EP1660046A1 - Powder formulation comprising the cgrp antagonist 1- (n2-(3,5-dibromo-n-(4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl)carbonyl)-d-tyrosyl)-l-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazine - Google Patents

Powder formulation comprising the cgrp antagonist 1- (n2-(3,5-dibromo-n-(4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl)carbonyl)-d-tyrosyl)-l-lysyl)-4-(4-pyridinyl)-piperazine

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Publication number
EP1660046A1
EP1660046A1 EP04764097A EP04764097A EP1660046A1 EP 1660046 A1 EP1660046 A1 EP 1660046A1 EP 04764097 A EP04764097 A EP 04764097A EP 04764097 A EP04764097 A EP 04764097A EP 1660046 A1 EP1660046 A1 EP 1660046A1
Authority
EP
European Patent Office
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active ingredient
weight
powder
fraction
particularly preferably
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04764097A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Michael Trunk
Claudius Weiler
Christel Schmelzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1660046A1 publication Critical patent/EP1660046A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient

Definitions

  • the invention relates to a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation, comprising the CGRP antagonist 1 - [/ V 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazoline -3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, which under normal conditions (T ⁇ 50 ° C , relative humidity ⁇ 75%) are stable in their amorphous state, a process for the preparation of these microparticles and their use for the preparation of the powder inhalant for the treatment of headache, migraine and cluster headache.
  • the spherically nanostructured microparticles according to the invention are suitable for the production of powder inhalants, no further auxiliaries or additives (carrier materials) being required, a technically manageable powder which can be processed directly and which has excellent dispersibility properties and is sufficiently good in terms of its cohesive properties is processable to get.
  • Another aspect of the invention is the powder inhalants obtainable by means of the method according to the invention.
  • the CGRP antagonist 1 - [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo-V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) is known from international patent application PCT / EP97 / 04862 (published as WO 98/11128) and has the following structure:
  • the active ingredient base (A) is a highly effective CGRP antagonist for the acute and prophylactic treatment of headaches, especially migraines and
  • the expected therapeutic dose of this compound is in a range that has so far not been technically feasible for inhalants.
  • inhalation powders which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), are applied to the lungs by means of powder inhalers.
  • powder inhalers Also known are other systems in which the amount of powder to be applied is predosed (e.g. blister), as well as multidose powder systems.
  • inhalative use can also be carried out by applying suitable powdered inhalation aerosols which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
  • the microparticles of a pure active ingredient are passed through the respiratory tract on the surface of the lungs, e.g. applied in the alveoli using the inhalation process. These particles sediment on the surface and can only be absorbed by active and passive transport processes in the body after the dissolution process.
  • Solvent system is available as a carrier or in the form of a dry powder.
  • Powder inhalants e.g. in the form of capsules for inhalation
  • a critical factor in such multi-component systems is an even distribution of the drug in the powder mixture.
  • respirable particles inhalable fraction
  • mean particle size of these respirable particles is in the range of a few micrometers, typically between 0.1 and 10 ⁇ m, preferably below 6 ⁇ m.
  • Such particles are usually generated by micronization (air jet grinding). This often means that such particles can have a complex composition with regard to their crystal properties due to this mechanical step.
  • the geometric shape of the particles of the starting material also determines the morphological properties of the micronisate. For such a formulation route, it turns out to be important to use a thermodynamically stable or the most stable form of the active ingredient in such powder preparations. This is usually a crystalline form of the active substance.
  • the complex object of the invention was to provide an optimized spray-drying formulation of the CGRP antagonist 1- [A / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 - / ) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A), which meet the aforementioned high profile of requirements for a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation is sufficient.
  • the spray drying formulation according to the invention should prove to be suitable in comparison with the conventional micronized starting material (obtainable, for example, by means of air jet grinding) in its use as a powder inhaler with regard to its pharmacological and pharmacokinetic properties.
  • the morphology of the microparticles was to be optimized in such a way that the formulation consisting of them preferably does not contain any auxiliaries and thus consists exclusively of the active ingredient.
  • the formulation according to the invention should furthermore show a rapid onset of action for the treatment of the acute pain states which occur very suddenly in the case of migraines. This means that a rapid absorption of the active ingredient and a rapid rise in the plasma level must be guaranteed.
  • Fine fraction of the formulation corresponds to FPD "fine particle dose”, determined according to USP
  • the spray-drying formulation of the active ingredient base (A) according to the invention is particularly characterized in that it contains the active ingredient for use in pulmonary or nasal inhalation with the administration of the smallest possible total amount (metered dose / nominal dose) Active ingredient per application can be made sufficiently systemically available.
  • the formulation is characterized by the special physicochemical properties of the microparticles combined with an administered nominal dose of active ingredient per application and does not require the addition of carrier materials.
  • the present invention describes suitable powder micronizates which have the required increased fine fraction, a manufacturing process for the preparation of such particles and exemplary inhaler formulations.
  • a first object of the present invention comprises a powder inhalant comprising as active ingredient the active ingredient base 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro- 2 (1r) -oxoquinazoline- 3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) - piperazine (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, characterized in that
  • the particles have a specific surface area between 1 m 2 / g and 25 m 2 / g
  • the parameter X 50 is in the range from 1 ⁇ m to 6 ⁇ m and (d) the inhalable fine fraction (fine particle fraction) below a particle size of 5 ⁇ m greater than 40%, preferably below a particle size of 2.8 ⁇ m greater than 20%, particularly preferably below a particle size of 2.8 ⁇ m greater than 25%, is based on the active ingredient (metered dose) of the drug.
  • microparticles are characterized by special physical and physico-chemical properties that lead to an improved pharmacological / pharmacokinetic effect in the inhaled use of the substance.
  • the availability of the substance both quantitatively, based on the amount of active substance administered and based on a high plasma level that can be reached as quickly as possible — is also determined by physicochemical properties. If a solid is administered, as in the case of a powder inhalative, the parameters in particular are absolute solubility in the surrounding medium and the rate of dissolution in the surrounding medium as a function of the local concentration of the active ingredient and the time, as well as the location of the powder in the lungs (depending on the aerodynamic Particle size).
  • Optimal inhalation administration must therefore take into account that the active substance particles cover the surface of the lungs in finely divided form.
  • the decisive factor here is that the active ingredient is changed in such a way that the microparticles to be inhaled have advantages in terms of their particle-particle interaction, as well as their dispersion and aerodynamic properties, which mean that they are deposited quantitatively in the lower lung area and another the largest possible lung surface is covered.
  • the physical and chemical properties of the microparticles to be inhaled are therefore of great importance for powder inhalants.
  • the particles represented by the method according to the invention have a high physical stability.
  • the particle properties when used as a powder inhalant enable a high proportion of fine particles to be applied, technically determined, for example, by means of cascade impactor measurement (Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations” and USP 25 ⁇ 601> for dry powder inhalers, using an ANDERSEN 1 ACFM Mark II cascade impactor).
  • the proportion of particles smaller than 5 ⁇ m (aerodynamic) using this method is greater than 40%.
  • the powder is characterized by the fact that it can be further processed using standard technical processes.
  • Powders produced in this way are characterized by the physicochemical parameters particle size, for example measured by laser diffraction, and specific surface, for example measured by multipoint BET measurement.
  • the particle size of the powder produced in this way is typically between 50% and 100% and for the parameter X 50 in the range from 1 ⁇ m to 6 ⁇ m.
  • Particles that are produced by the above processes typically have values for the specific surface area between 1 m 2 / g and 25 m 2 / g, ideally between 1 m 2 / g and 20 m 2 / g and in a particularly preferred manner between 3 m 2 / g and 10 m 2 / g.
  • a characteristic value Q (2. 5) corresponds to the amount of particles which, based on the volume distribution of the droplets is less than 2.5 micron
  • a characteristic value Q 2. 5
  • particles that are produced by the above processes have particle shapes that, depending on the test conditions, between the extremes "spherical shape", “spherical shape with a cavity, possibly with a hole”, “spherical shape with inward-shaped curvatures", and “collapsed hollow bodies "can be described.
  • the surface of such particles is largely nanostructured using scanning electron microscopy.
  • the active ingredient base (A) can be surprisingly changed morphologically by a spray drying process in such a way that a powder produced in this way can be filled directly into a primary packaging material and without further steps, especially without the need to mix with a coarser carrier material this can be applied for inhalation using a powder inhalation device.
  • the manufacturing process can be controlled in such a way that the particles have a suitable particle size, usually in the range from 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m, and these particles have surface properties such that they are easily swirlable / dispersible. It was also found that the particle morphology, including the particle size, can be controlled in a targeted manner by the choice of process parameters and manufacturing parameters.
  • powders of this substance which have been micronized by means of the "classic" jet grinding process and are present in a comparable grain size spectrum, differ fundamentally in morphological terms from particles which were produced according to this invention with regard to their surface properties / particle-particle interactions.
  • the manufacturing method according to the invention is characterized in that the active ingredient is dissolved, sprayed and dried in a spray tower in a suitable manner.
  • the principle of spray drying is to break up a solution or suspension of the product to be dried into fine droplets and dry it with a hot gas stream.
  • the remaining solid after evaporation of the solvent is separated from the gas stream by means of a mass separator (e.g. cyclone) and / or by a filter unit and collected.
  • the microparticles thus produced are characterized by special values with regard to particle size, specific surface and morphology.
  • a micronisate obtained in this way can be used directly as a powder inhalant.
  • a mixture with a coarser carrier material is not necessary.
  • the amount of powder to be administered is provided to the patient in a suitable manner in the form of a premetered dosage. This can be done, for example, by filling from 10 mg to 100 mg, preferably 20 mg to 60 mg, of this micronisate prepared according to the above method in inhalettes (or in another suitable form, e.g. blister, from which it can be inhaled using a suitable inhalation device) and administered, for example, using Handihaler®.
  • Suitable solvents for the production of the suitable microparticles by spray drying have been found to be organic solvents or organic-aqueous solvent mixtures.
  • An alcoholic-aqueous solvent system is preferably used, particularly preferably a solvent mixture consisting of ethanol / methanol / water and ethanol / propanol / water and very particularly preferably the solvent mixture ethanol / water.
  • the molar fraction of water in the solvent mixtures is to be used from 0.1 times to 10 times the molar fraction of the alcohol components, preferably from 0.5 to 4 times the amount.
  • the setting of the active ingredient concentration primarily serves to make the process economical.
  • the active substance concentration to be set which are predetermined by the fact that the surface properties of the particles can be optimized by a specific ratio between drop size and solids concentration and a specific particle size results as a function of the droplet size and the solids concentration.
  • the drop size is a crucial parameter for the generation of inhalable particles.
  • the spray gas throughput in combination with the solution throughput must be selected so that the desired drop size is achieved. Since there are a large number of parameter combinations of nozzle-spray gas throughput-solution throughput, which lead to a suitable drop size, a sensible specification of the method is made via the drop size, which should be selected in the process.
  • This can be determined by the parameter X 50 (median value particle size / drop size, below which 50% of the amount of particles lies with respect to the volume distribution of the individual particles / drops), which is in the range from 1 ⁇ m to 20 ⁇ m, preferably from 1 ⁇ m to 8 ⁇ m, should particularly preferably be from 1 ⁇ m to 3 ⁇ m, and the characteristic value Q (5.8) (corresponds to the amount of particles which, based on the volume distribution of the droplets, is below 5.8 ⁇ m), which is preferably between 10% and 100% should be between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%.
  • a corresponding commercial nozzle e.g. B. single or multi-component nozzles, which have these characteristics depending on the nozzle parameters (e.g. rotation speed with rotary atomizers or applied atomization pressure and the resulting mass flow of atomization gas with two-component nozzles) and the spray rate (volume flow "spray solution”)
  • the surface properties of the particles can also be influenced positively / specifically by the choice of drying parameters.
  • the decisive parameters that flow into the drying step are the inlet and outlet temperature of the drying gas, as well as the volume flow of the drying gas that is passed through.
  • the droplets with a suitable droplet size are passed through the drying chamber in such a way that the droplets and the dried particles do not come into contact with the wall of the spray tower or only slightly. This is achieved by means of nozzles with a corresponding spray cone, by a spray tower with a suitable diameter and by the flow conditions in the apparatus.
  • the starting temperature must be adjusted for the process so that the powder has a sufficiently low residual solvent content and thus sufficient chemical and physical stability is achieved. This is ideally given if the initial temperature is kept in the boiling temperature range or slightly above it.
  • the inlet temperature of the drying gas should be selected so that in combination with the parameter volume flow "drying gas" and spray rate, the drying process is so gentle that particles with suitable surface properties are created.
  • a second subject of the invention is thus a method for producing the active ingredient base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, comprising the steps
  • an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C, particularly preferably from 130 ° C to 200 ° C, and (ii) an outlet temperature of the drying gas from 40 ° C to 120 ° C and
  • a method for producing the active ingredient base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles comprising the steps (a) Dissolving the active ingredient base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture to produce a solution of the active ingredient with an active ingredient concentration of 0.5% by weight to 20% by weight, preferably from 2% by weight to 10 % By weight, particularly preferably from 2.5% by weight to 7% by weight,
  • an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C. to 350 ° C., preferably from 120 ° C. to 250 ° C., particularly preferably from 130 ° C. to 200 ° C.,
  • the micronizate can be homogeneously mixed with an auxiliary according to the usual method before filling.
  • Micronisates prepared above can be administered directly (but also in the form of a powder mixture) by inhalation. To do this, the amount of powder to be administered must be predosed in an inhalation capsule. The application can be done using an inhalation device, e.g. the Handihaler®.
  • a single dose of this micronisate can also be provided in the form of, for example, blister cups in a comparable manner.
  • a blister can be placed in an inhalation device (device) and during the inhalation process the single dose can be emptied from these wells into the device or the powder can be inhaled directly from it.
  • powder formulations can be administered using a multi-dose powder inhaler.
  • the amount of powder to be inhaled is proportioned from a storage container before application and this powder portion is inhaled in a second step.
  • the dispersion of the amorphous micronizate produced by spray drying from these primary packaging materials can be carried out without problems and that the aerodynamic particle size distribution meets the requirements for the systemic administration of the active ingredient.
  • powder inhalants consisting of the pure active substance micronisate can be produced in this way, which have an FPF ⁇ 5 ⁇ m (measured by means of an cascade impactor) of> 40%.
  • these powder inhalants are excellent in terms of a fine fraction of the FPF with the cut-off limit ⁇ 2.8 ⁇ m of more than 20%, preferably more than 25%.
  • the powder inhalants produced from this active ingredient in the above manner are distinguished by the fact that the micronizates are amorphous and can be used regardless of increased moisture and temperature.
  • the products described here have an opening stability with regard to the above physical / aerodynamic properties in climatic conditions of 40 ° C and 75% relative humidity of several days.
  • the invention described here also relates to the subject of premetered inhalation powders, in particular inhalation capsules or blister cups filled with micronisate, which can be administered by means of an inhalation device.
  • the capsules or other packaged powder quantities made available for application in this form have amorphous active ingredient micronizates with a Filling amount from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg.
  • a third object of the present invention is a powder inhalative according to the invention, obtainable by a method described above.
  • a fourth object of the invention is the use of the active ingredient base (A) in the form of the spherically nanostructured microparticles, obtainable by a process described above, for producing a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation.
  • a fifth object of the present invention is a premetered pharmaceutical form containing a powder inhalant according to the invention, which has an active ingredient content in the range from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg.
  • a sixth object is a capsule for inhalation (powder inhalers) containing a powder inhalant according to the invention which has an active ingredient content in the range from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg.
  • Measurement method To determine the particle size, the powder is fed to a laser diffraction spectrometer using a dispersing unit.
  • the median value X 50 means the particle size below which 50% of the particle quantity lies.
  • the Q (5.8) value describes the percentage of particles that are smaller than 5.8 ⁇ m.
  • the Q (2.5) value describes the percentage of particles that are smaller than 2.5 ⁇ m.
  • Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS) .Fa. Sympatec software: WINDOX version 4 dispersion unit: RODOS / dispersion pressure: 3 bar focal length: 50 mm [measuring range: 0.45 87.5 ⁇ m] evaluation mode: HRLD (V 3.3 Rel. 1)
  • Measurement method The specific surface is determined by exposing the powder sample to a nitrogen atmosphere at different pressures. By cooling the sample, the nitrogen molecules condense on the surface of the particles. The amount of condensed nitrogen is determined via the pressure drop in the system and the specific surface area of the sample is calculated using the area required by nitrogen and the sample weight. Measuring device Tri Star Multi Point BET, Micromeritics bakeout station: VacPrep 061, Micromeritics bakeout: approx.
  • Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec Software: WINDOX version 4 focal length: 100 mm [measuring range: 0.9 175 ⁇ m]
  • Measuring method The drop size is determined by removing the nozzle from the spray dryer and the spray in the the upper third of the spray cone is brought into the center of the laser beam. The measurement is carried out at room temperature with water as the reference medium under otherwise identical conditions.
  • Example 1 Spray parameters, suitable for an alcoholic solution from (A) (modified BÜCHI spray dryer):

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Abstract

The invention relates to a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation, comprising the CGRP antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine (A) in the form of spherical, nano-structured microparticles, which are stable in the amorphous state under normal conditions (T < 50 °C, relative humidity < 75%), a method for production of said microparticles and the use thereof for the production of the powder inhalant for the treatment of headaches, migraines and cluster headaches.

Description

PULVERINHALATIVUM ENTHALTEND DEN CGRP-ANTAGONISTENPOWDER INHALATIVE CONTAINING THE CGRP ANTAGONISTS
1- (N2 - ( 3 , 5-DIBROM-N- ( (4- ( 3 , 4 -DIHYDRO-2 ( 1H) -OXOCHINAZOLIN-3-YL) -1- PI PERIDINYL)1- (N2 - (3, 5-DIBROM-N- ((4- (3, 4 -DIHYDRO-2 (1H) -OXOCHINAZOLIN-3-YL) -1- PI PERIDINYL)
CARBONYL ) -D-TYROSYL) -L-LYSYL ) -4- (4 - PYRIDINYL) - PI PERAZINCARBONYL) -D-TYROSYL) -L-LYSYL) -4- (4 - PYRIDINYL) - PI PERAZINE
Die Erfindung betrifft ein Pulverinhalativum zur pulmonalen oder nasalen Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[/V2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, die unter Normalbedingungen (T < 50°C, relative Feuchte < 75%) in ihrem amorphen Zustand stabil vorliegen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikropartikel sowie deren Verwendung zur Herstellung des Pulverinhalativums zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache. Die erfindungsgemäßen sphärisch nanostrukturierten Mikropartikel eignen sich zur Herstellung von Pulverinhalativa, wobei keine weiteren Hilfsstoffe oder Zuschlagsstoffe (Trägermaterialien) benötigt werden, um ein technisch handhabbares Pulver, das sich direkt weiterverarbeiten lässt und das ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Dispergierbarkeit aufweist und bezüglich seiner kohäsiven Eigenschaften ausreichend gut verarbeitbar ist, zu erhalten. Ein weiterer , Aspekt der Erfindung sind die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Pulverinhalativa.The invention relates to a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation, comprising the CGRP antagonist 1 - [/ V 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazoline -3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, which under normal conditions (T <50 ° C , relative humidity <75%) are stable in their amorphous state, a process for the preparation of these microparticles and their use for the preparation of the powder inhalant for the treatment of headache, migraine and cluster headache. The spherically nanostructured microparticles according to the invention are suitable for the production of powder inhalants, no further auxiliaries or additives (carrier materials) being required, a technically manageable powder which can be processed directly and which has excellent dispersibility properties and is sufficiently good in terms of its cohesive properties is processable to get. Another aspect of the invention is the powder inhalants obtainable by means of the method according to the invention.
Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention
Der CGRP-Antagonist 1 -[Λ/2-[3,5-Dibrom-V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP97/04862 (veröffentlicht als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf: The CGRP antagonist 1 - [Λ / 2 - [3,5-dibromo-V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) is known from international patent application PCT / EP97 / 04862 (published as WO 98/11128) and has the following structure:
Stand der TechnikState of the art
Die Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne undThe active ingredient base (A) is a highly effective CGRP antagonist for the acute and prophylactic treatment of headaches, especially migraines and
Cluster Headache dar, dessen Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz nur eine geringe oraleCluster headache, the application of which by means of classic dosage forms is not possible by oral route, since the substance is only slightly oral
Bioverfügbarkeit aufweist.Has bioavailability.
Zudem liegt, die erwartete therapeutische Dosis dieser Verbindung in einem für Inhalativa bislang technisch nicht umsetzbaren Bereich.In addition, the expected therapeutic dose of this compound is in a range that has so far not been technically feasible for inhalants.
Zur Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig, dass ein Wirkstoff möglichst schnell systemisch verfügbar ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert möglich ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten zu einer Einschränkung der Anwendbarkeit führen. Wirkstoffe, die systemisch verfügbar sein sollen, werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur systemischen Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch verfügbar gemacht werden können. Für Substanzen, die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich auch die physikalische Stabilität (z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit, physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.To treat seizure-related migraine diseases, it is necessary for an active ingredient to be available systemically as quickly as possible. It should be noted that the application is straightforward for the patient and no other conditions that can influence the bioavailability (eg "food effect") lead to a restriction of the applicability for the patient. Active ingredients that should be available systemically If this route cannot be implemented or is desired due to special properties of the active substance or special requirements for the application, various other options for the systemic administration of substances have been known in the prior art the inhalative route is discussed, by means of which active substances can also be made available systemically in addition to topical applications, and the powder is suitable for substances which, because of their decomposition behavior in solution, prove to be critical or are poorly soluble The absolute amount of active ingredient that has to be administered in one application poses a particular challenge to the On the other hand, the physical stability (eg aerodynamic particle size, dispersibility, physicochemical properties) of the active ingredient also proves to be a critical challenge for the development and manufacture of a powder inhalant.
Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmiger Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen.In the case of the powder inhalation application form, inhalation powders, which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), are applied to the lungs by means of powder inhalers. Also known are other systems in which the amount of powder to be applied is predosed (e.g. blister), as well as multidose powder systems. As an alternative to this, inhalative use can also be carried out by applying suitable powdered inhalation aerosols which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
Bei der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalations- Vorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und können erst nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.In powder inhalation, the microparticles of a pure active ingredient are passed through the respiratory tract on the surface of the lungs, e.g. applied in the alveoli using the inhalation process. These particles sediment on the surface and can only be absorbed by active and passive transport processes in the body after the dissolution process.
Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passendenInhalation systems are known in the literature in which the active ingredient is in the form of solid particles either as a micronized suspension in a suitable one
Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers.Solvent system is available as a carrier or in the form of a dry powder.
Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in form von Kapseln zur Inhalation, aufPowder inhalants, e.g. in the form of capsules for inhalation
Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt.Basis of the general teaching, as described in DE-A-179 22 07, made.
Ein kritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.A critical factor in such multi-component systems is an even distribution of the drug in the powder mixture.
Ein weiterer bedeutender Aspekt bei Pulverinhalativa ist, dass bei der inhalativen Applikation des Wirkstoffes nur Teilchen einer bestimmten aerodynamischen Größe in das Zielorgan Lunge gelangen. Die mittlere Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich weniger Mikrometer, typischerweise zwischen 0.1 und 10 μm, vorzugsweise unterhalb von 6 μm. Solche Partikel werden üblicherweise durch Mikronisierung (Luftstrahlmahlung) erzeugt. Daraus ergibt sich oftmals, dass solche Partikel durch diesen mechanischen Schritt hinsichtlich ihrer Kristalleigenschaften komplex zusammengesetzt sein können. Ebenso bedingt die geometrische Form der Partikel des Ausgangsmaterials die morphologischen Eigenschaften des Mikronisats. Für einen solchen Formulierungsweg stellt sich dabei als wichtig heraus, eine thermodynamisch stabile bzw. die stabilste Form des Wirkstoffes in solchen Pulverzubereitungen zu verwenden. Dies ist üblicherweise eine kristalline Form des Wirkstoffes.Another important aspect of powder inhalants is that when the active ingredient is inhaled, only particles of a certain aerodynamic size enter the target organ, the lungs. The mean particle size of these respirable particles (inhalable fraction) is in the range of a few micrometers, typically between 0.1 and 10 μm, preferably below 6 μm. Such particles are usually generated by micronization (air jet grinding). This often means that such particles can have a complex composition with regard to their crystal properties due to this mechanical step. The geometric shape of the particles of the starting material also determines the morphological properties of the micronisate. For such a formulation route, it turns out to be important to use a thermodynamically stable or the most stable form of the active ingredient in such powder preparations. This is usually a crystalline form of the active substance.
Literaturbekannt ist, dass mittels Sprühtrocknung Partikel im Submikronbereich hergestellt werden können. Üblicherweise werden aus solchen Sprühtrocknungspartikel in Anlehnung an oben zitiertes Verfahren (DE-A-179 22 07) technisch handhabbare Formulierungen hergestellt, die eine ausreichende Dispergierbarkeit bei der medizinischen Anwendung (Inhalation) aufweisen [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994), 1101-1109].It is known from the literature that particles in the submicron range can be produced by spray drying. Typically, technically manageable formulations are produced from such spray drying particles based on the process cited above (DE-A-179 22 07), which have sufficient dispersibility in medical use (inhalation) [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M. T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35: 139-144 (1987); R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8: 1101-1109 (1994)].
Bei diesen voranstehend genannten Formulierungen ist unter anderem eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung ein kritischer Faktor.With these formulations mentioned above, a uniform distribution of the drug in the powder mixture is a critical factor.
Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen ist jedoch zu berücksichtigen, dass Pulverinhalativa in ihrer allgemeinen Form primär für die topische Anwendung von Krankheiten bekannt sind. Die systemische Gabe eines Wirkstoffes über die Lunge wird zwar vielfältig diskutiert, jedoch ist hierbei hervorzuheben, dass eine Optimierung der tatsächlichen Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes nur ungenügend durch den in der Literatur und in den Pharmakopoen diskutierten „lungengängigen Anteil des Wirkstoffes" beschrieben wird. Dieser lungengängige Anteil lässt sich beispielsweise mittels des Andersen Kaskadenimpaktors (entsprechend EP Suppl. 2002 oder USP 25) als Anteil der Partikel kleiner 5 μm definieren. Eine differenziertere Betrachtung der Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit der Partikelgröße ist für eine systemische Anwendung in Abhängigkeit des Wirkstoffes und seiner Eigenschaften zu diskutieren und eine den Anforderungen des Wirkstoffes genügende Lösung zu suchen.In addition to the requirements stated above, it should be borne in mind that powder inhalants in their general form are primarily known for the topical application of diseases. The systemic administration of an active ingredient via the lungs is discussed in a variety of ways, but it should be emphasized here that an optimization of the actual bioavailability of an active ingredient is only insufficiently described by the "respirable portion of the active ingredient" discussed in the literature and in the pharmacopoeias. This respirable portion can be defined, for example, by means of the Andersen cascade impactor (according to EP Suppl. 2002 or USP 25) as a proportion of the particles smaller than 5 μm. A more differentiated consideration of the bioavailability depending on the particle size has to be discussed for a systemic application depending on the active substance and its properties to look for a solution that meets the requirements of the active ingredient.
In einer allgemeinen Form wurde die Abhängigkeit der Partikelgröße des Wirkstoffes, der mittels Pulverapplikation inhalativ verfügbar gemacht wird, unter anderem von Köhler et al. beschrieben [D. Köhler, W. Fleischer, "Theorie und Praxis der Inhalationstherapie", Arcis-Verlag München 2000, Seite 25].In a general form, the dependency of the particle size of the active ingredient, which is made available by inhalation by means of powder application, was determined inter alia by Köhler et al. described [D. Köhler, W. Fleischer, "Theory and Practice of Inhalation Therapy", Arcis-Verlag Munich 2000, page 25].
Problemstellung Die komplexe Aufgabe der Erfindung bestand in der Bereitstellung einer optimierten Sprühtrocknungsformulierung des CGRP-Antagonisten 1-[A/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1 -/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A), die dem vorstehend genannten hohen Anforderungsprofil, das an ein Pulverinhalativum zur pulmonalen oder nasalen Inhalation zu richten ist, genügt. Die erfindungsgemäße Sprühtrocknungsformulierung sollte sich im Vergleich zum herkömmlichen mikronisierten Ausgangsmaterial (erhältlich z.B. mittels Luftstrahlmahlung) in ihrer Anwendung als Pulverinhalativum hinsichtlich ihrer pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften als geeignet erweisen. Dabei war erfindungsgemäß die Morphologie der Mikropartikel derart zu optimieren, dass die daraus bestehende Formulierung in bevorzugtem Maße keinen Hilfsstoffanteil aufweist und somit ausschließlich aus Wirkstoff besteht.Problem The complex object of the invention was to provide an optimized spray-drying formulation of the CGRP antagonist 1- [A / 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 - / ) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A), which meet the aforementioned high profile of requirements for a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation is sufficient. The spray drying formulation according to the invention should prove to be suitable in comparison with the conventional micronized starting material (obtainable, for example, by means of air jet grinding) in its use as a powder inhaler with regard to its pharmacological and pharmacokinetic properties. According to the invention, the morphology of the microparticles was to be optimized in such a way that the formulation consisting of them preferably does not contain any auxiliaries and thus consists exclusively of the active ingredient.
Die erfindungsgemäße Formulierung sollte weiterhin zur Behandlung der akuten, bei Migräne sehr plötzlich eintretenden Schmerzzustände einen schnellen Wirkungs- eintritt zeigen. Das bedeutet, dass eine rasche Aufnahme des Wirkstoffs und ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels gewährleistet sein müssen.The formulation according to the invention should furthermore show a rapid onset of action for the treatment of the acute pain states which occur very suddenly in the case of migraines. This means that a rapid absorption of the active ingredient and a rapid rise in the plasma level must be guaranteed.
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Ein schneller Wirkungseintritt zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen sowie ein hoher Plasmaspiegel des CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen innerhalb kürzester Zeit lässt sich am besten über die Lunge als Aufnahmeort realisieren.A rapid onset of action for the treatment of acute pain and a high plasma level of the CGRP antagonist 1- [Λ / 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline -3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and its physiologically compatible salts within a very short time can best be found in the lungs realize as location.
Es hat sich herausgestellt, dass bei inhalativer Gabe des Wirkstoffes (A) in Form eines Pulverinhalativums eine Bioverfügbarkeit von etwa 60% bezogen auf denIt has been found that when the active ingredient (A) is given by inhalation in the form of a powder inhalant, the bioavailability is about 60% based on the
Feinanteil der Formulierung (entspricht FPD „fine particle dose", bestimmt nach USPFine fraction of the formulation (corresponds to FPD "fine particle dose", determined according to USP
24 Suppl. 2000) erreicht werden kann. Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Sprühtrocknungsformulierung der Wirkstoffbase (A) in besonderer Art und Weise dadurch gekennzeichnet ist, dass mit ihr der Wirkstoff für eine Anwendung in der pulmonalen oder nasalen Inhalation unter Verabreichung einer möglichst geringen Gesamtmenge (metered dose / Nominaldosis) des Wirkstoffes pro Applikation ausreichend systemisch verfügbar gemacht werden kann.24 Suppl. 2000) can be achieved. It has been found that the spray-drying formulation of the active ingredient base (A) according to the invention is particularly characterized in that it contains the active ingredient for use in pulmonary or nasal inhalation with the administration of the smallest possible total amount (metered dose / nominal dose) Active ingredient per application can be made sufficiently systemically available.
Die Formulierung ist gekennzeichnet durch spezielle physikochemische Eigenschaften der Mikropartikel verknüpft mit einer verabreichten Nominaldosis an Wirkstoff pro Applikation und benötigt keinen Zusatz von Trägermaterialien.The formulation is characterized by the special physicochemical properties of the microparticles combined with an administered nominal dose of active ingredient per application and does not require the addition of carrier materials.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass für eine systemische Anwendung der Wirkstoffbase (A) nicht der Anteil der Partikel, der eine aerodynamische Größe von weniger als 5 μm aufweist (gemessen mittels Andersen Kaskadenimpktor), ausreicht, sondern für diese Substanz ein erhöhter Feinanteil erforderlich ist, bei dem die Partikel eine aerodynamische Größe von weniger als 2.8 μm aufweisen.Surprisingly, it has been shown that for a systemic use of the active ingredient base (A) it is not the proportion of the particles which has an aerodynamic size of less than 5 μm (measured using the Andersen cascade impeller) that is sufficient, but an increased fine fraction is required for this substance, where the particles have an aerodynamic size of less than 2.8 μm.
Die vorliegende Erfindung beschreibt geeignete Pulvermikronisate, die den erforderlichen erhöhten Feinanteil aufweisen, ein Herstellverfahren zur Darstellung solcher Partikel sowie beispielhafte Inhalettenformulierungen.The present invention describes suitable powder micronizates which have the required increased fine fraction, a manufacturing process for the preparation of such particles and exemplary inhaler formulations.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst ein Pulverinhalativum, umfassend als Wirkstoff die Wirkstoffbase 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro- 2(1r )-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, dassA first object of the present invention comprises a powder inhalant comprising as active ingredient the active ingredient base 1- [Λ / 2 - [3,5-dibromo-Λ / - [[4- (3,4-dihydro- 2 (1r) -oxoquinazoline- 3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) - piperazine (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, characterized in that
(a) die Partikel eine spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 25 m2/g aufweisen(a) the particles have a specific surface area between 1 m 2 / g and 25 m 2 / g
(b) der Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100% liegt,(b) the characteristic value Q (5.8) is between 50% and 100%,
(c) der Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 6 μm liegt und (d) der inhalierbare Feinanteil (Fine Particle Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 5 μm größer als 40%, bevorzugt unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 20%, besonders bevorzugt unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 25%, ist bezogen auf den Wirkstoffanteil (metered Dose) des Arzneimittels.(c) the parameter X 50 is in the range from 1 μm to 6 μm and (d) the inhalable fine fraction (fine particle fraction) below a particle size of 5 μm greater than 40%, preferably below a particle size of 2.8 μm greater than 20%, particularly preferably below a particle size of 2.8 μm greater than 25%, is based on the active ingredient (metered dose) of the drug.
Diese Mikropartikel zeichnen sich durch spezielle physikalische und physiko- chemische Eigenschaften aus, die zu einer verbesserten pharmakologischen/- pharmakokinetischen Wirkung in der inhalativen Anwendung der Substanz führen. Die Verfügbarkeit der Substanz -sowohl quantitativ, bezogen auf die verabreichte Wirkstoffmenge, als auch bezogen auf einen möglichst schnell zu erreichenden hohen Plasmaspiegel- wird neben den biochemischen Eigenschaften der Substanz auch durch physikochemische Eigenschaften bedingt. Sofern ein Feststoff -wie im Falle eines Pulverinhalativums- verabreicht wird, sind im speziellen hierbei die Parameter absolute Löslichkeit im Umgebungsmedium als auch Lösungsgeschwindigkeit im Umgebungsmedium als Funktion der lokalen Konzentration des Wirkstoffes und der Zeit sowie Depositionsort des Pulvers in der Lunge (in Abhängigkeit der aerodynamischen Partikelgröße) zu berücksichtigen. Eine optimale inhalative Darreichung muss daher berücksichtigen, dass die Wirkstoffpartikel fein verteilt die Lungenoberfläche belegen. Ausschlaggebend dafür ist, dass der Wirkstoff so verändert wird, dass die zu inhalierenden Mirkopartikel hinsichtlich ihrer Partikel-Partikel-Wechselwirkung sowie ihren Dispersions- bzw. aerodynamischen Eigenschaften Vorteile aufweisen, die bedingen, dass diese einerseits quantitativ in den tieferen Lungenbereich abgelagert werden und andererseits eine möglichst große Lungenoberfläche belegt wird. Daher sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der zu inhalierenden Mikropartikel für Pulverinhalativa von großer Bedeutung.These microparticles are characterized by special physical and physico-chemical properties that lead to an improved pharmacological / pharmacokinetic effect in the inhaled use of the substance. In addition to the biochemical properties of the substance, the availability of the substance — both quantitatively, based on the amount of active substance administered and based on a high plasma level that can be reached as quickly as possible — is also determined by physicochemical properties. If a solid is administered, as in the case of a powder inhalative, the parameters in particular are absolute solubility in the surrounding medium and the rate of dissolution in the surrounding medium as a function of the local concentration of the active ingredient and the time, as well as the location of the powder in the lungs (depending on the aerodynamic Particle size). Optimal inhalation administration must therefore take into account that the active substance particles cover the surface of the lungs in finely divided form. The decisive factor here is that the active ingredient is changed in such a way that the microparticles to be inhaled have advantages in terms of their particle-particle interaction, as well as their dispersion and aerodynamic properties, which mean that they are deposited quantitatively in the lower lung area and another the largest possible lung surface is covered. The physical and chemical properties of the microparticles to be inhaled are therefore of great importance for powder inhalants.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten Partikel weisen eine hohe physikalische Stabilität auf. Insbesondere ermöglichen die Partikeleigenschaften bei der Anwendung als Pulverinhalativum einen hohen Feinanteil bei der Ausbringung, technisch bestimmt z.B. mittels Kaskadenimpaktormessung (Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" und der USP 25<601> for dry powder inhalers, unter Verwendung eines ANDERSEN 1 ACFM Mark II Kaskadenimpaktor). Typischerweise ist der Anteil der Partikel nach dieser Methode, die kleiner als 5 μm (aerodynamisch) sind, größer als 40%. Neben diesem Key-Parameter für Inhalativa zeichnet sich das Pulver dadurch aus, dass es sich mit gängigen technischen Verfahren weiterverarbeiten lässt. Gekennzeichnet sind so hergestellte Pulver durch die physikochemischen Parameter Partikelgröße, z.B. gemessen mittels Laserbeugung, sowie spezifische Oberfläche, z.B. gemessen mittels Mehrpunkt B.E.T. Messung. Für den Kennwert Q(5.β) liegt die Partikelgröße so hergestellter Pulver typischerweise zwischen 50% und 100% sowie für den Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 6 μm. Partikel, die nach obigen Verfahren hergestellt sind, weisen dabei typischerweise Werte für die Spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 25 m2/g, idealerweise zwischen 1 m2/g und 20 m2/g und in besonders bevorzugter Weise zwischen 3 m2/g und 10 m2/g auf. Besonders geeignet sind erfindungsgemäße Pulver, die einen Kennwert Q(2.5) (entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 2.5 μm liegt) aufweisen, der größer als 70 % ist. Geometrisch weisen Partikel, die nach obigen Verfahren hergestellt werden, Partikelformen auf, die je nach Versuchsbedingung zwischen den Extrema "Kugelform", "Kugelform mit Hohlraum, evtl. mit Loch", "Kugelform mit nach innen-geformten Wölbungen", sowie "zusammengefallene Hohlkörper" beschrieben werden können. Rasterelektronen- mikroskopisch ist die Oberfläche solcher Partikel weitestgehend nanostrukturiert.The particles represented by the method according to the invention have a high physical stability. In particular, the particle properties when used as a powder inhalant enable a high proportion of fine particles to be applied, technically determined, for example, by means of cascade impactor measurement (Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" and USP 25 <601> for dry powder inhalers, using an ANDERSEN 1 ACFM Mark II cascade impactor). Typically, the proportion of particles smaller than 5 μm (aerodynamic) using this method is greater than 40%. In addition to this key parameter for inhalatives, the powder is characterized by the fact that it can be further processed using standard technical processes. Powders produced in this way are characterized by the physicochemical parameters particle size, for example measured by laser diffraction, and specific surface, for example measured by multipoint BET measurement. For the characteristic value Q ( 5 .β), the particle size of the powder produced in this way is typically between 50% and 100% and for the parameter X 50 in the range from 1 μm to 6 μm. Particles that are produced by the above processes typically have values for the specific surface area between 1 m 2 / g and 25 m 2 / g, ideally between 1 m 2 / g and 20 m 2 / g and in a particularly preferred manner between 3 m 2 / g and 10 m 2 / g. Particularly suitable are powders according to the invention that a characteristic value Q (2. 5) (corresponds to the amount of particles which, based on the volume distribution of the droplets is less than 2.5 micron) which is greater than 70%. Geometrically, particles that are produced by the above processes have particle shapes that, depending on the test conditions, between the extremes "spherical shape", "spherical shape with a cavity, possibly with a hole", "spherical shape with inward-shaped curvatures", and "collapsed hollow bodies "can be described. The surface of such particles is largely nanostructured using scanning electron microscopy.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass die Wirkstoffbase (A) durch ein Sprühtrocknungsverfahren überraschenderweise morphologisch so verändert werden kann, dass ein derart hergestelltes Pulver ohne weitere Schritte, vor allem ohne die Notwendigkeit des Mischens mit einem gröberen Trägermaterial, direkt in ein Primärpackmittel abgefüllt werden kann und aus diesem heraus mittels eines Pulverinhalationsdevices zur Inhalation ausgebracht werden kann. Dabei kann das Herstellverfahren so gesteuert werden, dass die Partikel in geeigneter Korngröße vorliegen, üblicherweise im Bereich von 0.1 μm bis 10 μm und diese Partikel solche Oberflächeneigenschaften besitzen, dass sie leicht verwirbelbar/dispergierbar sind. Es wurde ferner gefunden, dass die Partikelmorphologie einschließlich der Partikelgröße maßgeblich durch die Wahl der Prozeßparameter und Herstellparameter gezielt gesteuert werden kann. Dabei ist es überraschend, dass Pulver dieser Substanz, die mittels "klassischem" Strahlmahlverfahren mikronisiert wurden und in einem vergleichbaren Korngrößenspektrum vorliegen, sich jedoch morphologisch von Partikeln, die gemäß dieser Erfindung hergestellt wurden, bezüglich ihrer Oberflächeneigenschaften/Partikel-Partikel-Wechselwirkungen grundsätzlich unterscheiden. Dies zeigt sich daran, dass sich der Qualitätsparameter "Fine Particie Fraction of Delivered Dose" (z.B. nach Methode zur Bestimmung der "Aerodynamic Particie Size Distribution" - Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" und der USP 25<601> for dry powder inhalers) um den Faktor 3 und mehr verbessert. Da gleichzeitig auf ein Trägermaterial in der Formulierung verzichtet werden kann, verbessert sich bei vorgegebener applizierbarer Pulvergesamtmenge die tatsächlich dem Patienten verfügbare absolute Wirkstoffdosis um einen noch bedeutend höheren Faktor.According to the invention, it was found that the active ingredient base (A) can be surprisingly changed morphologically by a spray drying process in such a way that a powder produced in this way can be filled directly into a primary packaging material and without further steps, especially without the need to mix with a coarser carrier material this can be applied for inhalation using a powder inhalation device. The manufacturing process can be controlled in such a way that the particles have a suitable particle size, usually in the range from 0.1 μm to 10 μm, and these particles have surface properties such that they are easily swirlable / dispersible. It was also found that the particle morphology, including the particle size, can be controlled in a targeted manner by the choice of process parameters and manufacturing parameters. It is surprising that powders of this substance, which have been micronized by means of the "classic" jet grinding process and are present in a comparable grain size spectrum, differ fundamentally in morphological terms from particles which were produced according to this invention with regard to their surface properties / particle-particle interactions. This is shown by the fact that the quality parameter "Fine Particie Fraction of Delivered Dose" (eg according to the method for determining the "Aerodynamic Particie Size Distribution" - Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" and the USP 25 <601> for dry powder inhalers) improved by a factor of 3 and more. Since a carrier material can be dispensed with in the formulation at the same time, the absolute dose of active ingredient actually available to the patient improves by a significantly higher factor for a given total amount of powder that can be applied.
Das erfindungsgemäße Herstellverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in geeigneter Weise gelöst, versprüht und in einem Sprühturm getrocknet wird. Das Prinzip der Sprühtrocknung besteht darin, eine Lösung oder Suspension des zu trocknenden Produkts in feine Tröpfchen zu zerteilen und mit einem heißen Gasstrom zu trocknen. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Feststoffanteil wird aus dem Gasstrom mittels eines Massenkraftabscheiders (z.B. Zyklon) und/oder durch eine Filtereinheit abgetrennt und gesammelt. Die so hergestellten Mikropartikel zeichnen sich dabei durch spezielle Werte hinsichtlich Partikelgröße, spezifischer Oberfläche und Morphologie aus.The manufacturing method according to the invention is characterized in that the active ingredient is dissolved, sprayed and dried in a spray tower in a suitable manner. The principle of spray drying is to break up a solution or suspension of the product to be dried into fine droplets and dry it with a hot gas stream. The remaining solid after evaporation of the solvent is separated from the gas stream by means of a mass separator (e.g. cyclone) and / or by a filter unit and collected. The microparticles thus produced are characterized by special values with regard to particle size, specific surface and morphology.
Ein auf diese Art und Weise erhaltenes Mikronisat kann direkt als Pulverinhalativum eingesetzt werden. Eine Mischung mit einem gröberen Trägermaterial ist nicht notwendig. Die zu verabreichende Pulvermenge wird in geeigneter Art und Weise in Form einer premetered Dosierung dem Patienten bereitgestellt. Dies kann Beispielsweise durch Abfüllung von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt 20 mg bis 60 mg dieses nach obigen Verfahren hergestellten Mikronisats in Inhaletten (oder in sonst geeigneter Form, z. B. Blister, aus welchem es mittels geeignetem Inhalationsdevices inhaliert werden kann) erfolgen und beispielsweise mittels Handihaler® verabreicht werden. Für die Herstellung der geeigneten Mikropartikel mittels Sprühtrocknung haben sich als geeignete Lösungsmittel organische Lösungsmittel bzw. organisch-wässrige Lösungsmittelgemische herausgestellt. Vorzugsweise verwendet man ein alkoholisch-wäßriges Lösungsmittelsystem, besonders bevorzugt ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus Ethanol/Methanol/Wasser sowie Ethanol/Propanol/Wasser und ganz besonders bevorzugt das Lösungsmittelgemisch Ethanol/Wasser. Hierbei ist der Molanteil des Wassers in den Lösungsmittelgemischen von der 0.1 -fachen bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von der 0.5-fachen bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen.A micronisate obtained in this way can be used directly as a powder inhalant. A mixture with a coarser carrier material is not necessary. The amount of powder to be administered is provided to the patient in a suitable manner in the form of a premetered dosage. This can be done, for example, by filling from 10 mg to 100 mg, preferably 20 mg to 60 mg, of this micronisate prepared according to the above method in inhalettes (or in another suitable form, e.g. blister, from which it can be inhaled using a suitable inhalation device) and administered, for example, using Handihaler®. Suitable solvents for the production of the suitable microparticles by spray drying have been found to be organic solvents or organic-aqueous solvent mixtures. An alcoholic-aqueous solvent system is preferably used, particularly preferably a solvent mixture consisting of ethanol / methanol / water and ethanol / propanol / water and very particularly preferably the solvent mixture ethanol / water. The molar fraction of water in the solvent mixtures is to be used from 0.1 times to 10 times the molar fraction of the alcohol components, preferably from 0.5 to 4 times the amount.
Die Einstellung der Wirkstoffkonzentration dient primär dazu, den Prozess wirtschaftlich zu gestalten. Dabei sind jedoch der einzustellenden Wirkstoffkonzentration Grenzen gesetzt, die dadurch vorgegeben werden, dass die Oberflächeneigenschaften der Partikel durch ein bestimmtes Verhältnis zwischen Tropfengröße und Feststoffkonzentration optimiert werden können und in Abhängigkeit der Tröpfchengröße und der Feststoffkonzentration eine bestimmte Partikelgröße resultiert.The setting of the active ingredient concentration primarily serves to make the process economical. However, there are limits to the active substance concentration to be set, which are predetermined by the fact that the surface properties of the particles can be optimized by a specific ratio between drop size and solids concentration and a specific particle size results as a function of the droplet size and the solids concentration.
Üblicherweise ist eine Konzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugte von 2.5 Gew.-% bis 7 Gew.-%, zu wählen.A concentration of 0.5% by weight to 20% by weight, preferably from 2% by weight to 10% by weight, particularly preferably from 2.5% by weight to 7% by weight, is usually to be selected.
Die Tropfengröße ist ein entscheidender Parameter zur Erzeugung inhalierbarer Partikel. In Abhängigkeit der verwendeten Düse ist der Sprühgasdurchsatz in Kombination mit dem Lösungsdurchsatz so zu wählen, dass die gewünschte Tropfengröße erzielt wird. Da es eine Vielzahl von Parameter-Kombinationen Düse- Sprühgasdurchsatz-Lösungsdurchsatz gibt, die zu einer geeigneten Tropfengröße führen, wird eine sinnvolle Spezifizierung des Verfahrens über die Tropfengröße getroffen, welche beim Prozess gewählt werden soll. Diese kann durch den Parameter X50 (Medianwert = Teilchengröße/Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt bezüglich der Volumenverteilung der einzelnen Teilchen/- Tropfen), der im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, liegen sollte, sowie den Kennwert Q(5.8) (entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 5.8 μm liegt), der zwischen 10% und 100%, bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, liegen sollte, charakterisiert werden.The drop size is a crucial parameter for the generation of inhalable particles. Depending on the nozzle used, the spray gas throughput in combination with the solution throughput must be selected so that the desired drop size is achieved. Since there are a large number of parameter combinations of nozzle-spray gas throughput-solution throughput, which lead to a suitable drop size, a sensible specification of the method is made via the drop size, which should be selected in the process. This can be determined by the parameter X 50 (median value = particle size / drop size, below which 50% of the amount of particles lies with respect to the volume distribution of the individual particles / drops), which is in the range from 1 μm to 20 μm, preferably from 1 μm to 8 μm, should particularly preferably be from 1 μm to 3 μm, and the characteristic value Q (5.8) (corresponds to the amount of particles which, based on the volume distribution of the droplets, is below 5.8 μm), which is preferably between 10% and 100% should be between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%.
Technisch umgesetzt wird dies, in dem beispielsweise eine entsprechende kommerzielle Düse, z. B. Ein- oder Mehrstoffdüsen, die in Abhängigkeit der Düsenparameter (z. B. Rotationsgeschwindigkeit bei Rotationszerstäubern oder angesetztem Zerstäubungsdruck und des daraus resultierenden Massestroms des Zerstäubungsgases bei Zweistoffdüsen) sowie der Spray-Rate (Volumenstrom "Sprühlösung") diese Charakteristika aufweist, eingesetzt wird. Neben den besonderen Bedingungen, die im eigentlichen Sprühprozess eingehalten werden müssen, um geeignete Tröpfchen für den Trocknungsprozess zu generieren, zeigt sich, dass die Oberflächeneigenschaften der Partikel auch durch die Wahl der Trocknungsparameter positiv/gezielt beeinflusst werden können. Die entscheidenden Kenngrößen, die in den Trocknungsschritt einfließen, sind Eingangs- und Ausgangs- temperatur des Trocknungsgases, sowie der Volumenstrom des durchgesetzten Trockengases.Technically, this is implemented in which, for example, a corresponding commercial nozzle, e.g. B. single or multi-component nozzles, which have these characteristics depending on the nozzle parameters (e.g. rotation speed with rotary atomizers or applied atomization pressure and the resulting mass flow of atomization gas with two-component nozzles) and the spray rate (volume flow "spray solution") , In addition to the special conditions that must be observed in the actual spraying process in order to generate suitable droplets for the drying process, it is shown that the surface properties of the particles can also be influenced positively / specifically by the choice of drying parameters. The decisive parameters that flow into the drying step are the inlet and outlet temperature of the drying gas, as well as the volume flow of the drying gas that is passed through.
Es ist zu beachten, dass die Tropfen mit geeigneter Tropfengröße so durch die Trocknungskammer geführt werden, dass die Tröpfchen und die getrockneten Partikel nicht oder nur geringfügig in Berührung mit der Wand des Sprühturms kommen. Dies wird durch Düsen mit entsprechendem Sprühkegel, durch einen Sprühturm mit geeignetem Durchmesser und durch die Strömungsbedingungen in der Apparatur erzielt. Die Ausgangstemperatur muss für den Prozess so angepasst werden, dass das Pulver einen ausreichend geringen Restlösemittelgehalt aufweist und somit eine ausreichende chemische und physikalische Stabilität erreicht wird. Diese ist idealerweise gegeben, wenn die Ausgangs-Temperatur im Bereich der Siedetemperatur bzw. gering darüber gehalten wird. Dagegen ist die Einlasstemperatur des Trocknungsgases so zu wählen, dass in Kombination mit dem Parameter Volumenstrom "Trocknungsgas" sowie Spray-Rate das Trocknen so schonend abläuft, dass Partikel mit geeigneten Oberflächeneigenschaften entstehen. Der Sprühtrocknungsprozess muss zusätzlich so ausgelegt werden, dass auch oben beschriebene Feinpartikel wiedergewonnen werden können. Dies kann beispielsweise mittels geeigneter Zyklone oder Feinstpartikelfilter erreicht werden Ein zweiter Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassend die SchritteIt should be noted that the droplets with a suitable droplet size are passed through the drying chamber in such a way that the droplets and the dried particles do not come into contact with the wall of the spray tower or only slightly. This is achieved by means of nozzles with a corresponding spray cone, by a spray tower with a suitable diameter and by the flow conditions in the apparatus. The starting temperature must be adjusted for the process so that the powder has a sufficiently low residual solvent content and thus sufficient chemical and physical stability is achieved. This is ideally given if the initial temperature is kept in the boiling temperature range or slightly above it. On the other hand, the inlet temperature of the drying gas should be selected so that in combination with the parameter volume flow "drying gas" and spray rate, the drying process is so gentle that particles with suitable surface properties are created. The spray drying process must also be designed so that the fine particles described above can also be recovered. This can be achieved, for example, by means of suitable cyclones or fine particle filters A second subject of the invention is thus a method for producing the active ingredient base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles, comprising the steps
(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew. %, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.- % bis 7 Gew.-%,(a) Dissolving the active ingredient base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture to produce a solution of the active ingredient with an active ingredient concentration of 0.5% by weight to 20% by weight, preferably from 2% by weight to 10% by weight .-%, particularly preferably from 2.5% by weight to 7% by weight,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt 1 μm bis 3 μm, und dem Kennwert Q(5.β) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und100%, erzielt wird,(b) Spraying the active ingredient solution thus obtained in a conventional manner, so that a spray with a droplet size with the parameter X 50 in the range from 1 μm to 20 μm, preferably 1 μm to 8 μm, particularly preferably 1 μm to 3 μm, and that Characteristic value Q (5.β) between 10% and 100% (measured using Sympatec laser diffraction), preferably between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:(c) drying the spray thus obtained using a drying gas using the following parameters:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und(i) an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C, particularly preferably from 130 ° C to 200 ° C, and (ii) an outlet temperature of the drying gas from 40 ° C to 120 ° C and
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.(d) separating the dried solids from the drying gas stream in a conventional manner.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird ein Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassen die Schritte (a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.- % bis 7 Gew.-%,According to the invention, a method for producing the active ingredient base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles is preferred, comprising the steps (a) Dissolving the active ingredient base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture to produce a solution of the active ingredient with an active ingredient concentration of 0.5% by weight to 20% by weight, preferably from 2% by weight to 10 % By weight, particularly preferably from 2.5% by weight to 7% by weight,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, bevorzugt von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, und dem Parameter Q(5.8) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, erzielt wird,(b) Spraying the active ingredient solution thus obtained in a conventional manner with a volume flow of the spray gas from 1 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, preferably from 3 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, so that a spray mist with a droplet size with the parameter X 50 in the range from 1 μm to 20 μm, preferably from 1 μm to 8 μm, particularly preferably from 1 μm to 3 μm, and the parameter Q ( 5.8 ) between 10% and 100% (measured by means of Sympatec Laser diffraction), preferably between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:(c) drying the spray thus obtained using a drying gas using the following parameters:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C,(i) an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C. to 350 ° C., preferably from 120 ° C. to 250 ° C., particularly preferably from 130 ° C. to 200 ° C.,
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und(ii) an outlet temperature of the drying gas of 40 ° C to 120 ° C and
(iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h, und(iii) a volume flow of the drying gas from 15 Nm 3 / h to 1500 Nm 3 / h, preferably from 15 Nm 3 / h to 150 Nm 3 / h, and
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.(d) separating the dried solids from the drying gas stream in a conventional manner.
In einer Variante zu obigen Verfahren kann das Mikronisat vor Abfüllung mit einem Hilfsstoff nach üblichem Verfahren homogen gemischt werden. Nach oben hergestellte Mikronisate können direkt (aber auch in Form einer Pulvermischung) inhalativ verabreicht werden. Dazu muss die zu verabreichende Pulvermenge in einer Inhalationskapsel vordosiert werden. Die Applikation kann mittels eines Inhalationsdevices z.B. dem Handihaler® erfolgen. Alternativ dazu kann in vergleichbarer Art und Weise eine Einzeldosis dieses Mikronisats auch in Form von z.B. Blister-Näpfchen bereitgestellt werden. Dabei kann ein Blister in ein Inhalationsgerät (Device) gelegt werden und beim Inhalationsprozeß die Einzeldosis aus diesen Näpfchen in das Device entleert oder direkt aus diesem das Pulver inhaliert werden. Desweiteren ist es auch möglich, dass Pulverformulierungen mittels Mehrdosispulverinhalator verabreicht werden. Prinzipiell wird dabei aus einem Vorratsbehälter die zu inhalierende Pulvermenge vor der Applikation proportioniert, und in einem zweiten Schritt diese Pulverportion inhaliert. Es hat sich dabei überraschenderweise herausgestellt, dass die Dispergierung des durch die Sprühtrocknung hergestellten amorphem Mikronisats aus diesen Primärpackmitteln problemlos erfolgen kann und die aerodynamische Partikelgrößenverteilung den Anforderungen zur systemischen Gabe des Wirkstoffes genügen. Es zeigt sich, dass in dieser Art und Weise Pulverinhalativa, bestehend aus dem reinem Wirkstoff- mikronisat hergestellt werden können, die einen FPF< 5μm (gemessen mittels Andersenkaskadenimpaktor) von > 40% aufweisen. In besonderer Art und Weise sind diese Pulverinhalativa ausgezeichnet bezüglich eines Feinanteil des FPF mit der Trenngrenze < 2.8 μm von mehr als 20%, bevorzugt mehr als 25%. Überraschenderweise zeichnen sich die aus diesem Wirkstoff in obiger Art und Weise hergestellten Pulverinhalativa dadurch aus, dass die Mikronisate amorph vorliegen und unabhängig von erhöhter Feuchte und Temperatur angewendet werden können. Diese hier beschriebenen Produkte weisen eine Anbruchstabilität hinsichtlich obiger physikalischen / aerodynamischen Eigenschaften bei Klimabedingungen von 40°C und 75% relativer Luftfeuchte von mehreren Tagen auf. Die hier beschriebene Erfindung betrifft dementsprechend auch den Gegenstand von premetered Inhalationspulvern, im besonderen Inhalationskapseln oder mit Mikronisat gefüllte Blisternäpfe, die mittels Inhalationsdevice verabreicht werden können. Die in dieser Form zur Applikation bereitgestellten Kapseln oder sonstigen abgepackten Pulvermengen weisen dabei amorphe Wirkstoffmikronisate mit einer Füllmenge von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, auf.In a variant of the above method, the micronizate can be homogeneously mixed with an auxiliary according to the usual method before filling. Micronisates prepared above can be administered directly (but also in the form of a powder mixture) by inhalation. To do this, the amount of powder to be administered must be predosed in an inhalation capsule. The application can be done using an inhalation device, e.g. the Handihaler®. Alternatively, a single dose of this micronisate can also be provided in the form of, for example, blister cups in a comparable manner. A blister can be placed in an inhalation device (device) and during the inhalation process the single dose can be emptied from these wells into the device or the powder can be inhaled directly from it. Furthermore, it is also possible for powder formulations to be administered using a multi-dose powder inhaler. In principle, the amount of powder to be inhaled is proportioned from a storage container before application and this powder portion is inhaled in a second step. It has surprisingly been found that the dispersion of the amorphous micronizate produced by spray drying from these primary packaging materials can be carried out without problems and that the aerodynamic particle size distribution meets the requirements for the systemic administration of the active ingredient. It can be seen that powder inhalants consisting of the pure active substance micronisate can be produced in this way, which have an FPF <5 μm (measured by means of an cascade impactor) of> 40%. In a special way, these powder inhalants are excellent in terms of a fine fraction of the FPF with the cut-off limit <2.8 μm of more than 20%, preferably more than 25%. Surprisingly, the powder inhalants produced from this active ingredient in the above manner are distinguished by the fact that the micronizates are amorphous and can be used regardless of increased moisture and temperature. The products described here have an opening stability with regard to the above physical / aerodynamic properties in climatic conditions of 40 ° C and 75% relative humidity of several days. Accordingly, the invention described here also relates to the subject of premetered inhalation powders, in particular inhalation capsules or blister cups filled with micronisate, which can be administered by means of an inhalation device. The capsules or other packaged powder quantities made available for application in this form have amorphous active ingredient micronizates with a Filling amount from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein erfindungsgemäßes Pulverinhalativums, erhältlich nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren.A third object of the present invention is a powder inhalative according to the invention, obtainable by a method described above.
Ein vierter Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Wirkstoffbase (A) in Form der sphärisch nanostrukturierten Mikropartikel, erhältlich nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren, zur Herstellung eines Pulverinhalativums zur pulmonalen oder nasalen Inhalation.A fourth object of the invention is the use of the active ingredient base (A) in the form of the spherically nanostructured microparticles, obtainable by a process described above, for producing a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine premetered Arzneiform, enthaltend ein erfindungsgemäßes Pulverinhalativum, die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist.A fifth object of the present invention is a premetered pharmaceutical form containing a powder inhalant according to the invention, which has an active ingredient content in the range from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg.
Ein sechster Gegenstand ist eine Kapsel zur Inhalation (Pulverinhalette), enthaltend eine erfindungsgemäßes Pulverinhalativum, die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 mg bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist.A sixth object is a capsule for inhalation (powder inhalers) containing a powder inhalant according to the invention which has an active ingredient content in the range from 10 mg to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg.
Experimenteller TeilExperimental part
1) Meßverfahren1) Measuring method
a) Bestimmung der Partikelqröße mittels Laserbeugung (Frauenhoferbeugung):a) Determination of the particle size by means of laser diffraction (Frauenhof diffraction):
Meßmethode: Zur Bestimmung der Partikelgröße wird das Pulver mittels Dispergiereinheit einem Laserbeugungs-Spektrometer zugeführt. Unter dem Medianwert X50 versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q(5.8) - Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen. Der Q(2.5) - Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 2.5 μm aufweisen. Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS).Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 4 Dispergiereinheit: RODOS / Dispergierdruck: 3 bar Brennweite: 50 mm [Meßbereich: 0.45 87.5 μm] Auswertemodus: HRLD (V 3.3 Rel. 1)Measurement method: To determine the particle size, the powder is fed to a laser diffraction spectrometer using a dispersing unit. The median value X 50 means the particle size below which 50% of the particle quantity lies. The Q (5.8) value describes the percentage of particles that are smaller than 5.8 μm. The Q (2.5) value describes the percentage of particles that are smaller than 2.5 μm. Measuring device: Laser diffraction spectrometer (HELOS) .Fa. Sympatec software: WINDOX version 4 dispersion unit: RODOS / dispersion pressure: 3 bar focal length: 50 mm [measuring range: 0.45 87.5 μm] evaluation mode: HRLD (V 3.3 Rel. 1)
b) Bestimmung der Spezifischen Oberfläche:b) Determination of the specific surface:
Meßmethode: Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoffatmosphäre bei unterschied- liehen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über den Druckabfall im System bestimmt und die spezifische Oberfläche der Probe über den Flächen- bedarf von Stickstoff und der Probeneinwaage berechnet. Meßgerät Tri Star Multi Point BET, Fa. Micromeritics Ausheizstation: VacPrep 061 , Fa. Micromeritics Ausheizen: ca. 12h / 40°C Analysenparameter Probengefäß: 14 inch; mit "filier rod" Analyseverfahren: 16 Punkt BET Oberflächenbestimmung 0.05 bis 0.20 p/pO absolute Drucktoleranz: 5.0 mm Hg relative Drucktoleranz: 5.0% Evakuierungs-Geschwindigkeit: 50.0 mm Hg/Sekunde Evakuierungsschwellenwert: 10.0 mm Hg Evakuierungsdauer: 0.1 h Leervolumen: Dewargefäß-Absenkung, t: 0.5 h Haltezeit: 20 Sekunden Minimale Gleichgewichtseinstellungsdauer: 600 Sekunden Adsorbens: StickstoffMeasurement method: The specific surface is determined by exposing the powder sample to a nitrogen atmosphere at different pressures. By cooling the sample, the nitrogen molecules condense on the surface of the particles. The amount of condensed nitrogen is determined via the pressure drop in the system and the specific surface area of the sample is calculated using the area required by nitrogen and the sample weight. Measuring device Tri Star Multi Point BET, Micromeritics bakeout station: VacPrep 061, Micromeritics bakeout: approx. 12h / 40 ° C Analysis parameters sample vessel: 14 inch; with "filier rod" analysis method: 16 point BET surface area determination 0.05 to 0.20 p / pO absolute pressure tolerance: 5.0 mm Hg relative pressure tolerance: 5.0% evacuation speed: 50.0 mm Hg / second evacuation threshold: 10.0 mm Hg evacuation time: 0.1 h empty volume: Dewar flask- Lowering, t: 0.5 h Holding time: 20 seconds Minimum equilibrium time: 600 seconds Adsorbent: nitrogen
c) Bestimmung der Tropfengröße mittels Laserbeuqunq (nach Mie):c) Determination of the drop size by means of laser measurement (according to Mie):
Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 4 Brennweite: 100 mm [Meßbereich: 0.9 175 μm] Meßmethode: Die Ermittlung der Tropfengröße erfolgt, indem die Düse aus dem Sprühtrockner herausgenommen wird und der Spray im oberen Drittels des Sprühkegels zentrisch in den Laserstrahl gebracht wird. Die Messung erfolgt bei Raumtemperatur mit Wasser als Referenzmedium unter ansonsten gleichen Bedingungen.Measuring device: Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec Software: WINDOX version 4 focal length: 100 mm [measuring range: 0.9 175 μm] Measuring method: The drop size is determined by removing the nozzle from the spray dryer and the spray in the the upper third of the spray cone is brought into the center of the laser beam. The measurement is carried out at room temperature with water as the reference medium under otherwise identical conditions.
d) Bestimmung der Aerodynamischen Teilchengröße Methode: gemäß Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" und der USP 25<601> for dry powder inhalers Impaktor: ANDERSEN 1 ACFM Mark II Kaskadenimpaktor (8 stages, Endfilter und Präseperator, USP high top, sample induction port (SIP) Inhalationsdevice: Handihaler® Volumenstrom: 39 L/min FPF (< 5μm): Abscheideplatten 2-7 inkl. Filter FPF (<2.8μm): Abscheideplatten 4-7 inkl. Filterd) Determination of the aerodynamic particle size Method: according to Pharm Eur. 2002 "Inhalanda / Preparations for Inhalations" and USP 25 <601> for dry powder inhalers Impactor: ANDERSEN 1 ACFM Mark II cascade impactor (8 stages, final filter and pre-separator, USP high top , sample induction port (SIP) inhalation device: Handihaler ® volume flow: 39 L / min FPF (<5μm): separation plates 2-7 incl. filter FPF (<2.8μm): separation plates 4-7 incl. filter
2) Beispiele2) Examples
Beispiel 1 : Sprühparameter, geeignet für eine alkoholischen Lösung aus (A) (modifizierter BÜCHI-Sprühtrockner): Example 1: Spray parameters, suitable for an alcoholic solution from (A) (modified BÜCHI spray dryer):
3) Charakterisierung der erhaltenen Feststoffpartikel3) Characterization of the solid particles obtained
Partikelgröße X50 1.6 μm Q(2.5) 82.5% Q(58) 98.9% Spezifische Oberfläche: ^>m 7.5 m2/g Particle size X50 1.6 μm Q (2.5) 82.5% Q (58) 98.9% Specific surface: ^> m 7.5 m 2 / g

Claims

Patentansprüche claims
1. Pulverinhalativum, umfassend die Wirkstoffbase 1-[A/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin der Formel1. Powder inhalant comprising the active ingredient base 1- [A / 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl ] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine of the formula
in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, dassin the form of spherically nanostructured microparticles, characterized in that
(a) die Partikel eine spezifische Oberfläche zwischen 1 m2/g und 25 m /g, bevorzugt zwischen 1 m2/g und 20 m2/g, besonders bevorzugt zwischen 3 m2/g und 10 m2/g, aufweisen(a) the particles have a specific surface area between 1 m 2 / g and 25 m / g, preferably between 1 m 2 / g and 20 m 2 / g, particularly preferably between 3 m 2 / g and 10 m 2 / g
(b) der Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100% liegt,(b) the characteristic value Q (. 5 8) is between 50% and 100%,
(c) der Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 6 μm liegt und(c) the parameter X 50 is in the range from 1 μm to 6 μm and
(d) der inhalierbare Feinanteil (Fine Particie Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 5 μm größer als 40% ist bezogen auf den Wirkstoffanteil (die metered Dose) des Arzneimittels.(d) the inhalable fine fraction (fine particle fraction) below a particle size of 5 μm greater than 40% is based on the active ingredient fraction (the metered dose) of the drug.
2. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kennwert Q(2.5) zwischen 70% und 100% liegt 2. Powder inhalant according to claim 1, characterized in that the characteristic value Q (2.5) is between 70% and 100%
3. Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Feinanteil (Fine Particie Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 20% aufweist.3. Powder inhalative according to one of claims 1 or 2, characterized in that it has a fine fraction (Fine Particie Fraction) below a particle size of 2.8 microns greater than 20%.
4. Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass dieses einen Feinanteil (Fine Particie Fraction) unterhalb einer Teilchengröße von 2.8 μm größer als 25% aufweist.4. Powder inhalant according to one of claims 1 and 2, characterized in that it has a fine fraction (Fine Particie Fraction) below a particle size of 2.8 microns greater than 25%.
5. Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassen die Schritte5. The method for producing the active ingredient base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles comprises the steps
(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew. %, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.- % bis 7 Gew.-%,(a) Dissolving the active ingredient base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture to produce a solution of the active ingredient with an active ingredient concentration of 0.5% by weight to 20% by weight, preferably from 2% by weight to 10% by weight .-%, particularly preferably from 2.5% by weight to 7% by weight,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, und dem Kennwert Q(s.β) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und100%, erzielt wird,(b) spraying the active ingredient solution thus obtained in a conventional manner so that a spray with a droplet size with the parameter X 50 in the range from 1 μm to 20 μm, preferably from 1 μm to 8 μm, particularly preferably from 1 μm to 3 μm, and the characteristic value Q (s. β) is between 10% and 100% (as measured by Sympatec laser diffraction), preferably between 30% and 100%, more preferably between 60% and 100%, is achieved,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:(c) drying the spray thus obtained using a drying gas using the following parameters:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und(i) an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C. to 350 ° C., preferably from 120 ° C. to 250 ° C., particularly preferably from 130 ° C. to 200 ° C., and
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.(ii) an outlet temperature of the drying gas of 40 ° C to 120 ° C and (d) separating the dried solids from the drying gas stream in a conventional manner.
6. Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffbase (A) in Form sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel, umfassen die Schritte6. The method for producing the active ingredient base (A) in the form of spherically nanostructured microparticles comprises the steps
(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer Lösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration von 0.5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 2 Gew.-% bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2.5 Gew.- % bis 7 Gew.-%,(a) Dissolving the active ingredient base (A) in an organic solvent or an organic-aqueous solvent mixture to produce a solution of the active ingredient with an active ingredient concentration of 0.5% by weight to 20% by weight, preferably from 2% by weight to 10 % By weight, particularly preferably from 2.5% by weight to 7% by weight,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, bevorzugt von 3 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Parameter X50 im Bereich von 1 μm bis 20 μm, bevorzugt von 1 μm bis 8 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 3 μm, und dem Parameter Q( .8) zwischen 10% und 100% (gemessen mittels Sympatec Laserbeugung), bevorzugt zwischen 30% und 100%, besonders bevorzugt zwischen 60% und 100%, erzielt wird,(b) Spraying the active ingredient solution thus obtained in a conventional manner with a volume flow of the spray gas from 1 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, preferably from 3 Nm 3 / h to 15 Nm 3 / h, so that a spray mist with a droplet size with the parameter X 50 in the range from 1 μm to 20 μm, preferably from 1 μm to 8 μm, particularly preferably from 1 μm to 3 μm, and the parameter Q ( . 8) between 10% and 100% (measured by means of Sympatec laser diffraction ), preferably between 30% and 100%, particularly preferably between 60% and 100%,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:(c) drying the spray thus obtained using a drying gas using the following parameters:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C, besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und (iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 1500 Nm3/h, bevorzugt von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h, und(i) an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C, particularly preferably from 130 ° C to 200 ° C, (ii) an outlet temperature of the drying gas from 40 ° C to 120 ° C and (iii) a volume flow of the drying gas from 15 Nm 3 / h to 1500 Nm 3 / h, preferably from 15 Nm 3 / h to 150 Nm 3 / h, and
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf r übliche Weise.(d) separating the dried solids from the drying gas stream in the usual manner.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das zum Lösen des Wirkstoffs verwendete Lösungsmittel ein organisch- wässriges Lösungsmittelsystem ist, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.7. The method according to any one of claims 5 or 6, characterized in that the solvent used to dissolve the active ingredient is an organic-aqueous solvent system, the molar fraction of water being from 0.1 to 10 times the molar fraction of the alcohol components, preferably from 0.5 to 4 times the amount.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch-wässrige Lösungsmittelsystem aus Ethanol/Methanol/Wasser besteht, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.8. The method according to any one of claims 5 or 6, characterized in that the organic-aqueous solvent system consists of ethanol / methanol / water, the molar fraction of water from 0.1 to 10 times the molar fraction of the alcohol components, preferably from 0.5 to 4 times the amount to be used.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch-wässrige Lösungsmittelsystem aus Ethanol/Propanol/Wasser besteht, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponenten, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.9. The method according to any one of claims 5 or 6, characterized in that the organic-aqueous solvent system consists of ethanol / propanol / water, the molar proportion of water from 0.1 to 10 times the molar proportion of the alcohol components, preferably from 0.5 to 4 times the amount to be used.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch-wässrige Lösungsmittelsystem aus Ethanol/Wasser besteht, wobei der Molanteil des Wassers von 0.1 bis zur 10-fachen Menge des Molanteils der Alkoholkomponente, in bevorzugter Weise von 0.5 bis zur 4-fachen Menge, einzusetzen ist.10. The method according to any one of claims 5 or 6, characterized in that the organic-aqueous solvent system consists of ethanol / water, the molar proportion of water from 0.1 to 10 times the molar proportion of the alcohol component, preferably from 0.5 to for 4 times the amount.
11. Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10. 11. Powder inhalant according to one of claims 1 to 4, obtainable by a process according to one of claims 5 to 10.
12. Verwendung der Wirkstoffbase (A) in Form der sphärisch nanostrukturierten Mikropartikel, erhältlich gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, zur Herstellung eines Pulverinhalativums zur pulmonalen oder nasalen Inhalation.12. Use of the active ingredient base (A) in the form of the spherically nanostructured microparticles, obtainable according to one of claims 5 to 10, for producing a powder inhalant for pulmonary or nasal inhalation.
13. Vordosierte Arzneiform, enthaltend ein Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 11 , die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist.13. Predosed dosage form containing a powder inhalant according to one of claims 1 to 4 or 11, which has an active ingredient content in the range from 10 to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg.
14. Kapsel zur Inhalation (Pulverinhalette), enthaltend ein Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 11 , die einen Wirkstoffanteil im Bereich von 10 bis 100 mg, bevorzugt von 15 mg bis 70 mg, besonders bevorzugt von 20 mg bis 60 mg, aufweist. 14. capsule for inhalation (powder inhaler) containing a powder inhalant according to one of claims 1 to 4 or 11, which has an active ingredient content in the range from 10 to 100 mg, preferably from 15 mg to 70 mg, particularly preferably from 20 mg to 60 mg, having.
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