HU225057B1 - Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery - Google Patents

Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery Download PDF

Info

Publication number
HU225057B1
HU225057B1 HU0103805A HUP0103805A HU225057B1 HU 225057 B1 HU225057 B1 HU 225057B1 HU 0103805 A HU0103805 A HU 0103805A HU P0103805 A HUP0103805 A HU P0103805A HU 225057 B1 HU225057 B1 HU 225057B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
flow resistance
flow
flow rate
insulin
liters
Prior art date
Application number
HU0103805A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Clark
Carlos Schuler
Steve Paboojian
Original Assignee
Nektar Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nektar Therapeutics filed Critical Nektar Therapeutics
Publication of HUP0103805A2 publication Critical patent/HUP0103805A2/hu
Publication of HUP0103805A3 publication Critical patent/HUP0103805A3/hu
Publication of HU225057B1 publication Critical patent/HU225057B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
    • A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
    • A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
    • A61M2016/0021—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with a proportional output signal, e.g. from a thermistor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Fruits And Vegetables (AREA)
  • Illuminated Signs And Luminous Advertising (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

A találmány tárgya aeroszolizált hatóanyag emberi páciens tüdejébe való bejuttatásának szabályozására alkalmas készülék és eljárás. Közelebbről, a találmány tárgya aeroszolizált hatóanyag emberi páciens tüdejébe való bejuttatásának szabályozására alkalmas készülék, amely egy áramlásiellenállás-modulátorral rendelkezik, amely az aeroszolizált hatóanyag inhalálással a páciens tüdejébe való bejuttatása alatti áramlásiellenállás-változást követi, kezdetben egy első áramlási ellenállást, majd ezt követően második áramlási ellenállást biztosítva, ahol a második áramlási ellenállás kisebb, mint az első áramlási ellenállás. Az aeroszolizált aktív hatóanyag áramlási sebességének módosításával megnöveljük a biológiai hasznosíthatóságot olyan módon, hogy az független legyen a páciens utasításától és az áramlási mérték megfigyelésétől, monitorozásától.
A páciensnek történő hatékony beadagolás minden gyógyszeres terápia sikerének kritikus tényezője. Különböző beadási módok vannak, mindegyiknek megvannak az előnyei és hátrányai. Talán a legegyszerűbb módszer tabletták, kapszulák, oldatok és hasonló készítmények orális beadása, de sok hatóanyag elbomlik az emésztőcsatornában, mielőtt még felszívódhatna. Szisztémás adagoláshoz, például fehérjék beadásához sok esetben hatásos módszer a szubkután injekció, de a páciensek nem nagyon szeretik. Minthogy a gyógyszerek - például inzulin - napi egyszeri vagy többszöri injektálása gyakran rontja a páciens utasításkövető magatartását, sok másféle beadási módot is kidolgoztak, ilyenek például a transzdermális, intranazális, inrarektális, intravaginális és pulmonáris beadás.
A számunkra különösen fontos pulmonáris beadás úgy megy végbe, hogy a páciens belélegzi a hatóanyagot tartalmazó készítményt úgy, hogy a diszpergált hatóanyag bejut a tüdő disztális (a test középvonalától távolabb eső), alveoláris régióiba. Ez megoldható egy, a páciens által működtetett eszközzel, amelyben a belégzett levegő aeroszolizálja (porlasztja) a hatóanyagot tartalmazó készítményt, vagy egy diszpergáló- vagy aeroszolizálóeszközzel, amely a hatóanyagot tartalmazó készítmény aeroszolizálására és szállítására valamilyen komprimált gázt vagy hajtóanyagot alkalmaz.
Azt találtuk, hogy bizonyos gyógyszerek az alveoláris régióból könnyen felszívódnak közvetlenül a vérkeringésbe. A tüdőbe való bejuttatás különösen ígéretes fehérjék és polipeptidek bevitelére, amelyeket más módon nehéz beadni. Ez a tüdőbe történő bevitel a tüdőbetegségeknek szisztémás és lokális kezeléséhez egyaránt hatásos módszer.
Elliot és munkatársai [Aust. Paediatr. J. 23:293-297 (1987)] humán inzulin hat diabéteszes gyermek légútjaiba történő félig szisztémás, aeroszolos bejuttatását írják le, és megállapítják, hogy a gyermekek diabétesze kontrollálható volt, bár a felszívódás hatékonysága a szubkután beadáshoz viszonyítva alacsony (20-25%) maradt. Laube és munkatársai az 5,320,094 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és egy sor más tanulmány hangsúlyozza, hogy bár az inzulint bejuttatták a tüdőbe, egyetlen páciens sem reagált olyan jól a pulmonáris inzulinkezelésre, hogy a vér glükózszintje a normális tartományig csökkent volna. Laube és munkatársai feltételezik, hogy ez a probléma a szállítórendszerben és/vagy az oropharinxban (száj-garat) a beadási módszer által okozott gyógyszerveszteség folytán lép fel, és a tüdőben leülepedő mennyiség maximalizálásával a vér glükózszintjének kontrollálása szükségszerűen javulni fog. A bevitel maximumának elérésére Laube és munkatársai a belégzés áramlási sebességét az aeroszol belélegzésének időpontjában 30 liter/percnél kisebb, előnyösen 17 liter/perc értékre állították be. Az adagolórendszer tartalmazott egy gyógyszerkamrát az inzulin fogadására, egy kimenőnyílást, amelyen keresztül az inzulint kivezették, és egy áramlási sebességet korlátozó nyílást a belégzés sebességének szabályozására.
A 60/078,212 számon közzétett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés vizsgálta a fenti feltevést, és azt találták, hogy ha a tüdőbe 17 liter/percnél kisebb sebességgel viszik be az inzulint, az rövidebb ideig emeli meg az inzulinszintet a vérben, mint a nagyobb belégzési sebességek.
Rubsamen és munkatársai, valamint az 5,364,838 és az 5,672,581 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nagyobb mért mennyiségű aeroszolizált inzulin beadagolását ismertetik. Az inzulin automatikusan jut be a légútba válaszként a páciens belégzési sebességének és belégzési térfogatának meghatározásából kapott információra. Egy monitorozóberendezés folyamatosan küld információkat egy mikroprocesszornak, és mikor a mikroprocesszor a légzési ciklus optimális pontjának elérését érzékeli, akkor kinyitja a szelepet, és az beereszti az inzulint. A belégzési sebesség körülbelül 0,1 és 2,0 liter/másodperc közötti, a belégzési térfogat pedig körülbelül 0,1 és 0,8 liter közé esik.
A WO 97/40819 számú nemzetközi közzétételi irat szerint a gyógyszeradagolás és a légutakban lerakódó gyógyszer mennyiségének növelésében a kulcstényező az alacsony belégzési áramlási sebesség. A célszerű áramlási sebesség (15-60 liter/perc) eléréséhez a készülék ellenállását úgy kell tervezni, hogy az 11,81/2 MPa és 20,61/2 MPa érték között (0,12 és 0,21 (cm H2O)1/2 között) kell legyen. Az EP 692990 B1 leírás dezagglomerátorokat ismertet szárazpor-inhalátorokhoz, valamint elmagyarázza, hogy kívánatos csökkenteni a levegőáram sebességének függését a kiadagolt dózis és/vagy az inhalált por-aeroszol egy belélegezhető adagjának nagyságától. A dezagglomerátorok az áramlási sebesség növekedésére úgy reagálnak, hogy megváltoztatják a csatorna geometriáját, amelyen a port hordozó levegő áthalad, így a nyomáscsökkenés kisebb lesz, mint a változtatható geometria nélkül lenne, és ez az áramlási sebességek széles tartományában hatásosabb dezagglomerálást biztosít.
A 4 592 348 és 5 027 806 számú amerikai egyesült államokbeli és az EP 808 635 számú szabadalmi leírások olyan megoldásokat ismertetnek, ahol az eszközök hajtóanyaggal kevert hatóanyagok bejuttatására alkalmasak.
HU 225 057 Β1
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ahhoz, hogy egy hatóanyagot kényelmesen és reprodukálható módon adjunk be a tüdőn át, kívánatos, hogy a kezdeti áramlási sebesség alacsony legyen, majd ezt egy nagyobb sebességű periódus kövesse.
A találmány egyik szempontjának megfelelően létrehozunk egy készüléket aeroszolizált hatóanyagot tartalmazó készítmény bejuttatására emberi páciens tüdejébe. Ez a készülék tartalmaz egy áramlásiellenállás-modulátort, amely az aeroszolizált hatóanyag-készítménnyel szembeni áramlási ellenállást úgy modulálja (módosítja), hogy a kívánt kezdeti áramlási sebességet hozza létre. Az áramlásiellenállás-modulátor oly módon módosítja az áramlási ellenállást, hogy az független a mért áramlási sebességtől és a páciens utasításaitól.
A találmány további tárgya eljárás egy hatóanyag-készítmény bejuttatására emberi páciens tüdejébe. Az eljárás szerint az aeroszolizált hatóanyaggal szemben kezdetben egy nagyobb áramlási ellenállást, majd ezt követően kisebb áramlási ellenállást hozunk létre.
A találmányt a továbbiakban annak egy példaképpen! kiviteli alakja, valamint különféle, a találmány szerinti eszköz működését bemutató grafikonok kapcsán ismertetjük részletesebben a csatolt rajzok segítségével, amelyeknél:
az 1. ábrán vázlatosan látható a találmány szerinti, por alakú hatóanyag-készítmény adagolására szolgáló készülék példaképpen! kiviteli alakja;
a 2. ábrán az 1. ábra szerinti készülék által adagolt aeroszol koncentrációjának garfikonja látható;
a 3. ábra grafikonban mutatja az 1. ábra szerinti készülék áramlásiellenállás-modulátora által kialakított ellenállást az idő függvényében;
4. ábránkon a 3. ábra szerinti ellenállásnak megfelelő áramlási sebességek diagramját láthatjuk;
5. ábránkon a találmány szerinti készülék áramlásmodulátorának és a készülék áramlási sebességeinek egymásra helyezett grafikonja látható;
a 6. ábrán a páciens által az 1. ábra szerinti készülék segítségével, maximális erőfeszítéssel végzett inhalálás sebességét mutatjuk be az áramlási ellenállás változtatása mellett;
a 7. ábrán a páciens által az 1. ábra szerinti készülék segítségével, kényelmesen végzett inhalálás sebességét mutatjuk be az áramlási ellenállás változtatása mellett;
a 8. ábrán a páciens által az 1. ábra szerinti készülék segítségével, maximális erőfeszítéssel végzett inhalálás esetén belégzett térfogatokat mutatjuk be az áramlási ellenállás függvényében;
a 9. ábrán a páciens által az 1. ábra szerinti készülék segítségével, kényelmesen végzett inhalálás esetén belélegzett térfogatokat mutatjuk be az áramlási ellenállás függvényében.
Tehát a találmány tárgya eljárás és készülék egy hatóanyag-készítmény tüdőbe juttatásához, ahol a hatóanyag-készítmény áramlási ellenállása az időben változik. A találmány meglepő hatása, hogy kényelmes és reprodukálható módon megemeli a hatóanyag vérszintjét.
A leírásban a „hatóanyag” olyan ágenst, drogot, vegyületet, anyagkompozíciót vagy keveréket jelent, amely bizonyos - sok esetben kedvező - farmakológiai hatást fejt ki. Ezek lehetnek élelmiszerek, táplálékkiegészítők, tápszerek, drogok, vakcinák, vitaminok vagy más, kedvező hatású ágensek. A kifejezés jelenthet továbbá bármilyen fiziológiailag vagy farmakológiailag aktív anyagot, amely a páciensben helyi vagy szisztémás hatást fejt ki. Az ilyen módon beadható hatóanyagok lehetnek például antibiotikumok, vírusellenes szerek, antiepileptikumok, fájdalomcsillapítók, gyulladásgátló vagy hörgőtágító szerek, és lehetnek szervetlen vagy szerves vegyületek, például - a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül - a perifériás idegekre, az adrenerg receptorokra, kolinerg receptorokra, vázizmokra, a szív-ér rendszerre, a simaizmokra, a vérkeringési rendszerre, a szinoptikus helyekre, a neuroeffektorjunkciós (kapcsolódási) helyekre, az endokrin- és hormonrendszerekre, az immunrendszerre, a reprodukciós rendszerre, a vázrendszerre, az autacoid (helyi hatású hormon) rendszerre, az emésztő- és kiválasztórendszerre, a hisztaminrendszerre vagy a központi idegrendszerre ható gyógyszerek. Alkalmas ágenseket választhatunk például a poliszacharidok, szteroidok, altatók és szedatívumok, pszichikus energizálószerek, trankvillánsok, görcsoldók, izomrelaxánsok, antiparkinsonszerek, fájdalomcsillapítók, gyulladásgátlók, izomösszehúzó szerek, antimikrobiális szerek, malária elleni szerek, hormonális, például fogamzásgátló szerek, szimpatomimetikumok (a noradrelin és adrelin hatását utánzó szerek), polipeptidek és fiziológiai hatásokat kiváltó fehérjék, vizelethajtó és folyadékszabályozó szerek, antiandrogén szerek, paraziták elleni szerek, daganatellenes szerek, hypoglycaemiás szerek, tápanyagok és táplálékkiegészítők, növekedésserkentők, zsírok, hasmenés elleni szerek, elektrolitok, vakcinák és diagnosztizálószerek közül.
A találmány megvalósításában alkalmazható hatóanyagok közé tartozik például az inzulin, calcitonin, erythropoietin (EPO), Factor Vili, Factor IX, ceredase, cerezyme, cyclosporin, a granulocita kolóniastimuláló factor (GCSF), az alfa—1 proteinázinhibitor, az elcatonin, a granulocita makrofág kolóniastimuláló faktor (GMCSF), a növekedési hormon, humán növekedési hormon (HGH), a növekedési hormont felszabadító (growth hormoné releasing) hormon (GHRH), a heparin, a kis molekulatömegű heparin (LMWH), az interferon-a, interferon-β, interferon-γ, interleukin-2, luteinizálóhormont felszabadító (luteinizing hormoné releasing)
HU 225 057 Β1 hormon (LHRH), a somatostatin, somatostatinanalógok - például octreotid vazopresszinanalógok, a folliculusstimuláló hormon (FSH), az inzulinszerű növekedési faktor, az inzulintropin, az interleukin—1 receptorantagonista, az interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-10, a makrofág kolóniastimuláló faktor (MCSF), az idegnövekedési faktor, a parathyroid hormon (PTH), a thymosin alfa 1, llb/llla inhibitor, az alfa—1 antitripszin, a respiratory syncytial vírussal szembeni antitest, a cisztás fibrózis transzmembrán regulátor (CFTR)-gén, a dezoxircibonukleáz (Dnase), a bactericidpermeabilitást növelő protein (BPI), a CMV (citomegalovírus) elleni antitest, az interleukin—1 receptor, a 13-cisz-retinsav, a pentamidin-izetionát, albuterol-szulfát, metaproterenol-szulfát, beclomethason-diprepionát, triamcinolon-acetamid, budesonid-acetonid, ipratropium-bromid, flunisolid, cromolyn-nátrium, ergotamin-tartarát és analógjai, valamint a fentiek agonistái és antagonistái. A hatóanyagok lehetnek továbbá nukleinsavak, amelyek csupasz nukleinsavmolekulák, virális vektorok, kapcsolt virális részecskék, lipidekhez vagy egy lipidtartalmú anyaghoz kapcsolt vagy ilyenekbe burkolt nukleinsavak, plazmid DNS vagy RNS, vagy más olyan nukleinsavas szerkezetek, amelyek sejtek - különösen a tüdő alveoláris régiójában található sejtek - transzfektálására vagy transzformálására alkalmasak. A hatóanyag különböző formákban lehet jelen, például oldható vagy nem oldható, töltött vagy töltetlen molekulák, molekuláris komplexek komponense vagy gyógyászatilag elfogadható sók alakjában. A hatóanyagok lehetnek a természetben előforduló vagy rekombináns úton előállított vegyületek, vagy lehetnek a természetben előforduló vagy rekombináns úton előállított vegyületekből egy vagy több aminosav hozzáadásával vagy eltávolításával kapott analógok. Továbbá a hatóanyag lehet élő, legyengített vagy elölt vírus, amely vakcinaként alkalmazható.
Az „aeroszolizált hatóanyag-készítmény” azt jelenti, hogy a fent meghatározott hatóanyag egy tüdőbe beadható készítményben van jelen. Az aeroszolizált hatóanyag-készítmény formája lehet száraz por, oldat, szuszpenzió vagy sűrű szuszpenzió, amelyek porlasztandók, vagy egy alkalmas, alacsony forráspontú, illékony hajtóanyaggal vannak összekeverve. Az aeroszolizált hatóanyag-készítmény többféle hatóanyagot is tartalmazhat, ha tehát „hatóanyag”-ot mondunk, az semmiképp sem zárja ki két vagy több ilyen anyag alkalmazását.
A „belégzési áramlási sebesség” a hatóanyag bejuttatásának áramlási sebessége.
Az aeroszolizált hatóanyag-készítményben annyi hatóanyag van jelen, amennyit be kell adni ahhoz, hogy a kívánt eredmény eléréséhez elegendő, terápiásán hatásos mennyiségű hatóanyagot vigyünk be. A gyakorlatban ez a mennyiség az alkalmazott hatóanyagtól, az állapot súlyosságától és a kívánt terápiás hatástól függően változik. Általában azonban a találmány szerinti eszköz olyan hatóanyagokhoz alkalmazható, amelyeket napi 0,001 mg és 100 mg közötti, előnyösen napi 0,01 mg és 50 mg közötti dózisban kell beadni.
A találmány legalábbis részben azon a meglepő megfigyelésen alapul, hogy ha a hatóanyagot a páciensnek kezdetben kis belégzési sebességgel adagoljuk, akkor a biológiai hasznosíthatósága növekszik ahhoz képest, amikor állandó, de nagyobb belégzési sebességgel adagoljuk.
A találmány megvalósításában alkalmazható hatóanyag-készítmények lehetnek száraz porok, porlasztandó oldatok, szuszpenziók vagy sűrű szuszpenziók, vagy egy hajtóanyagban szuszpendált részecskék. A találmány szerinti készítményben alkalmazható száraz porok lehetnek amorf vagy kristályos hatóanyagok vagy amorf és kristályos hatóanyagok keverékei. A száraz por alakú hatóanyag szemcseméretét úgy választjuk, hogy be tudjon hatolni a tüdőalveolusokba, vagyis átmérőjének tömeg szerinti átlagértéke (mass médián diameter, MMD) előnyösen 10 pm vagy kisebb, még előnyösebben 7,5 pm-nél kisebb, a legelőnyösebben 5 pm-nél kisebb legyen, általában 0,1 és 5 pm közé essék. Ezeknél a poroknál a beadott dózis hatásossága (DDE) >30%, rendszerint >40%, előnyösen >50%, sok esetben >60%, és az aeroszol szemcseméret-eloszlása körülbelül 1,0-5,0 pm, átmérőjének tömeg szerinti aerodinamikus átlagértéke (MMAD) rendszerint 1,5-4,5 pm, előnyösen 1,5-4,0 pm. Az ilyen száraz por alakú hatóanyagok nedvességtartalma körülbelül 10 tömeg% alatti, általában 5 tömeg% alatti, előnyösen körülbelül 3 tömeg% alatti. Ilyen por alakú hatóanyagokat ismertet a WO 95/24183 és a WO 96/32149 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés. De nagyobb méretű szemcsék is adagolhatok, például 10 és 30 pm közötti MMD-értékűek, ha a szemcsék MMAD-értéke 5,0 pm-nél kisebb. Ilyen szemcsék leírása megtalálható például a WO 97/44013 és a WO 98/31346 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben.
A száraz por alakú hatóanyag-készítményeket előnyösen olyan körülmények között végzett permetezéssel állítjuk elő, amelyek lényegében amorf port eredményeznek. A rendszerint kristályos formájú ömlesztett hatóanyagot egy fiziológiailag elfogadható vizes pufferben, rendszerint körülbelül 2 és 9 közötti pH-jú citrátpufferben oldjuk. A hatóanyagból 0,01 és 1 tömeg% közötti, általában 0,1-0,2 tömeg%-os oldatot készítünk. Az oldatot azután valamilyen kereskedelmi cégtől - mint például Niro S/A (Dánia) vagy Buchi (Svájc) és hasonlók - beszerezhető hagyományos porlasztószárítóban - permetezéssel szárítjuk, így lényegében amorf port kapunk. Ilyen amorf porokat előállíthatunk továbbá egy alkalmas hatóanyagoldat liofilizálásával, vákuumszárításával vagy bepárlásos szárításával is, amit amorf szerkezetet eredményező körülmények között végzünk. Az így kapott amorf hatóanyag-készítmények a kívánt mérettartományba eső szemcsékké apríthatok vagy őrölhetők. A száraz por alakú hatóanyagok lehetnek kristályosak is. A kristályos száraz porokat az ömlesztett kristályos hatóanyag aprításával vagy sugármalomban végzett őrlésével állíthatjuk elő.
HU 225 057 Β1
A találmány szerinti hatóanyagporokat adott esetben olyan gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyagokkal keverhetjük, amelyek belégzésre és tüdőn át történő beadásra alkalmasak. Ezek a hordozóanyagok szolgálhatnak egyszerűen térfogatnövelő szerként, ha csökkenteni kívánjuk a hatóanyag-koncentrációját a betegnek beadandó porban, de szolgálhatnak arra is, hogy növeljék a por diszpergálhatóságát egy pordiszpergáló készülékben a hatóanyag hatásosabb és reprodukálhatóbb adagolása, valamint kezelési tulajdonságai - például folyóképessége és konzisztenciája - javítása céljából a por előállításának és betöltésének megkönnyítésére. Ilyen hatóanyagok például - de nem kizárólag - (a) a szénhidrátok, például monoszacharidok, mint fruktóz, galaktóz, glükóz, D-mannóz, szorbóz-diszacharidok, mint laktóz, trehalóz, cellobióz és hasonlók; ciklodextrinek, mint 2-hidroxi-propil-p-ciklodextrin; és poliszacharidok, mint raffinóz, maltodextrinek, dextránok és hasonlók; (b) aminosavak, például glicin, arginin, aszparaginsav, glutaminsav, cisztein, lizin és hasonlók; (c) szerves savakból és bázisokból előállított sók, például nátrium-citrát, nátrium-aszkorbát, magnézium-, nátrium-glükonát, trometamin-hidroklorid és hasonlók; (d) peptidek és fehérjék, például aszpartám, humán szérumalbumin, zselatin és hasonlók; és (e) alditolok, úgymint mannit, xilit és hasonlók. Hordozóanyagként előnyösen alkalmazható például a laktóz, trehaóz, raffinóz, a maltodextrinek, glicin, nátrium-citrát, a humán szérumalbumin és a mannit.
A száraz por hatóanyag-készítmények beadhatók a WO 96/09085 számon közzétett, itt referenciaként említett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett Inhale Therapeutic Systems’ porinhalátorral, amelyet az áramlási ellenállás szabályozására az alábbiakban leírt módon teszünk alkalmassá. A száraz porok beadhatók továbbá egy olyan dózisadagoló inhalátor használatával, amilyet az itt ugyancsak referenciaként használt US-PS 5,320,094 számú (Lauber és társai) leírás ismertet, vagy egy, a páciens által működtetett készülékkel, amelynek leírását az itt szintén referenciaként említett US-PS 4,338,931 számú leírás tartalmazza.
Porlasztott oldatok előállíthatóak kereskedelmileg elérhető aktív hatóanyagkészítmény oldatának aeroszolizálása útján. Ezeket az oldatokat ki lehet adagolni dóziskimérővei - doziméterrel - ez egy olyan porlasztóval, amely szabályzott boluszdózisban adagolja az aeroszolt; ilyen például a Raindrop (gyártja a Puritán Bennett), melynek használatát Laube és társai ismertetik. Az oldatok, szuszpenziók, vagy zagyok kijuttatásának más módjait az US-PS 5,672,581 számú (Rubsamen és társai) leírás ismerteti. Egy vibráló-, piezoelektromos elemet alkalmazó készüléket ismertet az US-PS 5,586,550 számú (Ivri és társai) leírás, amire itt referenciaként hivatkozunk.
A hajtógázos rendszerek tartalmazhatnak egy aktív hatóanyagot egy hajtóanyagban oldva, vagy részecskéket a hajtógázban szuszpendálva. Mindkét típusú készítmény ismertetését tartalmazza az US-PS 5,672,581 számú (Rubsamen és társai) leírás, amelyet itt referenciaként használunk.
A hatóanyag biológiai hasznosíthatóságának növelésére a fentiekben ismertetett készülékeket úgy kell módosítani, hogy a hatóanyag-készítmény kezdeti belégzési áramlási sebességét korlátozzuk. Azt találtuk, hogy amikor kialakult az alacsony belégzési sebesség kezdeti periódusa, akkor a korlátozást enyhíthetjük, és nagyobb áramlási sebességet lehet megengedni. Ha a nagyobb áramlási sebesség nem alakul ki, akkor ez a pácienst megzavarja és az inhalálás megszakadhat.
A találmány értelmében 15 liter/percnél, előnyösen 10 liter/percnél kisebb, gyakran 5 és 10 liter közötti áramlási sebesség jön létre egy 10 másodpercnél, előnyösen 5 másodpercnél rövidebb, gyakran 3 és 5 másodperc közötti időszakra. Ezt a kezdeti, korlátozott áramlási sebességű periódust követően megszüntetjük az áramlási sebesség korlátozását, így az áramlási sebesség azonos lesz a páciens normális belégzési sebességével. Ez az áramlási sebesség 15 és 80 liter/perc, rendszerint 15 és 60 liter/perc, de gyakran 15 és 30 liter/perc közötti értékű. Ennek végrehajtása érdekében egy áramlásiellenállás-modulátort építettünk be a készülékbe. Egy, a készülékben lévő nyomásérzékelő határozza meg az inhalálás elkezdését. Hogy megkapjuk az előzőekben említett áramlási sebességet, az áramlásiellenállás-modulátort nagy ellenállásra, éspedig 39,24 és 196,2 MPa1/2/liter/perc közötti [0,4 és 2 (cm H2O)1/2/SLM, ahol SLM dimenziója liter/perc, normálhőmérséklet és nyomás mellett], de általában 39,24 és 147,1 MPa1/2/liter/perc közötti [0,4 és 1,5 (cm H2O)1/2/SLM], de gyakran 98,1 MPa [1,0 (cm H2O)1/2/SLM] értékre állítjuk be. Amint a kezdeti korlátozott áramlásnak a nyomásérzékelő és az előre beállított időtartam által meghatározott időszaka véget ért, az áramlásiellenállás-modulátor visszaállítódik úgy, hogy kicsi, vagy semmi áramlási ellenállást hoz létre. Ez az ellenállás 0 és 29,4 MPa1/2 /liter/perc közötti [0-0,3 (cm H2O)1/2/SLM], rendszerint 0 és 24,5 MPa1/2 /liter/perc közötti [0-0,25 (cm H2O)1/2/SLM], de gyakran 0 és 19,6 MPa1/2 /liter/perc [0-0,2 (cm H2O)1/2/SLM] közötti érték. Ennek megfelelően a páciens normál, kényelmes belégzési áramlási sebessége alakulhat ki. Az áramlási sebesség modulálására egy példaképpen! rendszer látható az 1. ábrán. Ebben a rendszerben az áramlási sebesség modulátora egy 100 szelep, amely a 104 készülék 102 levegőbevezető csonkján van elhelyezve, és a beáramló levegő áramlási sebességét szabályozza. Csak kísérleti céllal alkalmazunk egy 106 áramlásmérőt és egy 108 komputert, hogy vizsgáljuk a páciens reakcióját az áramlás csökkentésére. A 110 nyomásmérő méri az inhalálás megkezdését és kiváltja a 100 szelep kinyílását. Bár az áramlásmodulátor ebben az esetben egy mikroprocesszor által vezérelt szelepként van ábrázolva, egyszerű mechanikus szeleprendszerek is alkalmazhatók. Továbbá annak érdekében, hogy detektáljuk az inhalálás megkezdését, akár áramlásérzékelőt, akár nyomásérzékelőt lehet használni.
A találmány további jellemzője, hogy úgy találtuk, hogy a szemcsék lerakódása a torokba egyenesen
HU 225 057 Β1 arányos az áramlási sebességgel és négyzetesen arányos az aerodinamikai átmérővel, a következő egyenlet szerint:
ahol l=kd2Q l=a torokban lerakodott részecskék száma k=arányossági állandó d=a részecskék véletlen eloszlási mintája (MMAD)
Q=áramlási sebesség
A fenti egyenlet szerint lehetséges nagyobb részecskék bejuttatása a találmány szerinti alacsony kezdeti áramlási sebességek alkalmazásával anélkül, hogy növekedne a torokban lerakodott részecskék száma, feltéve, hogy a hatóanyag nagyobb részét az alacsony áramlási sebességű periódusban juttatjuk be. Kezdetben, amikor az áramlási sebesség kicsi, és az aeroszol koncentrációja nagy, azaz az aeroszolban a részecskék száma csúcsértéken van, akkor a részecskék előnyösen juttathatók el a mélyebb tüdőrészekbe anélkül, hogy azok lerakodnának a torokban, ezáltal a hatóanyag biológiai hasznosíthatósága megnövekszik.
Az 1. ábra szerinti készülékből távozó aeroszol koncentrációját a 2. ábrán láthatjuk. Egy 0,5 liternyi aeroszolnál, amint a grafikon mutatja, az első 0,1-0,2 liter koncentrációja a legmagasabb, majd ezt követően fokozatosan csökken. Ezért fontos az aeroszol kezdeti részének kis sebességgel való bejuttatása, hogy elkerüljük a torokban való lerakódást és növeljük a biológiai hasznosulást. Az áramlási sebesség modulátorának ehhez szükséges ellenállási profilja a 3. ábrán látható. Az ellenállás az első 3 másodpercben magas, 63,8 MPa1/2/liter/perc [0,65 (cm H2O)1/2/SLM], azután nyitjuk a szelepet és az ellenállás átmegy a készülék normálellenállásába, ez esetben 14,7 MPa1/2/liter/perc [0,15 (cm H2O)1/2/SLM] értékbe. Amint a 4. ábrán bemutatott áramlási sebességekből látható, a belégzési áramlási sebesség a kezdeti periódusban körülbelül 10 liter/perc, majd felmegy körülbelül 25-30 liter/perc értékre. Egy másik, a találmány szerinti áramlásisebesség-modulátor ellenállásgörbéje és az ehhez társuló áramlásisebesség-görbe látható az 5. ábrán. Az ellenállás átmenete a magasból az alacsonyabb értékbe (88,3 -19,6 MPa1/2/liter/perc) [0,9-0,20 (cm H2O)1/2/SLM], egy kezdeti 5 másodperces időperiódusban történik. Amint az 5. ábrán bemutatott áramlási sebességekből látható, a belégzési áramlási sebesség az első 3 másodpercben kisebb 20 liter/percnél, majd utána felmegy körülbelül 30 liter/percre. Mindkét esetben, mivel az aeroszol koncentrációja az első 0,1-0,2 literig a legnagyobb, ezért a hatóanyag túlnyomó részének bejuttatása a kezdeti 3 másodperces periódusban történik. Ez növeli a mély tüdőrészekbe való bejuttatást és ezáltal a hatóanyag biológiai hasznosulását.
Az itt következő példák szemléltetik a jelen találmányt. Ezek nincsenek korlátozó jelleggel összeállítva, azaz nem szűkítik a találmány alkalmazási területét. Ezen példák variálása és azokkal egyenértékű megoldások a jelen ismertetés fényében világosak a szakmában jártas személyek számára.
Példák
1. példa
Annak érdekében, hogy meghatározzuk az áramlási ellenállás és az áramlási sebesség közötti összefüggést, 10 önként vállalkozót [5 férfit (M) és 5 nőt (F)] kértünk meg arra, hogy 3 különböző ellenállásnál lélegezzenek és úgy instruáltuk őket, hogy mind a maximális, mind a kényelmes módon inhaláljanak. Az eredmények a 6-9. ábrákon láthatóak. A 6. és 7. ábra a maximális és a kényelmes belégzésnél mért áramlási sebességeket szemlélteti férfiaknál és nőknél. A 8. és 9. ábrán látható a belélegzett aeroszol-térfogat mind a maximális, mind a kényelmes inhalálási mértéknél és az ismertetett ellenállásoknál.
A kényelmesen fenntartható 10 liter/perces áramlási sebességnél az ellenállás körülbelül 29,4 MPa1/2/liter/perc [0,3 (cm H2O)1/2/SLM], Továbbá az aeroszolból belélegzett térfogat nagyobb áramlási ellenállás mellett lecsökken, mivel az ellenállás növelésével az inhalálás egyre nehezebbé és kényelmetlenebbé válik. Valójában, ha a kezdetben alkalmazott nagy ellenállású adagolás után az ellenállást lecsökkentjük, akkor a belélegzett térfogat nem csökken jelentős mértékben az állandó, alacsony áramlási ellenállásnál bejuttatott térfogathoz viszonyítva.
2. példa
Anyagok és módszerek
A 26,3 U/mg koncentrációjú kristályos cinkinzulint az Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN cégtől szereztük be, és reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) mérve tisztaságát 99%-nál nagyobbnak találtuk. USP szerinti mannitot a Roquette Corporationtől (Gumee, IL), glicint a Sigma Chemical Companytől (St. Louis, Missouri), USP nátrium-citrát-dihidrátot pedig a J. T. Baker (Phillipsburg, NJ) cégtől szereztünk be.
A por előállítása
Az inzulinporok előállítására az ömlesztett kristályos inzulint annyi mannitot és glicint tartalmazó nátrium-citrát-pufferben oldottunk, hogy a szilárd anyagok végső koncentrációja 7,5 mg/ml, a pH pedig 6,7±0,3 legyen. A porlasztószárítóba bevezetett levegő hőmérséklete 110 °C és 120 °C közötti, a folyadékbevezetés sebessége 5 ml/perc, ami 70 °C és 80 °C közötti bemenő-hőmérsékletet eredményez. Ezután az oldatokat 0,22 pm-es szűrőn átszűrjük, és egy Buchi Spray Dryer berendezésben porlasztással szárítjuk, így finom, fehér, amorf port kapunk. Az így kapott porokat szorosan lezárt tárolóedényekben, száraz (10%-nál kisebb relatív páratartalmú) környezetben tároljuk.
Porelemzés
A porok szemcseméret-eloszlását folyadékcentrifugás ülepítéssel, egy Horiba CAPA-700 Partiele Size Analyzer (szemcseméret-analizátor) alkalmazásával mérjük, miután a port Sedisperse A-11-ben (Micrometrics, Norcross, GA) diszpergáltuk. A porok nedvességtartalmát Karl-Fischer-eljárással, Mitsubishi CA-06 Moisture Meter (nedvességmérő) alkalmazásával mérjük. Az aeroszol szemcseméret-eloszlását soro6
HU 225 057 Β1 zatos ütközésmérővel (Graseby Andersen, Smyrna, GA) határozzuk meg. A beadott dózis hatásosságának (DDE) méréséhez a W096/09085 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírthoz hasonló Inhale Therapeutic Systems’ aeroszolkészüléket alkalmazunk. A DDE az egy buborékcsomagolásban jelen lévő névleges dózis százalékos aránya azon mennyiséghez, amely az aeroszolkészülék szájnyílásán át kilép, és amelyet egy 30 liter/perces vákuum alá helyezett 47 mm átmérőjű Gelman üvegszűrőben a készülék működésbe helyezése után 2,5 másodperc alatt felfogunk. A DDE kiszámításához a szűrőn összegyűjtött por tömegét osztjuk a buborékcsomagolásban jelen lévő por tömegével.
A por feldolgozása előtt és után mérjük az inzulin integritását egy humán inzulin összehasonlító mintához viszonyítva oly módon, hogy a porból bemért adagokat desztillált vízben oldjuk, és az így kapott oldatot összehasonlítjuk a porlasztószárítóba bevezetett eredeti oldattal. A reverz HPLC-vel mért retenciós időt és csúcsterületet használjuk annak eldöntésére, hogy az inzulinmolekulán történt-e kémiai változás vagy bomlás. Az inzulinkoncentráció meghatározásához az UV-fényelnyelést 278 nm-nél, oldhatatlan aggregátumok jelenlétének észlelésére pedig 400 nm-nél mérjük. Továbbá mérjük a kiindulási és a visszaállított oldat pH-ját. Az inzulinpor amorf természetét polarizációs mikroszkópiával határozzuk meg.
In vivő vizsgálat
A belégzési sebesség változtatásának hatását a belélegzett inzulin biológiai hasznosíthatóságára úgy vizsgáljuk, hogy 24 személynek 2 mg dózisú inzulint adunk be az 1. ábrán látható rendszer alkalmazásával. Minden kezelés kétszeri, egyenként 1 mg-os dózis belégzéséből áll. Ehhez az 5,740,794 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban - amelyre itt referenciaként hivatkozunk - ismertetett Inhale Therapeutic Systems (San Carlos, CA) inhalátorokat alkalmazzuk. A kezelés a következő:
A) 3,6 pm MMAD- (az átmérő tömeg szerinti aerodinamikus átlagértéke) szemcseméretű, széles szemcseméret-eloszlású (PSD) inzulin inhalációs beadása a szokásos belégzési móddal és inhalátorral (kivetőszerkezet nélkül).
B) 3,6 pm MMAD-szemcseméretű, széles szemcseméret-eloszlású inzulin inhalációs beadása körülbelül 10 liter/percre korlátozott belégzési sebességgel, az 1. ábrán látható (kivetőszerkezetes) inhalátorral.
C) 2,6 pm MMAD-szemcseméretű, szűk szemcseméret-eloszlású inzulin inhalációs beadása körülbelül 10 liter/percre korlátozott belégzési sebességgel, az
1. ábrán látható (kivetőszerkezetes) inhalátorral.
A száraz inzulinpor-készítmények átlagos szemcseátmérője 5 pm-nél kisebb. Az inhalátor diszpergálja a port, és egy gyógyszerfelhőt (csomagot) képez, amely egy körülbelül 240 ml-es kiegyenlítőkamrában tárolódik. A kiegyenlítőkamra térfogata elenyésző része egy mély belégzésnek (>2 liter). A kamra úgy van tervezve, hogy a felhő belégzése során a környező levegő beszívódik a kamrába, és ez az aeroszolt kitolja kamrából, és beviszi a tüdő mélyére.
Legalább 1 ml plazmához elegendő vért vettünk 24 személytől heprinos kémcsövekbe 30 és 15 perccel az inzulin beadása előtt, valamint a belégzés kezdetétől számított 0. percben (közvetlenül az inzulin beadása előtt), továbbá 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 és 360 perc múlva. Az 1. táblázaton látható az inzulin biológiai hasznosíthatósága a 360. percben vett mintákban pU.perc/ml-ben (mikroegység inzulin per milliliter vérplazma). A számok azt mutatják, hogy a kezdeti kicsi, majd későbbi nagyobb áramlási sebesség az inzulin nagyobb biológiai hasznosulását eredményezte, mint az állandó áramlási sebesség (a B esetben átlagosan 11%-os növekedés látható az A esethez képest). A kis kezdeti áramlási sebesség és kis szemcseméret kombinációja tovább növelte a biológiai hasznosíthatóságot (a C esetben átlagosan 242%-os a növekedés a B esethez képest).
1. táblázat
AUC360 (pU perc/ml) AUC360 arány
Személy száma A kivetőszerkezet nélkül, széles PSD S kivetőszerkezettel, széles PSD C kivetőszerkezettel, szűk PSD S/A a kivetőszerkezet hatása C/β a PSD hatása
50180001 728 2300 4 403 3,16 1,91
50180002 1187 1394 2 704 1,17 1,94
50180003 944 1191 3 490 1,26 2,93
50180004 1973 737 2 600 0,37 3,53
50180005 3362 4243 7 294 1,26 1,72
50180006 2217 2948 5 452 1,33 1,85
50180007 1507 1017 2 554 0,67 2,51
50180008 795 996 1 900 1,25 1,91
50180009 2447 2250 3 593 0,92 1,60
50180010 5644 5613 12 474 0,99 2,22
50180011 1714 441 2 206 0,26 5,00
HU 225 057 Β1
1. táblázat (folytatás)
AUC360 (μυ perc/ml) AUC360 arány
Személy száma A kivetőszerkezet nélkül, széles PSD B kivetöszerkezettel, széles PSD C kivetőszerkezettel, szűk PSD B/A a kivetöszerkezet hatása C/B a PSD hatása
50180012 523 393 2 602 0,75 6,62
50180013 1036 1129 1 794 1,09 1,59
50180014 2823 2834 4 468 1,00 1,58
50180015 1835 2038 2 488 1,11 1,22
50180016 1623 1102 2 636 0,68 2,39
50180018 2317 1965 5 561 0,85 2,83
50180019 690 1175 2 373 1,70 2,02
50180020 1399 1113 3 045 0,80 2,74
50180021 681 834 2 157 1,22 2,59
50180022 1093 2137 3 564 1,96 1,67
50180023 1931 2157 5 098 1,12 2,36
50180024 255 134 183 0,53 1,37
50180028 731 822 1 627 1,12 1,98
átlag 1644 1707 3 594 w 2,42
STD (eltérések négyzetes közepe) 1158 1263 2 440 0,58 1,20
RSD 70 74 68 52 50
A bejelentésben megemlített valamennyi publiká- 30 ció, szabadalom vagy szabadalmi bejelentés által feltártak itt referenciaként szolgálnak ugyanolyan mértékben, mintha mindegyik publikáció, szabadalom, vagy szabadalmi bejelentés speciálisan és egyedileg lenne referenciaként megadva. 35

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Aeroszolizált hatóanyag emberi páciens tüdejé- 40 be való bejuttatásának szabályozására alkalmas készülék, amely készülék egy áramlásiellenállás-modulátorral rendelkezik, amely az aeroszolizált hatóanyagnak inhalálással a páciens tüdejébe való bejuttatása alatti áramlásiellenállás-változást követi, egy kezdeti 45 időperiódus alatti első áramlási ellenállástól a kezdeti időperiódust követően egy második áramlási ellenállásig, ahol a második áramlási ellenállás kisebb, mint az első áramlási ellenállás.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készülék, ahol az első áramlási ellenállás 39,2 MPa1/2/liter/perc és 196,2 MPa1/2/liter/perc érték között van.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készülék, ahol a második áramlási ellenállás 0 és 29,4 MPa1/2/liter/perc érték között van.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti készülék, ahol az első áramlási ellenállás kisebb mint körülbelül 15 liter/perc áramlási sebességnek felel meg.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti készülék, ahol a második áramlási ellenállás 15-80 liter/perc közötti áramlási sebességnek felel meg.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti készülék, ahol az első áramlási ellenállás kisebb mint 10 másodperces kezdeti időperiódusban van biztosítva.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti készülék, ahol az első áramlási ellenállás kisebb mint 5 másodperces kezdeti időperiódusban van biztosítva.
HU0103805A 1998-10-09 1999-10-07 Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery HU225057B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10370298P 1998-10-09 1998-10-09
PCT/US1999/023698 WO2000021594A2 (en) 1998-10-09 1999-10-07 Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103805A2 HUP0103805A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103805A3 HUP0103805A3 (en) 2002-08-28
HU225057B1 true HU225057B1 (en) 2006-05-29

Family

ID=22296604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103805A HU225057B1 (en) 1998-10-09 1999-10-07 Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery

Country Status (50)

Country Link
US (1) US8408200B2 (hu)
EP (1) EP1119384B1 (hu)
JP (2) JP4378057B2 (hu)
KR (1) KR100652532B1 (hu)
CN (2) CN101804230B (hu)
AP (1) AP1646A (hu)
AR (1) AR020760A1 (hu)
AT (1) ATE297771T1 (hu)
AU (1) AU754724B2 (hu)
BG (1) BG105377A (hu)
BR (1) BR9914384A (hu)
CA (1) CA2346791C (hu)
CO (1) CO5060481A1 (hu)
CZ (1) CZ20011181A3 (hu)
DE (1) DE69925849T2 (hu)
DK (1) DK1119384T3 (hu)
DZ (1) DZ2906A1 (hu)
EA (1) EA003405B1 (hu)
EE (1) EE04608B1 (hu)
EG (1) EG22111A (hu)
ES (1) ES2243094T3 (hu)
GE (1) GEP20043259B (hu)
GT (1) GT199900174A (hu)
HK (1) HK1040645B (hu)
HR (1) HRP20010253B1 (hu)
HU (1) HU225057B1 (hu)
ID (1) ID28354A (hu)
IL (1) IL142215A (hu)
IS (1) IS2289B (hu)
LT (2) LT4902B (hu)
LV (1) LV12685B (hu)
MA (1) MA25865A1 (hu)
MY (1) MY129112A (hu)
NO (1) NO20011742L (hu)
NZ (1) NZ510853A (hu)
OA (1) OA11791A (hu)
PA (1) PA8484001A1 (hu)
PE (1) PE20001281A1 (hu)
PL (1) PL193881B1 (hu)
PT (1) PT1119384E (hu)
RO (1) RO120532B1 (hu)
RS (1) RS49848B (hu)
SA (1) SA99200835B1 (hu)
SK (1) SK287044B6 (hu)
TN (1) TNSN99188A1 (hu)
TR (1) TR200101033T2 (hu)
UA (1) UA73924C2 (hu)
UY (1) UY25731A1 (hu)
WO (1) WO2000021594A2 (hu)
ZA (1) ZA200102766B (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US6606992B1 (en) * 1999-06-30 2003-08-19 Nektar Therapeutics Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations
WO2001085136A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
GB2380946A (en) * 2001-08-31 2003-04-23 Medic Aid Ltd Nebuliser arrangement
MXPA04005865A (es) 2001-12-19 2004-09-13 Nektar Therapeutics Suministro de aminoglucosidos a los pulmones.
EP1894591B1 (en) 2002-03-20 2013-06-26 MannKind Corporation Cartridge for an inhalation apparatus
JP4286498B2 (ja) * 2002-05-14 2009-07-01 アクティヴァエロ ゲーエムベーハー エアロゾルを管理するための装置
ATE399185T1 (de) 2002-12-31 2008-07-15 Nektar Therapeutics Al Corp Maleinsäureamid polymerderivate und ihre biokonjugate
AU2004297228A1 (en) 2003-12-03 2005-06-23 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method of preparing maleimide functionalized polymers
US9022027B2 (en) 2004-02-20 2015-05-05 Pneumoflex Systems, Llc Nebulizer with intra-oral vibrating mesh
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
CN104436170B (zh) 2004-08-23 2018-02-23 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
US7832394B2 (en) * 2004-12-22 2010-11-16 Schechter Alan M Apparatus for dispensing pressurized contents
HUE028623T2 (hu) 2005-09-14 2016-12-28 Mannkind Corp Hatóanyag-formulálási eljárás, amely az aktív hatóanyag kristályos mikrorészecskék felületéhez történõ kötõdésére vonatkozó affinitásának növelésén alapul
IN2015DN00888A (hu) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
JP5504156B2 (ja) 2007-06-15 2014-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 吸入器
EP2082762A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhaler
GB0802028D0 (en) † 2008-02-05 2008-03-12 Dunne Stephen T Powder inhaler flow regulator
DK2254629T3 (en) * 2008-03-27 2016-01-25 Mannkind Corp The dry powder inhalation
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2570400T3 (es) 2008-06-13 2016-05-18 Mannkind Corp Un inhalador de polvo seco y un sistema para el suministro de fármacos
JP5479465B2 (ja) 2008-06-20 2014-04-23 マンカインド コーポレイション 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
KR101875969B1 (ko) 2009-06-12 2018-07-06 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
JP5784622B2 (ja) 2009-11-03 2015-09-24 マンカインド コーポレ−ション 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法
MX359281B (es) 2010-06-21 2018-09-21 Mannkind Corp Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco.
ES2842407T3 (es) 2010-12-22 2021-07-14 Syqe Medical Ltd Sistema de administración de fármacos
US20140202457A1 (en) 2011-01-20 2014-07-24 Pneumoflex Systems, Llc Metered dose nebulizer
US9452270B2 (en) 2011-01-20 2016-09-27 Pneumoflex Systems, Llc Nebulizer having replaceable nozzle assembly and suction line
US8671934B2 (en) 2011-01-20 2014-03-18 Pneumoflex Systems, Llc Nebulizer that is activated by negative inspiratory pressure
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
MX353285B (es) 2011-04-01 2018-01-05 Mannkind Corp Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos.
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
WO2014012069A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US10034988B2 (en) 2012-11-28 2018-07-31 Fontem Holdings I B.V. Methods and devices for compound delivery
JP6429788B6 (ja) * 2012-11-28 2019-01-30 フォンテム ホールディングス １ ビー． ブイ． 化合物送達のためのデバイス
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
AU2014229361B2 (en) 2013-03-14 2016-08-04 Novartis Ag Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
AU2014228415B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102321339B1 (ko) 2013-07-18 2021-11-02 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
US11446127B2 (en) 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10194693B2 (en) 2013-09-20 2019-02-05 Fontem Holdings 1 B.V. Aerosol generating device
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
ES2904293T3 (es) 2014-06-30 2022-04-04 Syqe Medical Ltd Dispositivo para vaporización e inhalación de sustancias aisladas
AU2015283590B2 (en) 2014-06-30 2020-04-16 Syqe Medical Ltd. Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents
AU2015283593B2 (en) 2014-06-30 2019-08-22 Syqe Medical Ltd. Drug dose cartridge for an inhaler device
DK3160558T3 (da) * 2014-06-30 2020-04-27 Syqe Medical Ltd Strømningsregulerende indåndingsanordning
CA3199049A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Syqe Medical Ltd. Flow regulating inhaler device
WO2016001924A2 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Syqe Medical Ltd. Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents
US11298477B2 (en) 2014-06-30 2022-04-12 Syqe Medical Ltd. Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents
US10987048B2 (en) 2014-08-13 2021-04-27 Elwha Llc Systems, methods, and devices to incentivize inhaler use
US10245393B2 (en) * 2014-08-13 2019-04-02 Elwha Llc Methods, systems, and devices related to a supplemental inhaler
US10765817B2 (en) 2014-08-13 2020-09-08 Elwha, Llc Methods, systems, and devices related to delivery of alcohol with an inhaler
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
US11806331B2 (en) 2016-01-06 2023-11-07 Syqe Medical Ltd. Low dose therapeutic treatment
CA3024721A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for detecting and monitoring inhalations
WO2018071435A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Microdose Therapeutx, Inc. Inhaler and methods of use thereof
WO2018217800A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Insmed Incorporated Glycopeptide derivative compounds and uses thereof

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US78212A (en) 1868-05-26 Improvement in machines for molding wood-screws
US2587215A (en) * 1949-04-27 1952-02-26 Frank P Priestly Inhalator
US3221733A (en) * 1961-10-02 1965-12-07 Bennett Respiration Products I Pressure breathing therapy unit
US3788310A (en) * 1970-03-25 1974-01-29 Westinghouse Electric Corp Flow control apparatus
GB1392945A (en) * 1972-08-23 1975-05-07 Fisons Ltd Inhalation device
SE408265B (sv) 1975-12-12 1979-06-05 Draco Ab Anordning for koldioxiddriven endosaerosol, avsedd for inhalering
US4086918A (en) * 1976-02-11 1978-05-02 Chesebrough-Pond's Inc. Inhalation device
US4170228A (en) * 1976-11-05 1979-10-09 C. R. Bard, Inc. Variable flow incentive spirometer
US4106503A (en) * 1977-03-11 1978-08-15 Richard R. Rosenthal Metering system for stimulating bronchial spasm
US4231375A (en) * 1977-10-20 1980-11-04 Boehringer John R Pulmonary exerciser
GB1598053A (en) 1978-01-31 1981-09-16 Fisons Ltd Pocket inhaler
US4227522A (en) * 1978-09-05 1980-10-14 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US4274404A (en) * 1979-04-13 1981-06-23 American Safety Flight Systems, Inc. Oxygen supply system controlled by user exhalation
IT1116047B (it) * 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
US4284083A (en) * 1979-05-29 1981-08-18 Lester Victor E Inhalation incentive device
US4259951A (en) * 1979-07-30 1981-04-07 Chesebrough-Pond's Inc. Dual valve for respiratory device
DE3023648A1 (de) * 1980-06-24 1982-01-21 Jaeger, Erich, 8700 Würzburg Einrichtung zur untersuchung der atemwege auf reizstoff-ueberempfindlichkeit
US4391283A (en) * 1981-03-24 1983-07-05 Whitman Medical Corporation Incentive spirometer
US4484577A (en) 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
US4442856A (en) * 1981-08-18 1984-04-17 Puritan-Bennett Oxygen regulator and alarm system for an anesthesia machine
US4533137A (en) * 1982-01-19 1985-08-06 Healthscan Inc. Pulmonary training method
US4444202A (en) * 1982-03-31 1984-04-24 Howard Rubin Breathing exerciser
US4778054A (en) * 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
FI79651C (fi) 1982-10-08 1990-02-12 Glaxo Group Ltd Doseringsanordning foer medicin.
US4495944A (en) * 1983-02-07 1985-01-29 Trutek Research, Inc. Inhalation therapy apparatus
GB8328808D0 (en) * 1983-10-28 1983-11-30 Riker Laboratories Inc Inhalation responsive dispensers
NZ209900A (en) * 1984-10-16 1989-08-29 Univ Auckland Automatic inhaler
US4592348A (en) * 1984-12-17 1986-06-03 Waters Iv William C Aerosol inhaler
GR861995B (en) * 1985-07-30 1986-11-04 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
EP0363060B1 (en) * 1988-10-04 1994-04-27 The Johns Hopkins University Aerosol inhaler
US4984158A (en) * 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
US5033655A (en) * 1989-02-15 1991-07-23 Liquid Molding Systems Inc. Dispensing package for fluid products and the like
US4991745A (en) * 1989-04-25 1991-02-12 Liquid Molding Systems, Inc. Dispensing valve with trampoline-like construction
ES2087911T3 (es) * 1989-04-28 1996-08-01 Riker Laboratories Inc Dispositivo de inhalacion de polvo seco.
US4955371A (en) * 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
US5201308A (en) * 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
US5042467A (en) * 1990-03-28 1991-08-27 Trudell Medical Medication inhaler with fitting having a sonic signalling device
DE4027391A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
DE4029183A1 (de) * 1990-09-14 1992-03-19 Dieter Kuhn Durchflussregler
GB9021433D0 (en) * 1990-10-02 1990-11-14 Atomic Energy Authority Uk Power inhaler
FR2667509B1 (fr) * 1990-10-04 1995-08-25 Valois Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes.
US5042472A (en) * 1990-10-15 1991-08-27 Merck & Co., Inc. Powder inhaler device
GB9024760D0 (en) * 1990-11-14 1991-01-02 Riker Laboratories Inc Inhalation device and medicament carrier
GB9026191D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Harris Pharma Ltd Breath actuated dispensing device
US5040527A (en) * 1990-12-18 1991-08-20 Healthscan Products Inc. Metered dose inhalation unit with slide means
AU651882B2 (en) * 1991-05-14 1994-08-04 Visiomed Group Limited Aerosol inhalation device
US6055980A (en) * 1991-05-20 2000-05-02 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5492112A (en) * 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5327883A (en) * 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
JP3230056B2 (ja) * 1991-07-02 2001-11-19 インヘイル・インコーポレーテッド 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置
US5337740A (en) * 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
US5161524A (en) 1991-08-02 1992-11-10 Glaxo Inc. Dosage inhalator with air flow velocity regulating means
US6119688A (en) * 1991-08-26 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Powder dispenser
US5167506A (en) * 1991-10-24 1992-12-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhalation device training system
US5213236A (en) * 1991-12-06 1993-05-25 Liquid Molding Systems, Inc. Dispensing valve for packaging
US5409144A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Liquid Molding Systems Inc. Dispensing valve for packaging
DE4211475A1 (de) * 1991-12-14 1993-06-17 Asta Medica Ag Pulverinhalator
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0558879B1 (en) * 1992-03-04 1997-05-14 Astra Aktiebolag Disposable inhaler
US5639441A (en) * 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
US5785049A (en) * 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5284133A (en) * 1992-07-23 1994-02-08 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means
US5333106A (en) * 1992-10-09 1994-07-26 Circadian, Inc. Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers
HU217917B (hu) * 1992-10-19 2000-05-28 Dura Pharmaceuticals Inc. Inhalálókészülék száraz porok inhalálásához
DE4239402A1 (de) * 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
DE69426415T2 (de) * 1993-01-29 2001-07-26 Aradigm Corp., Hayward Intrapulmonares hormonabgabesystem
US5743250A (en) * 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US5364838A (en) * 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5672581A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US5558085A (en) * 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US5873358A (en) * 1993-01-29 1999-02-23 Aradigm Corporation Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range
FR2701399B1 (fr) 1993-02-16 1995-03-31 Valois Dispositif portatif de pulvérisation à actionnement déclenché par l'inhalation.
DE69413528T2 (de) 1993-04-06 1999-05-06 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren
LT3388B (en) 1993-08-17 1995-08-25 Geceviciaus Imone Loro R An advertising stand
DE69413989T2 (de) * 1993-08-18 1999-04-08 Fisons Plc, Ipswich, Suffolk Inhalator mit atemstromregelung
US5655520A (en) * 1993-08-23 1997-08-12 Howe; Harvey James Flexible valve for administering constant flow rates of medicine from a nebulizer
GB9326574D0 (en) 1993-12-31 1994-03-02 King S College London Dry power inhalers
US5479920A (en) * 1994-03-01 1996-01-02 Vortran Medical Technology, Inc. Breath actuated medicinal aerosol delivery apparatus
DK0748213T3 (da) 1994-03-07 2004-08-02 Nektar Therapeutics Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin
US6102036A (en) * 1994-04-12 2000-08-15 Smoke-Stop Breath activated inhaler
US5483954A (en) 1994-06-10 1996-01-16 Mecikalski; Mark B. Inhaler and medicated package
US5653223A (en) * 1994-09-08 1997-08-05 Pruitt; Michael D. Accurately controlled portable nebulizer
ES2302332T3 (es) * 1994-09-21 2008-07-01 Nektar Therapeutics Aparato y metodos para dispersar medicamentos en polvo seco.
US5993421A (en) 1994-12-02 1999-11-30 Science Incorporated Medicament dispenser
SE9404439D0 (sv) 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab Inhalation device
US5522380A (en) * 1995-01-18 1996-06-04 Dwork; Paul Metered dose medication adaptor with improved incentive spirometer
PT805696E (pt) 1995-01-23 2000-08-31 Direct Haler A S Inalador
US5568910A (en) 1995-03-02 1996-10-29 Delmarva Laboratories, Inc. Anesthesia machine
US5513630A (en) * 1995-03-08 1996-05-07 Century; Theodore J. Powder dispenser
US5586550A (en) 1995-08-31 1996-12-24 Fluid Propulsion Technologies, Inc. Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system
US5921237A (en) * 1995-04-24 1999-07-13 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5622166A (en) * 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US5666945A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Salter Labs Pneumatically-operated gas demand apparatus
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US5826571A (en) 1995-06-08 1998-10-27 Innovative Devices, Llc Device for use with metered dose inhalers (MDIS)
GB9513218D0 (en) 1995-06-29 1995-09-06 Fisons Plc Inhalation device and method
DE19523516C1 (de) * 1995-06-30 1996-10-31 Asta Medica Ag Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen
US5823183A (en) 1995-08-02 1998-10-20 Innovative Devices Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament
US5988163A (en) 1995-08-02 1999-11-23 Innovative Devices Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of delivery of medicament
US5692496A (en) * 1995-08-02 1997-12-02 Innovative Devices, Llc Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament
US5603315A (en) * 1995-08-14 1997-02-18 Reliable Engineering Multiple mode oxygen delivery system
US5865173A (en) * 1995-11-06 1999-02-02 Sunrise Medical Hhg Inc. Bilevel CPAP system with waveform control for both IPAP and EPAP
DE59605366D1 (de) * 1995-12-07 2000-07-06 Jago Pharma Ag Muttenz Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
JP2000503565A (ja) * 1996-01-03 2000-03-28 グラクソ、グループ、リミテッド 吸入装置
US5699789A (en) 1996-03-11 1997-12-23 Hendricks; Mark R. Dry powder inhaler
DE19613185A1 (de) * 1996-04-02 1997-10-09 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Dosiereinrichtung für strömungsfähige Medien wie Pulver/Luft-Dispersionen
US5875776A (en) * 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5826633A (en) 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
GB2312848B (en) * 1996-04-26 1999-11-17 Bespak Plc Controlled flow inhalers
ES2205210T3 (es) 1996-04-29 2004-05-01 Quadrant Technologies Ltd. Procedimientos de inhalacion de polvos secos.
AUPN973596A0 (en) * 1996-05-08 1996-05-30 Resmed Limited Control of delivery pressure in cpap treatment or assisted respiration
US5813401A (en) * 1996-10-15 1998-09-29 Radcliff; Janet H. Nebulizer automatic control valve
GB2318737B (en) * 1996-10-30 2000-06-14 Bespak Plc Improved inhalers
SE9700422D0 (sv) * 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Single dose inhaler II
GB2323039B (en) * 1997-03-03 2001-03-14 Bespak Plc Improved inhalation apparatus
GB9705657D0 (en) * 1997-03-19 1997-05-07 Bacon Raymond J Dispenser
US6006747A (en) 1997-03-20 1999-12-28 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6131571A (en) 1997-04-30 2000-10-17 University Of Florida Ventilation apparatus and anesthesia delivery system
AU8592898A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Minnesota Innovative Technologies & Instruments Corporation (Miti) Control device for supplying supplemental respiratory oxygen
DE19734022C2 (de) * 1997-08-06 2000-06-21 Pari Gmbh Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses
CA2212430A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-07 George Volgyesi Inhalation device
US5855202A (en) * 1997-10-08 1999-01-05 Andrade; Joseph R. Aerosol holding chamber for a metered-dose inhaler
US6067984A (en) * 1997-10-14 2000-05-30 Piper; Samuel David Pulmonary modulator apparatus
US6032667A (en) * 1997-10-30 2000-03-07 Instrumentarium Corporation Variable orifice pulse valve
US6116238A (en) * 1997-12-02 2000-09-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6076523A (en) * 1998-01-15 2000-06-20 Nellcor Puritan Bennett Oxygen blending in a piston ventilator
PL343276A1 (en) * 1998-03-16 2001-08-13 Inhale Therapeutic Syst Aerosolized active agent delivery
US6142146A (en) 1998-06-12 2000-11-07 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device

Also Published As

Publication number Publication date
IL142215A (en) 2007-07-24
CN101804230A (zh) 2010-08-18
AU754724B2 (en) 2002-11-21
US8408200B2 (en) 2013-04-02
TNSN99188A1 (fr) 2005-11-10
GEP20043259B (en) 2004-06-25
DK1119384T3 (da) 2005-09-19
DE69925849T2 (de) 2006-05-18
HK1040645B (zh) 2005-12-30
PL347906A1 (en) 2002-04-22
SK287044B6 (sk) 2009-10-07
KR100652532B1 (ko) 2006-12-01
US20020168322A1 (en) 2002-11-14
EE04608B1 (et) 2006-04-17
PA8484001A1 (es) 2000-09-29
IS5904A (is) 2001-03-21
EP1119384B1 (en) 2005-06-15
EG22111A (en) 2002-07-31
MY129112A (en) 2007-03-30
JP4378057B2 (ja) 2009-12-02
UY25731A1 (es) 1999-11-17
RS49848B (sr) 2008-08-07
EA003405B1 (ru) 2003-04-24
JP2002527151A (ja) 2002-08-27
WO2000021594A3 (en) 2000-08-31
LT2001057A (en) 2002-02-25
EP1119384A2 (en) 2001-08-01
IS2289B (is) 2007-10-15
UA73924C2 (en) 2005-10-17
AU1202800A (en) 2000-05-01
LT4907B (lt) 2002-04-25
AR020760A1 (es) 2002-05-29
EA200100338A1 (ru) 2001-10-22
EE200100212A (et) 2002-06-17
SK4772001A3 (en) 2001-10-08
LV12685B (lv) 2001-10-20
LT2001051A (en) 2002-01-25
DZ2906A1 (fr) 2004-12-28
CO5060481A1 (es) 2001-07-30
NO20011742L (no) 2001-06-06
PT1119384E (pt) 2005-09-30
CA2346791A1 (en) 2000-04-20
AP1646A (en) 2006-07-31
BR9914384A (pt) 2001-06-26
HUP0103805A3 (en) 2002-08-28
ZA200102766B (en) 2001-10-05
CZ20011181A3 (cs) 2001-08-15
DE69925849D1 (de) 2005-07-21
HRP20010253B1 (en) 2006-12-31
ID28354A (id) 2001-05-17
NZ510853A (en) 2003-08-29
LT4902B (lt) 2002-03-25
PE20001281A1 (es) 2000-11-08
AP2001002116A0 (en) 2001-06-30
TR200101033T2 (tr) 2001-11-21
GT199900174A (es) 2001-03-31
BG105377A (bg) 2001-12-31
ES2243094T3 (es) 2005-11-16
MA25865A1 (fr) 2003-10-01
CN101804230B (zh) 2012-10-17
RO120532B1 (ro) 2006-03-30
CA2346791C (en) 2007-12-11
CN1447704A (zh) 2003-10-08
JP2009136688A (ja) 2009-06-25
HUP0103805A2 (hu) 2002-02-28
HRP20010253A2 (en) 2002-06-30
KR20010075568A (ko) 2001-08-09
WO2000021594A2 (en) 2000-04-20
YU26101A (sh) 2003-02-28
PL193881B1 (pl) 2007-03-30
OA11791A (en) 2005-08-10
SA99200835B1 (ar) 2006-12-17
NO20011742D0 (no) 2001-04-06
LV12685A (en) 2001-07-20
HK1040645A1 (en) 2002-06-21
ATE297771T1 (de) 2005-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225057B1 (en) Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery
JP4195191B2 (ja) エーロゾル化されたアクティブ・エージェントの投与
AU2006201914B2 (en) Aerosolized active agent delivery
MXPA01003614A (en) Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery
CZ20003075A3 (cs) Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu
MXPA00008994A (en) Aerosolized active agent delivery

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees