CN114727969A - 一种可吸入的药物粉末制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种可吸入的药物粉末制剂及其制备方法。具体地，可吸入的药物粉末制剂包含索马鲁肽和药学上可接受的辅料，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm‑10μm。

Description

一种可吸入的药物粉末制剂及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种可吸入的药物粉末制剂及其制备方法。
背景技术
近年来，作为严重影响人类健康和生活质量的慢性非传染性疾病，糖尿病及其并发症已经成为全球关注的健康问题，使得各国政府都给予糖尿病治疗药物研发极大的关注。而对于众多的药品生产企业而言，早日攻克糖尿病，不仅是其所负社会责任之所系，也是巨额经济效益之所趋。糖尿病患病率增速很快，并呈年轻化趋势，其中一个重要原因是不健康的生活方式所导致的肥胖所引起的。II型糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，目前认为肥胖是糖尿病的主要危险因素。从临床看，肥胖的II型糖尿病患者具有高血糖、高血脂、高血压等三高特征，在诱发糖尿病的各种复杂因素中，肥胖是最危险的信号，要防治糖尿病，就必须要控制体重。
索马鲁肽是一款新的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使II型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，索马鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，具有明显的减肥效果。该药由诺和诺德研制开发，注射制剂和口服制剂目前已获批准上市。
然而，索马鲁肽注射制剂和口服制剂的生物利用度都较低(仅约1％)，并且有较大概率会导致胃肠道不良反应，例如恶心、呕吐等。此外，注射制剂对运输和储存条件的要求较高，必须在冷链条件下进行；而且用药频率为每周皮下注射一次，这对于需要长期治疗甚至终身治疗的糖尿病患者来说非常痛苦，不仅顺应性差，还容易导致感染，给患者带来身体和心理上的负担。口服制剂的服药要求很苛刻：必须空腹以<100ml白水吞服，用药后半小时内既不能进食或喝饮料，也不能吃其他药，便利性较其他口服药打了些折扣，这可能会影响患者的依从性；此外，口服制剂的长期安全性还有待于大型的研究进一步验证，例如CVOT研究。
发明内容
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种可吸入的药物粉末制剂，其包含索马鲁肽和药学上可接受的辅料，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-10μm。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备如本发明所公开的药物粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将索马鲁肽、药学上可接受的辅料和纯化水混合得到前驱液；
(2)对步骤(1)中获得的前驱液进行喷雾冷冻干燥。
附图说明
图1示出了对比实施例1的粉末制剂的ACI测量结果。
图2示出了对比实施例2的粉末制剂的ACI测量结果。
图3示出了实施例6的粉末制剂的NGI测量结果。
图4示出了实施例7的粉末制剂的扫描电镜图。
图5示出了实施例7的粉末制剂的NGI测量结果。
图6示出了实施例8的粉末制剂的扫描电镜图。
图7示出了实施例8的粉末制剂的NGI测量结果。
图8示出了实施例9的粉末制剂的扫描电镜图。
图9示出了实施例9的粉末制剂的NGI测量结果。
图10示出了实施例10的粉末制剂的NGI测量结果。
图11示出了实施例11的粉末制剂的扫描电镜图。
图12示出了实施例11的粉末制剂的NGI测量结果。
图13示出了实施例12的粉末制剂的扫描电镜图。
图14示出了实施例12的粉末制剂的NGI测量结果。
图15示出了实施例13的粉末制剂的扫描电镜图。
图16示出了实施例13的粉末制剂的NGI测量结果。
具体实施方式
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示含量、浓度、比例、重量、粒径、百分比、技术效果等的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“约”或“大致”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值。除非另有说明，此处使用的术语对所属技术领域的技术人员具有通常的理解含义。对于本领域技术人员来说，其可以根据通过本公开寻求得到的期望性质和效果而变化，应根据有效数字位数和常规舍入方法或者本领域技术人员理解的方式来解释每个数值参数。
尽管阐述了本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地提供了在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值都会固有地包含某些误差，这些误差由于在其相应的测试测量中发现的标准偏差而必然地导致的。本说明书给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄数值范围，就如同这些较窄数值范围均在本文中明确写出一样。
在本文中使用时，表述“A和/或B”包括三种情况：(1)A；(2)B；以及(3)A和B。表述“A、B和/或C”包括七种情况：(1)A；(2)B；(3)C；(4)A和B；(5)A和C；(6)B和C；以及(7)A、B和C。类似表述的含义可以此类推。
可吸入的药物粉末制剂是一种通过肺部给药的特殊剂型，通过局部给药的方式可以使药物粉末快速、直接地进入肺部发挥药效，从而降低给药剂量，提高药物疗效。
在本文中使用时，术语“空气动力学粒径(aerodynamic diameter,Da)”又称气体动力学当量直径(aerodynamic equivalent diameter)，是表述粒子运动的一种假象粒径(粒子直径)。斯托伯(W.Stober)把它定义为：单位密度(ρ0＝1g/cm3)的球体，在静止空气中作低雷诺数运动时，达到与实际粒子相同的最终沉降速度(Vs)时的直径。也就是将实际的颗粒粒径换成具有相同空气动力学特性的等效直径(或等当量直径)。由于通常不能测得实际颗粒的粒径和密度，而空气动力学粒径则可直接由动力学的方法测量求得，这样可使具有不同形状、密度、光学与电学性质的颗粒粒径有了统一的量度。空气动力学粒径可以参照下面的方法计算：用激光粒度测定仪测得粉末样品的粒径(体积粒径)Dv，根据Da＝(ρ/ρ1)1/2XDv计算得到空气动力学粒径Da。其中，ρ是粒子的密度，ρ1＝1g/cm3 Dv是粒子的平均粒径。ρ值可以通过振实密度进行估算，ρ约为振实密度的1.26倍。
在本文中使用时，术语“质量中值空气动力学粒径”或“MMAD(mass medianaerodynamic diameter)”是指：当颗粒物中小于某一空气动力学粒径的各种粒度颗粒的总质量占全部颗粒物质量(即全部不同粒度颗粒质量的总和)的50％时，则此粒径称为质量中值空气动力学粒径。
在本文中使用时，术语“有效部位沉积率”或“FPF(fine particle fraction)”是指小于等于5μm的粒子剂量占总递送剂量的百分比，计算方法如下：
Figure BDA0003620601550000041
其中：
FPD为微细粒子剂量，即质量中值空气动力学粒径小于等于5μm的粒子剂量，根据ACI或NGI各层级药物质量和各层级在测试流速下对应的截止粒径来计算；
Emitted Dose为总递送剂量，是指除去胶囊残留和装置残留外进入ACI或NGI各层级药物质量之和。
在本文中使用时，术语“酸性氨基酸”具有本领域中所通常理解的含义，包括天冬氨酸和谷氨酸。
在本文中使用时，术语“碱性氨基酸”具有本领域中所通常理解的含义，包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
在本文中使用时，术语“中性氨基酸”具有本领域中所通常理解的含义，包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨酸，以及天冬酰胺和谷氨酰胺。
本公开提供了一种索马鲁肽可吸入粉末制剂，其无需冷链储存，用药方法简单方便，粒径小，肺部递送效率高，用量小，不良反应小，能够显著提高患者用药的顺应性。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种可吸入的药物粉末制剂，其包含索马鲁肽和药学上可接受的辅料，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-10μm。
在本公开的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料可以选自氨基酸和/或甘露醇。
在本公开的一些实施方式中，所述氨基酸可以是酸性氨基酸、中性氨基酸和/或碱性氨基酸。在本公开的一些实施方式中，所述酸性氨基酸可以选自谷氨酸和/或其结构类似物。在本公开的一些实施方式中，所述酸性氨基酸可以选自谷氨酸和/或天冬氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述酸性氨基酸可以为谷氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述碱性氨基酸可以选自赖氨酸和/或其结构类似物。在本公开的一些实施方式中，所述碱性氨基酸可以选自赖氨酸、精氨酸和/或组氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述碱性氨基酸可以为赖氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述中性氨基酸可以选自甘氨酸、亮氨酸和/或其结构类似物。在本公开的一些实施方式中，所述中性氨基酸可以选自甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸和/或缬氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述中性氨基酸可以选自亮氨酸、异亮氨酸和/或缬氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述中性氨基酸可以选自亮氨酸和/或异亮氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述中性氨基酸可以为亮氨酸。
在本公开的一些实施方式中，所述氨基酸可以选自甘氨酸、亮氨酸、谷氨酸和/或赖氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述氨基酸可以选自亮氨酸、谷氨酸和/或赖氨酸。
在本公开的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料可以选自氨基酸和/或甘露醇；优选地，所述药学上可接受的辅料可以选自中性氨基酸和/或甘露醇；更优选地，所述药学上可接受的辅料选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和/或甘露醇；更优选地，所述药学上可接受的辅料选自亮氨酸和/或甘露醇；更优选地，所述药学上可接受的辅料是亮氨酸或甘露醇；更优选地，所述药学上可接受的辅料是亮氨酸。
在本公开的一些实施方式中，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-10μm。在本公开的一些实施方式中，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-5μm；优选地，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-4μm；优选地，所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-3μm。
在本公开的一些实施方式中，索马鲁肽与辅料的重量比在1:50至50:1的范围内；优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:20至20:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:10至10:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:5至5:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:4至4:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:3至3:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:2至2:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:14至14:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:4至14:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:2至14:1的范围内；更优选地，索马鲁肽与辅料的重量比在1:2至4:1的范围内。
在本公开的一些实施方式中，所述药物粉末制剂是通过喷雾冷冻干燥工艺获得的。
上文针对本公开药物粉末制剂所述的各种实施方式和优选项可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，由此组合而形成的各种实施方式都视为本公开的一部分。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备如本公开所述的药物粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将索马鲁肽、药学上可接受的辅料和纯化水混合得到前驱液；
(2)对步骤(1)中获得的前驱液进行喷雾冷冻干燥。
在本公开的一些实施方式中，将步骤(1)中获得的前驱液喷雾至液氮中或喷冷塔中；优选地，将步骤(1)中获得的前驱液喷雾至喷冷塔中。
在本公开的一些实施方式中，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至30％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至20％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至15％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至10％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至9％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至8％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至7％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至6％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至5％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的3％至10％；优选地，索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的3％至10％。
上文针对本公开药物粉末制剂的制备方法所述的各种实施方式和优选项可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，由此组合而形成的各种实施方式都视为本公开的一部分。
更具体地，本公开还提供了以下实施方案：
实施方案1、一种可吸入的药物粉末制剂，其包含索马鲁肽和药学上可接受的辅料，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-10μm。
实施方案2、如实施方案1所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自氨基酸和/或甘露醇。
实施方案3、如实施方案1或2所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自中性氨基酸和/或甘露醇。
实施方案4、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和/或甘露醇。
实施方案5、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自亮氨酸和/或甘露醇。
实施方案6、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料是亮氨酸。
实施方案7、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-5μm。
实施方案8、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-3μm。
实施方案9、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述索马鲁肽与辅料的重量比在1:10至10:1的范围内。
实施方案10、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述索马鲁肽与辅料的重量比在1:5至5:1的范围内。
实施方案11、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂是通过喷雾冷冻干燥工艺获得的。
实施方案12、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自甘氨酸、亮氨酸、谷氨酸和/或赖氨酸。
实施方案13、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自亮氨酸、谷氨酸和/或赖氨酸。
实施方案14、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-4μm。
实施方案15、如前述实施方案中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述索马鲁肽与所述药学上可接受的辅料的重量比在1:14至14:1的范围内，优选地在1:4至14:1的范围内，更优选地在1:2至14:1的范围内。
实施方案16、一种制备如实施方案1-11中任一项所述的药物粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将索马鲁肽、药学上可接受的辅料和纯化水混合得到前驱液；
(2)对步骤(1)中获得的前驱液进行喷雾冷冻干燥。
实施方案17、如实施方案16所述的方法，其中将步骤(1)中获得的前驱液喷雾至喷冷塔中。
实施方案18、如实施方案16或17所述的方法，其中索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至30％。
实施方案19、一种制备如实施方案12-15中任一项所述的药物粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将索马鲁肽、药学上可接受的辅料和纯化水混合得到前驱液；
(2)对步骤(1)中获得的前驱液进行喷雾冷冻干燥。
实施方案20、如实施方案19所述的方法，其中将步骤(1)中获得的前驱液喷雾至喷冷塔中。
实施方案21、如实施方案19或20所述的方法，其中索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至30％。
下面将结合实施例以例证的方式更清楚、明确地阐述本公开的技术方案。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不旨在限制本公开的保护范围。本公开的保护范围仅通过权利要求来限定。
实施例
材料和方法
实施例中使用的索马鲁肽购自深圳市健元医药科技有限公司，乳糖一水合物购自DFE Pharma GmbH&Co.KG，海藻糖购自DFE Pharma GmbH&Co.KG，甘露醇购自法国ROQUETTE公司，甘氨酸购自国药集团化学试剂有限公司，亮氨酸购自阿拉丁试剂(上海)有限公司，谷氨酸购自国药集团化学试剂有限公司，赖氨酸购自阿拉丁试剂(上海)有限公司。
质量中值空气动力学粒径和有效部位沉积率的测量使用安德森八级撞击器(ACI级联采样器)或新一代八级撞击器(NGI级联采样器)进行，具体操作流程如下：将药粉填充于3号胶囊中，使用Breezhaler吸入器装置和装置适配器，连接于撞击器人工喉进气端；调节泵的抽气流速至60L/min，抽气时间设置为4秒，刺破胶囊，开始吸气，使药粉随气流进入撞击器不同层级；用纯化水将撞击器不同层级药粉清洗至容量瓶中并定容，取样采用高效液相色谱法检测撞击器各层级药粉含量。
在喷冷塔中进行的喷雾冷冻干燥工艺的参数如下：
a喷雾冷冻参数：
雾化喷头 BUCHI B-290型喷头
喷冷塔温度 -60℃
雾化空气流速 17L/min
料液进样速度 5mL/min
b冻干曲线参数：
Figure BDA0003620601550000091
对比实施例1：通过将索马鲁肽原料药直接过筛来制备粉末制剂
a处方
索马鲁肽原料药。
b工艺
将索马鲁肽原料药过60目筛，得到过筛后的药粉用安德森八级撞击器进行检测。
c结果
ACI测量结果如图1所示。从图1可以看出，大部分药物停留在0级中。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率只有3.517％，质量中值空气动力学粒径在此处不适用。
对比实施例2：通过将索马鲁肽与乳糖一水合物低能混合来制备粉末制剂
a处方
Figure BDA0003620601550000101
b工艺
Figure BDA0003620601550000102
c结果
1)混粉混合均匀度
取样点 1 2 3 4 5 平均值(％) RSD(％)
混粉含量(％) 100.76 126.50 78.20 57.40 86.31 89.84 28.72
从混合均匀度数据来看，混粉混合不均匀。
2)ACI测量结果
ACI测量结果如图2所示。从图2可以看出，大部分药物停留在预分离器(PS)中。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率只有3.517％，质量中值空气动力学粒径在此处不适用。
对比实施例3：通过将索马鲁肽与乳糖一水合物喷雾干燥来制备粉末制剂
喷雾干燥需要较高温度(60℃～180℃)才能将原料药溶液喷干，而索马鲁肽原料药不能耐受此高温。另外，索马鲁肽是一种高价值活性成分，而喷雾干燥工艺收率较低。综合考虑上述因素，将索马鲁肽与乳糖一水合物喷雾干燥并不适合用于制备可吸入粉末制剂。
对比实施例4：通过将索马鲁肽与乳糖一水合物喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
经过实验发现：乳糖一水合物与索马鲁肽发生美拉德反应，形成了新的杂质。
对比实施例5：通过将索马鲁肽与海藻糖喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
经过实验发现：使用海藻糖作为辅料进行喷雾冷冻干燥时得到的粉末制剂吸潮严重，稳定性较差；另外，海藻糖与索马鲁肽发生美拉德反应，形成了新的杂质。
实施例6：通过将索马鲁肽与甘露醇喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
12.5％固含量(w％)的索马鲁肽与甘露醇1:2溶液
Figure BDA0003620601550000111
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至60mm Hg，药液进料速度15％，将12.5％固含量(w％)的索马鲁肽与甘露醇1:2的溶液喷雾至液氮中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)NGI测量结果：
NGI测量结果如图3所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为24.107％、质量中值空气动力学粒径为9.037μm。
实施例7：通过将索马鲁肽与甘露醇喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
5％固含量(w％)的索马鲁肽与甘露醇1:2溶液
Figure BDA0003620601550000121
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至17L/min，药液进料速度5mL/min，将5％固含量(w％)的索马鲁肽与甘露醇1:2的溶液喷雾至-60℃的喷冷塔中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)扫描电镜结果：
使用高分辨率场发射扫描电镜，将得到的粉末制剂喷金处理后进行扫描，得到的扫描电镜图如图4所示。从图4中可以看出，甘露醇与索马鲁肽在喷冷塔中喷雾冷冻、干燥后得到的粉末制剂为絮状。
2)NGI测量结果：
NGI测量结果如图5所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为68.125％、质量中值空气动力学粒径为2.678μm。
实施例8：通过将索马鲁肽与亮氨酸喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
3％固含量(w％)的索马鲁肽与亮氨酸1:2溶液
Figure BDA0003620601550000122
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至17L/min，药液进料速度5mL/min，将3％固含量(w％)的索马鲁肽与亮氨酸1:2的溶液喷雾至-60℃的喷冷塔中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)扫描电镜结果：
使用高分辨率场发射扫描电镜，将得到的粉末制剂喷金处理后进行扫描，得到的扫描电镜图如图6所示。从图6中可以看出，将亮氨酸与索马鲁肽在喷冷塔中喷雾冷冻、干燥后得到的粉末制剂成球形。
2)NGI测量结果：
NGI测量结果如图7所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为74.476％、质量中值空气动力学粒径为1.915μm。
实施例9：通过将索马鲁肽与亮氨酸喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
6％固含量(w％)的索马鲁肽与亮氨酸2:1溶液
Figure BDA0003620601550000131
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至17L/min，药液进料速度5mL/min，将6％固含量(w％)的索马鲁肽与亮氨酸2:1的溶液喷雾至-60℃的喷冷塔中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)扫描电镜结果：
使用高分辨率场发射扫描电镜，将得到的粉末制剂喷金处理后进行扫描，得到的扫描电镜图如图8所示。从图8中可以看出，将亮氨酸与索马鲁肽在喷冷塔中喷雾冷冻、干燥后得到的粉末制剂为球形、多孔结构的颗粒。
2)NGI测量结果：
NGI测量结果如图9所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为81.23％、质量中值空气动力学粒径为0.732μm。
3)几何尺寸结果：
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
5.60 12.88 26.11
使用新帕泰克激光粒度仪测量几何尺寸，其中选择R3镜头，分散压力2～3bar，进料速率60％，测得的粉末物理几何尺寸D50为12.88μm。
实施例10：通过将索马鲁肽与亮氨酸喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
10％固含量(w％)的索马鲁肽与亮氨酸4:1溶液
Figure BDA0003620601550000141
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至17L/min，药液进料速度5mL/min，将10％固含量(w％)的索马鲁肽与亮氨酸4:1的溶液喷雾至-60℃的喷冷塔中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)比表面积结果：
使用反气相色谱表面能分析仪，分别检测原料药索马鲁肽、辅料亮氨酸和粉末制剂的比表面积，比表面积结果：
样品名称 比表面积(m<sup>2</sup>/g)
粉末制剂 32.703
原料药索马鲁肽 1.816
辅料亮氨酸 0.506
实施例10所制备的粉末制剂的比表面积为32.703m2/g，远大于原料药索马鲁肽的比表面积(1.816m2/g)和辅料亮氨酸的比表面积(0.506m2/g)。
2)NGI测量结果：
NGI测量结果如图10所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为61.59％、质量中值空气动力学粒径为2.893μm。
实施例11：通过将索马鲁肽与谷氨酸喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
10％固含量(w％)的索马鲁肽与谷氨酸14:1溶液
Figure BDA0003620601550000151
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至17L/min，药液进料速度5mL/min，将10％固含量(w％)的索马鲁肽与谷氨酸14:1的溶液喷雾至-60℃的喷冷塔中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)扫描电镜结果：
使用高分辨率场发射扫描电镜，将得到的粉末制剂喷金处理后进行扫描，得到的扫描电镜图如图11所示。从图11中可以看出，将谷氨酸与索马鲁肽在喷冷塔中喷雾冷冻、干燥后得到的粉末制剂为球形、多孔结构的颗粒。
2)NGI测量结果：
NGI测量结果如图12所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为64.09％、质量中值空气动力学粒径为2.637μm。
实施例12：通过将索马鲁肽与赖氨酸喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
10％固含量(w％)的索马鲁肽与赖氨酸4:1溶液
Figure BDA0003620601550000152
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至17L/min，药液进料速度5mL/min，将10％固含量(w％)的索马鲁肽与赖氨酸4:1的溶液喷雾至-60℃的喷冷塔中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)扫描电镜结果：
使用高分辨率场发射扫描电镜，将得到的粉末制剂喷金处理后进行扫描，得到的扫描电镜图如图13所示。从图13中可以看出，将赖氨酸与索马鲁肽在喷冷塔中喷雾冷冻、干燥后得到的粉末制剂为球形、多孔结构的颗粒。
2)NGI测量结果：
NGI测量结果如图14所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为61.79％、质量中值空气动力学粒径为3.351μm。
实施例13：通过将索马鲁肽与甘氨酸喷雾冷冻干燥来制备粉末制剂
a处方
10％固含量(w％)的索马鲁肽与甘氨酸4:1溶液
Figure BDA0003620601550000161
b工艺
使用BUCHI喷雾干燥机的B-290型雾化喷头，调节雾化气体流速至17L/min，药液进料速度5mL/min，将10％固含量(w％)的索马鲁肽与甘氨酸4:1的溶液喷雾至-60℃的喷冷塔中，再转移至冻干机中进行冻干。
c结果
1)扫描电镜结果：
使用高分辨率场发射扫描电镜，将得到的粉末制剂喷金处理后进行扫描，得到的扫描电镜图如图15所示。从图15中可以看出，将甘氨酸与索马鲁肽在喷冷塔中喷雾冷冻、干燥后得到的粉末制剂为球形、多孔结构的颗粒。
2)NGI测量结果：
NGI测量结果如图16所示。经过计算，得到的粉末制剂的有效部位沉积率为28.19％、质量中值空气动力学粒径为6.631μm。

Claims (21)

1.一种可吸入的药物粉末制剂，其包含索马鲁肽和药学上可接受的辅料，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-10μm。
2.如权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自氨基酸和/或甘露醇。
3.如权利要求2所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自中性氨基酸和/或甘露醇。
4.如权利要求3所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和/或甘露醇。
5.如权利要求4所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自亮氨酸和/或甘露醇。
6.如权利要求5所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料是亮氨酸。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-5μm。
8.如权利要求1-6中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-3μm。
9.如权利要求1-6中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述索马鲁肽与辅料的重量比在1:10至10:1的范围内。
10.如权利要求1-6中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述索马鲁肽与辅料的重量比在1:5至5:1的范围内。
11.如权利要求1-6中任一项所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂是通过喷雾冷冻干燥工艺获得的。
12.如权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自甘氨酸、亮氨酸、谷氨酸和/或赖氨酸。
13.如权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料选自亮氨酸、谷氨酸和/或赖氨酸。
14.如权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述药物粉末制剂的质量中值空气动力学粒径为0.5μm-4μm。
15.如权利要求1所述的药物粉末制剂，其中所述索马鲁肽与所述药学上可接受的辅料的重量比在1:14至14:1的范围内，优选地在1:4至14:1的范围内，更优选地在1:2至14:1的范围内。
16.一种制备如权利要求1-11中任一项所述的药物粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将索马鲁肽、药学上可接受的辅料和纯化水混合得到前驱液；
(2)对步骤(1)中获得的前驱液进行喷雾冷冻干燥。
17.如权利要求16所述的方法，其中将步骤(1)中获得的前驱液喷雾至喷冷塔中。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至30％。
19.一种制备如权利要求12-15中任一项所述的药物粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将索马鲁肽、药学上可接受的辅料和纯化水混合得到前驱液；
(2)对步骤(1)中获得的前驱液进行喷雾冷冻干燥。
20.如权利要求19所述的方法，其中将步骤(1)中获得的前驱液喷雾至喷冷塔中。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中索马鲁肽和药学上可用的辅料的重量之和占所述前驱液总重量的1％至30％。
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