of charged or uncharged molecules, components of molecular complexes or pharmacologically acceptable salts. Active substances can
Ф) бути у формі молекул, що утворюються природним шляхом, або одержуватися у рекомбінантний спосіб, або ж ка вони можуть бути аналогами природно утворених або одержаних у рекомбінантний спосіб білків з доданими або втраченими однією і більше амінокислотами. Крім того, активна речовина може містити ослаблені або вбиті бо Віруси, підхожі для використання у якості вакцин.Ф) be in the form of naturally occurring molecules, or be obtained in a recombinant way, or they may be analogues of naturally formed or recombinantly obtained proteins with one or more amino acids added or lost. In addition, the active substance may contain weakened or killed viruses suitable for use as vaccines.
Кількість активної речовини в аерозольованих частках повинна бути такою, яка є необхідною для постачання терапевтично ефективної кількості активної речовини на одиничну дозу для досягнення бажаного результату. На практиці вона може варіювати у широких межах залежно від конкретної речовини, її біоактивності, тяжкості стану пацієнта, групи пацієнтів, вимог щодо дозування і від бажаного терапевтичного ефекту. Частки у 65 загальному випадку повинні містити від 195 (мас.) до приблизно 9995 (мас.) активної речовини, зазвичай від приблизно 295 (мас.) до 9595 (мас.) активної речовини і краще, якщо приблизно від 595 (мас.) до 8595 (мас.)The amount of active substance in the aerosolized particles should be such as is necessary to deliver a therapeutically effective amount of the active substance per unit dose to achieve the desired result. In practice, it can vary widely depending on the specific substance, its bioactivity, the severity of the patient's condition, the patient group, dosage requirements and the desired therapeutic effect. The particles 65 generally should contain from about 195 (wt.) to about 9995 (wt.) active substance, usually from about 295 (wt.) to 9595 (wt.) active substance and preferably from about 595 (wt.) up to 8595 (mass)
активної речовини. Проте частки ці є особливо ефективними для активних речовин, які повинні постачатися в дозах від 0,001мг/день до 100Омг/день, краще, якщо від 0,01мг/день до 5Омг/день.active substance. However, these fractions are particularly effective for active substances to be delivered in doses of 0.001mg/day to 100Omg/day, preferably 0.01mg/day to 5Omg/day.
В. Інгібітор гігроскопічного ростуB. Hygroscopic growth inhibitor
Головною особливістю часток за даним винаходом є наявність в них інгібітора гігроскопічного росту (НОЇ).The main feature of the particles according to the present invention is the presence of a hygroscopic growth inhibitor (HIG).
НОЇ ефективно впливає на зменшення швидкості і/або ступеню, до якого поглинається волога частками при інгаляції, забезпечуючи часткам здатність витримувати величину ММАО менше Змкм при постачанні до альвеол.NOI is effective in reducing the rate and/or degree to which moisture is absorbed by the particles during inhalation, providing the particles with the ability to withstand an MMAO value of less than Zμm when delivered to the alveoli.
Матеріал, підхожий для використання у якості НОЇ, спочатку відбирається за профілем його вологопоглинальної здатності після одержання шляхом просушування розпорошуванням; для застосування у /о даному винаході найбільш прийнятними є матеріали з низькою вологопоглинальною здатністю такі, як показано на Фіг.1. Далі відібрані НО матеріали перевіряються на відповідність їх до виготовлення часток, які містять відповідну кількість НОЇ (зазвичай, більше ніж приблизно 5-1095 (мас.) їхнього складу). В деяких випадках НОЇ може, окрім того, що він являє собою частину об'єму порошку, також утворювати додаткове покриття на поверхні часток. Після цього будують ізотерми вологості для часток активної речовини, що містять НОЇ, і для 7/5 Контрольних часток, які мають такі самі відносні кількості компонентів за винятком НОЇ, і визначають, чи впливає наявність в них НОЇ ефективно на зменшення швидкості або ступеня вологопоглинання порошку.The material suitable for use as an NOI is first selected by its moisture absorption profile after being obtained by spray drying; for use in the present invention, materials with a low moisture absorption capacity, such as shown in Fig. 1, are the most suitable. Next, the selected NO materials are checked for their suitability for the manufacture of particles that contain the appropriate amount of NOI (usually more than about 5-1095 (wt.) of their composition). In some cases, NOI can, in addition to being a part of the powder volume, also form an additional coating on the surface of the particles. After that, moisture isotherms are constructed for particles of the active substance containing NOI and for 7/5 Control particles, which have the same relative amounts of components except NOI, and determine whether the presence of NOI in them effectively affects the reduction of the rate or degree of moisture absorption of the powder .
Зазвичай випробуванням піддаються як високі, так і низькі концентрації НОЇ з тим, щоб визначити ефективні межі їхньої кількості в порошках за винаходом.Typically, both high and low concentrations of NOI are tested in order to determine the effective limits of their amount in the powders according to the invention.
В число матеріалів, що ефективно діють у якості інгібіторів гігроскопічного росту, входять, але не обмежуючись лише ними: дволанцюгові фосфоліпіди, циклодекстрини та їхні похідні, гідроксіегилкрохмаль (НЕ5), декстран, декстраномер, мальтодекстрини, крохмалі, гідроксипропілметилцелюлоза (НРМОС), етил-гідроксіетгиловий ефір целюлози та інші похідні целюлози такі, як описано в роботі ("СеїйЧіовісв:Materials effective as hygroscopic growth inhibitors include, but are not limited to: double-chain phospholipids, cyclodextrins and their derivatives, hydroxyethyl starch (HE5), dextran, dextranomer, maltodextrins, starches, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), ethyl hydroxyethyl cellulose ether and other cellulose derivatives are as described in the work ("SeiyChiovisv:
Спетіса!, Віоспетіса! апа Маїегіаї Авзресів" (ЕїЇЇїв Ноілуоод БЗегіез іп РоїЇутег Зсіепсе апіа Тесппоіоду) БуSpetis!, Viospetisa! apa Maiegiai Avzresiv" (EiYiyiv Noiluood BZegiez ip RoiYuteg Zsiepse apia Thesppoiodu) Bu
У.Г., В.Зс. Кеппеду, (0.0., В.Зс. РпПийірз, Р.А. МУШіатве (Еайог)) і в роботі |Сотргепепзіме СеїЇшовзе сч ов Спетівнту Бу О. Ківтт (Еадйог), Вепгат РнНіїрр, Т. Неїпге (1998)). В деяких випадках активна речовина може також діяти як інгібітор гігроскопічного росту. В число активних речовин, здатних діяти у якості НОЇ, входять (8) інсулін, лососевий кальцитонін і РТН.U.G., V.Zs. Keppedu, (0.0., V.Zs. RpPiyirz, R.A. Mushiatve (Eayog)) and in the work |Sotrgepepzime SeiYishovze sch ov Spetivntu Bu O. Kivtt (Eadyog), Vepgat RnNiirr, T. Neipge (1998)). In some cases, the active substance can also act as an inhibitor of hygroscopic growth. Active substances capable of acting as NOIs include (8) insulin, salmon calcitonin, and RTN.
В число дволанцюгових фосфоліпідів, які можуть застосовуватися у даному винаході, входять: фосфатидилхоліни такі, як 1,2-диміристоїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (ОМРО), ю 1,2-дипалмітоїл-зп-гліцеро-З-фосфохолін (ОРРО), 1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (О5РО), 1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (БОРС), 1-пальмітоїл-2-олеоїл-зп-гліцеро-3-фосфохолін (РОРС) і под. Які со інгібітор гігроскопічного росту можуть застосовуватися також фосфатидилетаноламіни такі, як о 1,2-диміристоїл-8п-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ОМРЕ), 1,2-діалмітоїл-зп-гліцеро-3-фосфоетаноламін (ОРРЕ), 1,2-дистеароїл-зп-гліцеро-3-фосфоетаноламін (О5РЕ), 1,2-діолеоїл-зп-гліцеро-З3-фосфоетаноламін (ООРЕ) і ісе) подібним чином похідні фосфатидилгліцеролів і фосфатидинових кислот. ї-Two-chain phospholipids that can be used in this invention include: phosphatidylcholines such as 1,2-dimyristoyl-zp-glycero-3-phosphocholine (OMPO), and 1,2-dipalmitoyl-zp-glycero-3-phosphocholine ( ORPO), 1,2-distearoyl-zp-glycero-3-phosphocholine (O5PO), 1,2-dioleoyl-zp-glycero-3-phosphocholine (BORS), 1-palmitoyl-2-oleoyl-zp-glycero-3 -phosphocholine (PORS) and so on. Phosphatidylethanolamines, such as o 1,2-dimyristoyl-8p-glycero-3-phosphoethanolamine (OMPE), 1,2-dialmitoyl-zp-glycero-3-phosphoethanolamine (ORPE), 1,2 -distearoyl-zp-glycero-3-phosphoethanolamine (O5PE), 1,2-dioleoyl-zp-glycero-3-phosphoethanolamine (OORE) and ise) similarly derivatives of phosphatidylglycerols and phosphatidic acids. uh-
Ще одним класом сполук, підхожих для застосування в якості інгібіторів гігроскопічного росту, є циклодекстрини. Циклодекстрини - циклічні олігосахариди у формі зрізаного конуса з гідрофобною порожниною в центрі, складаються із більш ніж шести О-глюкозних залишків. В число циклодекстринів, які можуть застосовуватися у даному винаході входять: альфа-циклодекстрин (шість глюкозних залишків), « бета-циклодекстрин (сім глюкозних залишків) і гама-циклодекстрин (вісім глюкозних залишків) відповідно до пт) с числа глюкозних залишків, а також їхні похідні такі, як 2-гідроксипропіл-р-дциклодекстрин (2-НРВОС) і . сульфонілбутиловий ефір В-циклодекстрину. Особливо прийнятним ексципієнтом є 2-НРВС, про що свідчить и?» його профіль вологопоглинання (Фіг.1). За цільової відносної вологості 8095 2-НРВС виказує зумовлену поглинанням вологи зміну маси тільки приблизно 1695 протягом приблизно 8 годин. Аналогічний профіль демонструє циклодекстрин. Графіки, показані на Фіг.4, демонструють сприятливі властивості з вологопоглинання -І типового препарату, який містить сульфобутилефір-«-циклодекстрин (2-5ВЕБС).Another class of compounds suitable for use as hygroscopic growth inhibitors are cyclodextrins. Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides in the form of a truncated cone with a hydrophobic cavity in the center, consisting of more than six O-glucose residues. Cyclodextrins that can be used in this invention include: alpha-cyclodextrin (six glucose residues), beta-cyclodextrin (seven glucose residues) and gamma-cyclodextrin (eight glucose residues) according to the number of glucose residues, as well as their derivatives such as 2-hydroxypropyl-p-dcyclodextrin (2-HPVOS) and . B-cyclodextrin sulfonyl butyl ether. A particularly acceptable excipient is 2-NRVS, as evidenced by its moisture absorption profile (Fig. 1). At a target relative humidity of 8095, 2-HPVS exhibits a moisture uptake-induced mass change of only about 1695 for about 8 hours. A similar profile is shown by cyclodextrin. The graphs shown in Figure 4 demonstrate the favorable moisture absorption properties of a typical preparation containing sulfobutyl ether-"-cyclodextrin (2-5VEBS).
Таким чином, ці матеріали (Її) є достатньо стійкими щодо поглинання вологи і (її) виказують повільну б швидкість поглинання вологи, що робить їх підходящими для інкорпорування в порошки за даним винаходом. о Як інгібітори гігроскопічного росту також можуть застосовуватися декстрани, які являють собою 5р полісахариди, що містять мономери Глюкози. Декстрани для застосування у даному винаході повинні мати бо молекулярну масу у межах 10000-1000000. Кращими є декстран 10, декстран 40, декстран 70 і декстран 75. сл Також можуть застосовуватися похідні декстрану такі, як декстраномер (2,3-дигідроксипропіл-2-гідрокси-1,3-пропандиїлові ефіри декстрану), мальтодекстран і декстран-натрійсульфат.Thus, these materials (Her) are sufficiently resistant to moisture absorption and (Her) exhibit a slow rate of moisture absorption, which makes them suitable for incorporation into powders according to the present invention. o Dextrans, which are 5p polysaccharides containing glucose monomers, can also be used as hygroscopic growth inhibitors. Dextrans for use in this invention should have a molecular weight in the range of 10,000-1,000,000. The best are dextran 10, dextran 40, dextran 70 and dextran 75. Also, dextran derivatives such as dextranomer (2,3-dihydroxypropyl-2-hydroxy-1,3-propanediyl esters of dextran), maltodextran and dextran sodium sulfate can be used.
Стійкість декстрану до вологопоглинання була продемонстрована в експериментальних дослідженнях на вагах для вимірювання вологопоглинання, де було показано, що при відносній вологості 7095 висушений розпорошуванням декстран поглинає лише 1995 води, а при відносній вологості 8095 декстран демонструє іФ) поглинання води 24595 (мас), як це показано в Прикладі З і на Фіг.1. ко Прийнятними для використання в якості інгібіторів гігроскопічного росту є також похідні целюлози такі, як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), етил-гідроксіеетиловий ефір целюлози і гідроксипропілцелюлоза, бор величини молекулярної маси яких знаходяться у межах від 10000 до 400000.The resistance of dextran to moisture absorption has been demonstrated in experimental studies on moisture absorption balances, where it has been shown that at a relative humidity of 7095, spray-dried dextran absorbs only 1995 of water, while at a relative humidity of 8095, dextran exhibits an iF) water absorption of 24595 (w/w), as shown in Example C and in Fig.1. Acceptable for use as hygroscopic growth inhibitors are also cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), ethyl hydroxyethyl cellulose ether and hydroxypropyl cellulose, whose molecular weight ranges from 10,000 to 400,000.
Застосовуватися в якості інгібіторів гігроскопічного росту можуть також похідні крохмалю. Одним із особливо прийнятних інгібіторів гігроскопічного росту є гідроксіегилкрохмаль (НЕ5) з молекулярною масою у межах від 70000 до 400000 (див., наприклад, Фіг.2). Огляд НЕЗ можна знайти в роботі (Іпіепзіме Саге Мей (1999) 25:258-2681). 65 Ефективним інгібітором гігроскопічного росту є також мальтодекстрин -гідролізований крохмаль - і його похідні, що є у продажу. Кращим серед них є мальтодекстрин 40, середня молекулярна маса якого складає близько 3600.Starch derivatives can also be used as hygroscopic growth inhibitors. One of the particularly acceptable hygroscopic growth inhibitors is hydroxyethyl starch (HE5) with a molecular weight in the range of 70,000 to 400,000 (see, for example, Fig. 2). A review of NEZ can be found in (Ipiepzime Sage May (1999) 25:258-2681). 65 Maltodextrin - hydrolyzed starch - and its commercially available derivatives are also effective inhibitors of hygroscopic growth. The best among them is maltodextrin 40, the average molecular weight of which is about 3600.
Інгібітори гігроскопічного росту, прийнятні для застосування в частках і способах за даним винаходом, поєднують в собі здатність ефективно зменшувати гігроскопічний ріст з (1) нетоксичністю у використовуваних концентраціях і (2) добрими властивостями їх як порошкових матеріалів, тобто відсутністю клейкості або воскоподібності у твердому стані. Токсичність тієї чи іншої речовини може бути перевірена за стандартними методами, такими, як МТ Т-випробування, описані, наприклад, в (пі. У). Ріагт. 65 (1990), р. 249-259).The hygroscopic growth inhibitors suitable for use in the particles and methods of the present invention combine the ability to effectively reduce hygroscopic growth with (1) non-toxicity at the concentrations used and (2) their good properties as powder materials, i.e. no stickiness or waxiness in the solid state . The toxicity of a particular substance can be tested by standard methods, such as MT T-tests, described, for example, in (pi. U). React. 65 (1990), pp. 249-259).
Інгібітор гігроскопічного росту міститься в частках в кількості, достатній для зменшення до мінімуму або попередження гігроскопічного росту часток, забезпечуючи таким чином втримання розміру часток на рівні нижче 7/0 Змкм при аерозольованому постачанні їх до альвеол. Оптимальне співвідношення активної речовини і НОЇ може бути встановлене для будь-якого НО! шляхом випробувань різних величин пропорції на моделі іп міго.The hygroscopic growth inhibitor is contained in the particles in an amount sufficient to minimize or prevent the hygroscopic growth of the particles, thus ensuring that the particle size is kept below 7/0 μm when delivered by aerosol to the alveoli. The optimal ratio of the active substance and NOI can be established for any NOI! by testing different values of the proportion on the IP migo model.
Наприклад, в комбінації активної речовини з гідроксіетилкрохмалем у якості НОЇ! випробують декілька масових співвідношень між ними - 10/90, 25/75, 50/50, 75/25, 90/10 - і визначають те з них, яке дає найкращий результат щодо зниження ступеня чи швидкості поглинання вологи в порошках. По одержаних даних може бути /5 визначена оптимальна концентрація НОЇ. Різні НОЇ в комбінаціях з різними активними речовинами і необов'язковими додатковими ексципієнтами будуть давати різні оптимальні концентрації. Таким чином, кожнийFor example, in a combination of the active substance with hydroxyethyl starch as NOI! test several mass ratios between them - 10/90, 25/75, 50/50, 75/25, 90/10 - and determine the one that gives the best result in terms of reducing the degree or speed of moisture absorption in powders. Based on the obtained data, the optimal concentration of NOI can be determined. Different NOI in combinations with different active substances and optional additional excipients will give different optimal concentrations. Thus, each
НОЇ повинен випробуватися окремо.NOI must be tested separately.
У загальному випадку частки порошків за даним винаходом містять принаймні від 5 до 2095 (мас.) НОЇ, краще, якщо принаймні від 20 до 4095 (мас.) НО, і ще навіть краще, якщо принаймні від 40 до 60905 (мас.) НОЇ або більше. Кількість НОЇ, необхідна для зменшення здатності порошку до вологопоглинання, повинна бути меншою в тих випадках, коли активною речовиною є білок або поліпептид, оскільки білки і поліпептиди також виконують роль інгібіторів гігроскопічного росту. В тих випадках, коли активна речовина не є білком або поліпептидом, частки порошку повинні містити принаймні 4095 НОЇ, а точніше кількість НОЇ в таких частках повинна складати від 40 до 9995 (мас). Наявність НОЇ в частках збільшує до максимуму осадження аерозольованих часток в сч ов Нижньому респіраторному тракті і, зокрема, на альвеолярній поверхні а не в роті, горлі і верхніх респіраторних шляхах, підвищуючи тим самим біодоступність уведеної в легені активної речовини. і)Generally, the particles of the powders of the present invention contain at least 5 to 2095 (wt) NOI, preferably at least 20 to 4095 (wt) NOI, and even more preferably at least 40 to 60905 (wt) NOI or more The amount of NOI required to reduce the ability of the powder to absorb moisture should be less in cases where the active substance is a protein or polypeptide, since proteins and polypeptides also act as hygroscopic growth inhibitors. In cases where the active substance is not a protein or polypeptide, the particles of the powder should contain at least 4095 NOI, and more precisely, the amount of NOI in such particles should be from 40 to 9995 (wt). The presence of NOI in particles increases to a maximum the deposition of aerosolized particles in the tissues of the lower respiratory tract and, in particular, on the alveolar surface and not in the mouth, throat and upper respiratory tract, thereby increasing the bioavailability of the active substance introduced into the lungs. and)
С. Інші ексципієнтиS. Other excipients
Окрім інгібітора гігроскопічного росту, порошки активної речовини за даним винаходом можуть необов'язково включати у себе в якості додаткових компонентів фармацевтичні носії або ексципієнти, підхожі для ю зо респіраторного і легеневого введення. Такі носії можуть служити просто як наповнювачі, коли потрібно зменшити концентрацію активної речовини в порошку, який постачається пацієнту. Проте носії можуть також служити для со подальшого підвищення здатності порошку диспергуватися в порошковому диспергаторному приладі, о забезпечуючи більш ефективне і відтворюване постачання активної речовини, а також поліпшуючи придатність активної речовини до маніпулювання нею (наприклад, текучість і консистенцію) з тим, щоб полегшити процеси ісе)In addition to the hygroscopic growth inhibitor, powders of the active substance according to the present invention may optionally include, as additional components, pharmaceutical carriers or excipients suitable for use by respiratory and pulmonary administration. Such carriers can serve simply as fillers when it is necessary to reduce the concentration of the active substance in the powder supplied to the patient. However, carriers may also serve to further enhance the dispersibility of the powder in the powder dispersing device, providing a more efficient and reproducible delivery of the active ingredient, and improving the manipulability of the active ingredient (eg, flowability and consistency) to facilitate ise processes. )
Зз5 Виготовлення і дозування порошку. Зокрема, ексципієнтні матеріали часто можуть поліпшувати фізичну і хімічну ї- стабільність часток з тим, щоб ще більше знизити залишковий вміст вологи і попередити її поглинання, а також збільшити розмір часток, ступінь їхньої агрегації, певні властивості поверхні (шорсткість), полегшити інгаляцію і постачання часток в глибину легень.Зз5 Production and dosage of powder. In particular, excipient materials can often improve the physical and chemical stability of particles in order to further reduce the residual moisture content and prevent its absorption, as well as increase the size of particles, the degree of their aggregation, certain surface properties (roughness), facilitate inhalation and delivery particles deep into the lungs.
Ці ексципієнти при їх наявності головним чином присутні у складі композиції у кількостях від приблизно 1 « 40. дО приблизно 5095 (мас), і містять, але не обмежуються ними, такі речовини, як білки, пептиди, амінокислоти, з с карбогідрати (тобто цукри, включаючи моносахариди, ди-, три-, тетра- і олігосахариди; похідні цукрів такі, як . альдитоли, альдонові кислоти, етерифіковані цукри і под.; і полісахариди або цукрові полімери), які можуть а використовуватися поодинці або у комбінаціях один з одним. Типовими білковими ексципієнтами є сироватковий альбумін, такий, як сироватковий альбумін людини (Н5ЗА), рекомбінантний альбумін людини (гНА), желатин,These excipients, when present, are primarily present in the composition in amounts from about 1% to about 50% by weight, and include, but are not limited to, substances such as proteins, peptides, amino acids, carbohydrates (i.e., sugars , including monosaccharides, di-, tri-, tetra- and oligosaccharides; sugar derivatives such as alditols, aldonic acids, esterified sugars, etc.; and polysaccharides or sugar polymers), which can be used alone or in combination with each other . Typical protein excipients are serum albumin, such as human serum albumin (H5ZA), recombinant human albumin (hNA), gelatin,
Казеїн і под. В число типових амінокислотних і поліпептидних компонентів, які також можуть чинити буферний -І ефект, входять аланін, гліцин, аргінін, бетаїн, гістидин, глутамінова кислота, аспаргінова кислота, цистеїн, лізин, лейцин, ізолейцин, валін, метіонін, фенілаланін, аспартам, ди- і трипептиди такі, як трилейцин, і под.Casein etc. Among the typical amino acid and polypeptide components that can also exert a buffer-I effect are alanine, glycine, arginine, betaine, histidine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, lysine, leucine, isoleucine, valine, methionine, phenylalanine, aspartame, di- and tripeptides such as trileucine, etc.
Ме. Серед карбонатних ексципієнтів, підходящих для використання у даному винаході, можна назвати, наприклад, о моносахариди такі, як фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, О-маноза, сорбоза; дисахариди такі, як лактоза, 5о сахароза, трегалоза, целобіоза і под.; полісахариди такі, як рафіноза, мелецитоза і под.; і альдитоли такі, бо як манітол, ксилітол, мальтітол, лактітол, ксилітол, сорбітол (глюцитол), міоїнозитол і под. сп В композицію може входити також буфер або регулятор рН. Серед типових буферів можна назвати солі органічних кислот такі, як солі лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, глюконової кислоти, вугільної кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти або фталевої кислоти; Тріс, в Ттрометамінгідрохлорид, фосфатні буфери. Крім того, композиції за даним винаходом можуть включати у себе додаткові ексципієнти і добавки такі, як фіколи (полімерний цукор), ароматизатори, антимікробні речовини, (Ф, підсолоджувані, антиоксиданти, антистатики, поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбати такі, як ка ТУМУЕЕМ 20 ії ТУУЕЄЕМ 80) і агенти, що сприяють утворенню хелатних сполук (наприклад, ЕОТА). Інші фармацевтичні ексципієнти і/або добавки, підхожі для використання в описаних тут матричних композиціях, бо перелічені в |Кетіпдіоп: Те Зсіепсе 5 Ркгасіїсе ої РНагтасу" 19 ей. УУійате й УМШіатве, (19953) і вMe. Among the carbonate excipients suitable for use in this invention, we can mention, for example, monosaccharides such as fructose, maltose, galactose, glucose, O-mannose, sorbose; disaccharides such as lactose, 50 sucrose, trehalose, cellobiose, etc.; polysaccharides such as raffinose, melecitose, etc.; and alditols such as mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, xylitol, sorbitol (glucitol), myoinositol, etc. The composition may also include a buffer or a pH regulator. Typical buffers include salts of organic acids such as salts of citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid or phthalic acid; Tris, in Trimethamine hydrochloride, phosphate buffers. In addition, the compositions according to the present invention may include additional excipients and additives such as ficols (polymeric sugar), flavorings, antimicrobial substances, (F, sweetened, antioxidants, antistatic agents, surfactants (for example, polysorbates such as TUMUEEM 20 and TUUEEM 80) and agents that promote the formation of chelating compounds (eg, EOTA). Other pharmaceutical excipients and/or additives suitable for use in the matrix compositions described herein are listed in 19 ey. UUiyate and UMShiatve, (19953) and v
Г"Рпузісіап'є ОезКк Реїегепсе", 52! ей., Медіса! Есопомісв, Мопімаіє, М.) (1998) включених тут у якості літературних посилань. Кращими для застосування в запропонованих препаратах є такі ексципієнти: манітол, рафіноза і цитрат натрію; лейцин, ізолейцин, валін, сахароза, рафіноза, трилейцин і манітол.G"Rpuzisiapye OezKk Reiegepse", 52! hey, Medisa! Esopomisv, Mopimaie, M.) (1998) included here as references. The following excipients are best for use in the proposed preparations: mannitol, raffinose and sodium citrate; leucine, isoleucine, valine, sucrose, raffinose, trileucine and mannitol.
ІП. Виготовлення порошкового препарату 65 Порошкові препарати активної речовини готувати краще шляхом висушування розпорошуванням в умовах, які дозволяють одержати практично аморфний порошок. Висушування розпорошуванням препаратів здійснюється, наприклад, так, як описано в роботах |"Зргау Огуіпд Напарсок", 5 Щі ейд., К. Мавіегв, дУопп УМіеу 5 опе, Іпс., МУ, ММ (1991); Ріаї?, К., еї аї.. Іпіегпайопа! Раїепі Рибіїсайоп Мо. МУО 97/41833 (1997), включених тут у якості літературних посилань.IP Production of powder preparation 65 Powder preparations of the active substance are best prepared by spray drying in conditions that allow obtaining a practically amorphous powder. Spray drying of preparations is carried out, for example, as described in the works |"Zrgau Oguipd Naparsok", 5 Shchi eid., K. Mawiegv, dUopp UMieu 5 ope, Ips., MU, MM (1991); Riai?, K., ei ai.. Ipiegpayopa! Raiepi Rybiisayop Mo. MUO 97/41833 (1997), incorporated herein by reference.
Спочатку готують розчини, емульсії або суспензії, що містять активну речовину, інгібітор гігроскопічного росту і, якщо потрібно, інші ексципієнти. Розчини або суспензії для висушування розпорошуванням містять, як правило, приблизно від 0,1 до 1095 (мас.) на об'єм твердих тіл. Величини рН розчинів, зазвичай, витримуються у межах приблизно від З до 9 і залежать від впливу рН на стабільність активної речовини. Кращими є величини рН, що наближаються до нейтральних, оскільки це може сприяти підтриманню фізіологічної сумісності порошку після 70 розчину його в легенях. Препарат, попередньо висушений розпорошуванням, може також містити додаткові водосумісні розчинники такі, як спирти або ацетон. В число типових спиртів для цього входять нижчі спирти такі, як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол і под. Отримувані таким чином розчини зазвичай містять активну речовину в концентрації від 0,0195 (мас/об'єм) до приблизно 2 (мас/об'єм), зазвичай від 0,195 до 195 (мас/об'єм).First, prepare solutions, emulsions or suspensions containing an active substance, a hygroscopic growth inhibitor and, if necessary, other excipients. Spray drying solutions or suspensions typically contain from about 0.1 to 1095 (wt.) per volume of solids. The pH values of the solutions are usually maintained in the range of approximately 3 to 9 and depend on the effect of pH on the stability of the active substance. Values of pH approaching neutral are best, as this can contribute to maintaining the physiological compatibility of the powder after 70% of its solution in the lungs. The spray-dried preparation may also contain additional water-compatible solvents such as alcohols or acetone. Typical alcohols for this include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc. The solutions obtained in this way usually contain the active substance in a concentration of from 0.0195 (w/v) to about 2 (w/v), usually from 0.195 to 195 (w/v).
Приготовані розчини висушують розпорошуванням у звичайній розпорошувальній сушарці, наприклад, фірмиThe prepared solutions are dried by spraying in a conventional spray dryer, for example, by the company
Міго А/З (Данія), Виспі (Швейцарія) та ін., отримуючи в результаті стабільний сухий порошок. Оптимальні умови для висушування препаратів розпорошуванням залежать від їхніх компонентів і, зазвичай, визначаються експериментально. В якості газу для висушування розпорошуванням матеріалу зазвичай застосовують повітря, але підхожими для цього є також інертні гази такі, як азот або аргон. Температура як на вході, так і на виході газу, який використовується для сушіння розпорошеного матеріалу, повинна бути такою, щоб вона не викликала зниження активності або розклад активної речовини у висушуваному матеріалі. Ця температура зазвичай визначається експериментально, хоч у загальному випадку температура на вході складає від приблизно 502С до приблизно 2002С, а на виході - від приблизно 302С до приблизно 15020.Migo A/Z (Denmark), Wyspi (Switzerland), etc., resulting in a stable dry powder. The optimal conditions for spray drying drugs depend on their components and are usually determined experimentally. Air is usually used as the gas for spray drying the material, but inert gases such as nitrogen or argon are also suitable for this. Both the inlet and outlet temperatures of the gas used to dry the spray material must be such that it does not cause a decrease in activity or decomposition of the active substance in the material being dried. This temperature is usually determined experimentally, although in general the inlet temperature is from about 502C to about 2002C, and the outlet temperature is from about 302C to about 15020C.
Альтернативно сухі порошки можуть готуватися також шляхом ліофілізації вакуумної сушки, Ге розпорошувальної сушки виморожуванням, оброблюванням у надкритичному зрідженому стані та в інші способи о сушки випаровуванням. В певних випадках може бути потрібним приготування сухих порошкових препаратів у формі з поліпшеними характеристиками технологічності (тобто здатної до маніпулювання і обробки), наприклад, зменшеним статичним зарядом, поліпшеною текучістю, низькою грудкуватістю і под., шляхом одержання композицій, що складаються із агрегатів тонких часток, тобто агрегатів або агломератів вищеописаних юю матричних часток сухих порошків, де агломерати легко піддаються руйнуванню з утворенням тонкопорошкових компонентів для легеневого постачання, як це описано, (наприклад, в Патенті США Мо 5,654,007, авторів доппзоп соAlternatively, dry powders can also be prepared by lyophilization, vacuum drying, He spray drying, freeze drying, supercritical fluid processing, and other methods of evaporation drying. In certain cases, it may be necessary to prepare dry powder preparations in a form with improved manufacturability characteristics (i.e. capable of manipulation and processing), for example, reduced static charge, improved fluidity, low lumpiness, etc., by obtaining compositions consisting of aggregates of fine particles , i.e., aggregates or agglomerates of the above-described dry powder matrix particles, where the agglomerates are readily destructible to form fine powder components for pulmonary delivery as described (eg, in US Pat. No. 5,654,007, assigned to
К., еї аІ., включеному тут у якості літературного посилання. В альтернативному варіанті порошки можуть бути ав) приготовані шляхом агломерації порошкових компонентів, просівання матеріалів з одержанням агломератів, сфероїдизації з одержанням більш сферичних агломератів і розсіву з одержанням гомогенного за розміром шо продукту, як описано, наприклад, в Міжнародній публікації РСТ Ц|АпіпесК, С; еї аї., Іпіегпайопа! РСТ чеK., ei aI., included here as a literary reference. Alternatively, powders can be a) prepared by agglomeration of powder components, sieving of materials to obtain agglomerates, spheroidization to obtain more spherical agglomerates, and dispersion to obtain a homogeneous product in terms of size, as described, for example, in the International publication PCT Ts|ApipesK, S ; hey ay., Ipiegpayopa! PCT Che
Рибіїсайоп Мо УУО 95/09616, 1995), включеній тут у якості літературного посилання. Сухі порошки можуть бути приготовані також шляхом змішування, дрібнення, просіву або дрібнення на струминному млині компонентів у формі сухого порошку. Отримуваний у результаті порошок має зазвичай практично аморфний стан. «Rybiysayop Mo UUO 95/09616, 1995), included here as a reference. Dry powders can also be prepared by mixing, grinding, sieving or jet milling the dry powder components. The resulting powder usually has an almost amorphous state. "
В процесі виготовлення, обробляння і зберігання сухі порошки слід підтримувати в сухих умовах (тобто за 470 низької відносної вологості). - с ІМ. Характеристики порошку ц Частки порошку за даним винаходом спроможні, будучи уведеними до альвеол, витримувати свій ,» аеродинамічний діаметр на рівні менше Змкм. Як показано в Прикладі 1, порошки, які не містять інгібітора гігроскопічного росту і мають початковий ММАО 3,5мкм, поводять себе як порошки з ММАО у межах 5-бмкм.During manufacturing, processing and storage, dry powders should be maintained in dry conditions (ie at 470 low relative humidity). - with IM. Characteristics of the powder The particles of the powder according to the present invention are able, being introduced into the alveoli, to maintain their aerodynamic diameter at a level of less than Zmcm. As shown in Example 1, powders that do not contain a hygroscopic growth inhibitor and have an initial MMAO of 3.5 µm behave like powders with an MMAO within 5 µm.
Розрахунки також показують, що в рівноважному стані в легенях такий порошок зростає до ММАЮО Омкм. - І Виходячи з цих даних, було знайдено, що введення інгібітору гігроскопічного росту в описані тут порошкові препарати дає значний ефект зменшення швидкості і/або ступеня гігроскопічного росту часток сухих порошків,Calculations also show that in the equilibrium state in the lungs, such a powder increases to ММАЮО Омкм. Based on these data, it was found that the introduction of a hygroscopic growth inhibitor into the powder preparations described here has a significant effect of reducing the rate and/or degree of hygroscopic growth of dry powder particles,
Ф підвищуючи тим самим не тільки біодоступність активної речовини, що міститься в цих частках, але також (ав) здатність до диспергування приготованих з них препаратів.Ф thereby increasing not only the bioavailability of the active substance contained in these particles, but also (а) the ability to disperse drugs prepared from them.
Частки порошків за даним винаходом у більшості випадків мають перед легеневим уведенням ММАО меншеParticles of powders according to the present invention in most cases have less MMAO before pulmonary administration
Со Змкм. Зазвичай ці частки при легеневому введенні збільшуються до певного ступеня, хоча і значно меншого, ніж сл за відсутністю інгібітора гігроскопічного росту, і показують величини коефіцієнта гігроскопічного росту менше ніж приблизно 2,5, у кращому варіанті менше ніж приблизно 2,0, в ще кращому - менше ніж приблизно 1,5-2,0, і в найкращому - менше 1,5. Коефіцієнт гігроскопічного росту може визначатися експериментально як відношення розміру часток порошку в умовах імітації легень, що створюються в кліматичній камері, до їхньої величини ММАЮ о в нормальних навколишніх умовах (ММАОгегень/ММАб,орм). Величина ММАО часток в умовах легень може бути визначена також у такий спосіб. Спочатку по величинах молекулярної маси всіх компонентів часток визначають ко ізотонічність кожного компонента. Одержані величини ізотонічності складають, і визначають таким чином ізотонічність частки. По цій величині обчислюють об'єм розчину, що потребується для досягнення такої 60 ізотонічності; далі цей об'єм приймається за об'єм сфери. По одержаному таким чином об'єму сфери обчислюють діаметр сфери, який являє собою розрахункову величину ММА часток в умовах, що мають місце в легенях. Далі розрахункова величина ММАЮО може використовуватися для визначення коефіцієнта гігроскопічного росту, як описано вище.So Zmkm. Typically, these particles, upon pulmonary administration, will increase to some extent, although significantly less than the sl in the absence of a hygroscopic growth inhibitor, and exhibit hygroscopic growth coefficient values of less than about 2.5, more preferably less than about 2.0, more preferably - less than about 1.5-2.0, and preferably less than 1.5. The coefficient of hygroscopic growth can be determined experimentally as the ratio of the size of powder particles in the conditions of imitation of lungs created in a climatic chamber to their value of ММАЙ о in normal ambient conditions (MMAOhegen/MMАb,orm). The value of MMAO particles in lung conditions can also be determined in the following way. First, the co-isotonicity of each component is determined by the values of the molecular weight of all components of the particles. The obtained values of isotonicity add up and thus determine the isotonicity of the particle. Based on this value, calculate the volume of the solution required to achieve such 60 isotonicity; then this volume is taken as the volume of the sphere. Based on the volume of the sphere thus obtained, the diameter of the sphere is calculated, which is the estimated value of MMA particles in the conditions that take place in the lungs. Further, the calculated value of ММАЮУО can be used to determine the coefficient of hygroscopic growth, as described above.
Характеристики вологопоглинання часток, зазвичай, визначаються експериментально. Величини 65 вологопоглинання порошків можуть бути визначені за допомогою різноманітних засобів таких, як ваги для визначення вологопоглинання, монітор теплової активності (ТАМ) та ін. На вагах для визначення вологопоглинання вимірюють втрату або збільшення маси, як функцію збільшення або зменшення відносної вологості за постійної температури. Використовуваний при цьому газ з відомою величиною відносної вологості створюють шляхом змішування вологи з потоком сухого газу. Цей газ далі скеровують на зразок, розміщений в негігроскопічній чашці на мікровагах. Залежно від морфології зразка він може абсорбувати, адсорбувати або десорбувати вологу. Внаслідок цих процесів, на мікровагах реєструється збільшення або зменшення маси.Moisture absorption characteristics of particles are usually determined experimentally. The values of 65 moisture absorption of powders can be determined using various means, such as scales for determining moisture absorption, a thermal activity monitor (TAM), etc. Weight loss or gain is measured on scales to determine moisture absorption as a function of increase or decrease in relative humidity at a constant temperature. The gas used in this case with a known value of relative humidity is created by mixing moisture with a flow of dry gas. This gas is then directed to a sample placed in a non-hygroscopic cup on a microbalance. Depending on the morphology of the sample, it can absorb, adsorb or desorb moisture. As a result of these processes, an increase or decrease in mass is registered on the microscale.
Одержувані дані вимірювань (зазвичай, час, температура, відносна вологість і маса) рівноваги.Obtained measurement data (usually time, temperature, relative humidity and mass) of equilibrium.
Порошки за даним винаходом можуть також характеризуватися індексом поглинання (51), тобто поділеною на 4 сумою приростів маси порошку, в бо, визначених за відносної вологості 1095, 2090, ЗОбо і 40905. Індекс 7/0 поглинання визначають за допомогою гравіметричного аналізатора поглинання такого, як БМ5-1000, що випускається фірмою Зипасе Меазигетепів Зузіетв (Лондон, Англія), або ваг для вимірювання вологопоглинання таких, як МВ З000О фірми МТІ Согрогайоп (Ніаіеанй, Філадельфія). Порошки згідно з винаходом, зазвичай, мають величини індексу поглинання менше ніж приблизно 7,5, краще, якщо менше ніж приблизно 7,0, ще краще, якщо менше ніж приблизно 6,5, і найкраще, якщо менше 6,0. Порошки з такими величинами 51 /5 продемонстровані в Прикладі 2.Powders according to the present invention can also be characterized by an absorption index (51), i.e. divided by 4 the sum of powder mass increments, in bo, determined at relative humidity of 1095, 2090, ZObo and 40905. The 7/0 absorption index is determined using a gravimetric absorption analyzer of such such as BM5-1000 manufactured by Zipase Meazigetepiv Zuzietv (London, England), or scales for measuring moisture absorption such as MV З000O manufactured by MTI Sogrogayop (Niaiyan, Philadelphia). Powders of the invention typically have absorption index values of less than about 7.5, preferably less than about 7.0, more preferably less than about 6.5, and most preferably less than 6.0. Powders with such values of 51 /5 are demonstrated in Example 2.
Кращими для застосування у даному винаході є порошки, які поглинають воду повільно, тобто зі швидкістю менше, ніж приблизно 0,7595 вологи залежно від відносної вологості, краще, якщо менше ніж приблизно 0,5095 вологи залежно від відносної вологості, ще краще, якщо менше ніж приблизно 0,3595 вологи залежно від відносної вологості, І найкраще, якщо менше ніж приблизно 0,2595 вологи залежно від відносної вологості (наприклад, див. Фіг.1). У якості іншої міри, частки згідно з даним винаходом за відносної вологості 8090 поглинають менше ніж приблизно 6095 (мас.) вологи, краще, якщо менше 3095 (мас.) вологи, ще краще, якщо менше 2595 (мас.) вологи, ще краще, якщо менше 2095 (мас.) вологи, і найкраще, якщо в межах приблизно від 10 до 20905 (мас.) вологи. На Фіг.1 і 2 можна побачити, що порошки, які містять інгібітор гігроскопічного росту, виказують як зменшення швидкості вологопоглинання (менший нахил порівняно з контрольним препаратом), так с дв знижений загальний ступінь водопоглинання порівняно з порошковими препаратами без НО.Preferred for use in the present invention are powders that absorb water slowly, i.e., at a rate of less than about 0.7595 moisture relative humidity, preferably less than about 0.5095 moisture relative humidity, even more preferably less than about 0.3595 moisture relative humidity, and preferably less than about 0.2595 moisture relative humidity (eg, see Figure 1). As another measure, the particles of the present invention at a relative humidity of 8090 absorb less than about 6095 (wt) moisture, preferably less than 3095 (wt) moisture, even better, less than 2595 (wt) moisture, even better , if less than 2095 (wt.) moisture, and preferably from about 10 to 20905 (wt.) moisture. In Fig. 1 and 2 it can be seen that powders containing a hygroscopic growth inhibitor show both a decrease in the rate of moisture absorption (smaller slope compared to the control preparation), as well as a reduced overall degree of water absorption compared to powder preparations without HO.
На Фіг.1 можна побачити, що за відносної вологості 8095 висушений розпорошуванням контрольний порошок, і) який містив 2095 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу і 2,695 гліцину, поглинає 6095 (мас.) вологи, у той час як в тих самих умовах висушені розпорошуванням декстран, гідроксиметилпропілцелюлоза, гідроксипропіл-«-циклодекстрин і гідроксіетилкрохмаль абсорбували відповідно 2490, 16905, 1695 і 2490 (мас.) вологи, що свідчить наглядною ілюстрацією більшої здатності цих матеріалів гальмувати гігроскопічний ріст.In Fig. 1 it can be seen that at a relative humidity of 8095, the spray-dried control powder i) which contained 2095 of insulin, 5995 of sodium citrate, 1895 of mannitol and 2.695 of glycine, absorbed 6095 (w/w) of moisture, while under the same conditions spray-dried dextran, hydroxymethylpropyl cellulose, hydroxypropyl-«-cyclodextrin, and hydroxyethyl starch absorbed 2490, 16905, 1695, and 2490 (wt.) of moisture, respectively, which is a clear illustration of the greater ability of these materials to inhibit hygroscopic growth.
Подібним чином із Фіг.2 видно, що за відносної вологості 8095 контрольний зразок поглинав 6095 (мас.) вологи, у со той час як в тих самих умовах порошок, отриманий висушуванням розпорошуванням, який містив 2095 інсуліну, о 4090 гідроксіегилкрохмалю, 2,690 гліцину, 18950 манітолу і 1995 цитрату натрію, і такий самий порошок, що складався на 10095 з гідроксіегилкрохмалю, поглинали 5095 і 2495 вологи відповідно. Крім того, на обох фігурах о матеріали з НОЇ показали значно знижену швидкість поглинання вологи порівняно з контрольними зразками. рч-Similarly, Fig. 2 shows that at a relative humidity of 8095, the control sample absorbed 6095 (wt.) of moisture, while under the same conditions, the powder obtained by spray drying, which contained 2095 insulin, 4090 hydroxyethyl starch, 2.690 glycine, 18950 of mannitol and 1995 of sodium citrate, and the same powder consisting of 10095 of hydroxyethyl starch absorbed 5095 and 2495 of moisture, respectively. In addition, in both figures, the materials with NOI showed a significantly reduced rate of moisture absorption compared to the control samples. rch-
Порошки за даним винаходом характеризуються також змогою підтримувати добру здатність до диспергування в теплих, вологих умовах, які існують в середовищі легень. У загальному випадку запропоновані порошки показують зменшення емітованої дози (ЕС) за температури 32 2С і відносної вологості 95905 (у « порівнянні з ЕО в нормальних навколишніх умовах) не більше, ніж приблизно 3095 (тобто ЕО дорм. мінусThe powders according to the present invention are also characterized by the ability to maintain good dispersibility in the warm, humid conditions that exist in the lung environment. In the general case, the proposed powders show a decrease in the emitted dose (EC) at a temperature of 32 2C and a relative humidity of 95905 (compared to EO in normal ambient conditions) no more than approximately 3095 (i.e. EO dorm. minus
ЕОводогІ30), краще, якщо не більше ніж приблизно 20-2595, ще краще, якщо не більше 15905, і найкраще, якщо не - с більше ніж приблизно 10965. ч Як ілюстрація у Прикладі 2 розглянуто порошкові препарати, величини ЕО яких, виміряні в кліматичній ни камері, зменшилися лише приблизно на 10-1595 (препарати з 6095-м вмістом мальтодекстрину). Добрі результати по ЕО в умовах легень продемонстрували також порошкові препарати, які містили 60905 гідроксіетилкрохмалю. Як можна бачити з даних у Таблиці 1, збільшення кількості гідроксіетилкрохмалю від 4095 - до 6095 (зразки 2 і З відносно 4 і 5) дозволило в кліматичній камері значно зменшити падіння ЕО. У середньомуEOvodogI30), better if not more than about 20-2595, even better if not more than 15905, and best if not more than about 10965. h As an illustration in Example 2, powder preparations are considered, the EO values of which, measured in in the climatic chamber, decreased only by approximately 10-1595 (preparations with 6095 maltodextrin content). Powder preparations containing 60905 hydroxyethyl starch also demonstrated good results on EO in lung conditions. As can be seen from the data in Table 1, increasing the amount of hydroxyethyl starch from 4095 to 6095 (samples 2 and C relative to 4 and 5) made it possible to significantly reduce the drop in EO in the climatic chamber. On the average
ФО ці препарати показали в умовах легень падіння ЕО приблизно 2095, підтримуючи при цьому величини Еб на рівні приблизно 5590. («в Емітована доза порошків з інгібіторами гігроскопічного росту в нормальних навколишніх умовах складає оо 50 більше 3095, а зазвичай більше 4095. У кращих варіантах емітована доза порошків за даним винаходом складає більше 5095, а часто більше 6095. Запропоновані порошки, зазвичай, містять велику частину аерозольних часток сл мілких фракцій і, таким чином, при постачанні в аерозольованій формі є дуже ефективними у (Її) досягненні альвеолярної ділянки легень, (ії) дифузії в інтерстицій і (ії) наступному проходженні в кровотік крізь ендотелій.FO, these drugs showed a drop in EO of approximately 2095 in lung conditions, while maintaining Eb values at the level of approximately 5590. ("c The emitted dose of powders with hygroscopic growth inhibitors under normal ambient conditions is oo 50 more than 3095, and usually more than 4095. In the best versions the emitted dose of the powders according to the present invention is more than 5095, and often more than 6095. The proposed powders usually contain a large fraction of aerosol particles of small fractions and thus, when supplied in aerosolized form, are very effective in reaching the alveolar region of the lungs, (ii) diffusion in the interstitium and (ii) subsequent passage into the bloodstream through the endothelium.
Сухі порошки за даним винаходом в нормальних навколишніх умовах, зазвичай, мають загальний вміст вологи нижче ніж приблизно 1095 (мас), у кращих варіантах - нижче ніж приблизно 595 (мас), а в ще кращих - о нижче ніж приблизно 395 (мас). Такі тверді тіла з малим вмістом вологи здатні до більш високої стабільності, ніж відповідні тверді тіла, що є сильними поглиначами вологи. де М. Легеневе введення порошкуDry powders of the present invention under normal ambient conditions typically have a total moisture content of less than about 1095 (wt), more preferably less than about 595 (wt), and more preferably less than about 395 (wt). Such solids with a low moisture content are capable of higher stability than corresponding solids that are strong moisture absorbers. de M. Pulmonary administration of the powder
Описані тут препарати із сухих порошків, що містять НО, постачати в організм пацієнта слід за допомогою 60 відповідного інгалятора сухого порошку (ОРІ), тобто інгаляційного приладу, в якому для транспортування порошкового медикаменту в легені використовується рух, який створюється при вдиху пацієнта. Краще для цього застосовувати інгаляційні прилади виробництва фірми Іппаіе Тнпегарецііс Зузіетве |Рацоп, .-.5., еї аї,The dry powder preparations containing NO described here should be delivered to the patient's body using a suitable dry powder inhaler (DPI), i.e. an inhalation device in which the movement created by the patient's inhalation is used to transport the powder medication into the lungs. For this, it is better to use inhalation devices manufactured by the company Ipaie Tnpegaretsiis Zuzietve |Ratsop, .-.5., ei ai,
Патент США Моб5,458,135 (1995); Зтійй, А., еї аі, Патент США Мо5,740,794 (1998); тій, А., еї аі., Патент СШАUS Patent Mob5,458,135 (1995); Ztiy, A., et al., US Patent No. 5,740,794 (1998); tii, A., ei ai., US patent
Мо5,785,049 (1998)|. 65 В приладах цього типу сухий порошок поміщують в прийомний резервуар з накривкою або іншою поверхнею доступу, що пробивається, краще, якщо це упакування або патрон блістерного типу, де прийомний резервуар може вміщати одну дозову одиницю чи багато дозових одиниць. Підходящі способи заповнення великої кількості заглиблень наміряними дозами порошкового медикаменту описані, наприклад, в Міжнародній патентній публікації (Рагкз, О.., еї аї., Іпіегпайопаї! Раїепі Рибіїсайоп УУО 97/41031 (1997).Mo5,785,049 (1998)|. 65 In devices of this type, the dry powder is placed in a receiving reservoir with a cover or other penetrable access surface, preferably a blister-type package or cartridge, where the receiving reservoir can hold a single dosage unit or multiple dosage units. Suitable methods of filling a large number of depressions with intended doses of powder medication are described, for example, in International Patent Publication (Ragkz, O.., ei ai., Ipiegpaiopai! Raiepi Rybiisayop UUO 97/41031 (1997).
Застосовувати для постачання сухих порошків за даним винаходом можна також інгалятори, описані, наприклад, в (Сосог272а, 5., Патент США Мо3,906,950 (1974) і Сосогга, 5., Патент США Мо4,013,075 (19773), де попередньо виміряна доза сухого порошку, призначеного для постачання в організм пацієнта, міститься в твердій желатиновій капсулі.Inhalers described, for example, in (Sosogga, 5., US Patent Mo3,906,950 (1974) and Sosogga, 5., US Patent Mo4,013,075 (19773), where a pre-measured dose can also be used for the supply of dry powders according to the present invention dry powder, intended for delivery to the patient's body, is contained in a hard gelatin capsule.
Серед інших приладів для легеневого введення дисперсних препаратів сухого порошку можна назвати /о апарати, описані, наприклад, в (МемеїІ, К.Е., еї аіІ., Еогореап Раїепі Мо. ЕР 129985 (1988); Нодзоп, Р.О., еї аі., Еигореап Раїепі Мо. ЕР 472598 (1996); Сосог2а, 5., ейаії, Ейгореап Раїепі Мо. ЕР 467172 (1994); Осуа,Among other devices for the pulmonary administration of dispersed dry powder preparations, one can mention the devices described, for example, in (Memei, K.E., ei aiI., Eogoreap Raiepi Mo. ER 129985 (1988); Nodzop, R.O., ei ai., Eigoreap Raiepi Mo. EP 472598 (1996); Sosog2a, 5., eyaii, Eigoreap Raiepi Mo. EP 467172 (1994); Osua,
Г.). ейаі, О.5. Раїепі Мо. 5,522,385 (1996)Ї. Підхожими для постачання матричних сухих порошків за даним винаходом є також інгаляційні прилади типу Авіга-Огасо "УЛЮКВИОНАГЕК". Прилади цього типу докладно описані вG.). eyai, O.5. Raiepi Mo. 5,522,385 (1996) Inhalation devices of the Aviga-Ogaso type "ULYUKVIONAGEK" are also suitable for supplying matrix dry powders according to this invention. Devices of this type are described in detail in
ЇМійапеп, К., 0.5. Раїепі Мо. 4,668,218 (1987); МУеЧегіїп, К., еїг аі.,, 0.5. Райфепі Мо. 4,667,668, від 26 /5 травня 1987; М/еЦегіп, К., е( аІ.,, 0.5. Раїепі Мо. 4,805,811 (1989)). Застосовувати також можна прилади, в яких за допомогою поршня створюється рух повітря, яке чи захоплює порошковий медикамент, підіймаючи його з тримальної сітки при перепусканні крізь неї повітря, чи змішує порошковий медикамент в змішувальній камері з наступним уведенням порошку в організм пацієнта крізь мундштук приладу, як описано в |МиіІнаизег, Р., еї а).YMiyapep, K., 0.5. Raiepi Mo. 4,668,218 (1987); MueChegiip, K., eig ai.,, 0.5. Raifepi Mo. 4,667,668, dated May 26/5, 1987; M/eTsegip, K., e( aI.,, 0.5. Raiepi Mo. 4,805,811 (1989)). It is also possible to use devices in which the movement of air is created with the help of a piston, which either captures the powdered medication, lifting it from the holding grid when air is passed through it, or mixes the powdered medication in the mixing chamber with the subsequent introduction of the powder into the patient's body through the mouthpiece of the device, as described in |MiiInaizeg, R., ей а).
Му.5. Раїепі Мо. 5,388,572(1997)|.Mu.5. Raiepi Mo. 5,388,572(1997)|.
Сухі порошки, що містять НОЇ, можуть також постачатися за допомогою інгалятора наміряних доз (МОЇ), що застосовує підвищений тиск і містить розчин або суспензію медикаменту у фармацевтично прийнятному, рідкому пропеленті, наприклад, у хлорфтористому вуглецю або фтористому вуглецю, як описано в (Гацйбе, еїйаї., 0.5.Dry powders containing NOIs can also be delivered by means of a metered dose inhaler (MDI) that applies increased pressure and contains a solution or suspension of the drug in a pharmaceutically acceptable, liquid propellant, for example, carbon chlorofluorocarbon or carbon fluoride, as described in (Gatsibe , eiiiai., 0.5.
Раїепі Мо. 5,320,094 (1994); Кирзатеп, К.М., ейаї, 0.5. Райепі Мо. 5,672,581 (1994).Raiepi Mo. 5,320,094 (1994); Kirzatep, K.M., eyai, 0.5. Rayepi Mo. 5,672,581 (1994).
Перед використанням сухі порошки з НОЇ, як правило, зберігаються в нормальних навколишніх умовах при сч об температурі 2590 або нижче і відносної вологості приблизно від ЗО до 6095. Більш прийнятні умови вологості, наприклад, менше ніж приблизно 3095, можуть бути створені шляхом уведення ексикаторного агента у вторинне о упакування дозованого препарату. Інгаляційні сухі порошки за даним винаходом характеризуються не тільки доброю здатністю до аерозолювання, але також доброю стабільністю.Before use, dry NOI powders are generally stored under normal ambient conditions at a temperature of 2590°C or below and a relative humidity of about 30°C to 6095°C. More acceptable humidity conditions, such as less than about 3095°C, can be created by introducing a desiccant agent. in the secondary packaging of the dosed drug. Inhalable dry powders according to the present invention are characterized not only by good aerosolization ability, but also by good stability.
Аерозольована для прямого постачання в легені активна речовина, що міститься в описаному тут сухому ю порошковому препараті, виказує підвищену внутрішньолегеневу біодоступність завдяки наявності НОЇ в частках порошку, що дозволяє більшій частині інгальованих часток досягати глибини легень, не осаджуючись перед тим со у верхніх респіраторних шляхах внаслідок гігроскопічного росту. Отже, такі препарати з НОЇ дозволяють уводити о пацієнту менші кількості медикаменту на одну дозу і навіть виключити необхідність у збільшенні кількості інгаляцій на день. Крім того, наявність НОЇ надає підвищеної стабільності порошковому препарату внаслідок оAerosolized for direct delivery to the lungs, the active substance contained in the dry powder preparation described here shows increased intrapulmonary bioavailability due to the presence of NOI in the powder particles, which allows most of the inhaled particles to reach the depths of the lungs without first being deposited in the upper respiratory tract due to hygroscopic growth. Therefore, such drugs with NOI allow to administer to the patient smaller amounts of medication per dose and even eliminate the need to increase the number of inhalations per day. In addition, the presence of NOI provides increased stability to the powder preparation due to
Зниження або попередження вологопоглинання, подовжуючи тим самим строк зберігання і стабільність при че транспортуванні сухих порошкових препаратів.Reduction or prevention of moisture absorption, thus extending the shelf life and stability during transportation of dry powder preparations.
Розкриття кожної публікації, патенту чи заявки на патент, згаданих у даному описі, введене як посилання до того ступеня, який би вони мали у разі індивідуального зазначення кожного з них як посилання.The disclosure of each publication, patent, or patent application cited in this specification is incorporated by reference to the extent it would have if each were individually referenced.
Наведені нижче Приклади мають на меті лише ілюструвати даний винахід і в жодній мірі не обмежують його « об'єму. шщ с Приклади й Матеріали і методи «» Лососевий кальцитонін (зСаїЇсйопіп) був придбаний у фірми Васпет (Торанс, Каліфорнія). Сироватковий альбумін людини (НЗА) був придбаний у фірми Міїез Іпс. (Канкакі, Іллінойс). Виробником використовуваного дигідрату цитрату натрію є фірма .Т. Вакег (Філіпсбург, Нью-Джерсі). І, "-дипальмітотїлфосфатидилхолін (ОРРС) - був одержаний від фірми Амапії Роїаг І іІрідз, Алабама.The following Examples are only intended to illustrate the present invention and in no way limit its scope. Examples and Materials and Methods Salmon calcitonin (cSyIopip) was purchased from Vaspet (Torrance, California). Human serum albumin (HSA) was purchased from Miese Yps. (Kankakee, Illinois). The manufacturer of the sodium citrate dihydrate used is the firm .T. Waukeg (Phillipsburg, New Jersey). I,''-dipalmitotylphosphatidylcholine (ORPS) was obtained from Amapia Royaig and Iridz, Alabama.
Приклад 1Example 1
Ф Для дослідження вологопоглинання і гігроскопічного росту були приготовані такі порошки з активною ав) речовиною. со 50 А. Готування порошківФ For the study of moisture absorption and hygroscopic growth, the following powders with the active substance a) were prepared. so 50 A. Preparation of powders
Порошки лососевого кальцитоніну були приготовані таким чином. Об'ємний кальцитонін розчинили в буфері з сл цитрату натрію, який містив манітол і НЗА, отримавши водний розчин з кінцевою концентрацією твердих тіл в ньому 7,5мг/мл і величиною рН-б,7-0,3. Розчин відфільтрували, перепустивши його через 0,22мкм фільтр, і піддали висушуванню розпорошуванням в мінісушарці Виспі 190 (Виспі І арогіесппік А.О. Меїіегзедодзігаззе,Salmon calcitonin powders were prepared as follows. Volumetric calcitonin was dissolved in a buffer of 1 ml of sodium citrate, which contained mannitol and NZA, obtaining an aqueous solution with a final concentration of solids in it of 7.5 mg/ml and a pH of 7.7-0.3. The solution was filtered, passing it through a 0.22 μm filter, and subjected to spray drying in a mini-dryer Wyspi 190 (Wispi I arogiesppik A.O. Meiiegzedodzigazze,
Швейцарія). Висушений порошок піддали обробці в умовах: температура на вході 110-1202С, швидкість подання о рідини 5 мл/хв., температура на виході 70-802С. В результаті в збірнику отримали тонкий аморфний порошок білого кольору. де Подібним чином були приготовані порошки, які містили такі інгібітори гігроскопічного росту (НОЇ): ОРРС, циклодекстрин, гідроксіетилкрохмаль, декстран, декстраномер, мальтодекстран, гідроксипропілцелюлоза, 60 гідроксипропілметилцелюлоза і етил-гідроксіегиловий ефір целюлози.Switzerland). The dried powder was processed under the following conditions: inlet temperature 110-1202C, liquid feed rate 5 ml/min, outlet temperature 70-802C. As a result, a fine white amorphous powder was obtained in the collection. de Similarly, powders were prepared that contained the following hygroscopic growth inhibitors (GHIs): ORPS, cyclodextrin, hydroxyethyl starch, dextran, dextranomer, maltodextran, hydroxypropyl cellulose, 60 hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl hydroxyethyl cellulose ether.
Порошок, що не містив НОЇ, мав такий склад: 595 (мас.) лососевого кальцитоніну, 6,2595 (мас.) НЗА, 73,75905 (мас.) манітолу, 1595 (мас.) цитрату. Порошок з НОЇ мав такі самі відносні кількості лососевого кальцитоніну,The powder, which did not contain NOI, had the following composition: 595 (wt.) salmon calcitonin, 6.2595 (wt.) NZA, 73.75905 (wt.) mannitol, 1595 (wt.) citrate. The NOI powder had the same relative amounts of salmon calcitonin,
НЗА, манітолу і цитрату, але, крім того, містив також 10-9095 (мас.) інгібітора гігроскопічного росту.NZA, mannitol and citrate, but also contained 10-9095 (w/w) hygroscopic growth inhibitor.
Перед аналізом їх на гігроскопічний ріст приготовані порошки зберігались в герметично закритих б5 контейнерах в сухих навколишніх умовах (відносна вологість нижче 1090).Before analyzing them for hygroscopic growth, the prepared powders were stored in hermetically sealed b5 containers in dry ambient conditions (relative humidity below 1090).
В. Аналіз порошків.B. Analysis of powders.
Розподіл часток порошку лососевого кальцитоніну за розміром визначали шляхом рідинної відцентрової седиментації в гранулометричному аналізаторі Ногіра САРА-700 з наступним диспергуванням порошків в диспергаторі Зедізрегве А-11 (фірма Місготеїгісв, Норкрос, Джорджія).The size distribution of salmon calcitonin powder particles was determined by liquid centrifugal sedimentation in a Nogira SARA-700 granulometric analyzer, followed by dispersion of the powders in a Zedizregve A-11 disperser (Misgoteigisv, Norcross, Georgia).
Вміст вологи в порошку лососевого кальцитоніну виміряли за методикою Карла Фішера на вологовимірювальному приладі Міївирізпі СА-0О6.The moisture content of salmon calcitonin powder was measured according to Karl Fischer's method on a Miivyrizpi CA-0O6 moisture measuring device.
Розподіл за розміром часток аерозолю визначали за допомогою каскадного імпактора (фірми ОгазеруThe size distribution of aerosol particles was determined using a cascade impactor (Ogazeru
Апаегзеп, Смірна, Джорджія) на швидкості потоку 28л/хв./ ігноруючи втрати порошку у вхідному мундштуку і на струминній плиті нульової ступені. 70 Емітовані дози (ЕФ) оцінювали за допомогою аерозольного приладу фірми Іппаіе Тпегарецшііс Зузвіетв, подібного описаному в УУО 96/09085. Емітована доза визначалася як відсоток номінальної дози, що містилась в блістерному упакуванні, яка виходила із мундштука аерозольного приладу і захоплювалась скловолоконним фільтром (Сеітап діаметром 47мм) під дією розрядження (ЗОл/хв.) протягом 2,5сек. після спрацьовування приладу. Величину ЕО обчислювали як частку від ділення маси порошку, зібраного у фільтрі, на масу порошку в блістерному упакуванні.Apaegzep, Smyrna, Georgia) at a flow rate of 28 l/min/ ignoring powder losses in the inlet nozzle and on the zero stage jet plate. 70 Emitted doses (EF) were estimated with the help of an aerosol device of the company Ipaie Tpegaretschiis Zuzvietv, similar to that described in UUO 96/09085. The emitted dose was determined as a percentage of the nominal dose contained in the blister pack, which came out of the mouthpiece of the aerosol device and was captured by a glass fiber filter (Seitap with a diameter of 47 mm) under the action of a discharge (ZOl/min.) for 2.5 seconds. after the device is activated. The value of EO was calculated as a fraction of the division of the mass of the powder collected in the filter by the mass of the powder in the blister pack.
Величини ЕО порошків з 595 лососевого кальцитоніну знаходились у межах від 52,6 до 53,9905.The EO values of powders from 595 salmon calcitonin ranged from 52.6 to 53.9905.
Величини ММАО порошків з 595 лососевого кальцитоніну складали приблизно 3,5-3,бмкм.The values of MMAO powders from 595 salmon calcitonin were approximately 3.5-3.bm.
Аналогічному аналізу були піддані порошки на основі лососевого кальцитоніну, що містили ОРРС.Salmon calcitonin-based powders containing ORRS were subjected to a similar analysis.
С. Ріст часток порошкуS. Growth of powder particles
Для оцінки біодоступності препаратів на основі лососевого кальцитоніну, що постачались в легені у формі аерозолю сухого порошку, були проведені такі дослідження.The following studies were conducted to assess the bioavailability of drugs based on salmon calcitonin delivered to the lungs in the form of a dry powder aerosol.
Шістнадцяти (16) здоровим пацієнтам-добровольцям були введені порошки лососевого кальцитоніну, що не містили НОЇ. Кожний пацієнт одержав аерозольовану дозу сухого порошку. Аерозольована доза містила приблизно 2,5мг порошку, до складу якого входило приблизно 750 імунізуючих одиниць (125МКкг) лососевого (ху ов кальцитоніну, радіоміченого 10 МБк "Тс пертехнетатом. Порошки були аерозольовані за допомогою описаного вище аерозольного приладу фірми Іппаіе Тнегареціїс Зувіетв. і9)Sixteen (16) healthy patient volunteers were administered NOI-free salmon calcitonin powders. Each patient received an aerosolized dose of dry powder. The aerosolized dose contained approximately 2.5 mg of powder, the composition of which included approximately 750 immunizing units (125 μKg) of salmon calcitonin, radiolabeled with 10 MBq "Ts pertechnetate. The powders were aerosolized using the above-described aerosol device of the company Ipaie Tnegaretsiis Zuvietv. i9)
Дозу кальцитоніну, що досягла легень і периферії (глибинних ділянок) легень, визначали за допомогою модифікованого стандартного метода гама-камери. Кількість кальцитоніну, що досягла системної циркуляції, визначали за допомогою радіоїмунного аналізу зразків сироватки взятих через б год. після введення дози ю СНадчутливий комплект радіоїмунного аналізу для кількісного радіоїмунного аналізу лососевого кальцитоніну у сироватці і плазмі" фірми Оіадповіїс Зувіетзв І арогаюгіез Іпс.). соThe dose of calcitonin that reached the lungs and the periphery (deep areas) of the lungs was determined using a modified standard gamma camera method. The amount of calcitonin that reached the systemic circulation was determined using radioimmunoassay of serum samples taken after b hours. after the administration of the dose "Ultra-sensitive radioimmunoassay kit for quantitative radioimmunoassay of salmon calcitonin in serum and plasma" of the company Oiadpowiis Zuvietzv I arogayugiez Ips.).
Біодоступність визначали порівнянням дозоскоригованої АОС (площі під кривою), визначеної по периферійній «з (альвеолярній) дозі. Для визначення величин АОС застосовували просте трапецеїдальне інтегрування. Відносну біодоступність визначали по відношенню до підшкірної ін'єкції. Статистичний аналіз як даних осадження в о гама-камері, так і даних відносної біодоступності проводили за допомогою тесту Уилкоксона (УМіїсохоп) на - ранги, мічені сумісними парами. Тест Уилкоксона не є параметричним і підходить для зразків малого розміру.Bioavailability was determined by comparing the dose-adjusted AOC (area under the curve), determined by the peripheral (alveolar) dose. Simple trapezoidal integration was used to determine the values of AOS. Relative bioavailability was determined in relation to subcutaneous injection. Statistical analysis of both the deposition data in the gamma camera and the relative bioavailability data was performed using the Wilcoxon test (UMiisohop) on - ranks marked by compatible pairs. The Wilcoxon test is non-parametric and suitable for small sample sizes.
Величина Р«0,05 розглядалась як значна.The P value of 0.05 was considered significant.
Гранулометричний склад порошків без НО перед і після процесу радіомічення залишився практично без « змін. По рисунках локального осадження після інгаляції 21,695 інгальованої дози порошку досягали 70 периферійних ділянок легень (45,695 досягали всіх ділянок легень, включаючи периферійні), у той час як втрати - с в роті і ротоглотці складали 54490. ц Біодоступність порошку лососевого кальцитоніну відносно підшкірної ін'єкції становила 28,095 для дози, що "» досягла периферійних ділянок легень. Незважаючи на величину ММАО 3З,5мкм, отриману для розподілу часток аерозолю за розміром, цей порошок діяв як такий, що мав ММАб у межах від 5 до бмкм. Це може бути віднесене на рахунок гігроскопічного росту часток під час проходження ними респіраторних шляхів, зумовленого -І гігроскопічною природою препарату.The granulometric composition of powders without HO before and after the radiolabeling process remained practically unchanged. According to local deposition patterns after inhalation, 21.695 inhaled doses of the powder reached 70 peripheral lung sites (45.695 reached all lung sites, including peripheral ones), while the loss of -s in the mouth and oropharynx was 54490. c Bioavailability of salmon calcitonin powder relative to subcutaneous injection was 28.095 for a dose that "" reached the peripheral regions of the lung. Despite the MMAO value of 33.5 µm obtained for the aerosol particle size distribution, this powder acted as having an MMAb in the range of 5 to 5 µm. This can be attributed to due to the hygroscopic growth of particles during their passage through the respiratory tract, due to the hygroscopic nature of the drug.
Дія цього механізму забезпечувалась розрахунком коефіцієнта аеродинамічно рівноважного росту препарату, б який складав 2,53. Цей коефіцієнт показував, що в умовах респіраторного шляху частки збільшуються у ав! розмірах, і у рівноважному стані їхній ММАО зростає від початкової величини З,5мкм до Умкм у аегрозольованих часток (тобто в 2,53 рази від вихідного аеродинамічного діаметра). Коефіцієнт рівноважного росту визначали со шляхом обчислення концентрації твердотілої компоненти (порошку відносно води), за котрої водний розчин сл порошку стає ізотонічним, тобто концентрації, за котрої крапля рідини досягає рівноваги в легенях, звідки може бути одержана величина ММА ізотонічної краплі. Таким чином, коефіцієнт росту визначається відношенням: ММАО готон. крапли /ММАО уасток порошку в норм. умовах"The action of this mechanism was ensured by the calculation of the coefficient of aerodynamically balanced growth of the drug, which was 2.53. This coefficient showed that in the conditions of the respiratory tract, particles increase in av! sizes, and in the equilibrium state, their MMAO increases from the initial value of 3.5 μm to 1 μm in aerosolized particles (ie, 2.53 times the initial aerodynamic diameter). The coefficient of equilibrium growth was determined by calculating the concentration of the solid component (powder relative to water), at which the aqueous solution of the powder becomes isotonic, that is, the concentration at which a drop of liquid reaches equilibrium in the lungs, from which the MMA value of an isotonic drop can be obtained. Thus, the growth factor is determined by the ratio: MMAO goton. drops / MMAO waste powder is normal. conditions"
Відповідно до цього порошки лососевого кальцитоніну, які витримували величину ММАбО на рівні З,Омкм при постачанні до альвеол, готувались шляхом уведення одного чи більше НО в частки з концентраціями в межах іФ) приблизно 10-9095 і, зокрема, 10, 20, ЗО, 40, 50, 60, 70, 80 і 9095 (мас.) від маси НОЇ. Отримані порошки ко обстежувались так, як описано вище, для визначення їхнього гігроскопічного росту (якщо воно мало місце) в умовах навколишнього середовища легень. Таким чином, порошки за даним винаходом виказували здатність до бо гальмування або зменшення гігроскопічного росту, а конкретніше до втримання розподілу часток за розміром на рівні ММАО. менше З3,Омкм під час постачання в периферійні ділянки легень, збільшуючи в них тим самим осадження і підвищуючи внутрішньолегеневу біодоступність уведеної легеневим шляхом активної речовини.According to this, salmon calcitonin powders, which maintained the value of MMAbO at the level of 3.0 μm when delivered to the alveoli, were prepared by injecting one or more HO into the particles with concentrations in the range of approximately 10-9095 and, in particular, 10, 20, ZO, 40, 50, 60, 70, 80 and 9095 (mass) from the mass of NOA. The resulting powders were examined as described above to determine their hygroscopic growth (if any) in the lung environment. Thus, the powders according to the present invention showed the ability to inhibit or reduce hygroscopic growth, and more specifically to maintain the particle size distribution at the MMAO level. less than 3.0 μm during delivery to the peripheral areas of the lungs, thus increasing the deposition in them and increasing the intrapulmonary bioavailability of the active substance administered by the pulmonary route.
Приклад 2Example 2
Вимірювання порошків в кліматичній камері 65 Порошки, які містили один і більше інгібіторів гігроскопічного росту, були приготовані у спосіб висушування розпорошуванням так, як описано в Прикладі 1. Відносна масова кількість їхніх компонентів представлена нижче в Таблиці 1.Measurement of Powders in a Climatic Chamber 65 Powders containing one or more hygroscopic growth inhibitors were prepared by spray drying as described in Example 1. The relative mass amounts of their components are presented below in Table 1.
Для оцінки гігроскопічних властивостей аерозольних порошків сухі, призначені для інгаляції порошки були поміщені в кліматичну камеру (Епміго-Спатрбег), де імітувались фізіологічні умови легень людини (322С,To evaluate the hygroscopic properties of aerosol powders, dry powders intended for inhalation were placed in a climatic chamber (Epmigo-Spatrbeg), where the physiological conditions of human lungs were simulated (322С,
Відносна вологість 9595). Моніторинг камери здійснювався за допомогою каліброваних зондів вологості і температури (Оіді-зепзе). Одержувані з обох каліброваних зондів перед вимірюваннями величини відносної вологості і температури показували, що камера Епміго-Спатрег витримувала їх протягом тривалого часу на постійному рівні - 9595 і 3226.Relative humidity 9595). The camera was monitored using calibrated humidity and temperature probes (Oidi-zepze). The values of relative humidity and temperature obtained from both calibrated probes before measurements showed that the Epmigo-Spatreg camera maintained them for a long time at a constant level - 9595 and 3226.
Емітована доза і розмір часток вимірювались в стандартних умовах (242 і 4095) і в умовах підвищеної 70 вологості (3220 і 29595). Вимірювання в стандартних умовах в кліматичній камері проводились, коли система була виключена. Результати вимірювань в стандартних умовах використовувались у якості контрольної, базової лінії. Для збирання ЕЮ застосовувались мембранні фільтри (47мм), а для вимірювань розподілу часток за розміром - каскадний імпактор Андерсена.The emitted dose and particle size were measured under standard conditions (242 and 4095) and under conditions of increased humidity (3220 and 29595). Measurements under standard conditions in the climatic chamber were carried out when the system was switched off. The results of measurements under standard conditions were used as a control, baseline. Membrane filters (47 mm) were used to collect EO, and an Andersen cascade impactor was used to measure the size distribution of particles.
Таблиця 1Table 1
ЩSh
Мо З) Мепаряї Скнадпренерату | Б0Опнав ! БР ОЇ дев (1 вразка : о Норм, | Клімат. | поглинання 2 ГТ АЯВЯВУ 1 6095 мальтодекстрину вва вла 1 Ва 1 ! | 205 інсуліну : | і "2в'єгліцину 1Mo Z) Meparyai Sknadprenerat | B0Opnav! BR OII dev (1 sample: o Norm, | Climate. | absorption 2 GT AYAVYAVU 1 6095 maltodextrin vva vla 1 Va 1 ! | 205 insulin : | and "2vieglycin 1
І 130995 цитрату ши І с | | 001555 лимонної кислоти, | | її о са | НОВОЇ | Тесаме. й тва | 65. ва ІЙ з | 8 рзвевеа |дожнЕениМ тав рф ага | 8401096 манітолу: , і ! і 21 ,К цитрату: Т |" І о з5 | вниз ія І; ї-I 130995 citrate shi I s | | 001555 of citric acid, | | her o sa | NEW | The same. and yours | 65. va IJ with | 8 rzvevea |dozhnEeniM tav rf aga | 8401096 mannitol: , and ! and 21 ,K citrate: T |" I o z5 | down ia I;
І й 1 К9ВАИ1А |тесаме 1 7лаа о; З ва ї ов 1В9воді ГвозьНЕБНти ши: виш на и "| 2095інсуліну с 4,395 манітолу: | | ІЙ " : Ї ОО 395 лимонної кибнети; |. | ; 45 . ' КЕ Й 1 ! І їх 8 1899041, | Теєсяме о У4еЗ 55 І Г б І . І Я 3. вію 4 їх. со 50 ж тяI and 1 K9VAI1A |tesame 1 7laa o; From va i ov 1B9vodi GvozNEBNty shi: vysh na i "| 2095 insulin with 4.395 mannitol: | | IJ ": I OO 395 lemon kibneta; |. | ; 45 . ' KE Y 1 ! And there are 8 1899041, | Teyesyame o U4eZ 55 I G b I . And I 3. win 4 them. with 50 vehicles
Представлені в Таблиці 1 результати показують, що порошки з НО! мають високу здатність до диспергування сл в нормальних навколишніх умовах і підтримують добру дисперсність в імітованих умовах легень. По цих даних також видно, як препарати можуть бути оптимізовані регулюванням кількості НО - зразки З і 4 порівняно зі зразками 5 і б, - де підвищення відсотку гідроксіегилкрохмалю від 4095 до 60956 дозволило значно зменшити падіння ЕО в умовах високої вологості (ЕЮО норм. -ЕОпегеНнь). Ці результати свідчать про стійкість порошків, що містять НО, до водопоглинання і про їхню спроможність підтримувати текучість навіть в умовах дуже високої о вологості. ко Розмір ММАО часток порошку К9У8403 (зразки 1 і 2 вище) визначали за середньої температури і вологості: 7Оог (21 С) і 4095. Одержані результати наведені нижче. 60 б5The results presented in Table 1 show that powders with NO! have a high ability to disperse sl in normal ambient conditions and maintain good dispersibility in simulated lung conditions. These data also show how preparations can be optimized by adjusting the amount of HO - samples C and 4 compared to samples 5 and b - where increasing the percentage of hydroxyethyl starch from 4095 to 60956 made it possible to significantly reduce the drop in EO in conditions of high humidity (EO ). These results indicate the resistance of powders containing HO to water absorption and their ability to maintain fluidity even in conditions of very high humidity. ko The size of the MMAO particles of the K9U8403 powder (samples 1 and 2 above) was determined at the average temperature and humidity: 7Og (21 C) and 4095. The obtained results are given below. 60 b5
Повна маса ме ММА кс ВИШ ШИ ек я С В ни ше и ЛЕThe full mass of me MMA ks VYSH SHY ek i S V nishe i LE
Як звідси видно, цей типовий порошок витримує низький рівень ММАЮО навіть в умовах підвищених температур і вологості.As can be seen from here, this typical powder can withstand a low level of MMAYUO even in conditions of elevated temperatures and humidity.
Приклад ЗExample C
Порошки були приготовані шляхом висушування розпорошуванням (ВР) так, як описано в Прикладі 1.The powders were prepared by spray drying (SP) as described in Example 1.
Профілі вологопоглинання визначались для трьох порошків, що містили НОЇ, за допомогою гравіметричного аналізатора поглинання 0М5-1 фірми МТІ Согрогайоп (Ніаієеанй, Філадельфія). ВР порошки мали такі склади, в 90 (мас):Moisture absorption profiles were determined for three powders containing NOI using a 0M5-1 gravimetric absorption analyzer from MTI Sogrogayop (Niaiyan, Philadelphia). VR powders had the following compositions, in 90 (wt):
А 20595 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,690 гліцинуAnd 20595 insulin, 5995 sodium citrate, 1895 mannitol, 2.690 glycine
В 10095 декстрану сIn 10095 dextran p
С 10095гідроксипропілметилцелюлози о о 10095 гідроксипропіл---циклодекстринуC 10095 hydroxypropylmethylcellulose o o 10095 hydroxypropyl---cyclodextrin
Е 100965 гідроксіетилкрохмалю (низькомолекулярного, мол. маса-200000)E 100965 hydroxyethyl starch (low molecular weight, mol. mass-200000)
Е 20595 інсуліну, 40905 гідроксіетилкрохмалю, 2,695 гліцину, 1895 манітолу, 1990 цитрату натрію о 2095 інсуліну, 2090 лейцину, 5095 сульфонілбутилового ефіру В-циклодекстрину, 1095 цитрату натрію оЕ 20595 insulin, 40905 hydroxyethyl starch, 2.695 glycine, 1895 mannitol, 1990 sodium citrate o 2095 insulin, 2090 leucine, 5095 sulfonylbutyl ether B-cyclodextrin, 1095 sodium citrate o
Н 20595 інсуліну, 2095 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 1095 цитрату натрію Ге)H 20595 of insulin, 2095 of leucine, 5095 of hydroxyethyl starch, 1095 of sodium citrate Ge)
І 20905 інсуліну, 595 лейцину, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 2595 цитрату натріюAnd 20905 insulin, 595 leucine, 5095 hydroxyethyl starch, 2595 sodium citrate
У 2096 інсуліну, 5095 гідроксіетилкрохмалю, 3095 цитрату натрію. -It contains 2096 insulin, 5095 hydroxyethyl starch, 3095 sodium citrate. -
Профілі вологопоглинання порошків А, В, С, О і Е представлені графічно на Фіг.1. Ге)Profiles of moisture absorption of powders A, B, C, O and E are presented graphically in Fig.1. Gee)
Профілі вологопоглинання порошків А, Е і Е представлені графічно на Фіг.2.Profiles of moisture absorption of powders A, E and E are presented graphically in Fig. 2.
Профілі вологопоглинання порошків А, О і С представлені графічно на Фіг.4. -Profiles of moisture absorption of powders A, O and C are graphically presented in Fig. 4. -
Профілі вологопоглинання порошків Н, І, Е, А і ) представлені графічно на Фіг.5.Profiles of moisture absorption of powders H, I, E, A and ) are presented graphically in Fig.5.
Як можна бачити на цих графіках, добавлення інгібітора гігроскопічного росту в препарати дозволяє значно знизити їхню вологопоглинальну спроможність і тим самим зменшити гігроскопічний ріст часток під час « проходження їх по респіраторних шляхах в глибину легень.As can be seen in these graphs, the addition of a hygroscopic growth inhibitor to preparations can significantly reduce their moisture absorption capacity and thereby reduce the hygroscopic growth of particles during their passage through the respiratory tract into the lungs.
Приклад 4 З с За допомогою моніторингу теплової активності (ТАМ) на приладі Тпегтаї! Асіїміу Мопіог, Модеї! 2277 (фірми "» Тпегтотеїйгіс, Швеція) було проведене порівняння вологопоглинальних властивостей різних препаратів із " порошку на основі інсуліну, одержаного шляхом висушування розпорошуванням. Вимірювання здійснювались в таких умовах: режим зростання відносної вологості від 09о до 9О09о зі швидкістю ЗОо/год. при 2590 з потоком азоту 1,48 БССМ. У вимірюваннях використовувались такі препарати сухого порошку, в 9о (мас):Example 4 With the help of thermal activity monitoring (TAM) on the Tpegtai device! Asiimiu Mopiog, Modei! 2277 (Tpegtoteigis, Sweden) compared the moisture absorption properties of various preparations from insulin-based powder obtained by spray drying. The measurements were carried out under the following conditions: the mode of increasing relative humidity from 09o to 9O09o at a rate of 30o/h. at 2590 with a nitrogen flow of 1.48 BSSM. The following dry powder preparations were used in the measurements, in 9o (mass):
А 20595 інсуліну, 5995 цитрату натрію, 1895 манітолу, 2,690 гліцинуAnd 20595 insulin, 5995 sodium citrate, 1895 mannitol, 2.690 glycine
Ге) В 60595 інсуліну, 2,695 гліцину, 1095 манітолу, 27,495 цитрату натріюGe) B 60595 insulin, 2.695 glycine, 1095 mannitol, 27.495 sodium citrate
С 40956 НЕБ-птму, 2096 інсуліну, 2,695 гліцину, 1095 манітолу, 27,495 цитрату о О 6095 мальтодекстрину, 2095 інсуліну, 2,690 гліцину, 4,395 манітолу, 13,0990 цитрату, 0,13906 лимонної кислоти.C 40956 NEB-ptmu, 2096 insulin, 2.695 glycine, 1095 mannitol, 27.495 citrate o O 6095 maltodextrin, 2095 insulin, 2.690 glycine, 4.395 mannitol, 13.0990 citrate, 0.13906 citric acid.
Ге | 20 Результати ТАМ аналізу для цих препаратів представлені на Фіг.3. Звідси видно, що введення НОЇ в препарати з 20905 інсуліну дає значне зниження як ступеню, так і швидкості поглинання вологи порівняно з сл препаратом 20905 інсуліну без НО; це свідчить про ефективність цих типових НОЇ у зниженні ступеня гігроскопічного росту даних часток.Ge | 20 The results of TAM analysis for these drugs are presented in Fig.3. It can be seen from this that the introduction of NOI into preparations with 20905 insulin gives a significant decrease in both the degree and speed of moisture absorption compared to the sl preparation of insulin 20905 without HO; this indicates the effectiveness of these typical NOI in reducing the degree of hygroscopic growth of these particles.
Claims (31)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10016398P | 1998-09-14 | 1998-09-14 | |
PCT/US1999/021109 WO2000015262A1 (en) | 1998-09-14 | 1999-09-13 | Dry powder active agent pulmonary delivery |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA76085C2 true UA76085C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=22278404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001031707A UA76085C2 (en) | 1998-09-14 | 1999-09-13 | Aerosol particles resistant to hygroscopic growth |
Country Status (44)
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE555773T1 (en) | 1999-06-09 | 2012-05-15 | Sievers Robert E | SUPERCRITICAL FLUID-ASSISTED NEBULIZATION AND BUBBLES DRYING |
US6475468B2 (en) * | 2001-02-15 | 2002-11-05 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release particles for aerosol delivery |
JP2005503425A (en) * | 2001-05-24 | 2005-02-03 | アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション | Delivery of drug ester by the prescribed inhalation route |
EG24184A (en) | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
CZ2004904A3 (en) | 2002-02-25 | 2004-12-15 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar carotenoid salts and use thereof |
US7759506B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
CA2491129A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
ES2280835T3 (en) * | 2002-12-19 | 2007-09-16 | Pharmacia Corporation | NON-HYGROSCOPIC FORMULATION THAT INCLUDES A HYGROSCOPIC PHARMACO. |
DE10338403A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant |
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
EP3520779B1 (en) * | 2004-04-23 | 2021-12-22 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin |
KR101315904B1 (en) | 2005-02-24 | 2013-10-08 | 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 | Trans Carotenoids, Their Synthesis, Formulation and Uses |
BRPI0608844A2 (en) * | 2005-03-09 | 2010-02-02 | Ono Pharmaceutical Co | particle and preparation containing the particle |
DK2952197T3 (en) | 2005-10-26 | 2017-08-07 | Cydex Pharmaceuticals Inc | SULPHALYCYLETER CYCLE CODE EXTRACTION COMPOSITION AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
US20100269819A1 (en) * | 2006-08-14 | 2010-10-28 | Sievers Robert E | Human Powered Dry Powder Inhaler and Dry Powder Inhaler Compositions |
US20100093875A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-04-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Granular preparation prevented from caking |
EP1925295A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stable powder formulation containing a new antichinolinergic agent |
WO2008136900A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-11-13 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Use of bipolar trans carotenoids as a pretreatment and in the treatment of peripheral vascular disease |
KR20100083820A (en) | 2007-10-31 | 2010-07-22 | 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 | A new class of therapeutics that enhance small molecule diffusion |
PL2432502T3 (en) | 2009-05-20 | 2018-05-30 | Aeras | Stable, spray dried, immunogenic, viral compositions |
CN108464976A (en) | 2009-06-22 | 2018-08-31 | 扩散药品有限公司 | Diffusion promotes compound and its independent or application together with Thrombolytic Drugs |
EP2575487B1 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-18 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Oral formulations of bipolar trans carotenoids |
BR112014026957A8 (en) * | 2012-05-03 | 2018-01-16 | Janssen R&D Ireland | microparticle, composition comprising the same, its use and nasal delivery system related to the treatment of upper respiratory tract infections |
BR112015010601B1 (en) * | 2012-11-09 | 2022-07-19 | Civitas Therapeutics, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE OF THE COMPOSITION |
US20180043585A9 (en) * | 2013-09-20 | 2018-02-15 | Virginia Commonwealth University | Delivery of particles using hygroscopic excipients |
DK3212212T3 (en) | 2014-10-31 | 2020-12-21 | Univ Monash | POWDER FORMULATION |
EP3432929A4 (en) | 2016-03-24 | 2019-11-27 | Diffusion Pharmaceuticals LLC | Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3155573A (en) * | 1958-05-06 | 1964-11-03 | Benger Lab Ltd | Inhalant composition and method of making same |
WO1993025198A1 (en) * | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
CA2277801C (en) * | 1997-01-16 | 2002-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
-
1999
- 1999-09-09 MA MA25762A patent/MA25590A1/en unknown
- 1999-09-13 UA UA2001031707A patent/UA76085C2/en unknown
- 1999-09-13 IL IL14156299A patent/IL141562A0/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 HU HU0103837A patent/HUP0103837A3/en unknown
- 1999-09-13 AP APAP/P/2001/002093A patent/AP1374A/en active
- 1999-09-13 NZ NZ510168A patent/NZ510168A/en unknown
- 1999-09-13 PL PL99346768A patent/PL195574B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 KR KR1020017003208A patent/KR20010075063A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 ZA ZA200101995A patent/ZA200101995B/en unknown
- 1999-09-13 CN CN99810871A patent/CN1317977A/en active Pending
- 1999-09-13 TR TR2001/01182T patent/TR200101182T2/en unknown
- 1999-09-13 BR BR9913722-4A patent/BR9913722A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 AU AU60397/99A patent/AU753014B2/en not_active Ceased
- 1999-09-13 GE GEAP19995857A patent/GEP20043257B/en unknown
- 1999-09-13 YU YU24201A patent/YU24201A/en unknown
- 1999-09-13 AR ARP990104587A patent/AR022090A1/en unknown
- 1999-09-13 CZ CZ2001829A patent/CZ2001829A3/en unknown
- 1999-09-13 DZ DZ990192A patent/DZ2892A1/en active
- 1999-09-13 OA OA1200100063A patent/OA11781A/en unknown
- 1999-09-13 MY MYPI99003947A patent/MY129282A/en unknown
- 1999-09-13 EP EP99969035A patent/EP1117442A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 JP JP2000569846A patent/JP2002524535A/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 HN HN1999000159A patent/HN1999000159A/en unknown
- 1999-09-13 PE PE1999000925A patent/PE20001061A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 CA CA002343920A patent/CA2343920A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 TW TW088115876A patent/TWI226248B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-13 ID IDW20010582A patent/ID28845A/en unknown
- 1999-09-13 SK SK344-2001A patent/SK3442001A3/en unknown
- 1999-09-13 EE EEP200100151A patent/EE200100151A/en unknown
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/021109 patent/WO2000015262A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 EA EA200100300A patent/EA003476B1/en active IP Right Revival
- 1999-09-14 CO CO99058265A patent/CO5130023A1/en unknown
- 1999-09-14 UY UY25711A patent/UY25711A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-14 GT GT199900156A patent/GT199900156A/en unknown
- 1999-09-14 TN TNTNSN99173A patent/TNSN99173A1/en unknown
- 1999-09-14 PA PA19998481901A patent/PA8481901A1/en unknown
- 1999-10-31 SA SA99200718A patent/SA99200718B1/en unknown
-
2001
- 2001-02-21 IL IL141562A patent/IL141562A/en unknown
- 2001-03-05 IS IS5878A patent/IS5878A/en unknown
- 2001-03-13 NO NO20011251A patent/NO20011251L/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-14 LT LT2001021A patent/LT4897B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 HR HR20010189A patent/HRP20010189A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-14 LV LV010041A patent/LV12658B/en unknown
- 2001-04-10 BG BG105430A patent/BG105430A/en unknown
-
2002
- 2002-03-06 HK HK02101738.3A patent/HK1042231A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA76085C2 (en) | Aerosol particles resistant to hygroscopic growth | |
ES2213180T3 (en) | POWDER AND ITS USE IN DRY POWDER INHALERS. | |
US7625865B2 (en) | Insulin highly respirable microparticles | |
ES2375007T3 (en) | IMPROVEMENTS IN AND RELATING TO CARRIER PARTICLES FOR USE IN DRY POWDER INHALERS. | |
JP4859320B2 (en) | Dry powder composition having improved dispersibility | |
ES2909080T3 (en) | DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
RU2275900C2 (en) | Method for delivering aerosol of large therapeutic mass in highly effective mode | |
US6896906B2 (en) | Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor | |
JP2003513031A5 (en) | ||
MXPA06014502A (en) | Minimizing powder retention on surfaces. | |
Quarta et al. | Excipient-free pulmonary insulin dry powder: Pharmacokinetic and pharmacodynamics profiles in rats | |
US20040009231A1 (en) | hGH (human growth hormone) formulations for pulmonary administration | |
MXPA01002649A (en) | Dry powder active agent pulmonary delivery | |
Arora et al. | Liposome: a novel aerosol carrier of doxophylline in treatment of chronic asthma & chronic obstructive pulmonary disease | |
Batycky et al. | The development of large porous particles for inhalation drug delivery |