DE10338403A1 - Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant - Google Patents

Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant Download PDF

Info

Publication number
DE10338403A1
DE10338403A1 DE10338403A DE10338403A DE10338403A1 DE 10338403 A1 DE10338403 A1 DE 10338403A1 DE 10338403 A DE10338403 A DE 10338403A DE 10338403 A DE10338403 A DE 10338403A DE 10338403 A1 DE10338403 A1 DE 10338403A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
powder
active substance
drying gas
spray
organic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10338403A
Other languages
German (de)
Inventor
Michael Dr. Trunk
Claudius Weiler
Christel Schmelzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE10338403A priority Critical patent/DE10338403A1/en
Priority to US10/909,624 priority patent/US20050042180A1/en
Priority to PCT/EP2004/009103 priority patent/WO2005018614A1/en
Priority to CA002536053A priority patent/CA2536053A1/en
Priority to JP2006523585A priority patent/JP2007502792A/en
Priority to EP04764097A priority patent/EP1660046A1/en
Priority to TW093124725A priority patent/TW200516077A/en
Priority to ARP040102955A priority patent/AR045461A1/en
Publication of DE10338403A1 publication Critical patent/DE10338403A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Pulverinhalativum zur pulmonalen oder nasalen Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[N·2·-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1- DOLLAR A piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, die unter Normalbedingungen (T < 50 DEG C, relative Feuchte < 75%) in ihrem amorphen Zustand stabil vorliegen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikropartikel sowie deren Verwendung zur Herstellung des Pulverinhalativums zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache. DOLLAR F1The invention relates to a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation comprising the CGRP antagonist 1- [N · 2 · - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline] 3-yl) -1-DOLLAR A piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in the form of spherical nanostructured microparticles which under normal conditions (T <50 DEG C, relative humidity <75%) are stable in their amorphous state, a process for producing these microparticles and their use for the preparation of the powder inhalant for the treatment of headache, migraine and cluster headache. DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft ein Pulverinhalativum zur pulmonalen oder nasalen Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, die unter Normalbedingungen (T < 50°C, relative Feuchte < 75%) in ihrem amorphen Zustand stabil vorliegen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikropartikel sowie deren Verwendung zur Herstellung des Pulverinhalativums zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.The invention relates to a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation comprising the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-3] -yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) in the form of spherical nanostructured microparticles which under normal conditions (T <50 ° C, relative Humidity <75%) in their amorphous state, a process for the preparation of these microparticles and their use for the preparation of the powder inhalant for the treatment of headache, migraine and cluster headache.

Die erfindungsgemäßen sphärisch nanostrukturierten Mikropartikel eignen sich zur Herstellung von Pulverinhalativa, wobei keine weiteren Hilfsstoffe oder Zuschlagsstoffe (Trägermaterialien) benötigt werden, um ein technisch handhabbares Pulver, das sich direkt weiterverarbeiten lässt und das ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Dispergierbarkeit aufweist und bezüglich seiner kohäsiven Eigenschaften ausreichend gut verarbeitbar ist, zu erhalten. Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Pulverinhalativa.The Spherical nanostructured according to the invention Microparticles are suitable for the production of powdered inhalants, where no other auxiliaries or additives (support materials) needed become a technically manageable powder that can be processed directly lets and the excellent dispersibility properties and with respect his cohesive Properties is sufficiently well processable to obtain. One Another aspect of the invention are the means of the method according to the invention available Inhalation powders.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Der CGRP-Antagonist 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP97/04862 (veröffentlicht als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf:

Figure 00020001
The CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D -tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) is known from international patent application PCT / EP97 / 04862 (published as WO 98/11128) and has the following structure:
Figure 00020001

Die Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster Headache dar, dessen Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist.The Active ingredient base (A) provides a highly effective CGRP antagonist acute and prophylactic treatment of headache, in particular migraine and Cluster Headache whose application by means of classical Dosage forms are not possible by oral route as the substance only a low oral bioavailability having.

Zudem liegt die erwartete therapeutische Dosis dieser Verbindung in einem für Inhalativa bislang technisch nicht umsetzbaren Bereich.moreover is the expected therapeutic dose of this compound in one for inhalation hitherto technically unworkable range.

Zur Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig, dass ein Wirkstoff möglichst schnell systemisch verfügbar ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert möglich ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten zu einer Einschränkung der Anwendbarkeit führen.to Treatment of episodic migraine diseases it is necessary that an active ingredient as possible quickly systemically available is. It should be noted that the application for the patient uncomplicated possible is and no further conditions, which the bioavailability affect the patient (e.g., "food effect") to a restriction of applicability.

Wirkstoffe, die systemisch verfügbar sein sollen, werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur systemischen Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch verfügbar gemacht werden können. Für Substanzen, die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich auch die physikalische Stabilität (z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit, physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.Active substances that are to be systemically available are usually made accessible by oral administration. If this route is not feasible or desired due to special properties of the active ingredient or special requirements for the application, various other possibilities for the systemic administration of substances are known in the prior art. For some time, for example, the inhalative route has been discussed, by means of which active ingredients can be made available systemically as well as topical applications. For substances that prove to be critical due to their decomposition behavior in solution or in themselves have a poor solubility, offers the powder inhalation. The absolute amount of the active ingredient to be administered in one application represents one On the other hand, the physical stability (eg aerodynamic particle size, dispersibility, physicochemical properties) of the active substance proves to be a critical challenge for the development and production of a powder inhalant.

Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmiger Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen.at of the dosage form powder inhalation are inhalation powder, which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), applied by means of powder inhalers in the lung. Likewise are other systems in which predosed the amount of powder to be applied is known (e.g., blister), as well as multi-dose powder systems. alternative In addition, an inhalative application may also be carried out by application of appropriate powdery Inhalation aerosols, for example, in HFA134a, HFA227 or whose mixture is suspended as propellant gas, take place.

Bei der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalationsvorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und können erst nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.at The powder inhalation become the microparticles of a pure active ingredient through the airways on the lung surface, e.g. in the alveoli, applied by means of the inhalation process. These particles sediment on the surface and can only after the dissolution process be absorbed by active and passive transport processes in the body.

Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passenden Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers.Known In the literature are inhalation systems in which the active ingredient in the form of solid particles either as micronized suspension in a suitable solvent system as a carrier or in the form of a dry powder.

Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt. Ein kritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.Usually, powder inhalants, for example in the form of capsules for inhalation, based on the general teaching, as in DE-A-179 22 07 described. A critical factor in such multi-component systems is a uniform distribution of the drug in the powder mixture.

Ein weiterer bedeutender Aspekt bei Pulverinhalativa ist, dass bei der inhalativen Applikation des Wirkstoffes nur Teilchen einer bestimmten aerodynamischen Größe in das Zielorgan Lunge gelangen. Die mittlere Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich weniger Mikrometer, typischerweise zwischen 0.1 und 10 μm, vorzugsweise unterhalb von 6 μm. Solche Partikel werden üblicherweise durch Mikronisierung (Luftstrahlmahlung) erzeugt.One Another important aspect of powder inhalation is that in the inhalation application of the active substance only particles of a certain aerodynamic size in the Target organ lungs arrive. The mean particle size of this respirable Particles (inhalable content) are in the range of a few microns typically between 0.1 and 10 microns, preferably below 6 μm. Such Particles are usually by Micronization (air jet grinding) generated.

Daraus ergibt sich oftmals, dass solche Partikel durch diesen mechanischen Schritt hinsichtlich ihrer Kristalleigenschaften komplex zusammengesetzt sein können.from that often results that such particles by this mechanical Step complex in terms of their crystal properties could be.

Ebenso bedingt die geometrische Form der Partikel des Ausgangsmaterials die morphologischen Eigenschaften des Mikronisats. Für einen solchen Formulierungsweg stellt sich dabei als wichtig heraus, eine thermodynamisch stabile bzw. die stabilste Form des Wirkstoffes in solchen Pulverzubereitungen zu verwenden. Dies ist üblicherweise eine kristalline Form des Wirkstoffes.As well requires the geometric shape of the particles of the starting material the morphological properties of the micronisate. For one such formulation route turns out to be important, a thermodynamic stable or the most stable form of the active ingredient in such powder preparations to use. This is usually a crystalline form of the active substance.

Literaturbekannt ist, dass mittels Sprühtrocknung Partikel im Submikronbereich hergestellt werden können. Üblicherweise werden aus solchen Sprühtrocknungspartikel in Anlehnung an oben zitiertes Verfahren ( DE-A-179 22 07 ) technisch handhabbare Formulierungen hergestellt, die eine ausreichende Dispergierbarkeit bei der medizinischen Anwendung (Inhalation) aufweisen [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768–775; M.T. Vidgrén, P.A. Vidgrén, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139–144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994), 1101–1109].It is known from the literature that particles in the submicron range can be produced by means of spray drying. Usually, from such spray-drying particles based on the above-cited method ( DE-A-179 22 07 ) technically handleable formulations prepared which have sufficient dispersibility in medical use (inhalation) [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, JD Andya, N. Dasovich, TD Sweeny, SJ Shire, CC Hsu, Pharmaceutical Research, 15, no. 5 (1998), 768-775; MT Vidgrén, PA Vidgrén, TP Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; RW Niven, FD Lott, AY Ip, JM Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, no. 8 (1994), 1101-1109].

Bei diesen voranstehend genannten Formulierungen ist unter anderem eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung ein kritischer Faktor.at These above-mentioned formulations include a even distribution of Drug in the powder blend is a critical factor.

Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen ist jedoch zu berücksichtigen, dass Pulverinhalativa in ihrer allgemeinen Form primär für die topische Anwendung von Krankheiten bekannt sind. Die systemische Gabe eines Wirkstoffes über die Lunge wird zwar vielfältig diskutiert, jedoch ist hierbei hervorzuheben, dass eine Optimierung der tatsächlichen Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes nur ungenügend durch den in der Literatur und in den Pharmakopoen diskutierten „lungengängigen Anteil des Wirkstoffes" beschrieben wird. Dieser lungengängige Anteil lässt sich beispielsweise mittels des Andersen Kaskadenimpaktors (entsprechend EP Suppl. 2002 oder USP 25) als Anteil der Partikel kleiner 5 μm definieren. Eine differenziertere Betrachtung der Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit der Partikelgröße ist für eine systemische Anwendung in Abhängigkeit des Wirkstoffes und seiner Eigenschaften zu diskutieren und eine den Anforderungen des Wirkstoffes genügende Lösung zu suchen.Next However, the above requirements should be taken into account. that powdered inhalatives in their general form are primarily for the topical Application of diseases are known. The systemic gift of a Active ingredient over the lungs become diverse However, it should be emphasized that an optimization the actual bioavailability of an active ingredient only insufficient by the respirable fraction discussed in the literature and pharmacopoeias of the active substance " becomes. This respirable Share lets For example, by means of Andersen cascade impactor (corresponding EP Suppl. 2002 or USP 25) as a proportion of particles smaller than 5 microns define. A more differentiated view of bioavailability in dependence the particle size is for a systemic Application in dependence discuss the drug and its properties and one looking for the requirements of the drug sufficient solution.

In einer allgemeinen Form wurde die Abhängigkeit der Partikelgröße des Wirkstoffes, der mittels Pulverapplikation inhalativ verfügbar gemacht wird, unter anderem von Köhler et al. beschrieben [D. Köhler, W. Fleischer, "Theorie und Praxis der Inhalationstherapie", Arcis-Verlag München 2000, Seite 25].In a general form was the dependence of the particle size of the active ingredient, which is made available by powder application by inhalation, among others from Köhler et al. described [D. Charcoal burner, W. Fleischer, "Theory and practice of inhalation therapy ", Arcis-Verlag Munich 2000, page 25].

Problemstellungproblem

Die komplexe Aufgabe der Erfindung bestand in der Bereitstellung einer optimierten Sprühtrocknungsformulierung des CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A), die dem vorstehend genannten hohen Anforderungsprofil, das an ein Pulverinhalativum zur pulmonalen oder nasalen Inhalation zu richten ist, genügt. Die erfindungsgemäße Sprühtrocknungsformulierung sollte sich im Vergleich zum herkömmlichen mikronisierten Ausgangsmaterial (erhältlich z.B. mittels Luftstrahlmahlung) in ihrer Anwendung als Pulverinhalativum hinsichtlich ihrer pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften als geeignet erweisen. Dabei war erfindungsgemäß die Morphologie der Mikropartikel derart zu optimieren, dass die daraus bestehende Formulierung in bevorzugtem Maße keinen Hilfsstoffanteil aufweist und somit ausschließlich aus Wirkstoff besteht.The complex object of the invention was to provide an optimized spray-drying formulation of the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-3] -yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) which meets the above-mentioned high profile requirements associated with a powder inhalation for pulmonary or nasal inhalation is to be judged is enough. The spray-drying formulation according to the invention should prove to be suitable in its application as a powder inhaler in terms of its pharmacological and pharmacokinetic properties compared to the conventional micronized starting material (obtainable, for example, by air jet milling). In this case, according to the invention, the morphology of the microparticles had to be optimized in such a way that the formulation consisting thereof to a preferred extent has no excipient content and thus consists exclusively of active ingredient.

Die erfindungsgemäße Formulierung sollte weiterhin zur Behandlung der akuten, bei Migräne sehr plötzlich eintretenden Schmerzzustände einen schnellen Wirkungseintritt zeigen. Das bedeutet, dass eine rasche Aufnahme des Wirkstoffs und ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels gewährleistet sein müssen.The inventive formulation should continue to treat the acute, occurring in migraine very suddenly pain show a rapid onset of action. That means a rapid uptake of the drug and a rapid increase in plasma levels guaranteed have to be.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Ein schneller Wirkungseintritt zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen sowie ein hoher Plasmaspiegel des CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen innerhalb kürzester Zeit lässt sich am besten über die Lunge als Aufnahmeort realisieren.A rapid onset of action for the treatment of acute pain and high plasma levels of the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-3] -yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and its physiologically acceptable salts within a very short time is best handled via the lungs as the site of absorption realize.

Es hat sich herausgestellt, dass bei inhalativer Gabe des Wirkstoffes (A) in Form eines Pulverinhalativums eine Bioverfügbarkeit von etwa 60% bezogen auf den Feinanteil der Formulierung (entspricht FPD „fine particle dose", bestimmt nach USP 24 Suppl. 2000) erreicht werden kann.It it has been found that when inhaled the active ingredient (A) bioavailability in the form of a powder inhalant of about 60% based on the fines content of the formulation (corresponds FPD "fine particle dose ", determined according to USP 24 Suppl. 2000) can be achieved.

Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Sprühtrocknungsformulierung der Wirkstoffbase (A) in besonderer Art und Weise dadurch gekennzeichnet ist, dass mit ihr der Wirkstoff für eine Anwendung in der pulmonalen oder nasalen Inhalation unter Verabreichung einer möglichst geringen Gesamtmenge (metered dose/Nominaldosis) des Wirkstoffes pro Applikation ausreichend systemisch verfügbar gemacht werden kann.It It has been found that the spray-drying formulation of the invention Active substance base (A) characterized in a special way is that with it the active ingredient for an application in the pulmonary or nasal inhalation while administering one as possible small total amount (metered dose / nominal dose) of the active substance can be made sufficiently systemically available per application.

Die Formulierung ist gekennzeichnet durch spezielle physikochemische Eigenschaften der Mikropartikel verknüpft mit einer verabreichten Nominaldosis an Wirkstoff pro Applikation und benötigt keinen Zusatz von Trägermaterialien.The Formulation is characterized by special physicochemical Properties of microparticles linked to an administered Nominal dose of active ingredient per application and does not require one Addition of support materials.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass für eine systemische Anwendung der Wirkstoffbase (A) nicht der Anteil der Partikel, der eine aerodynamische Größe von weniger als 5 μm aufweist (gemessen mittels Andersen Kaskadenimpktor), ausreicht, sondern für diese Substanz ein erhöhter Feinanteil erforderlich ist, bei dem die Partikel eine aerodynamische Größe von weniger als 2.8 μm aufweisen.Surprisingly has been shown that for a systemic application of the drug base (A) not the proportion the particle having an aerodynamic size of less than 5 μm (measured by Andersen Cascade Impector), but sufficient for this Substance an elevated Fine fraction is required, in which the particles have an aerodynamic Size of less than 2.8 μm exhibit.

Die vorliegende Erfindung beschreibt geeignete Pulvermikronisate, die den erforderlichen erhöhten Feinanteil aufweisen, ein Herstellverfahren zur Darstellung solcher Partikel sowie beispielhafte Inhalettenformulierungen.The The present invention describes suitable powder micronisates which the required increased fines have a manufacturing method for the preparation of such particles as well as exemplary inhaler formulations.

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst ein Pulverinhalativum, umfassend als Wirkstoff die Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, dass

  • (a) die Partikel eine spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 25 m2/g aufweisen
  • (b) der Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100% liegt,
  • (c) der Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 6 μm liegt und
  • (d) der inhalierbare Feinanteil (Fine Particle Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 5 μm größer als 40%, bevorzugt unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 20%, besonders bevorzugt unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 25%, ist bezogen auf den Wirkstoffanteil (metered Dose) des Arzneimittels.
A first subject of the present invention comprises a powder inhalant comprising as active ingredient the active substance base 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-3-] yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, characterized in that
  • (a) the particles have a specific surface area between 1 m 2 / g and 25 m 2 / g
  • (b) the characteristic value Q (5.8) is between 50% and 100%,
  • (c) the parameter X 50 is in the range of 1 μm to 6 μm and
  • (d) the inhalable fines (fine particle fraction) below a particle size of 5 microns greater than 40%, preferably below a particle size of 2.8 microns greater than 20%, more preferably below a particle size of 2.8 microns greater than 25%, based on the proportion of active ingredient (metered dose) of the drug.

Diese Mikropartikel zeichnen sich durch spezielle physikalische und physikochemische Eigenschaften aus, die zu einer verbesserten pharmakologischen/pharmakokinetischen Wirkung in der inhalativen Anwendung der Substanz führen. Die Verfügbarkeit der Substanz -sowohl quantitativ, bezogen auf die verabreichte Wirkstoffmenge, als auch bezogen auf einen möglichst schnell zu erreichenden hohen Plasmaspiegel- wird neben den biochemischen Eigenschaften der Substanz auch durch physikochemische Eigenschaften bedingt. Sofern ein Feststoff – wie im Falle eines Pulverinhalativums – verabreicht wird, sind im speziellen hierbei die Parameter absolute Löslichkeit im Umgebungsmedium als auch Lösungsgeschwindigkeit im Umgebungsmedium als Funktion der lokalen Konzentration des Wirkstoffes und der Zeit sowie Depositionsort des Pulvers in der Lunge (in Abhängigkeit der aerodynamischen Partikelgröße) zu berücksichtigen.These Microparticles are characterized by special physical and physicochemical Characteristics resulting in an improved pharmacological / pharmacokinetic Effect in the inhalative use of the substance. The Availability the substance - both quantitative, based on the amount of active ingredient administered, as well as related to a possible rapidly reaching high plasma levels will be in addition to the biochemical Properties of the substance also by physicochemical properties conditionally. If a solid - like in the case of a powder inhalation - administered, are in the special here the parameters absolute solubility in the surrounding medium as well as dissolution speed in the surrounding medium as a function of the local concentration of the active ingredient and the time and place of deposition of the powder in the lung (depending on aerodynamic particle size).

Eine optimale inhalative Darreichung muss daher berücksichtigen, dass die Wirkstoffpartikel fein verteilt die Lungenoberfläche belegen. Ausschlaggebend dafür ist, dass der Wirkstoff so verändert wird, dass die zu inhalierenden Mikropartikel hinsichtlich ihrer Partikel-Partikel-Wechselwirkung sowie ihren Dispersions- bzw. aerodynamischen Eigenschaften Vorteile aufweisen, die bedingen, dass diese einerseits quantitativ in den tieferen Lungenbereich abgelagert werden und andererseits eine möglichst große Lungenoberfläche belegt wird. Daher sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der zu inhalierenden Mikropartikel für Pulverinhalativa von großer Bedeutung.A optimal inhalative administration must therefore take into account that the drug particles finely distributes the lung surface occupy. Crucial for this is that the drug changes so is that the to be inhaled microparticles in terms of their Particle-particle interaction and their dispersion or aerodynamic Have properties that cause this on the one hand be deposited quantitatively in the deeper lung area and on the other hand one possible size lung surface is occupied. Therefore, the physico-chemical properties of the inhaled microparticles for powder inhalants of great importance.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten Partikel weisen eine hohe physikalische Stabilität auf. Insbesondere ermöglichen die Partikeleigenschaften bei der Anwendung als Pulverinhalativum einen hohen Feinanteil bei der Ausbringung, technisch bestimmt z.B. mittels Kaskadenimpaktormessung (Pharm Eur. 2002 "Inhalanda/Preparations for Inhalations" und der USP 25<601> for dry powder inhalers, unter Verwendung eines ANDERSEN 1 ACFM Mark II Kaskadenimpaktor). Typischerweise ist der Anteil der Partikel nach dieser Methode, die kleiner als 5 μm (aerodynamisch) sind, größer als 40%.The according to the inventive method shown particles have a high physical stability. Especially enable the particle properties when used as a powder inhaler high fines content during application, technically determined e.g. by means of Cascade impactor measurement (Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" and USP 25 <601> for dry powder inhalers, using an ANDERSEN 1 ACFM Mark II cascade impactor). Typically, the proportion of particles by this method, the smaller than 5 microns (aerodynamic) are greater than 40%.

Neben diesem Key-Parameter für Inhalativa zeichnet sich das Pulver dadurch aus, dass es sich mit gängigen technischen Verfahren weiterverarbeiten lässt. Gekennzeichnet sind so hergestellte Pulver durch die physikochemischen Parameter Partikelgröße, z.B. gemessen mittels Laserbeugung, sowie spezifische Oberfläche, z.B. gemessen mittels Mehrpunkt B.E.T. Messung. Für den Kennwert Q(5.8) liegt die Partikelgröße so hergestellter Pulver typischerweise zwischen 50% und 100% sowie für den Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 6 μm. Partikel, die nach obigen Verfahren hergestellt sind, weisen dabei typischerweise Werte für die Spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 25 m2/g, idealerweise zwischen 1 m2/g und 20 m2/g und in besonders bevorzugter Weise zwischen 3 m2/g und 10 m2/g auf. Besonders geeignet sind erfindungsgemäße Pulver, die einen Kennwert Q(2.5) (entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 2.5 μm liegt) aufweisen, der größer als 70 % ist. Geometrisch weisen Partikel, die nach obigen Verfahren hergestellt werden, Partikelformen auf, die je nach Versuchsbedingung zwischen den Extrema "Kugelform", "Kugelform mit Hohlraum, evtl. mit Loch", "Kugelform mit nach innen-geformten Wölbungen", sowie "zusammengefallene Hohlkörper" beschrieben werden können. Rasterelektronen-mikroskopisch ist die Oberfläche solcher Partikel weitestgehend nanostrukturiert.In addition to this key parameter for inhalants, the powder is characterized by the fact that it can be further processed using standard technical processes. Characterized are characterized by the physico-chemical parameters particle size, eg measured by laser diffraction, as well as specific surface area, eg measured by multipoint BET measurement. For the characteristic value Q (5.8) , the particle size of powders produced in this way is typically between 50% and 100%, and for the parameter X 50 in the range of 1 μm to 6 μm. Particles produced by the above processes typically have specific surface values of between 1 m 2 / g and 25 m 2 / g, ideally between 1 m 2 / g and 20 m 2 / g and more preferably between 3 m 2 / g and 10 m 2 / g. Particularly suitable powders according to the invention have a characteristic value Q (2.5) (corresponding to the amount of particles, which, based on the volume distribution of the droplets, is below 2.5 μm), which is greater than 70%. Geometrically, particles produced by the above methods have particle shapes which, depending on the experimental condition, are between the extremes "sphere shape", "spherical shape with cavity, possibly with hole", "spherical shape with inwardly formed bulges", and "collapsed hollow bodies "can be described. Scanning electron microscopy, the surface of such particles is largely nanostructured.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass die Wirkstoffbase (A) durch ein Sprühtrocknungsverfahren überraschenderweise morphologisch so verändert werden kann, dass ein derart hergestelltes Pulver ohne weitere Schritte, vor allem ohne die Notwendigkeit des Mischens mit einem gröberen Trägermaterial, direkt in ein Primärpackmittel abgefüllt werden kann und aus diesem heraus mittels eines Pulverinhalationsdevices zur Inhalation ausgebracht werden kann.According to the invention was found that the active substance base (A) by a spray-drying process, surprisingly morphologically so changed can be that such a powder produced without further steps, especially without the need for mixing with a coarser carrier material, directly into a primary packaging bottled and out of it by means of a powder inhalation device can be applied for inhalation.

Dabei kann das Herstellverfahren so gesteuert werden, dass die Partikel in geeigneter Korngröße vorliegen, üblicherweise im Bereich von 0.1 μm bis 10 μm und diese Partikel solche Oberflächeneigenschaften besitzen, dass sie leicht verwirbelbar/dispergierbar sind.there For example, the manufacturing process can be controlled so that the particles in a suitable particle size, usually in the range of 0.1 μm up to 10 μm and these particles have such surface properties, that they are easily swirlable / dispersible.

Es wurde ferner gefunden, dass die Partikelmorphologie einschließlich der Partikelgröße maßgeblich durch die Wahl der Prozeßparameter und Herstellparameter gezielt gesteuert werden kann. Dabei ist es überraschend, dass Pulver dieser Substanz, die mittels "klassischem" Strahlmahlverfahren mikronisiert wurden und in einem vergleichbaren Korngrößenspektrum vorliegen, sich jedoch morphologisch von Partikeln, die gemäß dieser Erfindung hergestellt wurden, bezüglich ihrer Oberflächeneigenschaften/Partikel-Partikel-Wechselwirkungen grundsätzlich unterscheiden. Dies zeigt sich daran, dass sich der Qualitätsparameter "Fine Particle Fraction of Delivered Dose" (z.B. nach Methode zur Bestimmung der "Aerodynamic Particle Size Distribution" – Pharm Eur. 2002 "Inhalanda/Preparations for Inhalations" und der USP 25<601> for dry powder inhalers) um den Faktor 3 und mehr verbessert. Da gleichzeitig auf ein Trägermaterial in der Formulierung verzichtet werden kann, verbessert sich bei vorgegebener applizierbarer Pulvergesamtmenge die tatsächlich dem Patienten verfügbare absolute Wirkstoffdosis um einen noch bedeutend höheren Faktor.It has also been found that the particle morphology including the particle size can be significantly controlled by the choice of process parameters and manufacturing parameters. It is surprising that powder of this substance, which were micronized by means of "classical" Strahlmahlverfahren and present in a comparable grain size spectrum, but morphologically of particles that ge according to this invention, basically differ in their surface properties / particle-particle interactions. This is evidenced by the fact that the quality parameter "Fine Particle Fraction of Delivered Dose" (eg according to the method for determining the "Aerodynamic Particle Size Distribution" - Pharm. Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" and the USP 25 <601> for dry powder inhalers) by a factor of 3 or more. Since it is possible to dispense with a carrier material in the formulation at the same time, the absolute dose of active substance actually available to the patient improves by an even higher factor for a given amount of total powder that can be administered.

Das erfindungsgemäße Herstellverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in geeigneter Weise gelöst, versprüht und in einem Sprühturm getrocknet wird. Das Prinzip der Sprühtrocknung besteht darin, eine Lösung oder Suspension des zu trocknenden Produkts in feine Tröpfchen zu zerteilen und mit einem heißen Gasstrom zu trocknen. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Feststoffanteil wird aus dem Gasstrom mittels eines Massenkraftabscheiders (z.B. Zyklon) und/oder durch eine Filtereinheit abgetrennt und gesammelt. Die so hergestellten Mikropartikel zeichnen sich dabei durch spezielle Werte hinsichtlich Partikelgröße, spezifischer Oberfläche und Morphologie aus.The inventive production process is characterized in that the active ingredient in a suitable manner solved, sprayed and in a spray tower is dried. The principle of spray drying is one solution or suspension of the product to be dried into fine droplets divide and with a hot To dry gas stream. The remaining after evaporation of the solvent Solid content is from the gas stream by means of a Massenkraftabscheiders (e.g., cyclone) and / or separated by a filter unit and collected. The microparticles produced in this way are characterized by special Values in terms of particle size, more specific surface and morphology.

Ein auf diese Art und Weise erhaltenes Mikronisat kann direkt als Pulverinhalativum eingesetzt werden. Eine Mischung mit einem gröberen Trägermaterial ist nicht notwendig. Die zu verabreichende Pulvermenge wird in geeigneter Art und Weise in Form einer premetered Dosierung dem Patienten bereitgestellt. Dies kann Beispielsweise durch Abfüllung von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt 20 mg bis 60 mg dieses nach obigen Verfahren hergestellten Mikronisats in Inhaletten (oder in sonst geeigneter Form, z. B. Blister, aus welchem es mittels geeignetem Inhalationsdevices inhaliert werden kann) erfolgen und beispielsweise mittels Handihaler® verabreicht werden.A micronisate obtained in this way can be used directly as a powder inhalant. A mixture with a coarser carrier material is not necessary. The amount of powder to be administered is conveniently provided to the patient in the form of a premetered dose. This can be done, for example, by filling 10 mg to 100 mg, preferably 20 mg to 60 mg, of this micronisate prepared in the above method in inhalants (or in otherwise suitable form, eg blisters, from which it can be inhaled by means of a suitable inhalation device) and can be administered, for example, by means of Handihaler ®.

Für die Herstellung der geeigneten Mikropartikel mittels Sprühtrocknung haben sich als geeignete Lösungsmittel organische Lösungsmittel bzw. organisch-wässrige Lösungsmittelgemische herausgestellt. Vorzugsweise verwendet man ein alkoholisch-wäßriges Lösungsmittelsystem, besonders bevorzugt ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus Ethanol/Methanol/Wasser sowie Ethanol/Propanol/Wasser und ganz besonders bevorzugt das Lösungsmittelgemisch Ethanol/Wasser. Hierbei ist der Molanteil des Wassers in den Lösungsmittelgemischen von der 0.1-fachen bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von der 0.5-fachen bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen.For the production The suitable microparticles by spray drying have been found to be suitable solvent organic solvents or organic-aqueous Solvent mixtures exposed. Preferably, an alcoholic-aqueous solvent system is used, particularly preferably a solvent mixture consisting of ethanol / methanol / water and ethanol / propanol / water and most preferably the solvent mixture ethanol / water. Here, the molar ratio of the water in the solvent mixtures of the 0.1 times up to 10 times the molar amount of alcohol components, preferably from 0.5 times to 4 times the amount, use.

Die Einstellung der Wirkstoffkonzentration dient primär dazu, den Prozess wirtschaftlich zu gestalten. Dabei sind jedoch der einzustellenden Wirkstoffkonzentration Grenzen gesetzt, die dadurch vorgegeben werden, dass die Oberflächeneigenschaften der Partikel durch ein bestimmtes Verhältnis zwischen Tropfengröße und Feststoffkonzentration optimiert werden können und in Abhängigkeit der Tröpfchengröße und der Feststoffkonzentration eine bestimmte Partikelgröße resultiert.The Adjustment of the active substance concentration serves primarily to make the process economical. However, the are to be set Drug concentration limits set that are dictated by that the surface properties the particle by a certain ratio between droplet size and solids concentration can be optimized and depending the droplet size and the Solid concentration results in a specific particle size.

Üblicherweise ist eine Konzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugte von 2.5 Gew.-% bis 7 Gew.-%, zu wählen.Usually is a concentration of 0.5 wt .-% to 20 wt .-%, preferably from 2 wt .-% to 10 wt .-%, more preferably from 2.5 wt .-% to 7 wt .-%, to choose.

Die Tropfengröße ist ein entscheidender Parameter zur Erzeugung inhalierbarer Partikel. In Abhängigkeit der verwendeten Düse ist der Sprühgasdurchsatz in Kombination mit dem Lösungsdurchsatz so zu wählen, dass die gewünschte Tropfengröße erzielt wird. Da es eine Vielzahl von Parameter-Kombinationen Düse-Sprühgasdurchsatz-Lösungsdurchsatz gibt, die zu einer geeigneten Tropfengröße führen, wird eine sinnvolle Spezifizierung des Verfahrens über die Tropfengröße getroffen, welche beim Prozess gewählt werden soll. Diese kann durch den Parameter X50 (Medianwert = Teilchengröße/Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt bezüglich der Volumenverteilung der einzelnen Teilchen/Tropfen), der im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, liegen sollte, sowie den Kennwert Q(5.8) (entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 5.8 μm liegt), der zwischen 10% und 100%, bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, liegen sollte, charakterisiert werden.Drop size is a crucial parameter for generating inhalable particles. Depending on the nozzle used, the spray gas flow rate in combination with the solution flow rate should be selected so that the desired droplet size is achieved. Since there are a variety of nozzle-spray gas flow rate throughput parameter combinations that result in a suitable drop size, a meaningful specification of the drop size method to be selected in the process is made. This can be achieved by the parameter X 50 (median value = particle size / droplet size, below which 50% of the particle quantity lies with respect to the volume distribution of the individual particles / droplets), which is in the range from 1 μm to 20 μm, preferably from 1 μm to 8 μm preferably from 1 .mu.m to 3 .mu.m, should lie, as well as the characteristic value Q (5.8) (corresponds to the amount of particles, which is below 5.8 microns based on the volume distribution of the droplets), which is between 10% and 100%, preferably between 30% and 100%, more preferably between 60% and 100%, should be characterized.

Technisch umgesetzt wird dies, in dem beispielsweise eine entsprechende kommerzielle Düse, z. B. Ein- oder Mehrstoffdüsen, die in Abhängigkeit der Düsenparameter (z. B. Rotationsgeschwindigkeit bei Rotationszerstäubern oder angesetztem Zerstäubungsdruck und des daraus resultierenden Massestroms des Zerstäubungsgases bei Zweistoffdüsen) sowie der Spray-Rate (Volumenstrom "Sprühlösung") diese Charakteristika aufweist, eingesetzt wird. Neben den besonderen Bedingungen, die im eigentlichen Sprühprozess eingehalten werden müssen, um geeignete Tröpfchen für den Trocknungsprozess zu generieren, zeigt sich, dass die Oberflächeneigenschaften der Partikel auch durch die Wahl der Trocknungsparameter positiv/gezielt beeinflusst werden können. Die entscheidenden Kenngrößen, die in den Trocknungsschritt einfließen, sind Eingangs- und Ausgangstemperatur des Trocknungsgases, sowie der Volumenstrom des durchgesetzten Trockengases.This is implemented technically, in which, for example, a corresponding commercial nozzle, z. B. single or multi-fluid nozzles, which has these characteristics depending on the nozzle parameters (eg., Rotational speed at Rotationszerstäubern or applied atomization pressure and the resulting mass flow of atomizing gas at two-fluid nozzles) and the spray rate (flow rate "spray solution") has these characteristics , In addition to the special conditions that have to be met in the actual spraying process in order to generate suitable droplets for the drying process, it can be seen that the surface properties of the particles are also positively / selectively determined by the choice of the drying parameters can be influenced. The decisive parameters which are included in the drying step are the inlet and outlet temperature of the drying gas, as well as the volume flow of the passing dry gas.

Es ist zu beachten, dass die Tropfen mit geeigneter Tropfengröße so durch die Trocknungskammer geführt werden, dass die Tröpfchen und die getrockneten Partikel nicht oder nur geringfügig in Berührung mit der Wand des Sprühturms kommen. Dies wird durch Düsen mit entsprechendem Sprühkegel, durch einen Sprühturm mit geeignetem Durchmesser und durch die Strömungsbedingungen in der Apparatur erzielt. Die Ausgangstemperatur muss für den Prozess so angepasst werden, dass das Pulver einen ausreichend geringen Restlösemittelgehalt aufweist und somit eine ausreichende chemische und physikalische Stabilität erreicht wird. Diese ist idealerweise gegeben, wenn die Ausgangs-Temperatur im Bereich der Siedetemperatur bzw. gering darüber gehalten wird. Dagegen ist die Einlasstemperatur des Trocknungsgases so zu wählen, dass in Kombination mit dem Parameter Volumenstrom "Trocknungsgas" sowie Spray-Rate das Trocknen so schonend abläuft, dass Partikel mit geeigneten Oberflächeneigenschaften entstehen. Der Sprühtrocknungsprozess muss zusätzlich so ausgelegt werden, dass auch oben beschriebene Feinpartikel wiedergewonnen werden können. Dies kann beispielsweise mittels geeigneter Zyklone oder Feinstpartikelfilter erreicht werdenIt It should be noted that the drops with a suitable drop size are so through led the drying chamber be that droplets and the dried particles are not or only slightly in contact with the Wall of the spray tower come. This is done through nozzles with appropriate spray cone, through a spray tower with a suitable diameter and by the flow conditions in the apparatus achieved. The outlet temperature must be adjusted for the process be that the powder has a sufficiently low residual solvent content and thus a sufficient chemical and physical stability is reached. This is ideally given when the output temperature is kept in the range of the boiling temperature or slightly higher. On the other hand the inlet temperature of the drying gas shall be chosen so that in combination with the parameter volume flow "drying gas" and spray rate, the drying so gentle expires that particles with suitable surface properties are formed. The spray-drying process must additionally be designed so that also described above fine particles recovered can be. This can be done, for example, by means of suitable cyclones or ultrafine particle filters be achieved

Ein zweiter Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassend die Schritte

  • (a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoftkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.-% bis 7 Gew.-%,
  • (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt 1 μm bis 3 μm, und dem Kennwert Q(5.8) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, erzielt wird,
  • (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
  • (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
A second subject of the invention is thus a process for the preparation of the active substance base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, comprising the steps
  • (A) dissolving the active substance base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture for preparing a solution of the active compound having a Wirkstoftkonzentration of 0.5 wt .-% to 20 wt .-%, preferably from 2 wt .-% to 10 Wt .-%, particularly preferably from 2.5 wt .-% to 7 wt .-%,
  • (B) spraying the drug solution thus obtained in a conventional manner, so that a spray with a droplet size with the parameter X 50 in the range of 1 .mu.m to 20 .mu.m, preferably 1 .mu.m to 8 .mu.m, more preferably 1 .mu.m to 3 .mu.m, and the Characteristic value Q (5.8) between 10% and 100% (measured by means of Sympatec laser diffraction), preferably between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%, is achieved,
  • (C) drying of the spray thus obtained by means of a drying gas using the following parameters: (i) an inlet temperature of the drying gas of 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C, particularly preferably from 130 ° C to 200 ° C, and (ii) a starting temperature of the drying gas of 40 ° C to 120 ° C and
  • (d) separating the dried solids content from the drying gas stream in a conventional manner.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassen die Schritte

  • (a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.-% bis 7 Gew.-%,
  • (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, bevorzugt von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, und dem Parameter Q(5.8) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, erzielt wird,
  • (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h, und
  • (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
According to the invention, preference is given to a process for preparing the active substance base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles comprising the steps
  • (A) dissolving the active substance base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture for preparing a solution of the active compound with an active ingredient concentration of 0.5 wt .-% to 20 wt .-%, preferably from 2 wt .-% to 10 Wt .-%, particularly preferably from 2.5 wt .-% to 7 wt .-%,
  • (B) spraying the drug solution thus obtained in a conventional manner with a volume flow of the spray gas from 1 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, preferably from 3 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, so that a spray with a droplet size with the parameter X 50 in the range from 1 μm to 20 μm, preferably from 1 μm to 8 μm, particularly preferably from 1 μm to 3 μm, and the parameter Q (5.8) between 10% and 100% (measured by means of Sympatec laser diffraction) , preferably between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%, is achieved,
  • (C) drying of the spray thus obtained by means of a drying gas using the following parameters: (i) an inlet temperature of the drying gas of 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C, particularly preferably from 130 ° C to 200 ° C, (ii) a starting temperature of the drying gas of 40 ° C to 120 ° C and (iii) a flow rate of the drying gas of 15 Nm 3 / h to 1500 Nm 3 / h, preferably from 15 Nm 3 / h to 150 Nm 3 / h, and
  • (d) separating the dried solids content from the drying gas stream in a conventional manner.

In einer Variante zu obigen Verfahren kann das Mikronisat vor Abfüllung mit einem Hilfsstoff nach üblichem Verfahren homogen gemischt werden.In a variant to the above method, the micronisate before filling with an adjuvant according to the usual Procedure are mixed homogeneously.

Nach oben hergestellte Mikronisate können direkt (aber auch in Form einer Pulvermischung) inhalativ verabreicht werden. Dazu muss die zu verabreichende Pulvermenge in einer Inhalationskapsel vordosiert werden. Die Applikation kann mittels eines Inhalationsdevices z.B. dem Handihaler® erfolgen. Alternativ dazu kann in vergleichbarer Art und Weise eine Einzeldosis dieses Mikronisats auch in Form von z.B. Blister-Näpfchen bereitgestellt werden. Dabei kann ein Blister in ein Inhalationsgerät (Device) gelegt werden und beim Inhalationsprozeß die Einzeldosis aus diesen Näpfchen in das Device entleert oder direkt aus diesem das Pulver inhaliert werden. Desweiteren ist es auch möglich, dass Pulverformulierungen mittels Mehrdosispulverinhalator verabreicht werden. Prinzipiell wird dabei aus einem Vorratsbehälter die zu inhalierende Pulvermenge vor der Applikation proportioniert, und in einem zweiten Schritt diese Pulverportion inhaliert. Es hat sich dabei überraschenderweise herausgestellt, dass die Dispergierung des durch die Sprühtrocknung hergestellten amorphem Mikronisats aus diesen Primärpackmitteln problemlos erfolgen kann und die aerodynamische Partikelgrößenverteilung den Anforderungen zur systemischen Gabe des Wirkstoffes genügen. Es zeigt sich, dass in dieser Art und Weise Pulverinhalativa, bestehend aus dem reinem Wirkstoffmikronisat hergestellt werden können, die einen FPF < 5 μm (gemessen mittels Andersenkaskadenimpaktor) von > 40% aufweisen. In besonderer Art und Weise sind diese Pulverinhalativa ausgezeichnet bezüglich eines Feinanteil des FPF mit der Trenngrenze < 2.8 μm von mehr als 20%, bevorzugt mehr als 25%.Upwardly produced micronisates can be inhaled directly (but also in the form of a powder mixture) be administered. For this purpose, the amount of powder to be administered must be predosed in an inhalation capsule. Application may be the Handihaler ® by means of an inhalation device, for example. Alternatively, in a comparable manner, a single dose of this micronisate can also be provided in the form of, for example, blister cells. In this case, a blister can be placed in an inhalation device and during the inhalation process the single dose from these wells is emptied into the device or the powder is inhaled directly from it. Furthermore, it is also possible that powder formulations are administered by means of a multi-dose powder inhaler. In principle, the quantity of powder to be inhaled is proportioned before administration from a storage container, and in a second step, this powder portion is inhaled. It has surprisingly been found that the dispersion of the amorphous micronisate produced by the spray-drying from these primary packaging materials can be carried out without problems and the aerodynamic particle size distribution meets the requirements for systemic administration of the active substance. It can be seen that in this way powder inhalants, consisting of the pure active substance micronisate, can be produced which have an FPF <5 μm (measured by means of an Andersen cascade impactor) of> 40%. In a special way, these powder inhalants are excellent in terms of a fines content of the FPF with the separation limit <2.8 μm of more than 20%, preferably more than 25%.

Überraschenderweise zeichnen sich die aus diesem Wirkstoff in obiger Art und Weise hergestellten Pulverinhalativa dadurch aus, dass die Mikronisate amorph vorliegen und unabhängig von erhöhter Feuchte und Temperatur angewendet werden können. Diese hier beschriebenen Produkte weisen eine Anbruchstabilität hinsichtlich obiger physikalischen/aerodynamischen Eigenschaften bei Klimabedingungen von 40°C und 75% relativer Luftfeuchte von mehreren Tagen auf.Surprisingly are characterized by the active ingredient prepared in the above manner Pulverinhalativa in that the micronizates are amorphous and independent of increased Humidity and temperature can be applied. These are described here Products have a break resistance with respect to the above physical / aerodynamic Properties in climatic conditions of 40 ° C and 75% relative humidity from several days up.

Die hier beschriebene Erfindung betrifft dementsprechend auch den Gegenstand von premetered Inhalationspulvern, im besonderen Inhalationskapseln oder mit Mikronisat gefüllte Blisternäpfe, die mittels Inhalationsdevice verabreicht werden können. Die in dieser Form zur Applikation bereitgestellten Kapseln oder sonstigen abgepackten Pulvermengen weisen dabei amorphe Wirkstoffmikronisate mit einer Füllmenge von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, auf.The Accordingly, the invention described herein also relates to the subject matter of premetered inhalation powders, in particular inhalation capsules or filled with micronisate blister wells, which can be administered by inhalation device. The in this form for application provided capsules or other packaged powder quantities have amorphous drug micronisates with a filling quantity from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, more preferably from 20 mg to 60 mg, up.

Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein erfindungsgemäßes Pulverinhalativums, erhältlich nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren.One The third object of the present invention is a powder inhalant according to the invention, available according to a method described above.

Ein vierter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Wirkstoffbase (A) in Form der sphärisch nanostrukturierten Mikropartikel, erhältlich nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren, zur Herstellung eines Pulverinhalativums zur pulmonalen oder nasalen Inhalation.One The fourth aspect of the invention is the use of the active substance base (A) in the form of the spherically nanostructured Microparticles, available according to a method described above, for the production a powder inhalation for pulmonary or nasal inhalation.

Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine premetered Arzneiform, enthaltend ein erfindungsgemäßes Pulverinhalativum, die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist.One fifth The subject of the present invention is a premetered dosage form, containing a powder inhalant according to the invention, which has an active ingredient content in the range from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, more preferably from 20 mg to 60 mg.

Ein sechster Gegenstand ist eine Kapsel zur Inhalation (Pulverinhalette), enthaltend eine erfindungsgemäßes Pulverinhalativum, die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist.One sixth subject is a capsule for inhalation (powder inhalette), containing a powder inhalant according to the invention, which has an active ingredient content in the range of 10 mg to 100 mg from 15 mg to 70 mg, more preferably from 20 mg to 60 mg.

Experimenteller TeilExperimental part

1) Meßverfahren1) measuring method

a) Bestimmung der Partikelgröße mittels Laserbeugung (Frauenhoferbeugung): Meßmethode: Zur Bestimmung der Partikelgröße wird das Pulver mittels Dispergiereinheit einem Laserbeugungs-Spektrometer zugeführt. Unter dem Medianwert X50 versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. a) Determination of particle size by laser diffraction (Frauenhoferbeugung): measurement method: To determine the particle size, the powder is fed by means of a dispersing unit to a laser diffraction spectrometer. The median value X 50 is understood to mean the particle size below which 50% of the particle quantity lies.

Der Q(5.8)-Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μum aufweisen. Der Q(2.5)- Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 2.5 μm aufweisen.The Q (5.8) value describes the percentage of particles having a size below 5.8 μm. The Q (2.5) value describes the percentage of particles that are smaller than 2.5 μm in size. Meßgerät:instrument: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. SympatecLaser diffraction spectrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software:Software: WINDOX Version 4WINDOX Version 4 Dispergiereinheit:dispersing unit: RODOS/Dispergierdruck: 3 barRODOS / dispersing pressure: 3 bar Brennweite:Focal length: 50 mm [Meßbereich: 0.45...87.5 μm]50 mm [measuring range: 0.45 ... 87.5 μm] Auswertemodus:Evaluation method: HRLD (V 3.3 Rel. 1)HRLD (V 3.3 Rel. 1)

b) Bestimmung der Spezifischen Oberfläche: Meßmethode: Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoffatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über den Druckabfall im System bestimmt und die spezifische Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff und der Probeneinwaage berechnet. Meßgerät Tri Star Multi Point BET, Fa. Micromeritics Ausheizstation: VacPrep 061, Fa. Micromeritics Ausheizen: ca. 12h/40°C b) Determination of the specific surface: measurement method: The specific surface area is determined by exposing the powder sample to a nitrogen atmosphere at different pressures. By cooling the sample, a condensation of the nitrogen molecules takes place on the surface of the particles. The condensed amount of nitrogen is determined by the pressure drop in the system and the specific surface area of the sample is calculated by the area required for nitrogen and the sample weight. gauge Tri Star Multi Point BET, Micromeritics Ausheizstation: VacPrep 061, Micromeritics baking: about 12h / 40 ° C

Analysenparameter Probengefäß: ½ inch; mit "filler rod" Analyseverfahren: 16 Punkt BET Oberflächenbestimmung 0.05 bis 0.20 p/p0 absolute Drucktoleranz: 5.0 mm Hg relative Drucktoleranz: 5.0% Evakuierungs-Geschwindigkeit: 50.0 mm Hg/Sekunde Evakuierungsschwellenwert: 10.0 mm Hg Evakuierungsdauer: 0.1 h Leervolumen: Dewargefäß-Absenkung, t: 0.5 h analysis parameters Sample container: ½ inch; with "filler rod" Analytical method: 16 point BET surface area determination 0.05 to 0.20 p / p0 absolute pressure tolerance: 5.0 mm Hg relative pressure tolerance: 5.0% Evacuation speed: 50.0 mm Hg / second Evacuation threshold: 10.0 mm Hg Evacuation time: 0.1 h Void: Dewar sedimentation, t: 0.5 h

Haltezeit:Hold time: 20 Sekunden20 seconds Minimale Gleichgewichtseinstellungsdauer:minimal Equilibration time: 600 Sekunden600 seconds Adsorbens:adsorbent: Stickstoff nitrogen

c) Bestimmung der Tropfengröße mittels Laserbeugung (nach Mie): Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 4 Brennweite: 100 mm [Meßbereich: 0.9...175 μm] Meßmethode: Die Ermittlung der Tropfengröße erfolgt, indem die Düse aus dem Sprühtrockner herausgenommen wird und der Spray im oberen Drittels des Sprühkegels zentrisch in den Laserstrahl gebracht wird. Die Messung erfolgt bei Raumtemperatur mit Wasser als Referenzmedium unter ansonsten gleichen Bedingungen. c) Determination of drop size by laser diffraction (according to Mie): instrument: Laser diffraction spectrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 4 Focal length: 100 mm [measuring range: 0.9 ... 175 μm] measurement method: The droplet size is determined by removing the nozzle from the spray dryer and placing the spray centrally in the laser beam in the upper third of the spray cone. The measurement is carried out at room temperature with water as reference medium under otherwise identical conditions.

d) Bestimmung der Aerodynamischen Teilchengröße Methode: gemäß Pharm Eur. 2002 "Inhalanda/Preparations for Inhalations" und der USP 25<601> for dry powder inhalers Impaktor: ANDERSEN 1 ACFM Mark II Kaskadenimpaktor (8 stages, Endfilter und Präseperator, USP high top, sample induction port (SIP) Inhalationsdevice: Handihaler® Volumenstrom: 39 L/min FPF (< 5 μm): Abscheideplatten 2–7 inkl. Filter FPF (< 2.8 μm): Abscheideplatten 4–7 inkl. Filter d) Determination of aerodynamic particle size Method: in accordance with Pharm. Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" and USP 25 <601> for dry powder inhalers impactor: ANDERSEN 1 ACFM Mark II cascade impactor (8 stages, final filter and pre-separator, USP high top, sample induction port (SIP) Inhalation Device: Handihaler ® Flow rate: 39 l / min FPF (<5 μm): Separator plates 2-7 incl. Filter FPF (<2.8 μm): Separator plates 4-7 incl. Filter

2) Beispiele2) Examples

Beispiel 1: Sprühparameter, geeignet für eine alkoholischen Lösung aus (A) (modifizierter BÜCHI-Sprühtrockner):

Figure 00180001
Example 1 Spray Parameter Suitable for an Alcoholic Solution of (A) (Modified BUCHI Spray Dryer):
Figure 00180001

3) Charakterisierung der erhaltenen Feststoffpartikel

Figure 00180002
3) Characterization of the resulting solid particles
Figure 00180002

Claims (14)

Pulverinhalativum, umfassend die Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin der Formel
Figure 00190001
in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, dass (a) die Partikel eine spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 25 m2/g, bevorzugt zwischen 1 m2/g und 20 m2/g, besonders bevorzugt zwischen 3 m2/g und 10 m2/g, aufweisen (b) der Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100% liegt, (c) der Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 6 μm liegt und (d) der inhalierbare Feinanteil (Fine Particle Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 5 μm größer als 40% ist bezogen auf den Wirkstoffanteil (die metered Dose) des Arzneimittels.Powder inhalant comprising the active substance base 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] - D -tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine of the formula
Figure 00190001
in the form of spherically nanostructured microparticles, characterized in that (a) the particles have a specific surface area between 1 m 2 / g and 25 m 2 / g, preferably between 1 m 2 / g and 20 m 2 / g, particularly preferably between 3 m 2 / g and 10 m 2 / g, (b) the characteristic Q (5.8) is between 50% and 100%, (c) the parameter X 50 is in the range from 1 μm to 6 μm and (d) the inhalable Fraction (Fine Particle Fraction) below a particle size of 5 microns greater than 40% is based on the active ingredient content (the metered dose) of the drug. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kennwert Q(2.5) zwischen 70% und 100% liegtPulverinhalativum according to claim 1, characterized in that the characteristic value Q (2.5) is between 70% and 100% Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Feinanteil (Fine Particle Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 20% aufweist.Powder inhalation according to one of claims 1 or 2, characterized in that this a fine fraction (Fine Particle Fraction) below a particle size of 2.8 microns greater than 20%. Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Feinanteil (Fine Particle Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 25% aufweist.Powder inhalation according to one of claims 1 and 2, characterized in that this a fine fraction (Fine Particle Fraction) below a particle size of 2.8 microns greater than 25%. Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassen die Schritte (a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.-% bis 7 Gew.-%, (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, und dem Kennwert Q(5.8) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, erzielt wird, (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.Process for the preparation of the active substance base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, comprising the steps of (a) dissolving the active substance base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture to produce a solution of the active substance with an active substance concentration of 0.5% by weight. % to 20 wt .-%, preferably from 2 wt .-% to 10 wt .-%, particularly preferably from 2.5 wt .-% to 7 wt .-%, (b) spraying the thus obtained drug solution in a conventional manner, so a spray mist having a droplet size with the parameter X 50 in the range from 1 μm to 20 μm, preferably from 1 μm to 8 μm, particularly preferably from 1 μm to 3 μm, and the characteristic value Q (5.8) between 10% and 100% (measured by means of Sympatec laser diffraction), preferably between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%, (c) drying of the spray thus obtained by means of a drying gas using the following parameters: (i) an inlet temperature of the drying gas of from 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C, more preferably from 130 ° C to 200 ° C, and (ii) a starting temperature of the drying gas from 40 ° C to 120 ° C and (d) separating the dried solids content from the drying gas stream in a conventional manner. Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassen die Schritte (a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.-% bis 7 Gew.-%, (b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, bevorzugt von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, und dem Parameter Q(5.8) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, erzielt wird, (c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h, und (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.Process for the preparation of the active substance base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, comprising the steps of (a) dissolving the active substance base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture to produce a solution of the active substance with an active substance concentration of 0.5% by weight. % to 20 wt .-%, preferably from 2 wt .-% to 10 wt .-%, particularly preferably from 2.5 wt .-% to 7 wt .-%, (b) spraying the drug solution thus obtained in a conventional manner with a Volume flow of the spray gas from 1 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, preferably from 3 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, so that a spray with a droplet size with the parameter X 50 in the range of 1 micron to 20 microns , preferably from 1 μm to 8 μm, particularly preferably from 1 μm to 3 μm, and the parameter Q (5.8) between 10% and 100% (measured by means of Sympatec laser diffraction), preferably between 30% and 100%, particularly preferably between 60 % and 100%, (c) drying of the thus increased old spray with the aid of a drying gas using the following parameters: (i) an inlet temperature of the drying gas of 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C, more preferably from 130 ° C to 200 ° C, (ii ) a starting temperature of the drying gas of 40 ° C to 120 ° C and (iii) a flow rate of the drying gas of 15 Nm 3 / h to 1500 Nm 3 / h, preferably from 15 Nm 3 / h to 150 Nm 3 / h, and ( d) separating the dried solids content from the drying gas stream in a conventional manner. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das zum Lösen des Wirkstoffs verwendete Lösungsmittel ein organisch-wässriges Lösungsmittelsystem ist, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.Method according to one the claims 5 or 6, characterized in that used for dissolving the active ingredient solvent an organic-watery Solvent system is, wherein the mole fraction of the water from 0.1 to 10 times the amount the molar proportion of the alcohol components, preferably from 0.5 to 4 times the amount to use. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch-wässrige Lösungsmittelsystem aus Ethanol/Methanol/Wasser besteht, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.Method according to one the claims 5 or 6, characterized in that the organic-aqueous solvent system consists of ethanol / methanol / water, with the mole fraction of water from 0.1 to 10 times the molar amount of alcohol components, in a preferred manner from 0.5 to 4 times the amount to use is. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch-wässrige Lösungsmittelsystem aus Ethanol/Propanol/Wasser besteht, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.Method according to one the claims 5 or 6, characterized in that the organic-aqueous solvent system consists of ethanol / propanol / water, the mole fraction of the water from 0.1 to 10 times the molar amount of alcohol components, in a preferred manner from 0.5 to 4 times the amount to use is. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch-wässrige Lösungsmittelsystem aus Ethanol/Wasser besteht, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponente, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.Method according to one the claims 5 or 6, characterized in that the organic-aqueous solvent system consists of ethanol / water, wherein the mole fraction of the water of 0.1 to 10 times the molar proportion of the alcohol component, in a preferred manner from 0.5 to 4 times the amount to use is. Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10.Powder inhalation according to one of claims 1 to 4, available according to a method according to one of claims 5 to 10. Verwendung der Wirkstoffbase (A) in Form der sphärisch nanostrukturierten Mikropartikel, erhältlich gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, zur Herstellung eines Pulverinhalativums zur pulmonalen oder nasalen Inhalation.Use of the active substance base (A) in the form of the spherically nanostructured Microparticles, available according to one the claims 5 to 10, for the preparation of a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation. Vordosierte Arzneiform, enthaltend ein Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 11, die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist.Predosed dosage form containing a powder inhalant according to one the claims 1 to 4 or 11, which has an active ingredient content in the range of 10 to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, more preferably from 20 mg to 60 mg. Kapsel zur Inhalation (Pulverinhalette), enthaltend ein Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 11, die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist.Capsule for inhalation (powder inhalette), containing a powder inhalation according to any one of claims 1 to 4 or 11, having an active ingredient content in the range of 10 to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, be especially preferably from 20 mg to 60 mg.
DE10338403A 2003-08-18 2003-08-18 Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant Withdrawn DE10338403A1 (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10338403A DE10338403A1 (en) 2003-08-18 2003-08-18 Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant
US10/909,624 US20050042180A1 (en) 2003-08-18 2004-08-02 Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
PCT/EP2004/009103 WO2005018614A1 (en) 2003-08-18 2004-08-13 Powder formulation comprising the cgrp antagonist 1- (n2-(3,5-dibromo-n-(4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl)carbonyl)-d-tyrosyl)-l-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazine
CA002536053A CA2536053A1 (en) 2003-08-18 2004-08-13 Powder formulation comprising the cgrp antagonist 1-(n2-(3,5-dibromo-n-(4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl)carbonyl)-d-tyrosyl)-l-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazine
JP2006523585A JP2007502792A (en) 2003-08-18 2004-08-13 CGRP antagonist 1- [N2- [3,5-dibromo-N-[[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl ] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine-containing powder preparation, its production method and use as inhaled powder
EP04764097A EP1660046A1 (en) 2003-08-18 2004-08-13 Powder formulation comprising the cgrp antagonist 1- (n2-(3,5-dibromo-n-(4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl)carbonyl)-d-tyrosyl)-l-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazine
TW093124725A TW200516077A (en) 2003-08-18 2004-08-17 Powder formulation containing the CGRP antagonist 1-[n2-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
ARP040102955A AR045461A1 (en) 2003-08-18 2004-08-18 POWDER FORMULATION CONTAINING THE CGRP ANTAGONIST 1- [N2- [3,5-DIBROMO-N - [[4- (3,4-DIHIDRO-2 (1H) -OXOQUINAZOLIN-3-IL) -1- PIPERIDINIL] -CARBONIL] -D-TIROSIL] -L-LISIL] -4- (4-PIRIDINIL) -PIPERAZINA, PROCEDURE FOR PREPARATION AND USE AS INHALER

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10338403A DE10338403A1 (en) 2003-08-18 2003-08-18 Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10338403A1 true DE10338403A1 (en) 2005-03-17

Family

ID=34201782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10338403A Withdrawn DE10338403A1 (en) 2003-08-18 2003-08-18 Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1660046A1 (en)
JP (1) JP2007502792A (en)
AR (1) AR045461A1 (en)
CA (1) CA2536053A1 (en)
DE (1) DE10338403A1 (en)
TW (1) TW200516077A (en)
WO (1) WO2005018614A1 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10338399A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Microparticles containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, process for their preparation and their use as inhalation powder
DE10338402A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried, amorphous BIBN 4096, process for its preparation and its use as inhalant
DE10338407A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New inhalable powders containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
MA25590A1 (en) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst ACTIVE AGENT FOR DRY POWDER DELIVERY
DE10139410A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Use of BIBN4096 in combination with other anti-migraine drugs for the treatment of migraines
DE10206770A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma New, stable acid addition salts of the quinazolinone derivative CGRP antagonist BIBN4096, useful for the treatment of migraine, in the form of an inhalable powder
DE10207026A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Kg Stable inhalable powder of the calcitonin gene-related peptide antagonist, BIBN4096, useful for treating migraine, in the form of spherical nano-structured particles obtained by spray-drying

Also Published As

Publication number Publication date
CA2536053A1 (en) 2005-03-03
JP2007502792A (en) 2007-02-15
EP1660046A1 (en) 2006-05-31
TW200516077A (en) 2005-05-16
WO2005018614A1 (en) 2005-03-03
AR045461A1 (en) 2005-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10338402A1 (en) Spray-dried, amorphous BIBN 4096, process for its preparation and its use as inhalant
DE69907951T2 (en) IMPROVEMENTS RELATING TO POWDER
EP1478382B1 (en) Method for producing a powder inhalant containing a salt of the cgrp antagonist bibn4096
DE60125344T2 (en) FORMULATIONS FOR USE IN INHALATION DEVICES
DE69636961T2 (en) Powder for use in dry powder inhalers
DE60127175T2 (en) STORAGE-STABLE POWDER COMPOSITIONS WITH INTERLEUKIN-4 RECEPTOR
DE60120936T2 (en) TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
DE3783039T2 (en) MEMBRANE LIPID COMPOSITION AND METHOD FOR PRODUCTION.
US20080038357A1 (en) Inhalation Powder Containing the CGRP antagonist BIBN4096 and Process for the Preparation Thereof
WO2004058233A1 (en) Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
EP1148905A2 (en) Compressed air inhaler for pulmonary application of liposomal powder aerosols and powder aerosols suitable therefor
DE69817774T2 (en) CARRIER FOR DRY POWDER INHALER, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT
DE69900495T2 (en) LIQUID CRYSTALS OF CYCLOSPORINE
DE60023547T3 (en) PARTICLES OF INHALATION: Production method
EP1478338B1 (en) Powder inhalation containing cgrp-antagonist bibn4096 and method for the production thereof
DE10338403A1 (en) Powder formulation containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrindinyl) piperazine, process for its preparation and its use as inhalant
EP1567135A2 (en) Pulverulent formulation for inhalation containing tiotropium
EP2298415B1 (en) Micronized Tiotropium bromide
DE10338399A1 (en) Microparticles containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, process for their preparation and their use as inhalation powder
EP1663150A2 (en) Novel inhalation powder comprising the cgrp antagonist 1-[ n2-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
JP2007502792A6 (en) CGRP antagonist 1- [N2- [3,5-dibromo-N-[[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl ] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine-containing powder preparation, its production method and use as inhaled powder
US20050042180A1 (en) Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
JP2007502790A6 (en) CGRP antagonist 1- [N2- [3,5-dibromo-N-[[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl ] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine-containing microparticles, process for their preparation and their use as inhalation powder

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee