BG105377A - Доставяне на аерозолен активен агент с модулиранаустойчивост на потока - Google Patents
Доставяне на аерозолен активен агент с модулиранаустойчивост на потока Download PDFInfo
- Publication number
- BG105377A BG105377A BG105377A BG10537701A BG105377A BG 105377 A BG105377 A BG 105377A BG 105377 A BG105377 A BG 105377A BG 10537701 A BG10537701 A BG 10537701A BG 105377 A BG105377 A BG 105377A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- active agent
- flow rate
- composition
- aerosolized
- hormone
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 32
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 5
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims 3
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 claims 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 abstract description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 8
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- -1 vaccines Substances 0.000 description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- AMGNHZVUZWILSB-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-chloroethylsulfanyl)ethane Chemical compound ClCCSCCSCCCl AMGNHZVUZWILSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940037395 electrolytes Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940069330 human zinc insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003758 neuroeffector junction Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
- A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
- A61M2016/0021—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with a proportional output signal, e.g. from a thermistor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Fruits And Vegetables (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Illuminated Signs And Luminous Advertising (AREA)
Abstract
Съставът на агента може да е в суха прахова форма, да се пулверизира или към него да се добавя компресиран инертен газ (пропелант). Той се доставя към белия дроб на пациента при ниска скорост на инспираторния поток за първоначалния период от време за увеличаване биодостъпността на активния агент.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до пулмонарното доставяне на състав на активен агент. По-специално това е метод и устройство за пулмонарно доставяне на състав на активен агент за увеличена систематична био достъпност на активния агент чрез абсорбция в дълбочина на белия дроб. Био 10 достъпността се увеличава посредством модулиране на скоростта на поток на аерозолен активен агент по начин, който е независим от инструкцията на пациент и контрола на скоростта на поток.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Ефективното предаване към пациента е критичен аспект на всяко лечение с лекарство. Съществуват различни пътища за доставяне и всеки има свой собствени предимства и недостатъци. Оралното (през устата) лекарствено доставяне на 20 хапчета, капсули, еликсири (силни лекарства) и подобни е може би най-удобния метод, но много лекарства понижават ефективността си в храносмилателния тракт, преди те да могат да бъдат абсорбирани. Подкожно инжектиране често е ефективен път за доставяне на лекарство към целия организъм, 25 включително доставяне на протеини, но се ползува с ниско одобрение на пациента. Тъй като инжектирането на лекарства, такива като инсулин, един път или повече пъти на ден, често може да бъде източник на лошо взаимодействие с пациента, са били разработени съща многообразие от алтернативни пътища,
Μ
1803/01-фС включващи трансдермално, интраназално, интраректално, интравагинално и пулмонарно доставяне.
От особен интерес е пулмонарното (белодробно) доставяне на лекарство, основаващо се на инхалация на активния състав на агента от пациента, така че активното лекарство в дисперсията може да достигне дисталните (алвеоларни) области на белия дроб. Това може да бъде осъществено като се използува задвижвано от пациент устройство, в което е инспираторен поток, който аерозолизира 10 състава на активния агент или като се използува устройство за разпръскване на лекарство или аерозолно устройство, което използува компресиран газ или пропелант за аерозолизиране и доставяне на състава на активния агент.
Установено е, че някои лекарства веднага се абсорбират през алвеоларната област директно в кръвообращението.
Пулмонарното доставяне е особено обещаващо за доставянето на протеини, които са трудни за
доставяне посредством други пътища на подаване. Такова пулмонарно доставяне е ефективно за цялостно доставяне и за локализирано доставяне при лечение на заболявания на белите дробове.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Elliot et al,Aust. Paediatr. J (1987)23:293-297 описват доставяне под формата на спрей (аерозолно) на полусинтетичен човешки инсулин към респираторните трактове на шест диабетични деца и определя, че е възможно да се контролират диабетите в тези деца, въпреки че ефективността на абсорбция е ниска (20-2$%) в сравнение с подкожно доставени. Laube et
1803/01-фс al., патент US N 5320094, цитират Elliot и редица други изследвания, като наблягат, че въпреки доставянето на инсулин към белия дроб, никой от пациентите не е реагирал на пулмонарната терапия с инсулин достатъчно за снижаване на 5 кръвна глюкоза в рамките на нормалния диапазон. Laube et al правят предположение, че този проблем е вследствие на загубата на лекарство в системата за доставяне и/или в oropharynx (горната част на гърлото, под небцето и ларинкса) ф като резултат от метода за доставяне и, че максималното отлагане в белите дробове трябва да подобри управлението на глюкозата в кръвта. За да се постигне максимално доставяне, Laube et al. управляват скоростта на инспираторен поток по време на аерозолна инхалация при скорости на поток по-малки от 30 литра/мин. и, за предпочитане около 17 литра/мин.
Системата за доставяне включва камера за лекарството, за поместване на инсулина, изходящ отвор, през който инсулина се изтегля и ограничаващ скоростта на потока отвор за управление на скоростта на инспираторния поток.
© Подадената като обикновена US-патентна заявка
60/078, 212 изследва горната хипотеза и отбелязва, че пулмонарното доставяне на инсулин при по-малко от 17 литра в минута осигурява повишени кръвни нива на инсулин за пократък интервал от време, отколкото по-високи скорости на инспираторен поток.
Rubsamen et al, патент US N 5,364,838 описва доставянето на определено количество аеролизиран инсулин. Инсулинът се освобождава автоматично в пътя на инспираторния поток като резултат от информация, получена от определяне «а скоростта на инспираторния поток и
1803/01-фС
инспираторния обем на пациента. Устройство за контрол непрекъснато изпраща информация към микропроцесор и когато микропроцесорът определи, че е достигната оптимална точка в респираторния цикъл, той активира отварянето на 5 клапан, позволяващ освобождаването на инсулин. Скоростта на инспираторния поток е в диапазона от около 0.1 до 2.0 литра/секунда и обемът е диапазона от около 0.1 до 0.8 литра.
WO 97/40819 описва ниски скорости на инспираторен поток като решение за повишено доставяне на лекарство и 10 отлагане на лекарства, доставяни чрез пулмонарен път. За да се постигнат преследваните скорости на поток (15-60 литра за минута), съпротивлението на устройството е разработено да бъде в рамките на 0.12 до 0.21 (cm H2F)1/2. ЕРО 692990 В1 описва деагломератори за сухи прахови инхалатори и отбелязва, че е 15 желателно да се намали скоростта на въздушния поток в зависимост от доставяната доза и/или респираторната фракция на инхалирания прахов аерозол. Деагломераторите са подходящи за увеличаване скоростите на поток, за изменение на геометрията на канала, през който преминава прахово 20 натовареният въздух, което се отразява на по-ниското нарастване на налягането на капката, отколкото би било установено при отсъствието на променливата геометрия и това осигурява по-ефективна деагломерация за диапазона от скорости на потока.
Сега ние определяме, че за ефективно доставяне на активен агент през пулмонарния път по удобен и възпроизводим начин е желателно да се поддържа ниска първоначална скорост на поток, последвана от период на по-висок поток.
1803/01-ФС
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно един аспект настоящето изобретение е насочено към устройство за доставяне на аерозолен състав на активен агент към белите дробове на пациент (човек).
Устройството съдържа модулатор на устойчивостта на поток, който изменя устойчивостта на потока на аерозолен състав на активен агент за създаване на първоначална зададена скорост на поток на състав на аерозолен активен агент. Модулаторът на е устойчивостта на поток изменя устойчивостта по начин, който е независим от контрола на скоростта на потока и инструкцията на пациента.
Съгласно един друг аспект, настоящето изобретение е насочено към метод за доставяне на определен тип активен 15 агент до белите дробове на пациента. Методът включва осигуряване на определен тип аерозолен активен агент с високо устойчивост на потока за известен първоначален период, последван от период с по-ниска устойчивост на потока.
ПОЯСНЕНИЯ ЗА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ фигура 1 е схема на изпълнение на устройство за доставяне на активен агент в сух вид съгласно изобретението.
фигура 2 е графика за концентрацията на аерозола, доставян посредством устройството от фигура 1.
Фигура 3 е графика за устойчивостта на модулатора на потока на устройството от фигура 1 като функция на времето.
1803/01-ФС фигура 4 е графика за устойчивостта на скоростта на потока, съответствуваща на устойчивостта, показана на фигура
3.
Фигура 5 показва наложени (съпоставени) графики за модулатора на потока съгласно изобретението и за съответната скорост на потока на свързаното устройство.
фигура 6 е графика на скоростите за инхалация за пациенти, използуващи устройството от фигура 1 при вариращи скорости на потока като се използува максимална сила на инхалация.
фигура 7 е графика за обемите на инхалация при пациенти, използуващи устройството от фигура 1 при изменящи се устойчивости на потока като се използува максимално сила на инхалация.
I фигура 8 е графика на благоприятни скорости за инхалация за пациенти, използуващи устройството от фигура 1 при различни устойчивости на потока. !
ί I j Фигура 9 е графика за обемите на инхалация за пациенти, използуващи устройството от фигура 1 при различни устойчивости на потока за благоприятна скорост на инхалация.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Настоящето изобретение осигурява метод и
1803/01-фС устройство за пулмонарно доставяне на определен тип активен агент, при което устойчивостта на потока за активния агент варира във времето. Изобретението е уникално с това, че осигурява увеличени нива на активния агент в кръвта по удобен 5 и възпроизводим начин.
Определения:
Понятието „Активният агент“, за което се говори тук, Ф включва в себе си агент, лекарство, съединение, композиция от вещества или смес, които осигуряват определен лекарствен ефект, често благоприятен ефект. Това включва храни, хранителни добавки, лекарства, ваксини, витамини и други благоприятни агенти. Както са използувани тук, термините освен това включват някои физиологично или фармакологично 15 активни субстанции, който имат временно или системно въздействие върху даден пациент. Активният агент, който може да се доставя, включва антибиотици, антивирусни агенти, противовъзпалителни агенти и бронходилатори и могат да бъдат ® неорганични или органични съединения, включващи без ограничение лекарства, въздействуващи на периферната нервна система, адренегрични рецептори, клолинергични рецептори, на скелетните мускули, на кардиоваскуларната система на гладките мускули, системата на кръвообращението, синоптични центрове, невроефекторни съединителни центрове, 25 ендокринната и хормоналната системи, на имунната система, репродуктивната система, на скелетната система, аутокоидните системи, хранителните и екскреторни (отделителни) системи, хйртаминната система на централната нервна система. Подходящи агенти могат да бъдат подбрани например от
1803/01-ФС полизахаридите, стероидите, хипнотично действуващите вещества и седативите, психичните енергизери, транквилизаторите, антиконвулсивно действуващите вещества, мускулните релаксанти, антипаркинсоновите агенти, 5 аналгетиците, антиинфламатори, мускулни контрактанти, антимикробните, антималарийните, хормоналните агенти, включващи контрацептиви, симпатомиметици , полипептиди и протеини, способни да предизвикват физиологични ефекти, диуретици, агенти за регулация на липидите, антиандрогенични 10 агенти, антипаразити, неопластици, антинеопластици, хипоглицемици, нутриционални агенти и добавки, добавки за растеж, мазнини, антиентеритисни агенти, електролити, ваксини и диагностични агенти.
Примери на активни агенти, които са подходящи в това изобретение, включват, но не са ограничени, до инсулин, калцитониин, еритропротеин (ЕРО), фактор VIII, фактор IX, цередаза, церезим, циклоспорин, гранулоцитен колониално симулиращ фактор (гликопротеини) (GCSF), алфа-1 протеиназен 20 инхибитор, елкатонин, гранулоцит, макрофажен колониален стимулиращ фактор (GMCSF), хормон на растежа, човешки хормон на растежа (HGH), отделящ хормон на растежа (GHRH), хепарин, хепарин с ниско молекулярно тегло (LMWH), интерферон алфа, интерферон бета, интерферен гама, 25 интерлеукин-2, хормон, освобождаващ лутеинизиращ хормон (LHRH), соматостатин, соматостатинни аналози, включващи октреотиде, вазопресинов аналог, форикулен стимулиращ хормон (FSH), подобен на инсулин фактор на растежа, инсулинтропин, интерлеукин-1 рецепторен антагонист,
1803/01-ФС интерлеукин-3, интерлеукин-4, интерлеукин-6, интерлеукин-10, макрифажен колониален стимулиращ фактор (M-CSF), нерво растежен фактор, паратироиден хормон (РТН), тимозин алфа 1, lib/llla инхибитор, алфа 1 антитризин, респираторно синситиално 5 вирусно анти тяло, цистито фиброзен трансмембранен регулатор (CFTR), ген, деоксиреибонуклеаза (D наза) бактерициден/пропускливост растежен протеин (BPI), анти-CMV антитяло, интерлеукин-1 рецептор, 13-ретиноикна киселина, Ф пентамидин изетиноуат, триамсинолон ацетамид, будесониден ацетонид, ипратропиен бромид, флунисолид, кромолинов натрий, ерготамин тартрат и аналозите, агонисти и антагонисти на горните. Активни агенти могат освен това да съдържат нуклеидни киселини, съществуващи като прости молекули на нуклеидна киселина, нуклеидни киселини, свързани или 15 вградени в липиди или съдържащ липид материал, плазмид DNA или RNA или друг нуклеиден кисел състав на тип, подходящ за трансфекция или трансформация на клетки, по-специално клетки на алвеоларни области на белите дробове. Активните © агенти могат да бъдат в различни форми, такива като разтворими или неразтворими, заредени или незарадени молекули, компоненти на молекулярни комплекси или фармалакологично допустими соли. Активните агенти могат да бъдат естествено срещащи се молекули или те могат да бъдат създадени рекомбинатно или те могат бъдат аналози на 25 естествено срещащи се или рекомбинатно създадени активни агенти с една или повече добавени или премахнати амино киселини. Освен това активни агенти могат да съдържат изтощени или убити вируси, подходящи за използуване като ваксини.
1803/01-фс „Аерозолен състав на активен агент“ означава активен агент, както е определено по-горе, в състав, който е подходящ за пулмонарно доставяне. Съставът на аерозолния активен 5 агент може да бъде в суха прахова форма, той може да бъде разтвор, суспензия или водна смес, която да бъде пулверизирана, или може да бъде във вид на смес с подходяща ниска точка на кипене, високо летлив газ под налягане. Разбираемо е, че може да бъде включен повече от един активен 10 агент в състава на аерозолния активен агент и, че използуването на термина „агент“ по никакъв начин не изключва използуването на два или повече такива агента.
„Скорост на инспираторен поток“ е скоростта на 15 потока, при която се доставя съставът на аерозолния активен агент.
Количеството на активен агент в състава на аерозолния активен агент ще бъде това количество, което е необходимо да 20 достави терапевтично ефективно количество от активния агент за постигане на желания резултат. На практика то ще се изменя широко в зависимост от специфичния агент, сериозността на положението и желания терапевтичен ефект. Но устройството е принципно подходящо за активни агенти, които трябва да бъдат 25 доставяни в дози от 0.001 mg/ден до 100 mg/ден, за предпочитане 0.01 mg/ден до 50 mg/ден.
Настоящето изобретение се основава поне отчасти на неочакваното констатиране, не когато се доставя активен агент на пациент при първоначално ниска скорост на инспираторния
1803/01-ФС поток, био достъпността на активния агент нараства, както е противоположно, когато активният агент се доставя при постоянна, но по-висока скорост на инспираторния поток.
Съставът на активен агент, подходящ за използуване в настоящето изобретение, включва сухи прахове, разтвори, суспензии или водни разтвори за пулверизиране и частици, суспензирани или разтворени в газ под налягане (пропелант). Сухи прахове, подходящи за използуване в настоящето изобретение, включват аморфни активни агенти, кристални 10 активни агенти и смеси на аморфни и кристални активни агенти.
Активните агенти под формата на сух прах имат размер на частицата, избран да позволи проникване в алвеолите на белите дробове, който е за предпочитане е 10 gm масовия среден диаметър (MMD) или по-малко, за предпочитане 7.5 gm и най15 вече за предпочитане по-малко от 5 gm и обикновено е в диапазона от 0.1 gm до 5 gm диаметър. Ефективно доставяната доза (DDE) на тези прахове е > 30%, обикновено > 40%, за предпочитане > 50% и по-често > 60% и размерът на разпределяне на аерозолната частица е около 1.0 - 5.0 gm 20 масов среден аеродинамичен диаметър (MMAD), обикновено 1.5
- 4.5 gm MMAD и за предпочитане 1.5 - 4.0 gm MMAD. Тези сухи прахови активни агенти имат влагосъдържание под около 3% от теглото. Такива прахове активни агенти са описани в WO 95/24183 и WO 96/32149, които са включени с позоваване тук.
Но може да бъде възможно да се доставят по-големи по размер частици, такива като тези с MMD между 10 и 30 gm, докато MMAD частиците са под 5.0 gm. Такива частици са описани, например, в РСТ публикации WO 97/44013 и WO 98/31346, разкритието на които е включено тук с позоваване.
1803/01-ФС
Съставите на сух прахов активен агент за предпочитане се приготвят посредством изсушаване на спрей при условияч които водят до по същество аморфен прах. Обемен активен агент, обикновено в кристална форма, се 5 разтваря във физиологично допустим воден буфер, обикновено цитратен буфер с диапазон на pH от около 2 до 9. Активният агент се разтваря при концентрация от 0.01% по тегло до 1% по тегло, обикновено 0.1% до 0.2%. Разтворите могат тогава да • бъдат спрей, изсушен в конвенционална сушилня за спрей, доставяна от търговски доставчици, такива като Niro A/S (Дания), Buchi (Швейцария) и подобни, вследствие на което се получава по същество аморфен прах. Тези аморфни прахове могат също така да бъдат приготвени чрез лиофилизация, вакуумно изсушаване или изпарително изсушаване на 15 подходящ разтвор на активен агент при условия за създаване на аморфна структура. Съставът на аморфния активен агент, създаден по този начин, може да бъде грунд или смлян за създаване на частици в рамките на желания диапазон по ® размер. Активните агенти във вид на сух прах могат също така да бъдат в кристална форма. Сухите прахове в кристална форма могат да бъдат приготвени посредством стриване или струйно смилане на груб кристален активен агент.
Активният агенти на прах съгласно настоящето 25 изобретение могат по-избор да се комбинират с фармацевтични носители или ексипиенти, които са подходящи за респираторно или пулмонарна употреба. Тези носители може да служат просто като пълнители, когато това се желае за намаляване концентрацията на активния агент в праха, който се доставя до
1803/01-ФС пациента, но също така могат да служат за подобряване
дисперсията на праха в устройството за диспергиране, за да се осигури по-ефективно и възпроизводимо доставяне на активния агент и за да се подобрят транспортните характеристики на 5 активния агент, като течливост, консистенция за улесняване на производството и пълненето с прах. Тези пълнители включват, но не се ограничават до: (а) карбохидрати, например монозахариди, такива като фруктоза, галактоза глюкоза, D маноза, сорбоза и подобни; дизахариди, такива като лактоза, 10 трихалоза, целобиоза и подобни; циклодехидрини, такива като
2-хидроксипропил, β-циклодекстрин; и полизахариди, такива като рафиноза, малтодекстрини, декстрини и подобни; (Ь) амино киселини, такива като глицин аржинин, аспартична киселина, глутаминова киселина, цистин, лизин и подобни; (с) органични 15 соли приготвени от органични киселини и основи, такива като натриев цитрат, натриев асорбат, магнезиев глюконит, натриев глюконит, трометамин хидрохлорид и подобни; (d) пептиди и протеини такива като аспартам, човешки серумен албумин, желатин и подобни; и (е) алдитоли, такива като манитол 20 ксилитол и подобни. Една предпочитана група от носители включва лактоза, трихалоза, рафиноза, малтодекстрини, глицин, натриев цитрат, човешки серумен албумин и манитол.
Активният агент под формата на сух прах може да бъде доставян като се използуват Инхалаторни терапевтични 25 системи, например инхалатора на прах, както е описан в WO 96/09085, който е включен тук с позоваване, но е пригоден за управление устойчивостта на потока, както това е описано понататък. Сухите прахове могат да бъдат доставяни като се използува инхалатор с метрично дозиране, такъв какъвто е
1803/01-ФС описан от Laube et al in US Patent No.5,320,094, който е включен тук c позоваване или от устройство, задвижвано от съответния пациент, такова, каквото се описва в US Patent No. 4,338, 931, който е включен тук с позоваване.
Пулверизирани разтвори могат да бъдат приготвени чрез аеролизация на наличните в търговската мрежа форми разтвори на активния агент. Тези разтвори могат да бъдат доставени посредством дозиметър, който е пулверизатор който доставя аерозол в контролирана, болус-доза, такава като на 10 дъждовна капка, произвеждан от Puritan Bennett, използуването на който се описва от Laube et al. Други методи за доставяне на разтвори, суспензии или водни разтвори са описани от Rubsamen et al, патент US Ν 5,672,581. Устройство, което използува вибриране, при което пиезоелектричният елемент е 15 описан в Ivri et al, патент US Ν 5,586,550, който е включен тук с позоваване.
Пропелантни системи (за инертен газ под налягане) могат да включват активен агент, разтворен в пропелант или частици, суспензирани в пропелант. И двата от тези типове 20 състави са описани в Rubsamen et al, патент US Ν 5,672,581, който е включен тук с позоваване.
За да се постигне нарастване на био достъпността на активен агент, устройствата, описани по-горе, трябва да бъдат видоизменени, за да се ограничи първоначалната скорост на 25 инспираторния поток на състава на активния агент. Ние сме установили, че след като бъде установен първоначален период на ниска скорост на инспираторния поток, ограничението може да бъде снето и допустима по-висока скорост на поток. Ако не се установи по-висока скорост на поток, пациентът ще бъде
1803/01-ФС разочарован и ще прекрати инхалирането.
Съгласно изобретението скорост на поток по-малка от около 15 литра за минута, за предпочитане по-малка от 10 литра за минута и често между около 5 и 10 литра за минута ще бъде 5 установена за период по-малък от около 10 секунди, за предпочитане по-малък от 5 секунди и често между около 3 и 5 секунди. Следвайки този първоначален период на ограничена скорост на потока, ограничението на скоростта на потока ще бъде снето и скоростта на потока ще бъде нормалната скорост 10 на инспираторен поток за пациент. Тази скорост на поток е между около 15 и 80 литра за минута, обикновено между около 15 и 60 литра за минута и често между около 15 и 30 литра за минута. За да се осъществи това, в устройството ще бъде вграден модулатор на устойчивостта на потока. Сензор за 15 налягане в устройството ще определи началото на инхалацията.
Модулаторът на устойчивостта на потока ще бъде настроен на висока устойчивост, между около 0.4 и 2 (cm H2O)1/2/SLM (където SLM е литра за минута при стандартна температура и налягане), обикновено между около 0.4 и 1.5 (cm H2O)1/2/SLM и 20 често между около 0.5 и 1.0 (cm H2O)1/2/SLM за получаване на скоростта на потока, описана по-горе. Щом като първоначалният период на ограничен поток е преминал, както е определено то от сензора за налягане и предварително установения период от време, модулаторът на устойчивост на 25 потока ще бъде върнат в изходно положение, така че той ще осигурява малка, ако изобщо има някаква, устойчивост на потока. Тази устойчивост ще бъде между около 0 и 0.3 (cm Η2Ο)1/2/δΪΜ, обикновено между 0 и 0.25 (pm H2O)1/2/SLM и често между 0 и 0.2 (cm^gQ)1/2/SLM. β съответствие с това ще бъде
1803/01-ФС установена нормалната, удобна скорост на инспираторния поток за пациента. Примерна система за модулация на скоростта на потока е показана на фигура 1. В тази система модулаторът за скорост на потока е клапан 100, поставен във 5 входния въздушен колектор 102 към устройството 104 за управление на скоростта на потока на входния въздух. Измерител на скоростта на потока 106 и компютър 108 се използуват само за определяне поведението на пациента по отношение ограничението на потока за изследователски цели.
Сензорът за налягане 110 измерва началото на инхалацията и превключва отварянето на клапан 100. Въпреки че модулаторът на скоростта на потока в този случай е показан като изпълнен от клапан, задвижван посредством микропроцесор, също така може да бъде използувана проста механична клапанна система.
Освен това, за да се детектира началото на инхалация, може да бъде използуван или сензор на поток или сензор на налягане.
Съгласно друг признак на това изобретение е установено, че удрянето чрез частици в гърлото е пропорционално на скоростта на потока и на квадрата на 20 аеродинамичния диаметър съгласно следващото уравнение:
I = kd2Q
I = брой на частиците удрящи се в гърлото
К = константа на пропорционалност
D = MMAD на частиците
Q = скорост на потока
Съгласно горното уравнение е възможно да се
1803/01-фС доставят по-големи частици като се използуват ниските първоначални скорости на потока на настоящето изобретение, без повишаване броя на частиците, които се удрят в гърлото, като се осигурява да се достави по-голямо количество на активния агент по време на периода с ниска скорост на потока.
Първоначално тогава, когато скоростта на потока е ниска и концентрацията на аерозола е висока, т. е. броят на частиците в аерозола е в неговата пикова стойност, частиците ще бъдат © преимуществено доставяни до дълбочината на белия дроб, 10 отколкото да се удрят в гърлото и био достъпността на активния ген ще бъде увеличена.
Аерозолната концентрация, произхождащата от устройството на фиг. 1, е показана на фигура 2. За 0.5 литра аерозол графиката показва, че концентрацията за първите 0.1 15 до 0.2 литра е най-висока и, че след това се заостря. Важно е следователно да се достави първоначалната порция аерозол при ниска скорост на потока, за да се избегне сблъскването в гърлото и да се увеличи био достъпността. Профилът на © устойчивостта на модулатор на скоростта на поток за 20 постигане на това е показан на фигура 3. Устойчивостта е висока (0.65(cm H2O)V2/SLM) за първоначалния период от 3 секунди време, след това клапанът се отваря и устойчивостта преминава до нормалната устойчивост на устройството (в този случай 0.15 (cm H2O)1/2/SLM. Както може да се види от 25 скоростите на потока на фигура 4, скоростта на инспираторния поток в първоначалния период е около 10 SLM и след това преминава до около 25 - 30 SLM. Профилът на устойчивостта на допълнителен модулатор нц скорост на поток според изобретението и неговият профил на скоростта на потока е
1803/01-фС показан на фигура 5. Преходите в устойчивостта от висока до ниска (0.9 до 0.20 (cm H2O)1/2/SLM) за периода на първоначалните 5 секунди. Както може да се види от скоростите на потока на фигура 5, скоростта на инспираторния поток в периода на първоначалните 3 секунди е по-малка от 20
SLM и след това преминава до около 30 SLM. И в двата от тези случая, тъй като концентрацията на аерозола в първите 0.1 до 0.2 литра е най голяма, като най-голяма част от активния агент Q се доставя в първоначалния период от 3 секунди. Това увеличава доставянето в дълбочина на белия дроб и по този начин био активността на активния агент.
Следващите примери са илюстративни за настоящето изобретение. Те не трябва да се тълкуват като ограничаващи обхвата на изобретението. Изменения и еквиваленти на 15 примерите ще бъдат очевидни за специалиста в областта в светлината на настоящето разкритие, чертежите и претенциите тук.
© Примери
Пример 1
За да се определи зависимостта на устойчивост на поток от скорост на поток са поканени 10 доброволци, 5 мъже (М) и 5 жени (F), да вдишват при 3 различни устойчивости и са инструктирани да инхалират при максимална и благоприятна 25 скорост. Резултатите са показани на фигури 6-9. Фигури 6 и 7 са скоростите на потока за максимална и благоприятна скорости за мъже и за жени, фигури 8 и 9 показват обемите аерозол, инхалирани при максимална и благоприятна скорости на инхалация и устойчивости, описани по-горе.
1803/01-ФС
Устойчивостта за благоприятно поддържане на скорост на потока 10 литра за минута е около 0.3 (cm H2O)1/2/SLM. Освен това инспираторния обем аерозол, доставян при по-високи скорости на потока спада, тъй като инспирацията стана все 5 повече и повече трудна и по-малко благоприятна, когато устойчивостта нараства. В действителност, ако устойчивостта се понижи след първоначалния период на аерозолно доставяне при висока устойчивост, инспираторният обем няма да се понижи значително за обема, доставян при константна ниска 10 устойчивост на поток и скорост на доставяне.
Пример 2
Материали и методи.
Материали
Кристален човешки цинков инсулин, 26.3 U/mg е получен от Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN и се счита >99% чист при обратна фаза HPLC. USP манитол е получен от Roquette Corporation (Gurnee, IL). Глицин е закупен от Sigma 20 Chemical Company (St. Louis, Missouri). Натриев цитрат дихидрат USP е получен от J. Т. Baker (Phillipsburg, NJ).
Производство на прах
Инсулинови прахове са приготвени посредством 25 разтваряне на обемен кристален инсулин в натриев цитратен буфер, съдържащ манитол и глицин за създаване на крайна концентрация на солиди от 7.5 mg/ml и pH 6.7 ± 0.3. Сушилня за спрей работи с входяща температура между 110 °C и 120 °C и скорост на подаване на течност 5 ml/min, завършваща при
1803/01-фС изходяща температура между 70 °C и 80 °C. Разтворите след това са филтрирани през 0.22 цт филтър и спрей е изсушен в сушилня Buchi Spray Dryer за образуване на фин бял аморфен прах. Получаващите се прахове са складирани в плътно затворени контейнери в суха среда (< 10% RH).
Прахов анализ
Разпределението на частиците по размер на праховете е измерено посредством течна центробежна седиментация в 10 анализатор Horibd САРА-700 Particle Size Analyzer, последвано от дисперсия на праховете в Sedisperse А-11 (Micrometrics, Norcross, GA). Влагосъдържанието на праховете е измерено посредством технология на Karl Fischer, използуваща измерител на влажност Mitsubishi СА-06. Разпределението на 15 размера частици аерозол е измерено като се използува каскаден импактор (механизъм за сблъскване) (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Ефективността на доставяната доза (DDE) е оценена като се използуват Инхалаторни терапевтични системи аерозолни устройства, подобни на тези, описани в WO 20 96/09085. DDE се определя като процент на номиналната доза, съдържаща се в издуто опаковане, което излиза от мундщука на аерозолното устройство и е уловено(затворено) във филтър от стъклена нишка (Gelman, с диаметър 47 mm), през който е изтеглен вакуума (30 L/min) за 2.5 секунди, последващо 25 задействуване на устройството. DDE е изчислено посредством разделяне на масата на праха, събран във филтъра на масата на праха в издутата опаковка.
Цялостта на инсулин, преди и след обработката на
MfMtHtt
1803/01-фС праха, се измерва съгласно препоръката на стандарта за човешки инсулин посредством повторно разтваряне на тегловни порции прах в дистилирана вода и сравнение на повторно разтворен разтвор с оригиналния разтвор, поставян в 5 сушилнята за спрей. Времето на задържане и върховата област посредством rpHPLC се използува за определяне дали инсулиновата молекула е била химическа модифицирана или деградирана в процеса. Използувана е UV-абсорбция за определяне на инсулинова концентрация (при 278 nm) и липсата 10 на неразтворими агрегати (при 400 nm). Допълнително се измерват pH на началните и възстановените разтвори. Аморфната природа на инсулиновия прах се потвърждава микроскопия с поляризирана светлина.
Тестване на живо
За да се изследва ефектът на промени в скоростта на инхалация върху био достъпността на инхалиран инсулин се дозират 24 индивидуални опаковки с 2 mg инсулин като се използува системата, показана на фигура 1. Всяка обработка 20 ще се заключава от две инхалации от 1 mg всяка. Инхалаторите са Inhale Therapeutic Systems Inhalers (Sa Carlos, СА), както e описано в патент US N 5,740,794, който е включен c позоваване тук. Обработките са:
А. Инхалационно даване на инсулин с размер на 25 частици 3.6 μ MMAD (голямо PSP), като се използува стандартен подход на вдишване и инхалатор (без принудително действие).
В. Инхалационно даване на инсулин с размер на
1803/01-фС частиците 3.6 μ MMAD (голямо PSD), със скорост на инхалацията ограничена до приблизително 10 литра за минута посредством системата, показана на фигура 1 (с принудително действие).
С. Инхалационно даване на инсулин с размер на частиците 2.6 μ MMAD (малко PSD), със скорост на инхалацията ограничена до приблизително 10 литра за минута посредством системата, показана на фигура 1 (с принудително действие).
Съставите със сух прах инсулин имат средни диаметри на частицата по-малък от 5 микрона. Инхалаторът разпръсква праховете и произвежда аерозолни облаци (кълба) на лекарство, които се задържат в обем от приблизително 240 ml в 15 съхраняваща камера. Обемът на съхраняващата камера е помалката фракция от дълбоко инспираторно вдишване (>2 литра). Камерата е конструирана така, че по време на инхалация за духането околният въздух се изтласква в камерата, чрез което се изтегля аерозол навън от камерата и 20 прониква в белите дробове.
Кръв, достатъчна за осигуряване на минимум 1 ml плазма, е събрана от 24 субекта в хепаринизирани тръби на 30 и 15 минути преди да се дозира инсулин и 0 (непосредствено 25 преди дозиране на инсулин, 5,10, 20, 30, 45, 60, 90,120,180, 240, 300 и 360 минути след започване на инхалацията. Био достъпността за проби, взети до 360 минути, са показани в Таблица I като ull.min/mL (микро единици инсулин за милилитър кръвна плазма). Тези фигури показват, че ниска първоначална
1803/01-ФС скорост на поток, последвана от по-висока скорост на поток осигурява по-висока био достъпност на инсулин, отколкото константно по-висока скорост на потока (средната стойност 11% нарастване за условията на случай В в сравнение със 5 случай А). Комбинацията от ниска първоначална скорост на поток и малък размер на частица допълнително увеличава био достъпността (средната стойност 242 % нарастване за случай С в сравнение със случай В).
1803/01-фС
AUC360 (uU.min/m
L)
Таблица I
AUC360 отношение
| НЮЦв-р |
| 50180001 |
| 50180002 |
| 50180003 |
| 50180004 |
| 50180005 |
| 50180006 |
| 50180007 |
| 50180008 |
| 50180009 |
| 50180010 |
| 50180011 |
| 50180012 |
| 50180013 |
| 50180014 |
| 50180015 |
| 50180016 |
| 50180018 |
| 50180019 |
| 50180020 |
| 50180021 |
| 50180022 |
| 50180023 |
| 50180024 |
| 50180028 |
| AVG |
| STD |
| RSD |
| А | В | С |
| Ъез принщцггцубъейсТ&л | с принуДутЦ 1ОЛЯМоР-С) | спринщчтЩHopeacTbut малко (7SD |
| 728 | 2300 | 4403 |
| 1187 | 1394 | 2704 |
| 944 | 1191 | 3490 |
| 1973 | 737 | 2600 |
| 3362 | 4243 | 7294 |
| 2217 | 2948 | 5452 |
| 1507 | 1017 | 2554 |
| 795 | 996 | 1900 |
| 2447 | 2250 | 3593 |
| 5644 | 5613 - | 12474 |
| 1714 | 441 | 2206 |
| 523 | 393 | 2602 |
| 1036 | 1129 | 1794 |
| 2823 | 2834 | 4468 |
| 1835 | 2038 | 2488 |
| 1623 | .1102 | 2636 |
| 2317 | 1965 | 5561 |
| 690 | 1175 | 2373 |
| 1399 | ,1113 - | 3045 . |
| 681 | 834 | 2157 |
| 1093 | 2137 | 3564 |
| 1931 | 2157 | 5098 |
| 255 | 134 | 183 |
| 731 | 822 | 1627 |
| 1644 | 1707 | 3594 |
| 1158- | 1263 | 2440 |
| 70 | 74 | 68 |
| В/А Ефект на. Де-йстоис | с/в A5Z) |
| 3.16 | 1.91 |
| 1.17 | 1.94 |
| 1.26 | 2.93 |
| 0.37 | 3.53 |
| 1.26 | 1.72 |
| 1.33 | 1.85 |
| 0.67 | 2.51 |
| 1.25 | 1.91 |
| 0.92 | 1.60 |
| 0.99 | 2.22 |
| 0.26 | 5.00 |
| 0.75 | 6.62 |
| 1.09 | 1.59 |
| 1.00 | 1.58 |
| 1.11 | 1.22 |
| 0.68 | 2.39 |
| 0.85 | 2.83 |
| 1.70 | 2.02 |
| 0.80 | / 2.74 |
| 1.22 | 2.59 |
| . 1.96 | 1.67 |
| 1.12 | 2.36 |
| 0.53 | 1.37 |
| 1.12 | 1.98 |
| 1.11 | 2.42 |
| 0.58 | 1.20 |
| 52 | 50 |
| - | 25 1803/01-ФС Разкритието на всяка публикация, патент или патентна заявка, споменати в това описание, е включено посредством позоваване тук в същата степен, както ако всяка отделна публикация, патент или патентна заявка са по-специално и |
отделно посочени като включени посредством позоваване.
Claims (20)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Устройство за доставяне на аерозолен активен агент5 до дробовете на пациент-човек, като устройството включва модулатор за устойчивост на потока, който изменя устойчивостта на потока на аеролизирания състав на агент за създаване на първоначална скорост на съответния поток на аеролизиран състав на активен агент по начин, който е 10 независим от контрола върху скоростта на потока и инструкциите на пациента.
- 2. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че модулаторът на устойчивост15 изменя потока от аеролизирания състав на активен агент във времето.
- 3. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че модулаторът на устойчивост на20 потока първоначално създава начална скорост на съответния поток, която е по-малка от 15 литра/мин.
- 4. Устройството съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че началната скорост на потока е25 по-малка от 10 литра/мин.
- 5. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че началната скорост на потока се поддържа за по-малко от 10 сек.1803/01-ФС
- 6. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че аеролизирания състав на агента съдържа състав на агента във вид на сух прах.
- 7. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че аеролизирания състав на активния агент включва активен агент, доставян в обем в пулверизирана форма.
- 8. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че аеролизирания състав на активен агент включва активен агент в смес с инертен газ под налягане (пропелант).
- 9. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че аеролизирания състав на активен агент включва разтвор на активен агент.
- 10. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че аеролизирания състав на активен агент включва суспензия на активен агент.
- 11. Устройството съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че аеролизирания състав на активен агент включва суспензия във воден разтвор на активен агент.
- 12. Устройството съгласно претенция 1,1803/01-ФС характеризиращо се с това, че устройството е задвижвано от пациента устройство.
- 13. Устройството съгласно претенция 1,5 характеризиращо се с това, че активният агент е избран от групата, състояща се от инсулин, циклиспорин, паратироидов хормон, стимулиращ оплождане (фоликулата) хормон, алфа-1антитрипзин, будесонид, човешки хормон на растежа, хормон, освобождаващ растежен хормон, интерферон алфа,10 интерферон бета, колониален (на група биологични клетки) стимулиращ фактор на растежа, хормон, освобождаващ леутинизиращ хормон, калцитонин, хепарин с ниско молекулярно тегло, соматостатин, респираторно синситално вирусно антитяло, еритропоиетин, фактор VIII, фактор IX,15 цередаза, церезим и аналози, агонисти и антагонисти на тях.
- 14. Метод за доставяне на аеролизиран активен агент до дробовете на даден пациент, като този метод включва доставяне на аеролизирания състав на активен агент при20 висока устойчивост на потока за начален период от време.
- 15. Методът съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че висока устойчивост на потока е устойчивост между 0.4 и 2 (cmH2O)1/2/SLM.
- 16. Методът съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че ниска устойчивост на потока е устойчивост между 0 и 0.3 (cmH2O)’;2/SLM.1803/01-фС *
- 17. Методът съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че високата устойчивост на потока съответствува на скорост на потока 15 литра/мин. или по-малка.5
- 18. Методът съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че ниската устойчивост на потока, съответствува на скорост на потока от 15-80 литра/мин.Ф
- 19. Методът съгласно претенция 13, характеризиращ се10 с това, че първоначалният период от време е по-малък от 10 секунди.
- 20. Методът съгласно претенция 19, характеризиращ се отбва, че първоначалният период е по-малък от 5-секунди.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10370298P | 1998-10-09 | 1998-10-09 | |
| PCT/US1999/023698 WO2000021594A2 (en) | 1998-10-09 | 1999-10-07 | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG105377A true BG105377A (bg) | 2001-12-31 |
Family
ID=22296604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG105377A BG105377A (bg) | 1998-10-09 | 2001-03-23 | Доставяне на аерозолен активен агент с модулиранаустойчивост на потока |
Country Status (50)
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6606992B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
| EP1280520B2 (en) | 2000-05-10 | 2018-03-21 | Novartis AG | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| GB2380946A (en) * | 2001-08-31 | 2003-04-23 | Medic Aid Ltd | Nebuliser arrangement |
| TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| ATE385193T1 (de) | 2002-03-20 | 2008-02-15 | Mannkind Corp | Inhalationsgerät |
| JP4286498B2 (ja) * | 2002-05-14 | 2009-07-01 | アクティヴァエロ ゲーエムベーハー | エアロゾルを管理するための装置 |
| JP4490369B2 (ja) | 2002-12-31 | 2010-06-23 | ネクター セラピューティクス アラバマ，コーポレイション | マレアミド酸ポリマー誘導体及びこれらの生物学的複合体 |
| WO2005056636A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
| US9022027B2 (en) | 2004-02-20 | 2015-05-05 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer with intra-oral vibrating mesh |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
| US7832394B2 (en) * | 2004-12-22 | 2010-11-16 | Schechter Alan M | Apparatus for dispensing pressurized contents |
| DK1937219T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-15 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the crystalline surfaces of the microparticle of active principles |
| IN2015DN00888A (bg) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| BRPI0814248A2 (pt) * | 2007-06-15 | 2015-01-06 | Boehringer Ingelheim Int | Inalador |
| EP2082762A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhaler |
| GB0802028D0 (en) * | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
| JP5667041B2 (ja) * | 2008-03-27 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末吸入システム |
| KR101933816B1 (ko) | 2008-06-13 | 2019-03-29 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| MY157166A (en) | 2009-06-12 | 2016-05-13 | Mankind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| US9775379B2 (en) | 2010-12-22 | 2017-10-03 | Syqe Medical Ltd. | Method and system for drug delivery |
| US8671934B2 (en) | 2011-01-20 | 2014-03-18 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer that is activated by negative inspiratory pressure |
| US20140202457A1 (en) | 2011-01-20 | 2014-07-24 | Pneumoflex Systems, Llc | Metered dose nebulizer |
| US9452270B2 (en) | 2011-01-20 | 2016-09-27 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer having replaceable nozzle assembly and suction line |
| JOP20120023B1 (ar) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية |
| JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| ES2624294T3 (es) * | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| PL2925395T3 (pl) * | 2012-11-28 | 2019-08-30 | Fontem Holdings 1 B.V. | Urządzenie wytwarzające aerozol kondensacyjny z ciekłej formulacji |
| US10034988B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-31 | Fontem Holdings I B.V. | Methods and devices for compound delivery |
| MX2015012529A (es) | 2013-03-14 | 2016-07-05 | Novartis Ag | Deamorfizacion de formulaciones secadas por pulverizacion a traves de pulverizacion de la mezcla. |
| US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US10194693B2 (en) | 2013-09-20 | 2019-02-05 | Fontem Holdings 1 B.V. | Aerosol generating device |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| JP6716475B2 (ja) | 2014-06-30 | 2020-07-01 | サイケ メディカル リミテッドＳｙｑｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ． | 単離された物質を気化して吸入する方法および装置 |
| AU2015283590B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-04-16 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
| CA3219298A1 (en) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Syqe Medical Ltd. | Drug dose cartridge for an inhaler device |
| US11298477B2 (en) | 2014-06-30 | 2022-04-12 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
| PT3160552T (pt) | 2014-06-30 | 2019-08-26 | Syqe Medical Ltd | Cartucho de dose de fármaco para um dispositivo de inalação |
| CA2953082C (en) * | 2014-06-30 | 2023-07-11 | Syqe Medical Ltd. | Flow regulating inhaler device |
| CN113616883B (zh) | 2014-06-30 | 2023-06-06 | Syqe医药有限公司 | 向受试者肺部递送植物材料中的至少一药理活性剂的系统 |
| US10765817B2 (en) | 2014-08-13 | 2020-09-08 | Elwha, Llc | Methods, systems, and devices related to delivery of alcohol with an inhaler |
| US10987048B2 (en) | 2014-08-13 | 2021-04-27 | Elwha Llc | Systems, methods, and devices to incentivize inhaler use |
| US10245393B2 (en) * | 2014-08-13 | 2019-04-02 | Elwha Llc | Methods, systems, and devices related to a supplemental inhaler |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| WO2017118980A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Syqe Medical Ltd. | Low dose therapeutic treatment |
| CN109475711B (zh) | 2016-05-19 | 2022-04-15 | 曼金德公司 | 用于检测和监控吸入的装置、系统和方法 |
| WO2018071443A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler and methods of use thereof |
| CA3062570A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Insmed Incorporated | Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US78212A (en) | 1868-05-26 | Improvement in machines for molding wood-screws | ||
| US2587215A (en) | 1949-04-27 | 1952-02-26 | Frank P Priestly | Inhalator |
| US3221733A (en) * | 1961-10-02 | 1965-12-07 | Bennett Respiration Products I | Pressure breathing therapy unit |
| US3788310A (en) | 1970-03-25 | 1974-01-29 | Westinghouse Electric Corp | Flow control apparatus |
| GB1392945A (en) | 1972-08-23 | 1975-05-07 | Fisons Ltd | Inhalation device |
| SE408265B (sv) | 1975-12-12 | 1979-06-05 | Draco Ab | Anordning for koldioxiddriven endosaerosol, avsedd for inhalering |
| US4086918A (en) * | 1976-02-11 | 1978-05-02 | Chesebrough-Pond's Inc. | Inhalation device |
| US4170228A (en) * | 1976-11-05 | 1979-10-09 | C. R. Bard, Inc. | Variable flow incentive spirometer |
| US4106503A (en) | 1977-03-11 | 1978-08-15 | Richard R. Rosenthal | Metering system for stimulating bronchial spasm |
| US4231375A (en) * | 1977-10-20 | 1980-11-04 | Boehringer John R | Pulmonary exerciser |
| GB1598053A (en) | 1978-01-31 | 1981-09-16 | Fisons Ltd | Pocket inhaler |
| US4227522A (en) * | 1978-09-05 | 1980-10-14 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US4274404A (en) | 1979-04-13 | 1981-06-23 | American Safety Flight Systems, Inc. | Oxygen supply system controlled by user exhalation |
| IT1116047B (it) | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
| US4284083A (en) * | 1979-05-29 | 1981-08-18 | Lester Victor E | Inhalation incentive device |
| US4259951A (en) * | 1979-07-30 | 1981-04-07 | Chesebrough-Pond's Inc. | Dual valve for respiratory device |
| DE3023648A1 (de) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Jaeger, Erich, 8700 Würzburg | Einrichtung zur untersuchung der atemwege auf reizstoff-ueberempfindlichkeit |
| US4391283A (en) * | 1981-03-24 | 1983-07-05 | Whitman Medical Corporation | Incentive spirometer |
| US4484577A (en) | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| US4442856A (en) | 1981-08-18 | 1984-04-17 | Puritan-Bennett | Oxygen regulator and alarm system for an anesthesia machine |
| US4533137A (en) * | 1982-01-19 | 1985-08-06 | Healthscan Inc. | Pulmonary training method |
| US4444202A (en) * | 1982-03-31 | 1984-04-24 | Howard Rubin | Breathing exerciser |
| NO160330C (no) | 1982-10-08 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Anordning for aa administrere medikamenter til pasienter og medikamentpakning for anordningen. |
| US4778054A (en) | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
| US4495944A (en) * | 1983-02-07 | 1985-01-29 | Trutek Research, Inc. | Inhalation therapy apparatus |
| GB8328808D0 (en) * | 1983-10-28 | 1983-11-30 | Riker Laboratories Inc | Inhalation responsive dispensers |
| NZ209900A (en) | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
| US4592348A (en) * | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
| NO166268C (no) | 1985-07-30 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Innretning for administrering av medikamenter til pasienter. |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| ES2051371T3 (es) * | 1988-10-04 | 1994-06-16 | Univ Johns Hopkins | Inhalador de aerosoles. |
| US4984158A (en) * | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
| US5033655A (en) | 1989-02-15 | 1991-07-23 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing package for fluid products and the like |
| US4991745A (en) | 1989-04-25 | 1991-02-12 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve with trampoline-like construction |
| ATE224748T1 (de) | 1989-04-28 | 2002-10-15 | Riker Laboratories Inc | Inhalationsvorrichtung für trockenpulver |
| US4955371A (en) | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
| US5201308A (en) * | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| US5042467A (en) | 1990-03-28 | 1991-08-27 | Trudell Medical | Medication inhaler with fitting having a sonic signalling device |
| DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
| DE4029183A1 (de) | 1990-09-14 | 1992-03-19 | Dieter Kuhn | Durchflussregler |
| GB9021433D0 (en) | 1990-10-02 | 1990-11-14 | Atomic Energy Authority Uk | Power inhaler |
| FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
| US5042472A (en) | 1990-10-15 | 1991-08-27 | Merck & Co., Inc. | Powder inhaler device |
| GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
| GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
| US5040527A (en) | 1990-12-18 | 1991-08-20 | Healthscan Products Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
| AU651882B2 (en) | 1991-05-14 | 1994-08-04 | Visiomed Group Limited | Aerosol inhalation device |
| US5327883A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
| US6055980A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5492112A (en) * | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| DE69233690T2 (de) * | 1991-07-02 | 2008-01-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente |
| US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
| US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
| US6029661A (en) | 1991-08-26 | 2000-02-29 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
| US5167506A (en) * | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
| US5409144A (en) | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing valve for packaging |
| US5213236A (en) | 1991-12-06 | 1993-05-25 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve for packaging |
| DE4211475A1 (de) | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| EP0558879B1 (en) | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
| US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5284133A (en) | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
| US5333106A (en) * | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
| PL172758B1 (pl) * | 1992-10-19 | 1997-11-28 | Dura Pharma Inc | Inhalator do proszków suchych PL PL PL PL PL PL PL |
| DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
| JPH08509465A (ja) | 1993-01-29 | 1996-10-08 | マイリス メディカル コーポレーション | ホルモンの肺内送達 |
| US5558085A (en) | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
| US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5743250A (en) | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
| US5888477A (en) | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
| US5873358A (en) | 1993-01-29 | 1999-02-23 | Aradigm Corporation | Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range |
| FR2701399B1 (fr) | 1993-02-16 | 1995-03-31 | Valois | Dispositif portatif de pulvérisation à actionnement déclenché par l'inhalation. |
| WO1994023772A2 (en) | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| LT3388B (en) | 1993-08-17 | 1995-08-25 | Geceviciaus Imone Loro R | An advertising stand |
| JP3545764B2 (ja) | 1993-08-18 | 2004-07-21 | フアイソンズ・ピーエルシー | 吸息率制御器を備えた吸入装置 |
| US5655520A (en) * | 1993-08-23 | 1997-08-12 | Howe; Harvey James | Flexible valve for administering constant flow rates of medicine from a nebulizer |
| GB9326574D0 (en) | 1993-12-31 | 1994-03-02 | King S College London | Dry power inhalers |
| US5479920A (en) * | 1994-03-01 | 1996-01-02 | Vortran Medical Technology, Inc. | Breath actuated medicinal aerosol delivery apparatus |
| KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
| US6102036A (en) | 1994-04-12 | 2000-08-15 | Smoke-Stop | Breath activated inhaler |
| US5483954A (en) | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
| US5653223A (en) | 1994-09-08 | 1997-08-05 | Pruitt; Michael D. | Accurately controlled portable nebulizer |
| JP3706136B2 (ja) | 1994-09-21 | 2005-10-12 | ネクター セラピューティクス | 乾燥粉末薬剤の分散装置及び方法 |
| US5993421A (en) | 1994-12-02 | 1999-11-30 | Science Incorporated | Medicament dispenser |
| SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
| US5522380A (en) | 1995-01-18 | 1996-06-04 | Dwork; Paul | Metered dose medication adaptor with improved incentive spirometer |
| EP0805696B1 (en) | 1995-01-23 | 2000-03-15 | Direct-Haler A/S | An inhaler |
| US5568910A (en) | 1995-03-02 | 1996-10-29 | Delmarva Laboratories, Inc. | Anesthesia machine |
| US5513630A (en) | 1995-03-08 | 1996-05-07 | Century; Theodore J. | Powder dispenser |
| US5586550A (en) | 1995-08-31 | 1996-12-24 | Fluid Propulsion Technologies, Inc. | Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system |
| US5921237A (en) | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5622166A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
| US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| US5666945A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Salter Labs | Pneumatically-operated gas demand apparatus |
| US5826571A (en) | 1995-06-08 | 1998-10-27 | Innovative Devices, Llc | Device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
| GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
| DE19523516C1 (de) | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
| US5692496A (en) * | 1995-08-02 | 1997-12-02 | Innovative Devices, Llc | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5823183A (en) | 1995-08-02 | 1998-10-20 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5988163A (en) | 1995-08-02 | 1999-11-23 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of delivery of medicament |
| US5603315A (en) | 1995-08-14 | 1997-02-18 | Reliable Engineering | Multiple mode oxygen delivery system |
| US5865173A (en) * | 1995-11-06 | 1999-02-02 | Sunrise Medical Hhg Inc. | Bilevel CPAP system with waveform control for both IPAP and EPAP |
| ATE261324T1 (de) | 1995-12-07 | 2004-03-15 | Jago Res Ag | Mundstück für einen inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers |
| JP2000503565A (ja) | 1996-01-03 | 2000-03-28 | グラクソ、グループ、リミテッド | 吸入装置 |
| US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
| DE19613185A1 (de) | 1996-04-02 | 1997-10-09 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Dosiereinrichtung für strömungsfähige Medien wie Pulver/Luft-Dispersionen |
| US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
| GB2312848B (en) | 1996-04-26 | 1999-11-17 | Bespak Plc | Controlled flow inhalers |
| HUP9901575A3 (en) | 1996-04-29 | 1999-11-29 | Dura Pharmaceuticals Inc San D | Methods of dry powder inhalation |
| AUPN973596A0 (en) | 1996-05-08 | 1996-05-30 | Resmed Limited | Control of delivery pressure in cpap treatment or assisted respiration |
| US5813401A (en) | 1996-10-15 | 1998-09-29 | Radcliff; Janet H. | Nebulizer automatic control valve |
| GB2318737B (en) * | 1996-10-30 | 2000-06-14 | Bespak Plc | Improved inhalers |
| SE9700422D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
| GB2323039B (en) * | 1997-03-03 | 2001-03-14 | Bespak Plc | Improved inhalation apparatus |
| GB9705657D0 (en) * | 1997-03-19 | 1997-05-07 | Bacon Raymond J | Dispenser |
| US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6131571A (en) | 1997-04-30 | 2000-10-17 | University Of Florida | Ventilation apparatus and anesthesia delivery system |
| EP1579883A3 (en) | 1997-07-25 | 2005-10-12 | Minnesota Innovative Technologies & Instruments Corporation (MITI) | Control device for supplying supplemental respiratory oxygen |
| DE19734022C2 (de) | 1997-08-06 | 2000-06-21 | Pari Gmbh | Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses |
| CA2212430A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
| US5855202A (en) | 1997-10-08 | 1999-01-05 | Andrade; Joseph R. | Aerosol holding chamber for a metered-dose inhaler |
| US6067984A (en) | 1997-10-14 | 2000-05-30 | Piper; Samuel David | Pulmonary modulator apparatus |
| US6032667A (en) | 1997-10-30 | 2000-03-07 | Instrumentarium Corporation | Variable orifice pulse valve |
| US6116238A (en) | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6076523A (en) | 1998-01-15 | 2000-06-20 | Nellcor Puritan Bennett | Oxygen blending in a piston ventilator |
| EA003196B1 (ru) * | 1998-03-16 | 2003-02-27 | Инхэл Терапьютик Системз, Инк | Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля |
| US6142146A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-07 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
-
1999
- 1999-07-10 UA UA2001042326A patent/UA73924C2/uk unknown
- 1999-09-29 UY UY25731A patent/UY25731A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 PE PE1999000992A patent/PE20001281A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-05 EG EG125099A patent/EG22111A/xx active
- 1999-10-06 DZ DZ990206A patent/DZ2906A1/xx active
- 1999-10-07 EP EP99970333A patent/EP1119384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 HU HU0103805A patent/HU225057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CZ CZ20011181A patent/CZ20011181A3/cs unknown
- 1999-10-07 US US09/414,384 patent/US8408200B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 GE GEAP19995888A patent/GEP20043259B/en unknown
- 1999-10-07 AT AT99970333T patent/ATE297771T1/de active
- 1999-10-07 MY MYPI99004331A patent/MY129112A/en unknown
- 1999-10-07 JP JP2000575566A patent/JP4378057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 PT PT99970333T patent/PT1119384E/pt unknown
- 1999-10-07 NZ NZ510853A patent/NZ510853A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 DE DE69925849T patent/DE69925849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 PL PL99347906A patent/PL193881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 EA EA200100338A patent/EA003405B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 SK SK477-2001A patent/SK287044B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 DK DK99970333T patent/DK1119384T3/da active
- 1999-10-07 KR KR1020017004241A patent/KR100652532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 PA PA19998484001A patent/PA8484001A1/es unknown
- 1999-10-07 CA CA002346791A patent/CA2346791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 TR TR2001/01033T patent/TR200101033T2/xx unknown
- 1999-10-07 ID IDW20010790A patent/ID28354A/id unknown
- 1999-10-07 ES ES99970333T patent/ES2243094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 WO PCT/US1999/023698 patent/WO2000021594A2/en active IP Right Grant
- 1999-10-07 OA OA1200100086A patent/OA11791A/en unknown
- 1999-10-07 EE EEP200100212A patent/EE04608B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 AU AU12028/00A patent/AU754724B2/en not_active Ceased
- 1999-10-07 CN CN2010101368205A patent/CN101804230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 BR BR9914384-4A patent/BR9914384A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 RO ROA200100395A patent/RO120532B1/ro unknown
- 1999-10-07 RS YUP-261/01A patent/RS49848B/sr unknown
- 1999-10-07 CN CN99811894A patent/CN1447704A/zh active Pending
- 1999-10-07 AP APAP/P/2001/002116A patent/AP1646A/en active
- 1999-10-08 GT GT199900174A patent/GT199900174A/es unknown
- 1999-10-08 TN TNTNSN99188A patent/TNSN99188A1/fr unknown
- 1999-10-08 CO CO99064137A patent/CO5060481A1/es unknown
- 1999-10-08 AR ARP990105113A patent/AR020760A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-11 MA MA25813A patent/MA25865A1/fr unknown
- 1999-12-25 SA SA99200835A patent/SA99200835B1/ar unknown
-
2001
- 2001-03-21 IS IS5904A patent/IS2289B/is unknown
- 2001-03-22 IL IL142215A patent/IL142215A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105377A patent/BG105377A/bg unknown
- 2001-04-04 ZA ZA200102766A patent/ZA200102766B/en unknown
- 2001-04-06 NO NO20011742A patent/NO20011742L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-06 HR HR20010253A patent/HRP20010253B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 LT LT2001051A patent/LT4902B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 LV LV010070A patent/LV12685B/xx unknown
- 2001-05-25 LT LT2001057A patent/LT4907B/lt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-01 HK HK02100814.2A patent/HK1040645B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-07 JP JP2009002017A patent/JP2009136688A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100652532B1 (ko) | 유동 저항이 조절된 에어로졸화 활성 약물의 송달 | |
| US6655379B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| AU2006201914B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery | |
| MXPA00008994A (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| CZ20003075A3 (cs) | Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu |