ES2339423T3 - Composiciones terapeuticas para administracion pulmonar. - Google Patents
Composiciones terapeuticas para administracion pulmonar. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2339423T3 ES2339423T3 ES01907916T ES01907916T ES2339423T3 ES 2339423 T3 ES2339423 T3 ES 2339423T3 ES 01907916 T ES01907916 T ES 01907916T ES 01907916 T ES01907916 T ES 01907916T ES 2339423 T3 ES2339423 T3 ES 2339423T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- microparticles
- therapeutic agent
- polymer
- administration
- pulmonary
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 23
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Abstract
Micropartículas que se pueden obtener mediante liofilización por pulverización de una solución que comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un agente terapéutico, en las que el polímero es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en las que el agente terapéutico se encuentra dispersado dentro de la matriz polimérica.
Description
Composiciones terapéuticas para administración
pulmonar.
La presente invención se refiere a la
fabricación de partículas que se pueden utilizar para administrar un
agente terapéutico por vía pulmonar, y a composiciones de las
mismas.
La administración de agentes terapéuticos en un
paciente por vía pulmonar en la actualidad se encuentra bien
establecida. Las composiciones para la administración pulmonar
habitualmente se aerosolizan en un dispositivo inhalador, activado
por la inhalación que realiza el paciente. Con el fin de depositar
el agente activo eficazmente dentro de los pulmones, las
composiciones inhalables deben mostrar propiedades específicas. Por
ejemplo, habitualmente resulta necesario disponer de partículas
inhalables de tamaño pequeño y forma aerodinámica, y de diámetro de
partícula típicamente inferior a 20 \mum, y preferentemente
inferior a 10 \mum. Esto garantiza que las partículas sean
capaces de penetrar profundamente dentro del pulmón. Las
composiciones habitualmente se presentan en forma de polvos que
muestran una actividad electrostática mínima, baja higroscopicidad y
buenas propiedades de flujo. También resulta preferible que el
agente terapéutico se presente en una formulación de liberación
sostenida, para mantener una liberación constante del agente
terapéutico durante el tiempo, manteniendo de esta manera el efecto
terapéutico. Por este motivo, el agente terapéutico con frecuencia
está contenido dentro de un material portador que presenta dichas
propiedades de liberación.
Se han propuesto muchos portadores diferentes
para la utilización en la administración pulmonar. Los carbohidratos
y polisacáridos están considerados desde hace mucho tiempo como
buenos materiales portadores debido a que pueden formularse
fácilmente en composiciones estables y a que presentan buenas
propiedades de liberación. El documento
WO-A-98/43664 da a conocer la
utilización de ácido hialurónico como material portador. Es conocido
que el ácido hialurónico presenta buenas propiedades de liberación
sostenida. Aunque la descripción se centra principalmente en las
formulaciones para inyección, se menciona una formulación de aerosol
para la administración por la nariz o por la membrana mucosa de los
bronquios. Se muestra que la fabricación de las composiciones se
realiza mediante secado por pulverización.
Aunque las composiciones pueden presentar
propiedades adecuadas para la administración pulmonar, todavía
existe una necesidad de formulaciones mejoradas para estimular la
administración de agentes terapéuticos por vía pulmonar.
La presente invención se basa en el inesperado
resultado de que el procedimiento de liofilización por pulverización
puede utilizarse para producir micropartículas que muestran
propiedades beneficiosas para la administración pulmonar.
Según un aspecto de la invención, se pueden
obtener micropartículas mediante liofilización por pulverización de
una solución o dispersión que comprende un polímero soluble en agua
formador de matriz y un agente terapéutico, en el que el polímero
es un polisacárido con un peso molecular superior a 500 kDa y en el
que el agente terapéutico se dispersa dentro de la matriz
polimérica. El ácido hialurónico, o una sal inorgánica del mismo, es
un polímero particularmente preferido.
Según un segundo aspecto de la invención, una
composición para la administración pulmonar comprende
micropartículas tal como se ha definido anteriormente, y un
material portador.
Según un tercer aspecto, un dispositivo para la
administración de un agente terapéutico mediante inhalación
pulmonar comprende una micropartícula tal como se ha definido
anteriormente.
Según un cuarto aspecto de la invención, un
procedimiento para la preparación de micropartículas para la
administración pulmonar comprende liofilizar por pulverización una
solución o dispersión que comprende un agente terapéutico y un
polímero soluble en agua formador de matriz.
La liofilización por pulverización del polímero
formador de matriz y el agente terapéutico resulta en
micropartículas que son más ligeras que las partículas secadas por
pulverización convencionales, con buenas características de
porosidad y que, por lo tanto, son más capaces de conseguir la
deposición pulmonar profunda. Los polímeros de elevado peso
molecular adecuados para la utilización en la invención también
muestran buenas propiedades mucoadhesivas, y por lo tanto resultan
particularmente adecuados para la administración pulmonar. Además,
los polímeros utilizados para producir las micropartículas presentan
buenas propiedades de liberación controlada y por lo tanto resultan
más beneficiosos que los azúcares de bajo peso molecular
convencionales para la administración por la vía pulmonar. El
procedimiento de liofilización por pulverización resulta en una
recuperación mejorada del producto en comparación con la cantidad
recuperada utilizando métodos convencionales de secado por
pulverización.
La presente invención utiliza la tecnología de
liofilización por pulverización para fabricar nuevas micropartículas
particularmente adecuadas para la administración pulmonar. El
procedimiento de liofilización por pulverización implica la
atomización de una solución o dispersión del polímero formador de
matriz y el agente terapéutico, y después el envío de las gotas
resultantes hacia el interior de un gas licuado, típicamente
nitrógeno líquido. Las gotas se congelan al entrar en contacto con
el gas licuado y pueden secarse a continuación utilizando una etapa
de liofilización para eliminar la humedad residual. Las
micropartículas resultantes comprenden un agente terapéutico
dispersado dentro de la matriz polimérica.
El aparato y las condiciones del procedimiento
utilizados para producir las gotas iniciales resultarán evidentes
para el experto en la materia. Las concentraciones de alimentación,
tasas de bombeo, presiones de atomización y tipos de boquilla
pueden seleccionarse basándose en las condiciones convencionales del
procedimiento y después optimizarlas según la concentración y la
viscosidad de la carga de alimentación.
El tamaño de las micropartículas vendrá
determinado en parte por la atomización utilizada en el
procedimiento de liofilización mediante pulverización. En la etapa
de atomización/pulverización puede utilizarse un procedimiento de
atomización convencional, por ejemplo la aplicación de presión o la
utilización de dos boquillas para líquidos, o puede utilizarse un
procedimiento de atomización por ultrasonidos (Maa et al.,
Pharmaceutical Research 16(2), 1999). Las micropartículas
presentan habitualmente un diámetro medio de partícula aerodinámica
comprendido entre 0,1 \mum y 40 \mum, preferentemente entre 0,1
\mum y 10 \mum, y más preferentemente entre 0,1 \mum y 5
\mum. Lo anterior puede medirse utilizando un analizador de
tamaños de partícula Aerosizer (TSI Instruments), tal como
apreciará el experto en la materia.
El procedimiento de secado puede llevarse a cabo
utilizando un aparato convencional de liofilización. El secado se
lleva a cabo habitualmente para conseguir un contenido de humedad
residual de las micropartículas inferior a 10% en peso,
preferentemente inferior a 5% en peso y más preferentemente inferior
a 3% en peso.
El polímero formador de matriz debe ser soluble
en agua, es decir hidrofílico. Los polisacáridos de elevado peso
molecular son una forma de realización preferida, así como las gomas
y los éteres de celulosa. El ácido hialurónico es un polímero
particularmente preferido debido a que muestra buenas propiedades
mucoadhesivas, es biocompatible y biodegradable y también es capaz
de evitar la incorporación fagocítica. Entre otros materiales
poliméricos adecuados se incluyen los hidrogeles, el ácido algínico,
las pectinas, la agarosa y la polivinilpirrolidona.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "polímero formador de matriz" pretende referirse a
que el polímero forma una estructura rígida estable capaz de retener
moléculas que pueden dispersarse dentro de la misma. Los polímeros
están constituidos típicamente por múltiples unidades monoméricas
repetidas, típicamente más de tres unidades monoméricas. En el
contexto de la presente invención, los polímeros de elevado peso
molecular presentan un peso superior a 250 kDa, preferentemente
superior a 500 kDa, más preferentemente superior a 1.000 kDa y más
preferentemente superior a 1.500 kDa. Los polímeros hidrofílicos de
elevado peso molecular resultan particularmente adecuados para la
administración pulmonar debido a que ofrecen propiedades de
liberación controlada beneficiosas, que garantizan que se pueda
administrar de una manera controlada en el tiempo un agente
terapéutico dispersado dentro del polímero. Esto es diferente de la
utilización de azúcares convencionales de bajo peso molecular, por
ejemplo monosacáridos o disacáridos, los cuales pueden disolverse
rápidamente tras la administración.
El polímero debe ser fisiológicamente aceptable.
Resulta preferido que el polímero sea capaz de estabilizar el
agente terapéutico durante la preparación de las micropartículas y
el almacenamiento. Esto resulta particularmente importante en el
caso de que el agente terapéutico sea una proteína o péptido, que
puede ser relativamente lábil.
La cantidad de polímero en la carga de
alimentación inicial puede ser determinada por el experto en la
materia, según las propiedades requeridas. Resultan preferidas las
concentraciones diluidas, preferentemente entre 0,01% p/v y 20%
p/v, más preferentemente entre 0,01% p/v y 1% p/v, todavía más
preferentemente entre 0,1% p/v y 0,5% p/v.
Se puede utilizar cualquier agente terapéutico
adecuado en la presente invención, tal como apreciará el experto en
la materia. Entre los agentes terapéuticos que se pueden utilizar se
incluyen, por ejemplo, proteínas, péptidos, ácidos nucleicos y
moléculas orgánicas pequeñas. Resultan preferidos los compuestos
antiinflamatorios, así como la insulina en su forma hexamérica o
monomérica. La referencia a agentes terapéuticos pretende incluir
además agentes profilácticos, incluyendo vacunas en forma de
proteínas o polipéptidos, o microorganismos atenuados. Resultan
preferidos los agentes farmacéuticos que resulten particularmente
adecuados para la administración por la vía pulmonar. En
particular, antialérgicos, broncodilatadores, analgésicos,
antibióticos, antihistamínicos, antiinflamatorios, esteroides,
citoquinas, agentes cardiovasculares y agentes inmunoactivos.
El experto en la materia apreciará que los
agentes terapéuticos deben formularse en cantidades fisiológicamente
efectivas. Es decir, al administrarse en una forma de dosificación
unitaria, ésta debe contener una cantidad suficiente del agente
terapéutico para conseguir la respuesta deseada. Debido a que las
micropartículas de la invención están destinadas principalmente a
la administración en forma de polvos secos en un dispositivo de
inhalación, se apreciará que una dosis unitaria comprende una
cantidad predefinida de micropartículas administradas en el
paciente durante un único esfuerzo de inspiración. En una forma de
realización preferida, las micropartículas se preparan como formas
individuales de dosificación unitaria para la inclusión en
inhaladores de polvos secos. En dicha forma de realización, una
única dosis unitaria presentará entre aproximadamente 1 y 15 mg,
preferentemente entre 5 y 10 mg.
La cantidad de agente terapéutico presente en
cada micropartícula se determinará basándose en el nivel de
actividad biológica mostrado por el agente terapéutico. En el caso
de que el agente terapéutico presente una actividad elevada, puede
incluirse hasta tan sólo 0,001% p/p del agente con respecto al
material de polímero. Habitualmente las micropartículas comprenden
proporciones superiores a 5%, 20%, 30% o incluso a 40% p/p del
agente terapéutico. Las cantidades pueden controlarse simplemente
regulando previamente a la etapa de pulverización la concentración
del agente que se encuentra en solución con el polímero.
La composición que debe liofilizarse por
pulverización también puede comprender otros componentes, por
ejemplo carbohidratos u otras sustancias formadoras de cristales, a
modo de estabilizantes o de excipientes. Pueden resultar deseables
componentes adicionales para modificar las características de las
micropartículas. Por ejemplo, puede resultar deseable añadir
componentes adicionales para mejorar la rigidez de las partículas o
el perfil de liberación. Pueden utilizarse surfactantes en las
formulaciones de micropartículas, para mejorar el flujo de las
micropartículas, para mejorar la estabilidad de la dispersión o para
ayudar en la preparación de la carga de alimentación inicial. Entre
los ejemplos de surfactantes adecuados se incluyen fosfolípidos de
cadena larga, por ejemplo fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y
polietilenglicol. Entre otros surfactantes adecuados se incluyen
ésteres de sorbitán, monooleato de sorbitán y ésteres de glicerol.
Con el fin de utilizar los surfactantes, puede resultar necesario
utilizar un sistema de cosolvente, por ejemplo solventes orgánicos
acuosos. También pueden incluirse tampones y sales. Otros
excipientes adecuados resultarán evidentes para el experto en la
materia.
Las micropartículas están destinadas
principalmente a la administración mediante inhalación. El sistema
de administración preferido es un inhalador de polvos secos (DPI),
que se basa por completo en los esfuerzos de inspiración del
paciente para introducir las micropartículas en forma de polvos
secos dentro de los pulmones. Sin embargo, también se pueden
utilizar dispositivos de inhalación alternativos. Por ejemplo, las
micropartículas pueden formularse para la administración utilizando
un inhalador de dosis medida (MDI), que requiere habitualmente un
propelente de elevada presión de vapor para forzar las
micropartículas hacia el interior del tracto respiratorio. También
se contemplan los nebulizadores. Éstos requieren formulaciones de
aerosol, que resultarán evidentes para el experto en la
materia.
En el contexto de los inhaladores de polvos
secos, las micropartículas pueden formularse en composiciones que
comprenden además partículas portadoras voluminosas, que ayudan a la
administración. Se conocen partículas portadoras adecuadas, y entre
ellas se incluyen partículas de lactosa cristalina, de un tamaño
comprendido típicamente entre 30 \mum y 300 \mum, más
habitualmente entre 50 \mum y 250 \mum. Sin embargo, debido a
que las micropartículas de la invención muestran propiedades
aerodinámicas mejoradas, se contempla que las partículas portadoras
no resulten necesarias. Esto presenta el beneficio añadido de
permitir la preparación de un mayor número de micropartículas en
cada forma individual de dosificación, garantizando la adopción de
una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación para cualquier
agente terapéutico particular.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon soluciones acuosas de ácido
hialurónico e insulina en una proporción de 1:1. La etapa de
atomización se llevó a cabo utilizando un atomizador de aire de dos
boquillas para líquidos. Se pulverizó la solución a temperatura
ambiente en un recipiente metálico redondo que contenía nitrógeno
líquido bajo agitación. La tasa de alimentación de líquido desde la
boquilla era de 3,5 ml/minuto. Las partículas pulverizadas se
congelaron instantáneamente al entrar en contacto con el nitrógeno
líquido. Tras completar el procedimiento de pulverización, se
transfirió el nitrógeno líquido a un liofilizador (FTS) que había
sido previamente enfriado a -50ºC. Se llevó a cabo la liofilización
bajo vacío de 0,1 mbar y se realizó el secado primario a una
temperatura de almacenamiento de -20ºC durante 30 horas. El secado
secundario se llevó a cabo a 20ºC durante 15 horas.
Se obtuvieron polvos respirables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispensó a temperatura ambiente una solución
que comprendía hidroxipropilcelulosa al 0,2% p/v (Klucel HXF) y
albúmina de suero humano (HSA) al 0,1% p/v en un baño de nitrógeno
líquido utilizando una bomba IVEK modelo AAA con el volumen de gota
ajustado a 5 \mul. Las esferas congeladas resultantes se
transfirieron a una cámara de secado previamente enfriada a -50ºC.
A continuación, se aplicó un vacío de 0,1 mbar durante 30 horas,
elevando seguidamente la temperatura a 20ºC durante 15 horas
adicionales.
Se obtuvieron polvos respirables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispensó una solución caliente que comprendía
agarosa al 0,2% p/v y HSA al 0,1% p/v en un baño de nitrógeno
líquido utilizando una boquilla de presión Schlick con un orificio
de 0,2 mm. Las gotas congeladas resultantes se transfirieron a una
cámara de secado previamente enfriada a -50ºC. A continuación, se
aplicó un vacío de 0,1 mbar durante 30 horas, elevando seguidamente
la temperatura a 20ºC durante 15 horas adicionales.
Se obtuvieron polvos de flujo libre respirables
que se disolvían lentamente.
Claims (16)
1. Micropartículas que se pueden obtener
mediante liofilización por pulverización de una solución que
comprende un polímero soluble en agua formador de matriz y un
agente terapéutico, en las que el polímero es un polisacárido con
un peso molecular superior a 500 kDa y en las que el agente
terapéutico se encuentra dispersado dentro de la matriz
polimérica.
2. Micropartículas según la reivindicación 1, en
las que el polímero es ácido hialurónico o una sal inorgánica del
mismo.
3. Micropartículas según la reivindicación 1 ó
2, en las que las micropartículas presentan un diámetro medio de
partícula aerodinámica comprendido entre 0,1 \mum y 40 \mum.
4. Micropartículas según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en las que el agente terapéutico es un
ácido nucleico.
5. Micropartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en las que el agente terapéutico es una
proteína o un péptido.
6. Micropartículas según la reivindicación 5, en
las que el agente terapéutico es la insulina.
7. Micropartículas según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprenden además un
carbohidrato.
8. Micropartículas según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprenden además un
surfactante.
9. Composición adecuada para la administración
pulmonar, que comprende unas micropartículas según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, y una partícula portadora.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que la partícula portadora presenta un diámetro comprendido entre
30 \mum y 300 \mum.
11. Composición según la reivindicación 9 ó 10,
en la que la partícula portadora es la lactosa.
12. Dispositivo para la administración de un
agente terapéutico mediante inhalación pulmonar, en el que el
dispositivo incorpora una micropartícula según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11.
13. Utilización de micropartículas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de una
composición para la administración por vía pulmonar para el
tratamiento de una enfermedad.
14. Procedimiento para la producción de
micropartículas según la reivindicación 1 adecuadas para la
administración pulmonar, que comprende liofilizar por pulverización
una solución o dispersión que comprende un agente terapéutico y un
polímero hidrofílico formador de matriz.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que la liofilización por pulverización se lleva a cabo bajo
condiciones que permiten producir micropartículas de un diámetro
comprendido entre 1 \mum y 20 \mum.
16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó
15, en el que el polímero es el ácido hialurónico o una sal
inorgánica del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0004827 | 2000-02-29 | ||
| GBGB0004827.2A GB0004827D0 (en) | 2000-02-29 | 2000-02-29 | Compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2339423T3 true ES2339423T3 (es) | 2010-05-20 |
Family
ID=9886657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01907916T Expired - Lifetime ES2339423T3 (es) | 2000-02-29 | 2001-02-27 | Composiciones terapeuticas para administracion pulmonar. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030133879A1 (es) |
| EP (1) | EP1259228B1 (es) |
| JP (1) | JP2003525232A (es) |
| AT (1) | ATE454136T1 (es) |
| AU (1) | AU2001235783A1 (es) |
| CA (1) | CA2401696A1 (es) |
| DE (1) | DE60140997D1 (es) |
| ES (1) | ES2339423T3 (es) |
| GB (1) | GB0004827D0 (es) |
| PT (1) | PT1259228E (es) |
| WO (1) | WO2001064188A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| US6475468B2 (en) * | 2001-02-15 | 2002-11-05 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release particles for aerosol delivery |
| US6749845B2 (en) * | 2001-02-15 | 2004-06-15 | Aeropharm Technology, Inc. | Modulated release particles for lung delivery |
| EP1399131A2 (en) | 2001-06-08 | 2004-03-24 | Powderject Vaccines, Inc. | Spray freeze-dried compositions |
| EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
| AU2002366267B2 (en) * | 2001-11-19 | 2007-05-10 | Becton, Dickinson And Company | Pharmaceutical compositions in particulate form |
| GB0129489D0 (en) * | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Quadrant Healthcare Uk Ltd | Sustained-release compositions |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| GB2399084B (en) | 2002-07-30 | 2007-01-31 | Univ Liverpool | Porous beads and method of production thereof |
| DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
| US7723712B2 (en) * | 2006-03-17 | 2010-05-25 | Micron Technology, Inc. | Reduced power consumption phase change memory and methods for forming the same |
| KR20140034853A (ko) * | 2011-05-30 | 2014-03-20 | 노보자임스 바이오파마 디케이 에이/에스 | 고분자량 히알루론산의 분무 건조 |
| EP2938664A4 (en) * | 2012-12-28 | 2016-08-24 | Nathan T Starbard | POROUS POLYMER PARTICLES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| WO2015061618A1 (en) * | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Jessup Donald W | Hyaluronic acid formulation |
| CN109531857B (zh) * | 2019-01-02 | 2020-11-06 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种透明质酸或其盐颗粒的制备方法及所得产品 |
| WO2023224577A1 (en) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising micronized human insulin |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0432232T3 (da) * | 1989-05-01 | 1994-01-31 | Alkermes Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af små partikler af biologisk aktive molekyler |
| US5208998A (en) * | 1991-02-25 | 1993-05-11 | Oyler Jr James R | Liquid substances freeze-drying systems and methods |
| IT1247472B (it) * | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
| EP0611567B1 (en) * | 1992-06-12 | 2002-08-28 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
| AU4198793A (en) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| JPH08301762A (ja) * | 1995-05-12 | 1996-11-19 | Teijin Ltd | 肺癌治療剤 |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| JP3007164B2 (ja) * | 1995-07-12 | 2000-02-07 | 株式会社大貴 | 動物用排泄物処理材及びその製造方法 |
| GB9606188D0 (en) * | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
| KR100236771B1 (ko) * | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| JP4266399B2 (ja) * | 1997-12-04 | 2009-05-20 | 帝人株式会社 | 粉末状吸入用医薬品組成物 |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| US6440463B1 (en) * | 1999-04-05 | 2002-08-27 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Methods for fine powder formation |
| SE9903236D0 (sv) * | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Astra Ab | Method to obtain microparticles |
-
2000
- 2000-02-29 GB GBGB0004827.2A patent/GB0004827D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-27 ES ES01907916T patent/ES2339423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 CA CA002401696A patent/CA2401696A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-27 AT AT01907916T patent/ATE454136T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-27 WO PCT/GB2001/000834 patent/WO2001064188A1/en active Application Filing
- 2001-02-27 JP JP2001563085A patent/JP2003525232A/ja active Pending
- 2001-02-27 US US10/220,405 patent/US20030133879A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-27 DE DE60140997T patent/DE60140997D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 PT PT01907916T patent/PT1259228E/pt unknown
- 2001-02-27 EP EP01907916A patent/EP1259228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-27 AU AU2001235783A patent/AU2001235783A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-18 US US11/959,079 patent/US20080112896A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001235783A1 (en) | 2001-09-12 |
| DE60140997D1 (de) | 2010-02-25 |
| ATE454136T1 (de) | 2010-01-15 |
| EP1259228A1 (en) | 2002-11-27 |
| WO2001064188A1 (en) | 2001-09-07 |
| PT1259228E (pt) | 2010-04-07 |
| EP1259228B1 (en) | 2010-01-06 |
| US20080112896A1 (en) | 2008-05-15 |
| JP2003525232A (ja) | 2003-08-26 |
| GB0004827D0 (en) | 2000-04-19 |
| CA2401696A1 (en) | 2001-09-07 |
| US20030133879A1 (en) | 2003-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080112896A1 (en) | Therapeutic Compositions for Pulmonary Delivery | |
| KR100466486B1 (ko) | 에어러졸화된약제의폐전달 | |
| US8715623B2 (en) | Pulmonary delivery of aminoglycoside | |
| EP0895473B1 (en) | Polysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs | |
| US7625865B2 (en) | Insulin highly respirable microparticles | |
| KR100702878B1 (ko) | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 | |
| TWI226248B (en) | Aerosolizable particles resistant to hygroscopic growth | |
| ES2389156T3 (es) | Administración pulmonar de levodopa | |
| US20050013867A1 (en) | Use of proton sequestering agents in drug formulations | |
| BG105377A (bg) | Доставяне на аерозолен активен агент с модулиранаустойчивост на потока | |
| KR20010041924A (ko) | 에어로졸형 활성 제제 전달 방법 | |
| US20040009231A1 (en) | hGH (human growth hormone) formulations for pulmonary administration | |
| JP2005513098A (ja) | 徐放性組成物 | |
| PT1641434E (pt) | Formulações farmacêuticas para administração intranasal de proteína incluindo um quitosano ou um seu derivado | |
| RU2694063C2 (ru) | Тонкодисперсный инсулин, тонкодисперсные аналоги инсулина и способы их промышленного получения | |
| KR20050105490A (ko) | 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물 | |
| US20080206342A1 (en) | Compositions and Methods For Increasing the Bioavailability of Pulmonarily Administered Insulin | |
| Wang et al. | Materials Today Bio | |
| JP3888753B2 (ja) | 持続性粉末状吸入用医薬品組成物 | |
| AU2002361897B2 (en) | Pulmonary delivery of aminoglycosides |