UA73924C2 - Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується легеневого постачання лікувальних препаратів, що містять активну речовину, і, зокрема, 2 способу і пристрою для постачання активної речовини легеневим шляхом з метою підвищення системної біодоступності цієї активної речовини завдяки поглинанню її в глибині легень. Біодоступність підвищується тут шляхом модулювання швидкості потоку аерозольованої активної речовини у спосіб, незалежний від інструкцій пацієнта і моніторингу швидкості потоку.

Передумови до створення винаходу 70 Ефективне постачання ліків в організм людини (далі "пацієнта") є дуже важливим фактором для успішного проведення будь-якої медикаментозної терапії. Існують найрізноманітніші шляхи постачання ліків в організм пацієнта, і кожний з них має свої переваги і недоліки. Внутрішній прийом ліків у формі капсул, пілюль, еліксирів і т. п. є, мабуть, найбільш підходящим способом, але багато ліків деградує в травному тракті до того, як вони поглинаються організмом. В багатьох випадках ефективним шляхом системного постачання ліків, 12 включаючи білки, є підшкірна ін'єкція, але вона не користується великою схильністю до неї з боку пацієнтів.

Оскільки ін'єкція таких ліків, як інсулін, один чи більше разів на день може стати причиною поганої піддатливості пацієнта лікуванню, застосування знаходять різноманітні альтернативні шляхи введення ліків, і у тому числі трансдермальний, інтраназальний, інтраректальний, інтравагінальний і легеневий.

Серед них особливий інтерес являє собою легеневий спосіб постачання ліків, який здійснюється шляхом вдихання пацієнтом препарату активної речовини, в результаті цей препарат у формі дисперсного розчину може досягати дистальних (альвеолярних) ділянок легень. Виконувати це можна за допомогою інгаляційного приладу, що приводиться у дію диханням пацієнта, де агрозолювання препарату активної речовини виникає під дією вдихуваного потоку або диспергатора чи аерозольного розпорошувача медикаментів, який використовує стиснений газ або пропелент для аерозолювання і постачання в організм пацієнта активної речовини. с 29 Було встановлено, що деякі ліки легко поглинаються через альвеолярну ділянку легень безпосередньо в Го) кровотік. Легеневе постачання ліків є особливо ефективним у застосуванні до білків і поліпептидів, для яких інші шляхи введення є малоприйнятними. Такий шлях уведення ліків є ефективним як для системного, так і для місцевого постачання в лікуванні від легеневих захворювань.

В роботі Еліота (ЕїЇої еї аї., Аиві. Раеаіаїг. У. (1987) 23:293-297) описане постачання розпорошеного у стан З 30 туману напівсинтетичного інсуліну людини в респіраторні тракти шести дітей хворих на діабет і визначена су можливість контролювати діабет у цих дітей, хоч ефективність поглинання була низькою (20-25965) у порівнянні з підшкірним шляхом постачання. Лаубе (І ашбе еї аі., Патент США Мо 5,320,094), відзначаючи цю роботу Еліота, а іа також низку інших досліджень, підкреслював, що хоч інсулін постачався в легені, жоден з пацієнтів не показав со достатньо ефективного результату легеневої інсулінотерапії щодо зниження рівнів глюкози в крові до

Зо нормальних меж. Лаубе та ін. припустили, що ця проблема є результатом втрати медикаментозного препарату в - системі постачання і/або в ротоглотці, зумовленого самим способом постачання, і що збільшення осаду ліків в легенях до максимуму повинно було б поліпшити контроль глюкози в крові. Для підвищення постаченої кількості ліків до максимуму Лаубе керував швидкістю вдихуваного потоку під час аерозольної інгаляції, коли швидкість « потоку складала менше ЗОл/хв, а в кращому варіанті - 17л/хв. Постачальний пристрій включав у себе: З 40 медикаментозну камеру, куди подавався інсулін; вихідний отвір, крізь який інсулін виходив; і отвір обмеження с швидкості потоку для керування вдихуваним потоком медикаменту.

Із» У переуступленій заявці на патент США Мо 60/078,212 ця гіпотеза була перевірена і було відзначено, що легеневе постачання інсуліну зі швидкістю менше 17л/хв дозволяє збільшити рівні інсуліну в крові за більш короткий час, ніж за вищих швидкостей вдихуваного потоку. 45 В патентах США МоМо 5,364,838 і 5,672,581 авторів Кирзатеп та ін. описане постачання виміряної кількості 7 аерозольованого інсуліну. Інсулін тут автоматично виділяється в тракт проходження вдихуваного потоку згідно з оз даними вимірювань швидкості вдихуваного потоку і вдихуваного об'єму пацієнта. Прилад, що здійснює моніторинг цього процесу, безперервно надсилає дані до мікропроцесора, і коли мікропроцесор визначає, що о досягнуто оптимальної точки респіраторного циклу, він дає команду на відкриття клапана виділення інсуліну. ка 20 Швидкість вдихуваного потоку знаходиться в межах від 0,1 до 2,Ол/с, а об'єм - в межах від 0,1 до 0,вл.

В заявці УМО 97/40819 у якості ключа до вирішення проблеми щодо збільшення кількості медикаменту,

Т» постаченого легеневим шляхом і осадженого в легенях, пропонується застосовувати малі швидкості вдихуваного потоку. Для одержання таких швидкостей потоку (15-60л/хв) був розроблений прилад створення опору потоку в межах від 0,12 до 0,21 (см НО) в ступені 1/2. В ЕРО 692990 В1 описані дезагломератори для інгаляторів сухого порошку і відзначено, що бажано зменшити залежність дози медикаменту, що постачається,

ГФ) або частини інгальованого порошкового аерозолю, що може вдихатися, від швидкості потоку повітря. Ці дезагломератори реагують на зростання швидкості потоку зміною геометрії каналу, крізь який проходить повітря, о що несе порошок, дозволяючи цим зменшити зростання падіння тиску порівняно з тим, яке б мало місце без змінної геометрії, і здійснювати більш ефективне дезагломерування в даному діапазоні величин швидкості 60 потоку.

Авторами було знайдено, що для ефективного постачання активної речовини легеневим шляхом, забезпечуючи при цьому умови зручності і відтворюваності постачання, бажано витримати низьку початкову щ швидкість потоку з наступним підвищенням його інтенсивності.

Сутність винаходу бо Відповідно до вищевикладеного метою даного винаходу є створення приладу для постачання препарату аерозольованої активної речовини в легені пацієнта. Такий прилад містить модулятор опору потоку, котрий модулює опір потоку препарату аерозольованої активної речовини для встановлення потрібної початкової швидкості потоку цієї речовини. Цей модулятор керує опором потоку таким чином, що він не залежить від моніторингу швидкості потоку і інструкцій пацієнта.

Іншою метою даного винаходу є створення способу постачання препарату активної речовини в легені пацієнта. Цей спосіб включає у себе подання препарату аерозольованої активної речовини з високим опором потоку у початковий період і зниженим опором потоку у наступний період часу.

Опис рисунків 70 Фіг.1: схематичне зображення приладу постачання препарату активної речовини у формі сухого порошку за даним винаходом.

Фіг.2: графік концентрації аерозолю, що постачається приладом, зображеним на Фіг.1.

Фіг.3: графік залежності у часі опору, створюваного модулятором опору потоку у приладі, зображеному на

Фіг1.

Фіг.4: графік опору швидкості потоку, що відповідає опору, показаному на Фіг.3.

Фіг.5: накладені один на одного графіки модулятора потоку за даним винаходом і відповідної швидкості потоку сполученого з ним приладу.

Фіг.6: графік швидкостей інгаляції пацієнтам - за допомогою приладу, зображеного на Фіг.1, в умовах зміни опору потоку з максимальним зусиллям вдихання.

Фіг.7: графік об'ємів інгаляції пацієнтам при застосуванні приладу, зображеного на Фіг.1, в умовах зміни опору потоку з максимальним зусиллям вдихання.

Фіг.8: графік комфортних швидкостей інгаляції пацієнтам за допомогою приладу, зображеного на Фіг.1, з різними величинами опору'потоку.

Фіг.9: графік об'ємів інгаляції пацієнтам при застосуванні приладу, зображеного на Фіг.1, в умовах зміни сч ов опору потоку з комфортною швидкістю інгаляції.

Докладний опис винаходу і)

Даний винахід пропонує спосіб і прилад для легеневого постачання препарату активної речовини, де опір потоку препарату активної речовини змінюється у часі. Винахід відрізняється тим, що він дає змогу вигідно одержувати збільшені рівні активної речовини в крові. «г зо Термінологія "Активна речовина": будь-яка речовина, медикамент, сполука, склад речовини або суміші, що забезпечують с певний фармакологічний і часто корисний ефект. Цим терміном охоплюються продукти харчування, харчові Ге! добавки, поживні речовини, ліки, вакцини, вітаміни та інші корисні речовини. Даний термін також стосується фізіологічно і фармакологічно активних речовин, що створюють локалізований або системний ефект у пацієнта. ме)

В число активних речовин, що можуть постачатися, входять: антибіотики, антивірусні речовини, протиепілептичні М. засоби, анальгетики, протипухлинні засоби і бронхорозширювачі. Ними можуть бути також неорганічні або органічні сполуки, включаючи, але не обмежуючись лише цим, медикаменти, що діють на периферійні нерви, адренергічні рецептори, холінергічні рецептори, скелетні м'язи, серцево-судинну систему, м'які м'язи, систему циркуляції крові, синоптичні ділянки, сполучні місця нейроефекторів, ендокринну і гормональну системи, « імунологічну систему, репродукційну систему, скелетну систему, аутакоїдні системи, систему споживання й в с екскреторну систему, гістамінну систему, центральну нервову систему. Підхожі для цього речовини можуть . вибиратися з числа, наприклад, полісахаридів, стероїдів, гіпнотичних г седативних засобів, психоенергетиків, и?» транквілізаторів, антиконвульсантів, релаксантів м'язів, антипаркінсонових речовин, анальгетиків, протизапальних речовин, контрактантів м'язів, протимікробних речовин, протималярійних речовин, гормональних речовин ії у тому числі, контрацептивів, симпатоміметичних речовин, поліпептидів, білків, здатних на -І фізіологічні ефекти виявлення, діуретиків, ліпідорегуляторних агентів, антиандрогенних речовин, антипаразитарних речовин, неопластичних речовин, антинеопластичних речовин, гіпоглікемічних речовин, і живильних речовин і добавок, добавок росту, жирів, антиентеритів, електролітів, вакцин і діагностичних речовин. со В число активних речовин, підхожих для використання у даному винаході, але не обмежуючих його, входять 5ор інсулін, кальцитонін, еритропоетин (ЕРО), Фактор МІЇЇ, Фактор ІХ, цередаза, церезин, циклоспорин, фактор ю стимуляції росту колоній гранулоцитів (ЗСЗЕ), інгібітор протеїнази альфа-1, елкатонін, фактор стимуляції ї» росту колоній гранулоцитних макрофагів (ЗМОЗРЕ), гормон росту, гормон росту людини (НОН), гормон звільнення гормону росту (ЗНКН), гепарин, низькомолекулярний гепарин (І ММУН), альфа-інтерферон, бета-інтерферон, гама-інтерферон, інтерлейкін-2, гормон звільнення лютеїнізуючого гормону (ІНКН), соматостатин, аналоги дв боматостатину, включаючи остреотид, аналог вазопресину, гормон стимуляції фолікул (ЕЗН), інсуліноподібний гормон росту, інсулінтропін, антагоніст рецептора інтерлейкіну-1, інтерлейкін-3, інтерлейкін-4,

Ф) інтерлейкін-б6, інтерлейкін-10, фактор росту колоній макрофагів (М-СЗЕ), фактор росту нервів, паратироїдний ка гормон (РТН), тимозин альфа 1, інгібітор ПрБ/Па, альфа-1ї антитрипсин, антитіло проти респіраторно-синцитіального вірусу, трансмембранний сген-регулятор циститного фіброзу (СЕТК), во дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), бактерицидний білок, що підвищує проникність мембрани (ВРІ), антитіло проти

СМУМ, рецептор інтерлейкіну-ї, 13-цисретинойна кислота, пентамідинізотіоуат, альбутеролсульфат, метапротеренолсульфат, беклометазондипропіонат, триамцинолонацетамід, будезонідацетонід, іпратропійбромід, флунізолід, натрійкромолін, ерготамінтартрат та його аналоги, агоністи й антагоністи вищеперелічених речовин, та ін. В число активних речовин можуть входити також нуклеїнові кислоти у формі б5 оголених нуклеокислотних молекул, вірусні вектори, об'єднані вірусні частки, нуклеїнові кислоти, які взаємозв'язані з ліпідами або матеріалами, що містять ліпіди, або введені в них, плазмідні ДНК або РНК, або інші нуклеокислотні конструкції типу, підхожого для трансфекції або трансформації клітин і, зокрема, клітин альвеолярних ділянок легень. Активні речовини можуть бути в різноманітних формах, наприклад, розчинній або нерозчинній у воді, у формі заряджених або незаряджених молекул, компонентів молекулярних комплексів або фармакологічно прийнятних солей. Активні речовини можуть бути у формі молекул, що утворюються природним шляхом, або одержуватися у рекомбінантний спосіб, або ж вони можуть бути аналогами природно утворених або одержаних у рекомбінантний спосіб білків з доданими або втраченими однією і більше амінокислотами. Крім того, активна речовина може містити ослаблені або вбиті віруси, підхожі для використання у якості вакцин. "Препарат аерозольованої активної речовини": активна речовина, визначена вище, в препараті, підходящому 7/0 для легеневого постачання. Препарат аерозольованої активної речовини може мати форму сухого порошку або розчину чи суспензії для розпорошування. Він може бути також змішаний з відповідним низькокиплячим, високолетким пропелентом. Зрозуміло, що препарат аерозольованої активної речовини може мати більш ніж одну активну речовину і що використання терміну "речовина" жодною мірою не виключає наявність двох і більше таких речовин. "Швидкість вдихуваного потоку" швидкість потоку, з якою постачається препарат аерозольованої активної речовини.

Кількість активної речовини в препараті аерозольованої активної речовини повинна бути достатньою для забезпечення постачання терапевтично ефективної кількості активної речовини, щоб досягти бажаного результату. На практиці ця кількісі ь може змінюватися в широких межах залежно від даної активної речовини, 2о тяжкості захворювання і бажаного терапевтичного ефекту. Проте у загальному випадку даний прилад може застосовуватися для активних речовин, які повинні постачатися в дозах від 0,001 мг/день до 100 мг/день, а у кращому варіанті - від 0,01 мг/день до 50 мг/день.

Даний винахід принаймні частково оснований на тому спостереженні що коли активна речовина постачається в організм пацієнта з початковою низькою швидкістю вдихуваного потоку, біодоступність активної с ов речовини зростає, але коли вона постачається з постійною, більш високою швидкістю потоку, такого зростання о не виникає.

Препарати активної речовини, прийнятні для використання у даному винаході, мають форму сухих порошків, розчинів або суспензій для розпорошування, а також часток, суспендованих або розчинених в пропеленті.

Сухими порошками, прийнятними для використання у даному винаході, можуть бути аморфні активні речовини, «Е зо Кристалічні активні речовини і суміші аморфних і кристалічних активних речовин. Активні речовини у формі сухого порошку мають такий розмір часток, який би дозволяв їм проникати в альвеоли легень, тобто їхній с середній мас-діаметр (ММО: тазз теадіап діатей(ег) становить переважно 1О0мкм або менше, краще менше ніж Ге! 7,5мкм, і краще, якщо менше ніж 5мкм, а зазвичай він знаходиться в межах від 0,1 до 5мкм. Ефективність уведеної дози (ООЕ: аеїїмегей дозе ейісіепсу) для цих порошків складає більше 3095, зазвичай - більше 4095, у о

Зв кращих варіантах - більше 5095, і часто - більше 6095. Розподіл часток аерозолю за розміром - середнім М аеродинамічним мас-діаметром (ММАЮО: тавзв тедіап аегодупатіс діате(ег) - охоплює діапазон від 1,0 до 5,Омкм, зазвичай, від 1,5 до 45мкм і у кращому варіанті від 1,5 до 4,О0мкм. Вміст вологи в сухому порошку активної речовини становить менше ніж приблизно 1095 (мас), зазвичай, менше ніж приблизно 595 (мас.) і краще, якщо менше ніж приблизно 395 (мас). Такі порошки активної речовини описані в заявках МО 95/24183 і МО « 96/32149, включених тут у якості посилань. Проте існує можливість постачати також частки більшого розміру, з с ММО яких становить від 10 до ЗОмкм, поки ММАО їх складає менше 5,О0мкм. Такі частки описані, наприклад, в публікаціях РСТ УУО 97/44013 і МУО 98/31346, включених тут у якості посилань. ;» Препарати активної речовини у формі сухого порошку можна готувати шляхом сушіння розпорошуванням в умовах, які дозволяють одержувати практично аморфний порошок. Об'ємну активну речовину, зазвичай, у кристалічній формі розчиняють у фізіологічно прийнятному водному буферному розчині, як правило, цитратному, -І з рН у межах приблизно від 2 до 9. Активна речовина розчиняється при' концентрації від 0,0195 (мас.) до 195 (мас), зазвичай від 0,195 (мас.) до 0,295 (мас). Далі розчини можуть піддаватися сушінню розпорошуванням у о звичайній розпорошувальній сушарці промислового вироблення, наприклад, фірми Міго А/5 (Данія), Виспні

Ге) (Швейцарія) і под. з одержанням практично аморфного порошку. Такий аморфний порошок може бути приготований також шляхом ліофілізації, вакуумного сушіння або сушіння випаровуванням відповідного розчину о активної речовини в умовах, що дозволяють отримувати аморфну структуру. Виготовлений таким чином ї» препарат аморфної активної речовини може бути роздрібнений або розмелений на частки бажаного гранулометричного складу. Порошкові активні речовини можуть мати також кристалічну форму. Кристалічні сухі порошки можуть бути приготовані шляхом сухого дрібнення або струминного розмелювання об'ємно-кристалічної активної речовини.

Порошки активної речовини за даним винаходом при необхідності можуть комбінуватися з фармацевтичними

Ф) носіями або ексципієнтами, підходящими для респіраторного і легеневого введення. Такі носії можуть ка виконувати роль просто об'ємної речовини, коли бажано зменшити концентрацію активної речовини в порошку, призначеному для постачання в організм пацієнта. Проте вони можуть також служити для поліпшення здатності бо порошку диспергуватися в дисперсно-порошковому приладі з метою забезпечення більш ефективного і відтворюваного постачання активної речовини і для поліпшення її характеристик технологічності таких, як текучість і консистентність для полегшення процесів виготовлення і фасування порошку. В число таких ексципієнтів входять, але не обмежуючись лише ними: (а) карбогідрати, наприклад, моносахариди такі, як фруктоза, галактоза, глюкоза, ЮО-маноза, сорбоза і под.; дисахариди такі, як лактоза, трегалоза, целобіоза і б5 под; циклодекстрини такі, як 2-гідроксипропіл-р-диклодекстрин; і полісахариди такі, як рафіноза, мальтодекстрини, декстрани і под.; (Б) амінокислоти такі, як гліцин, аргінін, аспаргінова кислота,

глутамінова кислота, цистеїн, лізин і под.; (с) органічні солі, приготовані із органічних кислот і основ, такі, як цитрат натрію, аскорбат натрію, глюконат магнію, глюконат натрію, трометамінгідрохлорид і под.; (4) пептиди і білки такі, як аспартам, сироваточний альбумін людини, желатин і под.; (е) альдітоли такі, як манітол, ксилітол і под. В число кращих носіїв входять лактоза, трегалоза, рафіноза, мальтодекстрини, гліцин, цитрат натрію, сироваточний альбумін людини і манітол.

Препарати активної речовини у формі сухого порошку можуть постачатися в легені пацієнта за допомогою інгаляторів сухого порошку фірми Іпнаіе ТНегареціїс Зузіетвз (Інгаляційні Терапевтичні Системи), як описано в заявці МО 96/09085, включеній тут у якості посилання, але пристосованих до здійснення керування опором 7/0 потоком, як описано нижче. Сухі порошки можуть постачатися також за допомогою інгалятора відміряних доз, як описано Лаубе (І ацбе еї а.) в патенті США Мо 5,320,094, включеному тут у якості посилання, або приладу, що приводиться в дію диханням пацієнта, як описано в патенті США Мо 4,338,931, включеному тут у якості посилання.

Розпорошені розчини можуть готуватися шляхом аерозолювання розчинів активної речовини промислового /5 походження. Постачання цих розчинів в організм пацієнта може здійснюватися за допомогою дозатора, тобто розпорошувача, такого як описаний Лаубе прилад Каїпагор фірми Ригіап Веппей, який постачає аерозоль в регульованих болюс-дозах. Відомі також інші способи постачання розчинів і суспензій, описані в патенті США Мо 5,672,581 |(Кибзатеп еї а. В патенті США Мо 5,586,550 Ц(мгі ес аї|, включеному тут у якості посилання, описаний прилад, в якому для розпорошування використовується п'єзоелектричний віброелемент.

Система пропеленту може включати у себе розчинену в пропеленті активну речовину або суспендовані у ньому частки. Обидва ці типи препаратів описані в патенті США Мо 5,672,581 |Кирзатеп еї а), включеному тут у якості посилання.

З метою підвищення біодоступності активної речовини перелічені вище прилади потрібно модифікувати так, щоб обмежувати початкову швидкість вдихуваного потоку препарату активної речовини. Авторами було с знайдено, що по закінченні початкового періоду низької швидкості вдихуваного потоку обмеження можна знімати і встановлювати більш високу її величину. Якщо ж швидкість потоку не підвищувати, то пацієнт відчуває і) дискомфорт і незадоволення процесом інгаляції і припиняє його.

Згідно з винаходом швидкість потоку менше ніж приблизно 15л/хв, краще, якщо менше 1О0л/хві часто у межах приблизно від 5 до 1Ол/хв встановлюється на період часу не менше, ніж приблизно 10с, краще, якщо менше ніж «г зо бБс і часто у межах приблизно від З до 5с Слідом за цим початковим періодом низької швидкості потоку обмеження знімається, і швидкість потоку встановлюється на нормальний рівень процесу інгаляції, приймаючи с значення приблизно від 15 до 8Ол/хв, зазвичай у межах приблизно від 15 до бОл/хв і часто у межах приблизно Ге! від 15 до 30 л/хв. Для здійснення цих маніпуляцій в прилад уводять модулятор опору потоку. Початок процесу інгаляції визначається датчиком тиску в інгаляційному приладі. Для одержання визначеної вище швидкості ме) потоку модулятор опору потоку встановлюють на високий опір - у межах приблизно від 0,4 до 2 (см Нв уві М - (де 5І М - швидкість потоку в літрах за хвилину в стандартних умовах температури і тиску), зазвичай у межах приблизно від 0,4 до 1,5 (см НьО)""/81М і часто в межах приблизно від 0,5 до 1,0 (см НьО)!7/5ІМ. По закінченні початкового періоду обмеженого потоку, що визначається датчиком тиску і встановленим часовим « періодом, модулятор опору потоку переключається так, щоб чинити малий або зовсім не чинити опору потоку.

Таким чином, цей опір встановлюється на рівень приблизно від 0 до 0,3 (см НО) 7/51 М, зазвичай у межах від 0 т с до 0,25 (см Н»О)""/8І М і часто в межах від 0, до 0,2 (см НО)" "/81 М. Відповідно до цього встановлюється "» нормальна комфортна швидкість потоку, вдихуваного пацієнтом. Пристрій такого типу, що здійснює модуляцію " швидкості потоку, показаний на Фіг.1. В цьому пристрої роль модулятора швидкості потоку виконує клапан (100), поміщений в трубку впускання повітря (102) в пристрій (104) для регулювання швидкості потоку вхідного повітря. З метою здійснення спостережень за реакцією пацієнта на обмеження потоку застосовуються також ш- витратомір (106) і комп'ютер (108). Датчик тиску (110) виміряє початковий тиск процесу інгаляції і подає 2) сигнал на відкривання клапана (100). Хоча у даному випадку роль модулятора швидкості потоку виконує клапан, керований мікропроцесором, у якості модулятора можуть використовуватися також прості механічні клапанні ік пристрої. Крім того, для сигналізації про початок процесу інгаляції можна застосовувати датчик потоку або

Мо 70 датчик тиску.

Стосовно інших ознак даного винаходу було знайдено, що осадження часток на стінки горла є пропорційним ї» швидкості потоку і квадрату аеродинамічного діаметра відповідно до такого рівняння:

І Ка?О де: І - число часток, що осаджуються на стінки горла;

К - коефіцієнт пропорційності;

ГФ) а - діаметр ММАО часток;

О - швидкість потоку. по Згідно з цим рівнянням можна здійснювати постачання часток більшого розміру за низьких початкових швидкостей потоку, уникаючи при цьому збільшення числа часток, що осаджуються на стінки горла, за умов, що 60 головна частина активної речовини буде постачатися протягом періоду низької швидкості потоку. Таким чином, спочатку, коли швидкість потоку є низькою, а концентрація аерозолю -високою, тобто коли кількість часток в аерозолі є максимальною, частки будуть переважно постачатися в глибину легень, а не осаджуватися на стінки горла, результатом чого буде зростання біодоступності активної речовини.

На Фіг.2 показана концентрація аерозолю на виході пристрою, зображеного на Фіг.1. Як видно на цьому бо графіку, коли кількість аерозолю складає 0О,5л, концентрація перших 0,1-0,2л його є максимальною, а слідом за цим швидко падає. Таким чином, важливо початкову частину аерозолю постачати з низькою швидкістю потоку для уникнення осадження часток на стінки горла і для підвищення біодоступності. На Фіг.З показаний потрібний для здійснення цього процесу профіль опору модулятора швидкості потоку. Протягом початкового 3-х секундного періоду опір є високим (0,65 (см Н2О)"?/8І1 М), після чого клапан відкривається, і опір приймає нормальну для процесу інгаляції величину, у даному випадку 0,15 (см НО) 7/81І М. Як можна бачити на графіку швидкості потоку, показаному на Фіг.4, швидкість вдихуваного потоку в початковий період складає приблизно 10

ЗІ М, а потім зростає до приблизно 25-30 5І М. Профіль опору іншого модулятора швидкості потоку за даним винаходом і зв'язаний з ним профіль швидкості потоку показані на Фіг.5. Тут опір змінюється з високого на 70 низький - від 0,9 до 0,20 (см Нв уві М протягом початкового 5-ти секундного періоду. Як видно з швидкостей потоку на Фіг.5, швидкість вдихуваного потоку у перші З секунди процесу інгаляції складає менше 20 5ІМ, а потім зростає до приблизно ЗО 5ІМ. В обох цих випадках концентрація аерозолю у перших 0,1-0,2л є максимальною, внаслідок чого головна частина активної речовини постачається протягом перших 3-х секунд процесу інгаляції. Це збільшує кількість медикаменту, що досягає глибини легень, а отже і біодоступність 715 активної речовини.

Нижче наведені приклади, які ілюструють даний винахід і при цьому не несуть з собою будь-яких обмежень щодо його об'єму. Фахівцям у даній галузі з очевидністю будуть зрозумілі різноманітні варіанти здійснення даного винаходу, що" випливають з його опису, рисунків і формули.

Приклад 1 20 Для визначення відношення опору потоку до швидкості потоку були проведені дослідження, в яких 10 добровольців - 5 чоловіків (М) і 5 жінок (Р) - приймали інгаляцію за трьох різних величин опору потоку як на максимальній, так і на комфортній швидкості інгаляції. Одержані результати представлені на Фіг.6-9. На Фіг.б і 7 показані швидкості потоку на максимальній і комфортній швидкостях інгаляції у чоловіків і жінок. На Фіг.8 і 9 показані об'єми аерозолю, інгальованого за максимальних і комфортних величин швидкості і опору інгаляції, с 25 зазначених вище. о

Опір потоку для підтримання комфортних умов інгаляції зі швидкістю 1Ол/хв складає приблизно 0,3 (см

Н20)72/8| М. Далі вдихуваний об'єм аерозолю, що постачається в умовах підвищеного опору потоку, падає, оскільки зі зростанням опору дихати стає все важче і важче. Фактично, якщо опір по закінченні початкового періоду постачання аерозолю в умовах високого опору знижується, то вдихуваний об'єм зменшується не суттєво т 30 порівняно з об'ємом, що постачається в умовах постійної швидкості і низького опору потоку. Ге

Приклад 2

Застосовувані матеріали і методика б

Матеріали со

Кристалічний цинковий інсулін людини у кількості 26,3 одиниць/мг був придбаний у фірми Еїї (Шу апа

Зо Сотрапу, Індіанаполіс, і мав чистоту 29995 за даними поверненофазової рідинної хроматографії високої - розрізнювальної спроможності (НРІ С). Манітол О5Р (Фармакопеї США) був отриманий від фірми Кодиеце

Согрогайоп (Гурні, Іллінойс). Гліцин був придбаний у фірми Зідта Спетіса! Сотрапу (Сент-Луїс, Міссурі).

Дигідрат цитрату натрію ОЗР (Фармакопеї США) був придбаний у .. Т. Вакег (Філіпсбург, Нью-Йорк). «

Готування порошків З7З

Порошки інсуліну були отримані шляхом розчинення об'ємного кристалічного інсуліну у буферному розчині с цитрату натрію, який містив манітол і гліцин для забезпечення кінцевої концентрації твердої фази 7,5 мг/мл і "з величини рН 6,7 ї- 0,3. Розпорошувальна сушарка працювала за температури на вході в межах 110-12090 і швидкості постачання рідини 5 мл/хв. В цих умовах температура на виході сушарки складала 70-80290. Далі розчин перепускали крізь 0,22мкм фільтр і сушили розпорошуванням в сушарці Виспі Зргау Огуег з утворенням -1 що тонкого аморфного порошку білого кольору. Одержані порошки зберігали в щільно закритих контейнерах в сухому навколишньому середовищі (відносна вологість «10905). (95) Аналіз порошків с Розподіл часток порошків за розміром визначали за допомогою рідинної відцентрової седиментації в гранулометричному аналізаторі Ногіра САРА-700 з наступним диспергуванням порошків у приладі Зедізрегве ко А-11 (фірми Місготеїйгісв, Норкрос, Джорджія). Вміст вологи в порошках виміряли за методикою Карла Фішера на

Т» вимірювачі вологості Міїзирівпйі СА-06б. Розподіл часток аерозолю за розміром визначали за допомогою каскадного імпактора (фірми Огазеру Апдегзеп, Смірна, Джорджія). Ефективність уведеної дози (0ОЕ: деїїмегейд дозе еПісіепсу) оцінювали за допомогою аерозольних приладів фірми Іпипаіе Тпегареціїс бЗувіетв, подібних 5 описаним в заявці МО 96/09085. Величину ЮООЕ визначали як відсоток номінальної дози, що містилась в блістерному упакуванні, який виходив із мундштука аерозольного приладу і захоплювався скловолоконним (Ф) фільтром (фірми Сеїтап діаметром 47мм), крізь який перепускався вакуум (30 л/хв) протягом 2,5 секунд після

Ге спрацьовування інгаляційного пристрою. Величину ООЄЕ обчислювали діленням маси порошку, зібраного на фільтрі, на масу порошку в блістерному упакуванні. во Цілісність інсуліну до і після процесу обробки порошку вимірювали шляхом порівняння з еталонним Й стандартом інсуліну людини, для чого зважені порції порошку знову розчиняли у дистильованій воді, і одержаний розчин порівнювали з вихідним розчином, поміщеним у розпорошувальну сушарку. Для того, щоб визначити, чи не зазнали молекули інсуліну хімічних змін або деградації в процесі обробки, використовували час утримання і площу піку в аналізі за методом лсверненофазовсі НРІ С. Концентрацію інсуліну і наявність нерозчинних агрегатів на довжинах хвиль 278нм і 40О0нм відповідно визначали за методом поглинання ультрафіолету. Крім б5 того, виміряли рН вихідного і відновленого розчинів. Аморфну природу порошку інсуліну стверджували за допомогою мікроскопії у поляризованому світлі.

Випробування іп мімо

З метою дослідження впливу зміни швидкості інгаляції на біодоступність інгальованого інсуліну 24 пацієнтам були введені дози 2мг інсуліну за допомогою пристрою, показаного на Фіг.1. Кожний сеанс лікування складався з двох інгаляцій по мг кожна. У якості інгаляторів застосовували прилади фірми Іппаіе Тнегареціїс

Зузвіетв (Сан-Карлос, Каліфорнія), описані в патенті США Мо 5,740,794, включеному тут у якості посилання. На вищезгаданих сеансах терапії проводили:

А - інгаляцію інсуліну з діаметром ММАО часток З3,бмкм (великий діаметр), використовуючи стандартний 7/0 спосіб дихання й інгалятор (без нахилу);

В - інгаляцію інсуліну з діаметром ММАО часток З3,бмкм (великий діаметр) зі швидкістю інгаляції обмеженою приблизно до 10 л/хв, за допомогою пристрою, показаного на Фіг.1 (з нахилом);

С - інгаляцію інсуліну з діаметром ММАО часток 2,б6мкм (малий діаметр) зі швидкістю інгаляції обмеженою приблизно до 10 л/хв, за допомогою пристрою, показаного на Фіг.1 (з нахилом).

Препарати інсуліну у формі сухого порошку мали середній діаметр часток менше 5 мікрон. Інгалятор диспергував порошки, утворюючи з них аерозольний туман медикаменту, який в містильній камері займав об'єм приблизно 240Омл. Об'єм містильної камери становив лише невелику частину об'єму глибокого вдиху (більше 2лЛ).

Камера була розрахована так, що в процесі інгаляції аерозольного туману навколишнє повітря втягувалось в камеру і виштовхувало аерозоль із неї, спрямовуючи його глибоко в легені.

У всіх 24 обстежуваних була взята на аналіз кров у кількості, достатній для одержання їмл плазми, і поміщена в гепаринізовані пробівки на 30-й і 15-й хвилинах перед уведенням інсуліну і на 0 (безпосередньо перед уведенням інсуліну), 5, 10, 20, ЗО, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 ії 360-й хвилинах після початку інгаляції. В Табл. 1 наведені дані з біодоступності інсуліну по зразках, взятих на 360-й хвилині, виражені в штіп/ті. (мікроодиниці інсуліну/умл плазми крові). Ці дані свідчать про те, що низька початкова швидкість сч ов потоку з наступним її зростанням дає змогу зробити біодоступність інсуліну більшою, ніж за постійної, але більш високої швидкості потоку (у середньому 1195 зріст в умовах В порівняно з умовами А). Комбінування і) низької початкової швидкості потоку з малим розміром часток дає ще більше зростання біодоступності - у середньому 242595 зріст в умовах С порівняно з умовами В.

З огру ри шо й

Відношення веб 17 011180161 в | ов Ф бета | безнежилу 0 знаютем знаши | 0111 не 7 великий діюеметр великий демете малий даметр вплив ехнту вплив дівметра з т « й З - ї» воівоюві л5000000в66000л0о2560л91 15 вового ве 0000ви3000001ммо 05900000 222 -

Фо

Ф я. з

І» воівоюме, 60000750 205 ов щі ю зо во0ю0001000116в01ю01ю 65 їс ! ередні величини

2Стандарт

ЗСередньоквадратичне відхилення

Всі цитовані в даному описі публікації патенти і заявки на патенти включені тут у якості посилань незалежно від того, міститься в тексті відповідна вказівка на це, чи ні.

Claims (7)

Формула винаходу

1. Пристрій для контролю подання аерозольованої активної речовини в легені пацієнта-людини, який відрізняється тим, що він містить модулятор опору потоку, адаптований до зміни опору потоку під час подання протягом інгаляції агерозольованої активної речовини для створення початкової швидкості цільового потоку препарату аерозольованої активної речовини в легені пацієнта-людини, від першого опору потоку на початку періоду до другого опору потоку, за умови, що другий опір потоку буде менший, ніж перший опір потоку.

2. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що першим опором потоку є опір в межах від 0,4 до 2 (см ньо)" 2 ІМ.

З. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що другим опором потоку є опір в межах від 0 до 0,3 (см н.Ф)78ІМ.

4. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що перший опір потоку відповідає швидкості потоку 15 л/хв і менше.

5. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що другий опір потоку відповідає швидкості потоку 15 - 80 л/хв.

6. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що перший опір потоку відповідає початковому періоду часу тривалістю, меншою за 10 с.

7. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що другий опір потоку відповідає початковому періоду часу сч 725 тривалістю, меншою за 10 с. Ге) « с (о) (зе) і - -

с . и? -І (95) се) іме) с» іме) 60 б5